DE1643784C - Biologisch wirksame Isothiocyanate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

aufweisen, worin R n-Octyl. n-Decyl. n-Nonyl oder Lauryl bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung von Isothiocyanaten gemäß Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man auf Verbindungen der allgemeinen Formel

NH,

Die neuen Stoffe sind dadurch gekennzeichnet, daß sie die allgemeine Formel

NCS

S —R

aufweisen, wobei R n-Octyl. n-Decyl. n-Nonyl oder Lauryl bedeutet.

Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zu deren Herstellung zur Verfügung, das in einer Stufe durchgeführt wird, wodurch"sich die Herstellung der erfindungsgemäßen Isothiocyanate wesentlich vereinfacht und verbilligt.

Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man auf eine Verbindung der allgemeinen Forme'

NH₁

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wobei R die angegebene Bedeutung hat. bei einer Temperatur von 15 bis 30 C Thiophosgen in Gegenwart eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, das ein höheres spezifisches Gewicht als Wasser hat, und in Gegenwart von Basen einwirken läßt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Chloroform oder 1.2-Dichloräthan verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3. dadurch gekennzeichnet, daß man als Base ein normales oder saures Alkali- oder Erdalkalicarboiiat verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3. dadurch gekennzeichnet, daß als Base Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat verwendet wird.

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Die Erfindung betrifft neue, biologisch wirksame Isothiocyanate mit besonders hohem antimikrobieilen Wirkungsgrad, insbesondere gegen Einzeller, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen, biologisch wirksamen Isothiocyanate.

Bisher wurden diese Stoffe, die sich durch einen hohen antimikrobiellen Wirkungsgrad insbesondere gegen Einzeller (z. B. Leishmania brasiliensis. Trypanosonia cruzi, 'Plasmodium berghei) und verschiedene Bakterien (z. B. Mycobakterium tuberculosis) ί" zeichnen, mit Ausnahme des Äthylderivats noch nicht hergestellt.

Das bekannte Äthylderivat wurde mit Hilfe der schwierigen Dithio-Carbamatmethode hergestellt, die z. B. im J. Pharm. Soc. Japan 74. 241 (1954). beschrieben ist; bei dieser Methode wird in zwei Stufen gearbeitet. In der ersten Stufe wird das Dithiocarbamat hergestellt, das dann in der zweiten Stufe zum gewünschten Äthylderivat zersetzt wird.

Die neuen, bisher noch nicht hergestellten Stoffe gemäß der Erfindung zeigen nun. wie festgestellt werden konnte, einen ganz besonderen biologischen, insbesondere antimikrobiellen Wirkungsgrad gegen oathogene Mykobaktcricn, auf.

wobei R die angegebene Bedeutung hat. bei einer Temperatur von 15 bis 30C Thicphosgen in Gegenwart eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, das ein höheres spezifisches Gewicht als Wasser hat. und in Gegenwart von Basen einwirken läßt.

Als Lösungsmittel wird vorzugsweise Chloroform oder 1.2-Dichloräthan und als Base Calciumcarbonat oder Natriumbiearbonat verwendet.

Die Synthese dieser Stoffe wird gemäß der Erfindung so durchgefiihrt, daß 0.05 Mol des entsprechenden Amins in 100 ml Chloroform gelöst werden und die gewonnene Lösung unter intensivem Mischen im Verlauf einer halben Stunde einei Emulsion von 0.05 Mol Thiophosgen in 100 ml Wasser zugeführt wird. Im Laufe der Reaktion trägt man in das Reaktionsgemisch die Base ein. damit die Azidität abgestumpft wird. Nach Beendigung der Zugabc des Amins wird das Gemisch noch eine halbe bis eine Stunde gerührt. Dann wird die Chloroformschicht abgetrennt, mit Calciumchlorid getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rest wird entweder im Vakuum abdestilliert oder kristallisieren gelassen. Die gewonnenen Isothiocyanate werden dann aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisie·;.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben im Vergleich zu dem bekannten Benzylisothiocyanat einen wesentlich höheren antimikrobiellen Wirkungsgrad und beeinflussen somit beispielsweise Mycobacterium Tuberculosis H_J7 Rv wesentlich stärker.

Bei der Verwendung Benzylisothiocyanat beträgt die minimale Inhibierungskonzentration für das Wachstum von M. Tub. Η_Λ7 Rv 10 bis 15 ug ml.

Die minimale Inhibierungskonzentration für die erfindungsgemäßen Verbindungen ist in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt:

n-Octylderivat
n-Decyldcrivat ,
n-Nonylderivat.
Laurylderivat .

