DE1175688B

DE1175688B - Verfahren zur Herstellung von neuen 3ª-Phenylgranatanderivaten und ihren Hydrochloriden

Info

Publication number: DE1175688B
Application number: DEB75059A
Authority: DE
Inventors: Dr Rer Nat Otto Dold; Dr-Ing Kurt Stach; Dr Med Wolfgang Schaumann
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1962-10-04
Filing date: 1962-10-04
Publication date: 1964-08-13

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen 3,9-Phenylgranatanderivaten und ihren Hydrochloriden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3ß-Phenylgranatanderivaten der allgemeinen Formel I in der R Alkyl- oder Aralkylreste bedeutet, und ihren Hydrochloriden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise 7ß-Phenylgranatanone-(3) der allgemeinen Formel 11 durch Erhitzen mit Hydrazinhydrat in Gegenwart von Alkalihydroxyden oder mit Zinkamalgam und Salzsäure reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit Chlorwasserstoffsäure behandelt.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten 7ß-Phenylgranatanone-(3) der allgemeinen Formel 11 können hergestellt werden, indem man 3-Phenyl-glutardialdehyd mit Acetondicarbonsäure und primären Aminen der allgemeinen Formel R - NHg unter den Bedingungen der Robinson-Schöpf-Synthese umsetzt. Das vorstehend angegebene Herstellungsverfahren für die 7ß-Phenylgranatanone-(3) ist nicht Gegenstand der Erfindung.
Die verfahrensgemäß hergestellten 3ß-Phenylgranatanderivate der allgemeinen Formel I besitzen eine blutdrucksteigernde Wirkung mit dem Angriffspunkt im Zentralnervensystem. Als Ursache für den Blutdruckanstieg ist eine Erregung des Vasomotorenzentrums anzusehen, denn er bleibt aus, wenn man dieses operativ entfernt. .Der hypertensive Effekt kann demnach nicht mit dem der bekannten Sympathicomimetica verglichen werden, die den Blutdruck infolge einer peripheren Vasokonstriktion steigern.
Die verfahrensgemäß hergestellten Granatane wurden hinsichtlich ihrer kreislaufanregenden Wirkung mit dem bekannten blutdrucksteigernden Mittel 1- Phenyl - 2 - pyrrolidino - pentanhydrochlorid verglichen. Die pharmakologischen Untersuchungen wurden an Katzen durchgeführt, wobei eine umfangreiche Kreislaufanalyse (Bestimmung des Blutdrucks, des Herzminutenvolumens, der Herzschlagfolge usw.) vorgenommen wurde- Hierbei ergab sich, daß die Verfahrensprodukte ebenso wie die Vergleichssubstanz den arteriellen Blutdruck erhöhen sowie zu einer Steigerung des Herzminutenvolumens führen. Sie unterscheiden sich jedoch von der bekannten Verbindung hinsichtlich der Regalationsvorgänge und deren Auswirkungen. Die notwendige Vermehrung der Herzleistung wird bei den Granatanen durch eine primäre Vergrößerung des Herzschlagvolumens erreicht, während bei der bekannten Verbindung eine sehr starke Freduenzzunahme des Herzens vorliegt; die gleichzeitige Verminderung des Auswurfvolumens pro Herzschlag fuhrt bei dieser Verbindung zwangläufig zu einer unökonomischen Belastung des Herzens unter Verminderung des Nutzeffektes.
Im Vergleich mit zentral erregenden Stoffen, wie Pentamethylentetrazol und ß,ß-Pentamethylen-y-hydroxy-natriumbutyrat, besitzen die Verfahrensprodukte praktisch keine analeptische Wirkung, steigern aber trotzdem den Blutdruck bei Ratten, Kaninchen und Katzen in der Urethannarkose, während die genannten Verbindungen in dieser Versuchsanordnung selbst in krampferzeugenden Dosen unwirksam sind.
