CH536273A - Verfahren zur Herstellung neuer Amine - Google Patents

Description

  
 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Amine der Formel
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 worin Ph" einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, Ph und Ph' unabhängig voneinander gegebenenfalls substituierte o-Phenylenreste bedeuten, Z für einen gegebenenfalls niederalkylierten Äthylenrest steht und alk einen zweiwertigen gesättigten niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet.



   Der Phenylrest Ph" kann durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Hydroxylgruppen oder vor allem Halogenatome, wie Fluor-, Brom- oder insbesondere Chloratome substituiert sein, ist aber vor allem unsubstituiert.



   Die o-Phenylenreste Ph und Ph' können durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Hydroxylgruppen, Aminogruppen oder vor allem Halogenatome, z. B. die oben angegebenen, substituiert sein, sind aber vorzugsweise unsubstituiert.



   Niedere Alkylreste sind vor allem Reste mit nicht mehr als 6 C-Atomen, wie Methyl-, Äthyl-, iso- oder n-Propylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste. Niedere Alkoxyreste sind insbesondere solche Reste, die die genannten niederen Alkylreste enthalten, vor allem Methoxy- und Äthoxyreste.



   Zweiwertige gesättigte niedere aliphatische Kohlenwasser stoffreste alk sind gerade oder verzweigte niedere Alkylenreste, insbesondere Reste mit   14    C-Atomen, wie z. B. Methylen-, Äthylen-, Äthyliden-, 1,3-Propylen- und 1,4-Butylen reste.



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine catecholaminentleerende Wirkung, wie sich im Tierversuch, z. B. bei oraler Gabe in Dosen von 100-300 mg/kg an der Ratte bei der Noradrenalinbestimmung im Rattenherz (Bestimmung des myokardialen Catecholamingehaltes) und bei oraler Gabe in Dosen von   30-100    mg/kg am Meerschweinchen bei der Noradrenalinbestimmung im Meerschweinchenventrikel zeigen lässt, eine Hemmung der Metaraminolaufnahme, wie sich im Tierversuch, z.

  B. bei oraler Gabe in Dosen von 30-100 mg/ kg an der Ratte bei der Bestimmung der Aufnahme und Retention von Metaraminol im Rattenherz, zeigen   lässt,    eine Hemmung der Noradrenalinaufnahme in isolierten Rindermilznervengranula, wie sich bei Konzentrationen ab   10 1 Mol/l zeigen lässt, eine Coronarflusszunahme, wie sich    in vitro, z. B. in Konzentrationen von 0,1-10   Ag/ml    am isolierten Meerschweinchenherz nach der Methode von Langendorff zeigen lässt, sowie eine Zunahme der Sauerstoffsättigung im Coronarvenenblut, wie sich im Tierversuch, z. B. bei Gabe in Dosen von 1-10 mg/kg i. v. am narkotisierten Hund, zeigen lässt. Die neuen Verbindungen können daher als Mittel zur Behandlung der Angina pectoris verwendet werden.

  Weiter können die neuen Verbindungen als Aus gangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.



   Wertvoll sind insbesondere Verbindungen der Formel
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 worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 3 steht, Ph" die oben angegebene Bedeutung hat und   Rt    und R2 unabhängig voneinander die oben als Substituenten der o-Phenylenreste Ph und Ph' genannten Reste, vorzugsweise Methoxygruppen oder Chloratome, oder insbesondere Wasserstoffatome bedeuten.



   Hervorzuheben sind vor allem die Verbindungen der Formel
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 worin n die oben angegebene Bedeutung hat und   Ro    für ein Chloratom, eine Methoxygruppe oder insbesondere Wasserstoff steht.



   Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel
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 worin n die oben angegebene Bedeutung hat, vor allem das   9-[(a-Methyl-phenäthyl-amino)-methyl]-9,    10-dihydro-9, 10 äthano-anthracen der Formel
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 und ganz besonders das   9-[y-(a-Methyl-phenäthylamino)-      propyl]-9, 1O-dihydro-9, 10-äthano-anthracen    der Formel  
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 das z. B. bei oraler Gabe von   30300    mg/kg eine deutliche Hemmung der Noradrenalinaufnahme im Rattenherz bewirkt.



   Die neuen Verbindungen werden erhalten, indem man in einer Verbindung der Formel
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 worin X ein Rest der Formel
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 bedeutet, worin alk und Ph" obige Bedeutungen haben und Y einen durch Reduktion oder Hydrolyse abspaltbaren Rest bedeutet, den Rest X durch Reduktion oder Hydrolyse abspaltet.



