DE1270567B

DE1270567B - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Flavonen

Info

Publication number: DE1270567B
Application number: DEP1270A
Authority: DE
Original assignee: Klinge Pharma GmbH and Co
Current assignee: Astellas Deutschland GmbH
Priority date: 1961-05-19
Filing date: 1961-05-19
Publication date: 1968-06-20

Description

Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Flavonen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Flavonen der allgemeinen Formel in der R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R1 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Alkanolrest und R2 einen gegebenenfalls mit einem Alkylrest verätherten, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanolrest bedeutet.
Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen einmal wesentlich weniger giftig sind als analoge Vertreter ohne Hydroxylgruppen in den basischen Substituenten und daß diese neuen Körper überraschend gute herzaktive Eigenschaften besitzen und hierin gegenüber bekannten Stoffen überlegen sind.
Es sind zwar schon eine Reihe von Mannichbasen der 7-Hydroxychromone beschrieben worden, wie 7- Methoxy-8 -methyl-N-diäthylamino -2,3 -dimethylchromon oder 7-Hydroxy-8-methyl-N-diäthylaminoflavon. Jedoch haben sich alle diese Verbindungen als stark toxisch erwiesen. Sie erzeugen bereits in kleinen Dosen Krämpfe und andere zentralnervöse Störungen, so daß ihre Verwendung als Herzmittel nicht in Frage kommen kann.

Die Coronaraktivität einiger Verfahrensprodukte wurde in Vergleichsversuchen gegenüber bekannten Verbindungen nach der im American Journal of Physiology, Bd. 148 (1947), S. 582, beschriebenen Methode unter Verwendung von Papaverin als Standardvergleichspräparat am Hund geprüft. Hierbei wurden die Tiere narkotisiert und die zu prüfende Verbindung intracoronar appliziert. Die Tiere wurden während der Versuchsdauer künstlich beatmet. Der Blutdruck wurde mit einem Anderson-Glass-Capsule-Monometer registriert und die Coronardurchblutung mit einer automatischen Bubble-Flow-Stromuhr gemessen. Es wurde die maximale Mehrdurchblutung gemessen und der Zeitpunkt bis zur Erreichung des Ausgangswertes in Minuten bestimmt. Papaverin dient bei jedem neuen Versuch als Standardvergleichspräparat, so daß die Werte für Papaverin als Vergleichswerte angegeben sind. Die DLso für Papaverin in g/kg i. p. an der Maus betrug 0,26. in der nachfolgenden Tabelle sind die hierbei erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt:

DL~50^ in Applizierte Dosis Maximale Zeitpunkt in Minuten Vergleich mit

Nr. Substanz mg/kg in mg/kg Mehrdurchbiutung, % bis zur Erreichung Vergleich mit

Maus des Ausgangswertes @@@@@@

a b c b c

Flavon-7-oxyessig- 10 + 120 11/2 +95 1

säureäthylester gemäß

deutscher Patent-

schrift 1055 544

7-(ß-Diäthylamino- 250 10 +130 2½ +80 1

äthoxy)-flavon nach .

deutscher Patent-

schrift 1 054 091

Fortsetzung

@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@

DL50 in Maximale Vergleich mit

Applizierte Dosis bis zur Erreichung

Nr. Substanz mg/kg in mg/kg Mehrdurchblutung % Papaverin

Maus des Ausgangswertes

a b c b c

2 8-(N-Diäthylamino- 50 10 +45 +100 1½

methyl)-7-hydroxy-

flavon*)

3 8-(N-Diäthylamino- 80 10 +30 1 +100 1½

methyl)-3-methyl-

7-hydroxyflavon*)

4 8-(N-Methyl-N-ätha- 750 10 +170 24 +105 1½

nolaminomethyl)-

7-hydroxyflavon

5 8-(N-Methyl-N-ätha- 800 10 +148 16 +110 2

nolaminomethyl)-

3-methyl-7-hydroxy-

flavon

6 8-(N,N-Diäthanol- 830 10 +136 14 +95 2

aminomethyl)-

7.-hydroxyflavon

t) Nach Journal of Organic Chemistry, Bd. 25, S. 1097 (1960).