Die Verfahrensprodukte können bei der Behandlung der Hypotonie Verwendung finden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Für die Bezeichnung der Verfahrensprodukte wurde die von K. A 1 d e r in die Literatur eingeführte moderne Nomenklatur benutzt (vgl. Berichte- der deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd.86 [1953], S. 1544 bis 1554).
Beispiele 1. 3ß-Phenylgranatan a) 15g 7ß-Phenylgranatanon-(3) [Kp.o,s 140 bis 148'C, F. 135 bis 137°C] werden mit 85m1 Triglycol, 14 ml Hydrazinhydrat, 14 g Kaliumhydroxyd und 2 ml Wasser unter Rühren langsam auf 250°C erhitzt (Gesamtdauer des Erhitzens etwa 2 Stunden); der Rückstand wird nach dem Erkalten mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, eingeengt und der Rückstand destilliert. Man erhält 30,5 g eines Destillats vorn Kp.o,2 125 bis 145°C, das teilweise kristallisiert. Man kann 11,2g festes 3ß-Phenylgranatan absaugen; die Ausbeute beträgt 79,5%. Die Base läßt sich wegen ihrer großen Löslichkeit aus den üblichen organischen Lösungsmitteln nicht umkristallisieren. Das Hydrochlorid kann hergestellt werden, indem man die Base in Äther löst, mit ätherischer Salzsäure versetzt und das ausfallende Salz abfiltriert. Es schmilzt bei 197 bis 199°C (aus Methyläthylketon).
b) 50g Zinkstaub, 50g Zinkgranalien und 8 g Quecksilber(II)-chlorid werden mit 120 ml Wasser und 5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 5 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Darauf wird die wäßrige Lösung abgegossen und durch ein Gemisch von 75 ml Wasser und 100 ml konzentrierter Salzsäure ersetzt. Dann gibt man eine Lösung von 6 g 7ß-Phenylgranatanon-(3) in 20 ml konzentrierter Salzsäure zu und erhitzt 5 Stunden am Rückfuß. Nach dem Abkühlen wird filtriert, das Filtrat mit Natronlauge alkalisch gemacht, mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, der Extrakt getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird kristallin; man erhält so 5 g 3ß-Phenylgranatan; das wie oben hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 197 bis 198°C und ist mit dem nach a) erhaltenen Hydrochlorid identisch.
2. N-Benzyl-3ß-phenyl-norgranatan 23,7 g N-Benzyl-7ß-phenyl-norgranatanon-(3) [Kp.i 228 bis 235'C; F. 89 bis 91'C] werden zu einem Gemisch von 15,5 ml Hydrazinhydrat, 1,6 ml Wasser, 15,5 g Kaliumhydroxyd und 100 ml Triglykol gegeben. Man erhitzt langsam unter Rühren auf 250°C, wobei leichtflüchtige Produkte an einem absteigenden Kühler kondensiert und abgetrennt werden. Das zurückbleibende Reaktionsgemisch wird mit 400 ml Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, eingeengt und der Rückstand destilliert. Man erhält 13,0 g N-Benzyl-3ß-phenyl-norgranatan vom Kp.i,2 205 bis 215°C; die Ausbeute beträgt 57,50)o. Die Base wird aus Methanol umkristallisiert; F.84 bis 86°C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 200 bis 202°C (aus Methyläthylketon).

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von neuen 3ß-Phenylgranatanderivaten der allgemeinen Formel in der R Alkyl- oder Aralkylreste bedeutet, und ihren Hydrochloriden, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t, daß man in an sich bekannter Weise 7ß-Phenylgranatanone-(3) der allgemeinen Formel durch Erhitzen mit Hydrazinhydrat in Gegenwart von Alkalihydroxyden oder mit Zinkamalgam und Salzsäure reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit Chlorwasserstoffsäure behandelt. In Betracht gezogene Druckschriften: P. K a r r e r, Lehrbuch der Organischen Chemie, 1954 (12. Auflage), S. 162, B. H e 1 w i g, Moderne Arzneimittel, 1961, S. 716 und 7l7.