DE1175689B

DE1175689B - Process for the production of new 7ª ‰ -phenyl-garnetanol- (3) -derivatives and their hydrochlorides

Info

Publication number: DE1175689B
Application number: DEB75060A
Authority: DE
Inventors: Dr Rer Nat Otto Dold; Dr-Ing Kurt Stach; Dr Med Wolfgang Schaumann
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1962-10-04
Filing date: 1962-10-04
Publication date: 1964-08-13

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen 7fl-Phenyl-granatanol-(3)-derivaten und ihren Hydrochloriden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 7ß-Phenyl-granatanol-(3)-derivaten der allgemeinen Formel 1 in der R Alkyl- oder Aralkylreste und R, Wasserstoffatome oder niedrige Acylgruppen bedeuten, und ihren Hydrochloriden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise 7fl-Phenylgranatanone-(3) der allgemeinen Formel Il entweder mit Lithiumaluminiumhydrid oder mit Natrium in Gegenwart von primären Alkoholen behandelt, gegebenenfalls die erhaltenen Granatanole mit niederen aliphatischen Säurechloriden in Gegenwart von säurebindenden Mitteln umsetzt und die erhaltenen Basen mit Chlorwasserstoffsäure behandelt.A process for the preparation of novel 7fl-phenyl-granatanol- (3) derivatives and their hydrochlorides The invention relates to a process for the preparation of novel 7.beta.-Phenyl-granatanol- (3) derivatives of the general formula 1 in which R is alkyl or aralkyl radicals and R is hydrogen atoms or lower acyl groups, and its hydrochlorides, which is characterized in that 7fl-phenylgranatanone- (3) of the general formula II treated either with lithium aluminum hydride or with sodium in the presence of primary alcohols, optionally reacting the garnet alcohols obtained with lower aliphatic acid chlorides in the presence of acid-binding agents and treating the bases obtained with hydrochloric acid.

Führt man die Reduktion der Verbindungen Il mit Natrium in einem primären Alkohol durch, so erhält man 7ß-Phenyl-granatanole-(3) der Formel 1, bei denen sich die Hydroxylgruppe in ß-Stellung befindet. Dagegen ergibt die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid die isomeren 7ß-Phenyl-granatanole-(3a).If the compounds II are reduced with sodium in a primary alcohol, 7β-phenyl-garnetanols (3) of the formula 1 in which the hydroxyl group is in the β-position are obtained. In contrast, the reduction with lithium aluminum hydride gives the isomeric 7ß-phenyl-garnetanols (3a).

Die als Ausgangsmaterial verwendeten 7ß-Phenylgranatanone-(3) der allgemeinen Formel Il können hergestellt werden, indem man 3-Phenyl-glutardialdehyd mit Acetondicarbonsäure und primären Aminen der allgemeinen Formel R - NH2 unter den Bedingungen der Robinson-Schöpf-Synthese umsetzt. Das vorstehend angegebene Herstellungsverfahren für die 7p-Phenyl-granatanone-(3) ist nicht Gegenstand der Erfindung.The 7ß-phenylgranatanone- (3) of the general formula II used as starting material can be prepared by reacting 3-phenylglutardialdehyde with acetone dicarboxylic acid and primary amines of the general formula R - NH2 under the conditions of the Robinson-Schöpf synthesis. The above-mentioned production process for the 7p-phenyl-garnetanone- (3) is not the subject of the invention.

Die verfahrensgemäß hergestellten 7fl-Phenylgranatanol-(3)-derivate der allgemeinen Formel 1 besitzen eine blutdrucksteigernde Wirkung mit Angriffspunkt im Zentralnervensystem. Als Ursache für den Blutdruckanstieg ist eine Erregung des Vasomotorenzentrums anzusehen, denn er bleibt aus, wenn man dieses operativ entfern Der hypertensive Effekt kann demnach nicht mit dem der bekannten Sympathicominietica. verglichen werden, die den Blutdruck infolge einer peripheren Vasokonstriktion steigern.The 7fl-phenylgranatanol- (3) derivatives of the general formula 1 prepared according to the process have a blood pressure-increasing effect with a point of attack in the central nervous system. The cause of the increase in blood pressure is an excitation of the vasomotor center , because it does not occur if this is surgically removed. The hypertensive effect cannot therefore be compared to that of the known sympathicominietica. that increase blood pressure as a result of peripheral vasoconstriction.