DieDLs"wurdenach Litchfield und Wilc o x o n (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 96, 99 (1949), intraperitoneal an Mäusealbinos bestimmt. Der Tod der Tiere bei der Substanz 2 und 3 trat unter starken Erregungszuständen und Krämpfen ein.
Aus den gefundenen Werten geht hervor, daß die geprüften Verfahrensprodukte gegenüber den bekannten Substanzen eine überlegene Wirkung aufweisen.
Die basisch substituierten Flavone der oben angegebenen allgemeinen Formel werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise a) ein 7-Oxy-8-halogenmethylflavon der allgemeinen in der Hal ein Halogenatom bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung besitzt. mit einem Alkanolamin der allgemeinen Formel in der R1 und R-) die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt oder b) ein 7-Oxyflavon der allgemeinen Formel in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Formaldehyd oder Formaldehyd abgebenden Verbindungen und einem Alkanolamin der allgemeinen Formel in der R, und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt.
Als 7-Hydroxyflavone eignen sich z. B. 7-Hydroxyflavon. 3-Methyl- oder 3-Äthyl-7-hydroxyflavon und als Alkanolamine ß-Methylaminoäthanol. ß-Äthylaminoäthanol. Diäthanolamin.
Die Methode b) kann zweckmäßigerweise unter Verwendung eines inerten Lösungsmittels'wie einem niederen Alkohol, z. B. Methanol. Äthanol oder Isopropanol. bei erhöhter Temperatur, wie der Siedetemperatur der Alkohole, durchgeführt werden.
Beispiel 1 21 g 7-Oxyflavon werden in 70 bis 80 ccm Äthanol suspendiert und in die Suspension 10 ccm ß-Methylaminoäthanol eingetragen, wobei sich gewöhnlich alles löst. Dann werden der Mischung 10 ccm 37%ige wässerige Formalinlösung zugefügt, und das Ganze wird 1 bis 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Hierbei beginnen sich bereits in der ersten Stunde gelbgefärbte Nadeln abzuscheiden. Dann wird das Ganze 1 Stunde stehengelassen, und hierauf werden die Kristalle abgesaugt. -Die Mutterlauge wird mit dem doppelten Volumen Wasser versetzt, wobei aus der klaren Lösung weitere gelbgefärbte Kristalle ausfallen. Die Kristalle werden durch Lösen in Alkohol und Zusatz von Wasser umkristallisiert. Es werden 28 bis 30 g 8-(N-methyl-N-äthanolaminomethyl)-7-oxyflavon vom F. 169 bis 171°C erhalten.
Wird die Substanz langsam erhitzt, so schmelzen die Kristalle bei 93 bis 95°C werden bei 100°C weider fest und schmelzen dann bei 169 bis 171;C.
Beispiel 2 21 g 7-Oxy-8-chlormethylflavon werden mit 14 ccm p-Methylaminoäthanol 8 Stunden in 100 ccm Toluol zum Sieden erhitzt. Dann werden im Vakuum die flüchtigen Bestandteile bei 100°C abdestilliert der zurückbleibende gelbe kristalline Rückstand wird mit Alkohol aufgenommen und mit Wasser verdünnt, wobei das 7-Hydroxy-8-methyl-N-methyl-N-äthanolaminflavon in 70°/"iger Ausbeute ausfällt.
Die Substanz wird durch Lösen in Methanol und Fällen mit Wasser gereinigt und ist identisch mit der des Beispiels 1.
In analoger Weise werden bei Verwendung des entsprechenden Alkanolamins die folgenden Verbindungen enthalten: 8 - (N,N - Diäthanolaminmethyl) - 7 - oxyflavon vom F. 187 bis 189°C (Ausbeute 90% der Theorie).
8 -(N -Äthyl -N -äthanolaminomethyl) - 7 - oxyflavon vom F. 148 bis 151°C (Ausbeute 85% der Theorie).

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Flavonen der allgemeinen Formel in der R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R1 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Alkanolrest und Ro einen gegebenenfalls mit einem Alkylrest verätherten, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanolrest bedeutet. dadurch gekennzeichnet. daß man in an sich bekannter Weise a) ein 7-Oxy-8-halogenmethylflavon der allgereinen Formel in der Hal ein Halogenatom bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Alkanolamin der allgemeinen Formel in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt oder b) ein 7-Oxyflavon der allgemeinert Formel in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt. mit Formaldehyd oder Formaldehyd abgebenden Verbindungen und einem Alkanolamin der allgemeinen Formel in der R1 und R, die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Auslegeschriften Nr. 1 054 091, 1 055 544: M o u b e n - W e y 1, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Bd. Xl1 (1957), S. 34 112 bis 43; Journal of Organic Chemistry, Bd. 25 (1960), S. 1097 bis 1100.