DE1912941B2 - 1 -PhenyM-amino-e-methoxypridaziniumsalze - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Es wurde gefunden, daß l-Phenyl-4-amino-6-meth-oxy-pyridaziniumsalze der allgemeinen Formel
(D
in der Y ein Halogenatom, den Rest — OSCh-Aryl, den
Methosulfat- oder den Perchloratrest bedeutet, wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
Das beanspruchte Verfahren läßt sich für den Fall der Verwendung von Dimethylsulfat durch folgende
Formeln wiedergeben:
NH1
NH,
CH.,O O
C6H5
Das Endprodukt wird dabei auf einfachem und wirtschaftlichem Wege und in guter Ausbeute und Reinheit
erhalten.
Das als Ausgangsstoff verwendete Pyridazon-(6) kann in bekannter Weise nach den in der Angewandten
Chemie, Band 77 (1975), Seite 282 ff., beschriebenen Verfahren, hergestellt werden.
Bevorzugte Alkylierungsmittel CH3—Y' sind solche,
in denen Y' ein Chlor-, Jod- oder Bromatom, den Phenylsulfonyl- oder Tosylrest bedeutet, oder Dimethyl-
CH3SOf
N C
N OCHj
0,H5
Man verwendet das Alkylierungsmittel in stöchiometrischer
Menge oder, bezogen auf die Ausgangsverbindung, im Überschuß, ζ. B. in einem bis zu 30fachen
Überschuß. Es können z. B. folgende Alkylierungsmittel verwendet werden: Methylchlorid, -iodid oder -bromid;
Dimethylsulfat; Methylester der Benzol-, Toluol-, 2,5-Dimethylbenzol-, 4-Chlorbenzol-, 4-Methoxybenzolsulfonsäure.
Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 0 und 2000C, vorzugsweise
zwischen 60 und 16O0C. drucklos oder unter Druck.
kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt Vorteilhaft verwendet man bei der Reaktion unter den
Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel, z. B. Kohlenwasserstoffe wie Ligroin, Cyclohexan;
aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Nitrobenzol, Chlorbenzol; Chlorkohlenwasserstoffe
wie Tetrachlorkohlenstoff; Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthyläther; Ketone wie Aceton,
Cyclohexanon; Nitrile wie Acetonitril; Ester wie Essigsäureäthylester, Butylacetat; oder ihre Gemische.
Die Reaktion kann wie folgt durchgeführt wtrden: Das 1-Phenyl-4-amino-pyridazon-(6) wird, gegebenenfalls
in Lösung oder Suspension, in einem inerten Lösungsmittel unter guter Durchmischung innerhalb
von 10 Minuten mit dem Alkylierungsmittel versetzt Dann wird das Reaktionsgemisch bei der Reaktionstemperatur
noch 1 bis 6 Stunden gehalten. Nun trennt man den Endstoff aus dem Gemisch in üblicher Weise,
z. B. durch Filtration, gegebenenfalls nach Entfernung des Lösungsmittels oder durch Extraktion mit Wasser
und Eindampfen der gebildeten wäßrigen Lösung, ab. Gegebenenfalls kann das Endprodukt durch Umsetzung
mit Perchlorsäure in das gut kristallisierbare und abtrennbare Perchlorat überführt werden.
Analoge Methylierungen, die mit einer Quaternierung verbunden sind, können der Literatur entnommen
werden, beispielsweise die Überführung von 2-Methyl-
bzw. 2-Phenyl-2,3-H-pyridazino-[4,5,6-m,l]-fluoren-3-thion
mit Dimethylsulfat in Toluol in die entsprechenden quaternären Salze gemäß Chemistry of Heterocyclic
Compounds (USSR), den Band 2, Seiten 319 ff. (1966) oder die Quaternierung von Pyridazinen mit
Methyljodid zu Pyridaziniumverbindungen gemäß Acta Chemica Scandinavica, Band 21 (1957), Seiten 1067 bis
1080.
Die erfindungsgemäßen l-PhenyM-amino-e-methoxy-pyridaziniumsalze
weisen eine antidepressive Wirkung auf und die Verbindung von Beispiel 1 besitzt nach
der in J. M ed. Chem., Band 10, Seite 427 (1967) angegebenen
Methode eine ED 50 von 0,5 mg/kg.
Als Beleg für die überlegene antidepressive Wirkung wurden darüberhinaus folgende Versuche an der
Reserpin-Ptosis durchgeführt Männliche Mäuse im Gewicht von 20 bis 26 g erhielten die Substanzen per os.