Die verfahrensgemäß hergestellten Granatanole wurden hinsichtlich ihrer kreislaufanregenden Wirkung mit dem bekannten blutdrucksteigernden Mittel 1 - Phenyl - 2 - pyrrolidino - pentan - hydrochlorid verglichen. Die Untersuchungen wurden an Katzen durchgeführt, wobei eine umfangreiche Kreislaufanalyse (Bestimmung des Blutdrucks, des Herzminutenvolumens, der Herzschlagfolge usw.) vorgenommen wurde. Hierbei ergab sich, daß die neuen Verbindungen ebenso wie die Vergleichssubstanz den arteriellen Blutdruck erhöhen sowie zu einer Steigerung des Herzminutenvolumens führen, Sie unterscheiden sich jedoch von der bekannten Verbindung hinsichtlich der Regulationsvorgänge und deren Auswirkungen. Die notwendige Vermehrung der Herzleistung wird bei den Granatanolen durch eine primäre Vergrößerung des Herzschlagvolumens erreicht, während bei der bekannten Verbindung eine sehr starke Frequenzzunahme des Herzens vorliegt, die gleichzeitige Verminderung des Auswurfvolumens pro Herzschlag führt bei dieser Verbindung zwangläufig zu einer unökonomischen Belastung des Herzens unter Verminderung des Nutzeffektes.The method according to Granatanole prepared were their circulation stimulating effect with the known pressor agent with respect to 1 - pentane - - hydrochloride compared phenyl - 2 - pyrrolidino. The tests were carried out on cats, with an extensive circulatory analysis (determination of blood pressure, cardiac output, heart rate, etc.). It was found that the new compounds, like the comparison substance, increase arterial blood pressure and lead to an increase in cardiac output, but they differ from the known compound with regard to the regulatory processes and their effects. The necessary increase in cardiac output is achieved with the granatanols through a primary increase in the heartbeat volume, while with the known compound there is a very strong increase in the heart rate, the simultaneous reduction in the ejection volume per heartbeat in this connection inevitably leads to an uneconomical load on the heart with a reduction the efficiency.

Im Vergleich mit zentral erregenden Stoffen, wie Pentamethylentetrazol und fl,ß-Pentamethylen-),-hydroxy-natriumbutyrat, besitzen die Verfahrensprodukte praktisch keine analeptische Wirkung, steigern aber trotzdem den Blutdruck bei Ratten, Kaninchen und Katzen in der Urethannarkose, während die genannten Verbindungen in dieser Versuchsanordnung selbst in krampferzeugenden Dosen unwirksam sind.Compared with centrally excitatory substances such as pentamethylenetetrazole and fl, ß-pentamethylene -), - hydroxy-sodium butyrate, have the process products practically no analeptic effect, but nevertheless increase the blood pressure in rats, Rabbits and cats under urethane anesthesia, while the compounds mentioned in this experimental arrangement are ineffective even in convulsive doses.

Die Verfahrensprodukte können bei der Behandlung der Hypotonie Verwendung finden.The products of the process can be used in the treatment of hypotension Find.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Für die Bezeichnung der Verfahrensprodukte wurde die von K. A 1 d e r in die Literatur eingeführte moderne Nomenklatur benutzt (vgl. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 86 [1953], S. 1544 bis 1554). B e i s p i e 1 e 1. 7ß-Phenyl-granatanol-(3a) 15,9 g 7fl-Phenyl-granatanon-(3) [Kp.o,5 140 bis 148'C; F. 135 bis 1370C] werden in 150m1 absolutem Tetrahydrofuran gelöst und langsam unter Rühren zu einer Lösung von 1,7 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Danach erhitzt man noch 5 Stunden am Rückfluß. Nun werden langsam, zuerst tropfenweise, unter Rühren 20 ml Natriumehloridlösung zugesetzt-Das ausgefallene Aluminiumhydroxyd wird abgesaugt, das Filtrat getrocknet und eingeengt. Bei der Destillation des Rückstandes erhält man 11,7 g 7fl-Phenyl-granatanol-(3a) vom Kp.o,1 160 bis 170'C; die Ausbeute beträgt 72,7 g. Das Hydrochlorid erhält man, indem man eine ätherische Lösung der Base mit ätherischer Salzsäure versetzt und das ausfallende Salz abfiltriert; es schmilzt bei 266'C unter Zersetzung (aus Isopropanol).The following examples illustrate the invention. The modern nomenclature introduced into the literature by K. A 1 d er was used to designate the products of the process (cf. reports of the German Chemical Society, 86 [1953], pp. 1544 to 1554). B ice p e 1 e 1 7.beta.-Phenyl-granatanol- (3a) 15.9 g 7fl-phenyl-granatanon- (3) [Kp.o 5 140 to 148'C; F. 135 to 1370C] are dissolved in 150 ml of absolute tetrahydrofuran and slowly added dropwise with stirring to a solution of 1.7 g of lithium aluminum hydride in 200 ml of absolute tetrahydrofuran. The mixture is then refluxed for a further 5 hours. 20 ml of sodium chloride solution are now slowly added, first dropwise, with stirring. The aluminum hydroxide which has precipitated is filtered off with suction, and the filtrate is dried and concentrated. Upon distillation of the residue gives 11.7 g 7fl-phenyl-granatanol- (3a) of Kp.o, 1 160 to 170'C; the yield is 72.7 g. The hydrochloride is obtained by adding ethereal hydrochloric acid to an ethereal solution of the base and filtering off the precipitated salt; it melts at 266 ° C. with decomposition (from isopropanol).

