DE1178856B - Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Phenyl-granaten-(2)-derivaten und ihren Salzen. - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. KL: C07d

Deutsche KI.: 12 ρ -13

Nummer: 1178856

Aktenzeichen: B 75930IV d /12 ρ

Anmeldetag: 3. November 1962

Auslegetag: 1. Oktober 1964

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Phenyl-granaten-(2)-derivaten der allgemeinen Formel I

(D Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Phenylgranaten-(2)-derivaten und ihren Salzen

Anmelder:

C. F. Boehringer & Soehne G. m. b. H., Mannheim-Waldhof

Als Erfinder benannt:

Dr. rer. nat Otto DoId, Lampertheim (Hess.), Dr.-Iag. Kurt Stach, Mannheim, Dr. med. Wolfgang Schaumann, Maonheim-Waldhof

in der R niedere Alkylreste und R' niedere Alkyl- oder Dialkylaminoreste bedeutet, und ihren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an ach bekannter Weise N-substituierte Norgranatanone-(3) der allgemeinen Formel II

granatanole-(3a) der allgemeinen Formel IV

(H)

OH (3 a)

(IV)

mit metallorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel III

(III)

in der Me ein Alkalimetallatom oder den einwertigen Magnesiumhalogenidrest einer Grignardverbindung bedeutet, umsetzt und die erhaltenen 3/S-Phenylmit wasserabspaltenden Mitteln behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit Säuren umsetzt.

Die Umsetzung der Verbindungen II und ΠΙ erfolgt unter den üblichen Bedingungen metallorganischer Synthesen; vorzugsweise arbeitet man unter Verwendung von lithiumorganischen Verbindungen. Die Dehydratation der auf diese Weise erhaltenen Zwischenprodukte IV wird ebenfalls in üblicher Weise durchgeführt; als wasserabspaltende Mittel kommen insbesondere anorganische Säurehalogenide, wie Thionylchlorid, oder Mineralsäuren, z. B. Salzsäure, in Frage.

Die verfahrensgemäß hergestellten 3-Phenylgranaten-(2)-derivate der allgemeinen Formel I besitzen eine blutdrucksteigernde Wirkung mit Angriffspunkt hn Zentralnervensystem. Als Ursache für den Blutdruckanstieg ist eine Erregung des Vasomotorenzentrums anzusehen, denn er bleibt aus, wenn

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man dieses operativ entfernt. Der hypertensive Effekt kann demnach nicht mit dem der bekannten Sympathicomimetica verglichen werden, die den Blutdruck infolge einer peripheren Vasokonstriktion steigern.

Die verfahrensgemäß hergestellten Granatene wurden hinsichtlich ihrer kreislaufanregenden Wirkung mit dem bekannten blutdrucksteigernd wirksamen 1 - Phenyl - 2 - pyrrolidino - pentan - hydrochlorid verglichen. Die pharmakologischen Untersuchungen wurden an Katzen durchgeführt, wobei eine umfangreiche Kreislaufanalyse (Bestimmung des Blutdrucks, des Herzminutenvolumens, der Herzschlagfolge usw.) vorgenommen wurde. Hierbei ergab sich, daß die verfahrensgemäß hergestellten Verbindungen ebenso ¹S wie die Vergleichssubstanz den arteriellen Blutdruck erhöhen sowie zu einer Steigerung des Herzminutenvolumens führen. Sie unterscheiden sich jedoch von der bekannten Verbindung hinsichtlich der Regulationsvorgänge und deren Auswirkungen. Die not- ^Μ wendige Vermehrung der Herzleistung wird bei den Granatenen durch eine primäre Vergrößerung des Herzschlagvolumens erreicht, während bei der bekannten Verbindung eine sehr starke Frequenzzunahme des Herzens vorliegt; die gleichzeitige Verminderung des Auswurfsvolumens pro Herzschlag führt bei dieser Verbindung zwangläufig zu einer unökonomischen Belastung des Herzens unter Verminderung des Nutzeffektes.

Aus dem Journal of the American Chemical Society, Bd. 73 (1951), S. 3419 bis 3424, ist bereits das 3-Phenyl-granaten-(2) bekannt, jedoch wurden Angaben über seine Wirkungsweise nicht gemacht. Diese Verbindung wurde ebenfalls hinsichtlich ihrer kreislaufanregenden Wirkung untersucht; sie ist bei gleichem Dosierungsverhältnis den neuen Granatenderivaten erheblich unterlegen. Insbesondere ist hervorzuheben, daß die neuen Verbindungen in erster Linie das Herzminutenvolumen steigern und nur ausnahmsweise zu einer Zunahme des Gefäß-Widerstandes führen, während das bekannteGranatenderivat lediglich den Gefäßwiderstand steigert.