   Y ist vor allem ein a-Aralkylrest, wie ein Benzylrest, oder ein   a-Aralkoxycarbonylrest,    wie ein Carbobenzoxyrest, der beispielsweise durch Hydrogenolyse, z. B. durch Reduktion mit katalytisch erregtem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines Palladium- oder Platinkatalysators, abgespalten werden kann.



  Y kann aber auch ein 2,2,2-Trihalogen-äthoxycarbonylrest wie der 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylrest sein, der durch Reduktion abgespalten werden kann. Als Reduktionsmittel kommt vor allem nascierender Wasserstoff in Betracht, wie er z. B. durch Einwirkung von Metallen bzw. Metallegierungen auf wasserstoffabgebende Mittel, wie Carbonsäuren, Alkohole, oder Wasser, erhältlich ist. Vor allem verwendet man Zink oder Zinklegierungen in Essigsäure. Ferner kommen auch Chrom-II-verbindungen, wie Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat, in Betracht. Y kann auch eine Arylsulfonyl.



  gruppe, wie die Toluolsulfonylgruppe sein, die in üblicher Weise, durch Reduktion mit nascierendem Wasserstoff, z. B.



  durch ein Alkalimetall, wie Lithium oder Natrium, in flüssigem Ammoniak abgespalten werden kann.



   Y kann auch einen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest bedeuten, wie einen Acylrest, z. B. einen Alkanoylrest, vor allem einen niederen Alkanoylrest, wie den Acetylrest, einen Benzoylrest, Phenylalkanoylrest, Carbalkoxyrest, z. B. den tert.-Butyloxycarbonyl-, Carbäthoxy- oder Carbomethoxyrest, oder einen Aralkoxycarbonylrest, z. B. einen Carbobenzoxyrest, bedeutet. Die Umwandlung geschieht durch hydrolytische Abspaltung dieses Restes.



   Die hydrolytische Abspaltung erfolgt z. B. mit hydrolysierenden Mitteln, beispielsweise in Gegenwart von sauren Mitteln, wie z. B. verdünnten Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäuren, oder vorzugsweise in Gegenwart von basischen Mitteln, z. B. Alkalihydroxyden, wie Natriumhydroxyd.



   In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.



   In erhaltenen Verbindungen, die an den aromatischen Ringen Aminogruppen aufweisen, kann man diese Aminogruppen gegen Hydroxyl-, Alkoxygruppen, Halogenatome oder Wasserstoff austauschen. Der Austausch kann in üblicher Weise erfolgen, insbesondere durch Diazotieren, z. B.



  mit salpetriger Säure, und anschliessendem Einführen des gewünschten Restes nach den üblichen Methoden. Die Einführung der Hydroxylgruppe erfolgt z. B. durch Erwärmen einer wässrigen Lösung des Diazoniumsalzes. Die Einführung eines Alkoxyrestes erreicht man vorzugsweise durch Kochen des Diazoniumsalzes mit dem entsprechenden Alkohol. Die Einführung eines Halogenatoms erfolgt z. B. durch Behandeln eines Diazoniumsalzes mit Kupfer-(I)-halogenid nach Sandmeyer oder durch Behandeln des entsprechenden Diazoniumhalogenids mit Kupferpulver nach Gattermann. Zur Einführung eines Wasserstoffatoms reduziert man vorteilhaft das Diazoniumsalz mit Alkalistannit.



   Man kann aber auch in erhaltenen Verbindungen, die in den aromatischen Ringen Hydroxylgruppen enthalten, die Hydroxylgruppen veräthern. Die Verätherung kann in üblicher Weise durchgeführt werden, z. B. durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester des betreffenden Alkanols, wie einem von einer starken anorganischen oder organischen Säure, wie besonders einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder der Schwefelsäure, oder einer Arylsulfonsäure, z. B. der Toluolsulfonsäure, abgeleiteten Ester, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, z. B. eines Alkalihydroxyds, wie Natriumhydroxyd, oder insbesondere mit einem Diazoalkan.



   Umgekehrt kann man auch in   erhaltenen    Verbindungen, die in den aromatischen Ringen Alkoxygruppen aufweisen, diese in Hydroxylgruppen überführen. Die   tberführung    kann in üblicher Weise erfolgen, z. B. mit Brom- oder Jodwasserstoffsäure.

 

   Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen, rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines Salzes und/ oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.



   Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt werden.



   Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder ge  mischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.

  Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-,
Gykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.



  Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B.



  die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.



   Je nach der Zahl der asymmetrischen C-Atome und der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die neuen Verbindungen als Racematgemische, als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.



   Racematgemische können auf Grund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Racemate aufgetrennt werden, z. B.



  durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.



   Reine Racemate lassen sich nach bekannten Metboden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzung mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Distereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.