Zu einer Lösung von 34,7 g (0,15 Mol) des erhaltenen 7ß-Phenyl-granatanols-(3a) und 28 g Tri-n-butylamin in 170 ml Benzol werden 21,5 ml Acetylchlorid zugetropft und anschließend 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann zersetzt man das überschüssige Acetylchlorid mit 200 ml Wasser, macht mit Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Benzol. Der Extrakt wird eingeengt und der Rückstand destilliert. Die Destillation ergibt 36,6 g 7fl-Phenyl-3aracetoxy-granatan vom Kpo,3 160 bis 185'C; die Ausbeute beträgt 78,9%. Das in üblicher Weise hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 236 bis 238'C (aus Isopropanol).-2. 7ß-Phenyl-granatanol-(3ß) 34,4g 7ß-Phenyl-granatanon-(3) werden in 600m1 Äthanol gelöst. Man fügt vorsichtig in kleinen Portionen 47 g Natrium zu, wobei der Ansatz ins Sieden gerät. Wenn alles Natrium aufgelöst ist, erhitzt man noch 1 Stunde am Rückfluß. Man gibt 100 ml Wasser zu und engt auf ein Viertel des Gesamtvolumens ein. Darauf werden 500 ml Wasser zugegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingeengt. Man erhält als Rückstand 28,4 g 7ß-Phenyl-granatanol-(3fl); F. 129 bis 130'C (aus Petroläther vom Kp. 100 bis 140'C). Die Ausbeute beträgt 81,8%. Das Hydrochlorid schmilzt bei 280 bis 281'C (aus Athanol). 21.5 ml of acetyl chloride are added dropwise to a solution of 34.7 g (0.15 mol) of the 7β-phenyl-granatanols- (3a) and 28 g of tri-n-butylamine in 170 ml of benzene and then refluxed for 4 hours heated. The excess acetyl chloride is then decomposed with 200 ml of water, made alkaline with sodium hydroxide solution and extracted with benzene. The extract is concentrated and the residue is distilled. The distillation gives 36.6 g of 7fl-phenyl-3aracetoxy-garnet from Kpo, 3 160 to 185 ° C; the yield is 78.9%. The hydrochloride produced in the usual way melts at 236 to 238 ° C (from isopropanol) .- 2. 7ß-Phenyl-garnetanol- (3ß) 34.4 g of 7ß-phenyl-garnetanone- (3) are dissolved in 600 ml of ethanol. 47 g of sodium are carefully added in small portions, the batch boiling. When all the sodium is dissolved, the mixture is heated for 1 hour at reflux. 100 ml of water are added and the mixture is concentrated to a quarter of the total volume. 500 ml of water are then added and the mixture is extracted with methylene chloride. The extract is dried and concentrated. The residue obtained is 28.4 g of 7β-phenyl-garnetanol- (3fl); F. 129 to 130'C (from petroleum ether with a bp 100 to 140'C). The yield is 81.8%. The hydrochloride melts at 280 to 281'C (from ethanol).

Claims

Claim: Process for the production of new 7fl-phenylgranatanol- (3) -derivatives of the general formula in which R denotes alkyl or aralkyl radicals and R denotes hydrogen atoms or lower acyl groups, and their hydrochlorides, d a d urch g e - denotes that 7ß-phenyl-garnetanone- (3) of the general formula is used in a manner known per se treated either with lithium aluminum hydride or with sodium in the presence of primary alcohols, optionally reacting the garnet alcohols obtained with lower aliphatic acid chlorides in the presence of acid-binding agents and treating the bases obtained with hydrochloric acid. Considered publications: Reports of the German Chemical Society, Vol. 86 (1953), pp. 1544 to 1554; B. H c 1 wi g, Moderne Arzneimittel, 1961, pp. 716 and 717.