Im Vergleich mit zentral erregenden Stoffen, wie Pentamethylentetrazol und /?,/?-PentamethyIen-5>-hydroxy-natriumbutyrat, besitzen die Verfahrensprodukte praktisch keine analeptische Wirkung, steigern aber trotzdem den Blutdruck bei Ratten, Kaninchen und Katzen in Urethan-Narkose, während die genannten Verbindungen in dieser Versuchsanordnung selbst in krampferzeugenden Dosen unwirksam sind.

Die Verfahrensprodukte können bei der Behandlung der Hypotonie Verwendung finden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Für die Bezeichnung der Verfahrensprodukte wurde die von K. Aider in die Literatur eingeführte moderne Nomenklatur benutzt (vgl. Berichte der deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 86 (1953), S. 1544 bis 1554).

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Beispiele
1. 3-(p-Dimethylamino-phenyl)-granaten-(2)

Zu einer aus 2,1 g (0,3 Mol) Lithiumspäne in 120 ml absolutem Äther und 30 g (0,15 Mol) p-Brom- ^6s dimethylanilin in 150 ml absolutem Äther hergestellten Mischung, die 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt worden ist, läßt man 15,3 g (0,1 Mol) Granatan-3-on in 100 ml absolutem Äther zutropfen. Die Reaktionslösung wird 4 Stunden am Rückfluß erhitzt und anschließend langsam mit 100 ml Eiswasser zersetzt. Die Ätherlösung wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Bei der Destillation des Rückstandes erhält man 8,3 g 3/?-(p-Dimethylaminophenyl)-granatanol-(3a) vom Kp.0,5 205 bis 220⁰C; F. 106 bis 108⁰C (nach der Umkristallisation aus Petroläther). Die Ausbeute beträgt 30,3% der Theorie.

36,3 g 3β -(p-Dimethylamino- phenyl) -granatanol-(3a) werden in einem Gemisch von 50 ml konzentrierter Salzsäure und 50 ml Wasser unter Rühren im siedenden Wasserbad 7 Stunden erhitzt. Die Reaktionslösung wird nach dem Abkühlen mit 200 ml Wasser versetzt, mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingeengt, der Rückstand wird destilliert. Man erhält 29,4 g (= 86,7%) 3-(p-Dimethylamino-phenyl>granaten-(2) vom Kp.0,4 193 bis 200⁰C; die Base schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei 79 bis 8O⁰C. Das in üblicher Weise hergestellte Hydrochlorid wird aus Isopropanol umkristallisiert und schmilzt unter Zersetzung bei 239⁰C.

2. 3-(p-Tolyl>granaten-(2)

Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wird aus p-Bromtoluol und Lithium in Äther hergestelltes p-Tolyl-lithium mit Granatan-3-on umgesetzt. Man erhält in 54,3%iger Ausbeute 3jS-(p-Tolyl)-granatanol-(3a) vom Kp.₀,i 190 bis 220⁰C; F. 163 bis 164⁰C (nach der Umkristallisation aus Ligroin). Das in üblicher Weise hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 228⁰C unter Zersetzung (nach der Umkristallisation aus Äthanol).

24,7 g 3/Kp-Tolyl)-granatanol-(3a) werden in 60 ml Wasser und 60 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt; nach dem Abkühlen wird der Ansatz mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet, eingeengt und der Rückstand destilliert. Man erhält 21,2 g (= 92,6%) 3-(p-TolyI)-granaten-(2) vom Kp.0,15 123 bis 132⁰C. Aus einer ätherischen Lösung von 3-(p-Tolyl)-granaten-(2) wird mit in Äther gelöster Maleinsäure das Maleinat ausgefällt; das Salz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methyläthylketon bei 149 bis 151⁰C.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Phenylgranaten-(2)-derivaten der allgemeinen Formel

   in der R einen niederen Alkylrest und R' einen niederen Alkyl- oder Dialkylaminorest bedeutet, und ihren Salzen, dadurch ge kenn·;

   zeichnet, daß man in an sich bekannter Weise N-substituierte Norgranatanone-(3) der allgemeinen Formel

   IO

   mit metallorganischen Verbindungen der allgemeinen Formel '5

   verbindung bedeutet, umsetzt, und die erhaltenen 3ß- Phenyl -granatanole- (3 o) der allgemeinen Formel

   OH (3 a)

   in der Me ein Alkalimetallatom oder den einwertigen Magnesiumhalogenidrest einer Grignard- ²5 und 717. mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit Säuren umsetzt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Journal of the American Chemical Society, Bd. 73 (1951), S. 3419 bis 3424;
   B. H e 1 w i g, Moderne Arzneimittel, 1961, S. 716