     Erflndungsgemäss    kann man aber auch die Endprodukte in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden erhalten, indem man ein oder mehrere asymmetrische C Atome enthaltende Ausgangsstoffe in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden einsetzt.



   Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.



   Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger.



  Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen pruckes oder Puffer.



  Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen. Die Dosierung der neuen Verbindungen kann je nach der Verbindung und der individuellen Bedürfnisse des Patienten variieren. Normalerweise beträgt sie, z. B. bei oraler Gabe, 25-500 mg täglich, insbesondere zwischen 75 und 300 mg. Die tägliche Dosis kann aufgeteilt werden und auf diese Weise zwei- oder dreimal täglich verabreicht werden.



   Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
Eine Lösung von 15 g N-Acetyl-9-[y-(a-methylphen   äthyl-amino)-propyl]-9,10-dihydro-9,    10-äthano-anthracen und 5 g Kaliumhydroxyd in 150 ml Äthanol und 50 ml Wasser wird während 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend dampft man das Lösungsmittel ab und löst den Rückstand in Äther. Die unlöslichen Anteile werden abfiltriert, und in das Filtrat leitet man Chlorwasserstoff ein. Es fällt das Hydrochlorid des   9-[y-(a-Methyl-phenäthyl-amino)-      propyl]-9,10-dihydro-9,10-äthanol-anthracens    der Formel
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 aus, das nach Umkristallisation aus Äthanol-Äther bei   198-200     schmilzt.



   Beispiel 2
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man: a)   9-[(a-Methyl-phenäthyl-amino)-methyl]-9,10-dihy-    dro-9,10-äthano-anthracen, (Hydrochlorid F.   187-189"),    b)   9-68 -(a-Methyl-phenäthylamino)-äthyl]-9, 1 O-dihydro-      9,10-äthanol-anthracen, Hydrochlorid F. 232-234",    c)   2-Chlor-9-[y-(a-methyl-phenäthylamino) -propyl]-    9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen, Maleat F.   190-193 ,       d) 3-Chlor-9-[y(a-methyl-phenäthylamino)-propyl]- 9,10-dihydro-9,10-äthanol-anthracen, Maleat F 183-185 ,    e)   9-[a-Methyl-3 ,4-dimethoxyphenäthylamino) -methyl] -      9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen, Hydrochlorid F.  

   195 bis 200",    f) 2- oder   3-Methyl-9-[y-(a-methyl-phenäthylamino)-      propyl]-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen, Hydrochlorid    F.   195-196 ,     g)   9-[(a-Methyl-,B-[m-chlorphenyl]-äthylamino)-methyl]-      9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen,    Hydrochlorid F. 159 bis   1600,    h) 9-[3-(a-Methyl-phenäthylamino)   -butyl]-9, 10-di-    hydro-9,10-äthano-anthracen, Hydrochlorid F.   233-235     

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Aminen der Formel I EMI4.1 worin Ph" einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, Ph und Ph' unabhängig voneinander gegebenenfalls substituierte o-Phenylenreste bedeuten, Z für einen gegebenenfalls niederalkylierten Äthylenrest steht und alk einen zweiwertigen gesättigten niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel VI EMI4.2 worin X einer Gruppe EMI4.3 entspricht, worin alk und Ph" obige Bedeutung haben und Y einen durch Hydrolyse oder Reduktion abspaltbaren Rest bedeutet, Y durch Hydrolyse oder Reduktion abspaltet.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass durch Hydrolyse abspaltbare Reste Acylreste sind.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass durch Reduktion abspaltbare Reste solche Reste sind, die durch Hydrogenolyse abspaltbar sind.

   3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass durch Hydrogenolyse abspaltbare Reste a-Aralkylreste oder -Araikoxycarbonylreste sowie 2,2,2-Trihalogen-äthoxycarbonylreste sind.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin Ph" ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest ist, Ph' und Ph unabhängig voneinander unsubstituierte o-Phenylenreste oder durch Methoxygruppen oder Chloratome substituierte o-Phenylenreste sind, Z für den Äthylenrest steht und alk für einen Alkylenrest mit 1-4 C-Atomen steht.

   5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin Ph" der Phenylrest ist, Ph' und Ph o-Phenylenreste sind, Z für den Äthylenrest steht und alk für einen Alkylenrest mit 1-4 C-Atomen steht.

   6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin Ph" der Phenylrest ist, Ph' und Ph o-Phenylenreste sind, Z für den Äthylenrest steht und alk für die Methylengruppe steht.

   7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Basen in ihre Salze überführt.

   8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen überführt.

   9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen, rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines Salzes und/oder Racemats oder optischen Antipoden verwendet.