Gleichzeitig wurden 2,15 mg/kg Reserpin s.c. appliziert,
2 Stunden später wurde die Weite der Lidspalte semiquantitativ ermittelt (Stadium 4=ganz geschlossen,
3 = 3/4,2 = '/2,1 = Ά geschlossen, 0=ganz geöffnet). Als
ED 50% wurde mit Hilfe der Regressionsanalyse die Dosis bestimmt die eine 50prozentige Verminderung
der Reserpin-Ptosis bewirkt. Die Ptosis bei den nur mit Reserpin behandelten Kontrolltieren lag im Durchschnitt
zwischen 3,5 und 4,0. Zum Vergleich dienten die bekannten Antidepressiva Imipramin und Amitriptylin.
Wirkung auf die Reserpin-Ptosis der Maus bei peroraler Applikation und akute Toxizität
| Präparat | DE 50% | Relative | DL 50 Maus |
| Wirksamkeit | |||
| mg/kg | mg/kg p.o. | ||
| Beispiel 1 -methosulf at | 0,179 | 21,84 | 1050 |
| Beispiel 1-perchlorat | 0,192 | 20,36 | >1000>) |
| Beispiel 2-tosylat | 0,143 | 27,34 | >1000') |
| Imipramin | 3,91 | 1,00 | 251 |
| Amitriptylin | 8,82 | 0,44 | 169 |
i) Keine Todesfälle bei je 10 Tieren.
Die untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen, gemessen an der Reserpin-Ptosis der Maus bei
oraler Applikation eine sehr starke und spezifische, dosisabhängige, antagonistische Wirkung. Wie aus der
Tabelle 1 hervorgeht, ist die Wirksamkeit der drei untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen 20- bis
27mal höher als die des Imipramins. Noch höhere Zahlenwerte ergeben sich im Vergleich zum Amitriptylin.
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist mindestens 4mal geringer als die des Imipramins.
Daraus ergibt sich gegenüber den bekannten Verbindungen eine überlegene therapeutische Breite.
Die in den folgenden Beispielen aufgeführten Teile bedeuten Gewichtsteile.
18,7 Teile l-Phenyl-4-amino-pyridazon-(6) werden mit 19 Teilen Dimethylsulfat in 400 Teilen Xylol
1 Stunde bei 12O0C unter guter Durchmischung gehalten. Durch Absaugen des Reaktionsgemisches
erhält man 28 Teile (89,5% der Theorie) 1-Phenyl-4-amino-6-methoxy-pyridazinium-methosulfat
vom Fp. 173 bis 174° C (umkristallisiert aus Acetonitril). Das
Perchlorat hat einen Fp. 179 bis 182° C.
18,7 Teile l-Phenyl-4-amino-pyridazon-(6) werden mit 30 Teilen p-Toluol-sulfonsäuremethylester in 300
Teilen Toluol 1 Stunde bei 110°C unter guter Durchmischung
gehalten. Nach Abkühlen und Absaugen des Gemischs werden als Filtergut 35 Teile (93,8% der
bo Theorie) l-Phenyl^-amino-e-methoxy-pyridaziniumtosylat
erhalten. Fp. 169 bis 171°C (umkristallisiert aus
Wasser).
Claims (3)
1. 1-Phenyl-4-aminc· 6-methoxy-pyridaziniumsalze der allgeineinen Formel
in der Y ein Halogenatom, den Rest — OSCh-Aryl,
den Methosulfat- oder den Perchloratrest bedeutet.
2. 1 -Phenyl-'i-amino-e-methoxypyridazinium-methosulfat
und -tosylat.
3. Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-4-amino-6-methoxypyridaziniumsalzen
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
l-Phenyl-4-amino-pyridazon-(6) in an sich bekannter Weise mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen
Formel CH3—Y', in der Y' ein Halogenatom, den Rest—OSCh-Aryl oder den Methosulfatrest bedeutet,
umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in das Perchlorat überführt.
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1912941A DE1912941C3 (de) | 1969-03-14 | 1969-03-14 | 1 -Phenyl^-amino-e-methoxypyridaziniumsalze |
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| AT236570A AT294110B (de) | 1969-03-14 | 1970-03-13 | Verfahren zur Herstellung von neuen 6-Alkoxy-pyridaziniumverbindungen |
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Applications Claiming Priority (1)
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