Minimale
Inhibierungskonzentration

1 bis 5 [ig ml
5 bis 10 ug/ml
1 bis 5 ag. ml
5 bis 10 μg ml

Der Grund Tür diese Steigerung der therapeutischen Aktivität gegenüber dem Benzylisothiocyanat liest einmal in der höheren Lipopnilität durch Ve'rlänaerune der durch das Schwefelatom mit dem Benzolkern verbundenen Alkylkette und zum anderen in der eesteigerten Reaktivität der Isocyanatgruppe. die bei den erfindungsgemäßen Verbindungen direkt mit dem aromatischen Kern verbunden ist. während sie bei dem Benzylisothiocyanat über die Methylengruppe gebunden ist.

In den folgenden Beispielen wird die Erfindune näher erläutert.

Beispiel I

Herstellung von p-Isothiocyanatophenyln-octyl::ultid

8.36 g p-Aminophenyl-n-octylsuliid werden in 100 ml Chloroform gelöst. Die erhaltene Lösung hißt man unter -"tensivem Rühren im Verlauf einer halben Stunde zu einer Emulsion von 5.75 a Thioph igen in IuO ml Wasser zulaufen. Zum Abstumpfen der Azidität setzt man dem Reaktionsgemisch im Verlauf der Reaktion Caiciumcarbonat" zu. Nach Beendigung der Eintragung des p-Amincphenyln-octyl-sulfids wird das Gemisch noch eine halbe Stunde gerührt. Dann wird die Chloroformschicht abgetrennt, das gewonnene Produkt mit Calciumchlorid getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rest wird im Vakuum bei 120 C 2 Torr destilliert.

Beispiel 2

Herstellung von p-Isotnir-cyanalophenyln-dccylsulfid

17.48 g p-Aminopheny'.-n-decylsulfid werden in 100 ml Chloroform gelöst. Diese Lösung wird unter intensivem Rühren im Verlauf einer halben Stunde tropfenweise einer Emulsion von 5.75 g Thiophosgen in 100 ml Wasser zugesetzt. Im Laufe der Reaktion wird dem Reaktionsgemisch zum Abstumpfen der Azidität Caiciumcarbonat zugesetzt. Nach Beendigung des Eintragens des p-Aminophenyl-n-decylsulfids wird die Mischung noch eine halbe Stunde gerührt. Dann wird die Chloroformschicht abgetrennt, das gewonnene Produkt mit Calciumchlorid getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rest wird der Kristallisation überlassen. Das gewonnene Produkt wird aus Benzin umkristallisiert; es bildet schmutzigweiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 42°C.

Beispiel 3

Herstellung von (p-lsothiocyanalophenyl)-n-nonylsulfid

12.57 g (p-Aminophenyl)-n-nonylsulfid werden in 100 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird unter intensivem Rühren im Verlauf einer halben Stunde bei Zimmertemperatur einer Emulsion von 5.75 g Thiophosgen in 100 ml Wasser zutropfen gelassen.

ίο Das Reaktionsgemisch wird zum Abstumpfen der Azidität mit Caiciumcarbonat versetzt. Nach Beendigung der Zugabe des (p-Aminophenyl)-n-nonylsulfids wird" das Gemisch noch eine ³ ₄ Stunde gerührt. Dann wird dL> Chloroformschicht abgetrennt, mit Calciumchlorid getrocknet und das Chloroform abdestilliert. Der Rest wird im Vakuum bei 170C 1 Torr destilliert. Der Siedepunkt des gewonnenen Stoffes beträgt 170^:C. die Ausbeute 44.8%.

B e i s ρ i e 1 4

Herstellung von (p-Isothiocyanatophenyl)-laurylsulfid

14.68 g (p-Aminophenyl)-laurylsulfid werden in 100 m! Chloroform gelöst und die gewonnene Lösung unter intensivem Rühren bei Zimmertemperatur (15 bis 30"C) im Laufeiner halben Stunde einer Emulsion von 5.75 g Thiophosgen in 100 ml Wasser zutropfen gelassen. Zum Abstumpfen der Azidität wird im Verlauf der Reaktion der Mischung Natriumbicarbonat unter Kontrolle mit Lackmus zugesetzt.

Nach Beendigung des Zusetzens des p-Aminophenyllaurylsulfids wird die Mischung noch eine Stunde gerührt. Dann wird die Chloroformschicht abgetrennt, mit Calciumchlorid getrocknet und das Chloroform abdestiiiiert. Der Rest wird aus Äther umkristaüisiert.

Der gewonnene Stoff bildet weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 25^CC. die Ausbeute beträgt 39.7%.

In der folgenden Tabelle sind die festgestellten Konstanten wie auch die Ausbeulen angeführt:

— NCSn-Octyl .

— NCS n-Decyl

— NCSn-Nonyl
-NCS Lauryl ..

Schmelzpunkt

68-70

Siedepunkt

C Torr

160/1
170/1

Ausbeute

61,2
60.5
44,8
39.7

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Biologisch wirksame Isothiocyanate mit besonders hohem amimikrobiellem Wirkungsgrad. insbesondere gegen Einzeller, dadurch gekennzeichnet, daß sie die allgemeine Formel

NCS