CH536273A

CH536273A - 9-(alpha-methyl-phenethyl aminoalkyl)-9,10- - ethanoanthracenes

Info

Publication number: CH536273A
Application number: CH295872A
Authority: CH
Inventors: Max Dr Wilhelm
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1969-05-10
Filing date: 1969-05-10
Publication date: 1973-04-30
Also published as: CH536269A; CH536270A; ZA702956B; CH543477A; CH536274A; BR6915007D0

Abstract

Cpds. of formula : (where Ph and Ph1 are each o-phenylene, opt. substd.; Z is ethylene, opt. substd. by alkyl; Ph11 is phenyl, opt. substd; Alk is an aliphatic satd. hydrocarbon moiety) are prepd. by introducing the 9,10-ethano-group into an anthracene, and then transforming the 9-substituent into the desired chain. The products are useful for the treatment of angina pectoris.

Description

  

  
 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Amine der Formel
EMI1.1     
 worin Ph" einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, Ph und Ph' unabhängig voneinander gegebenenfalls substituierte o-Phenylenreste bedeuten, Z für einen gegebenenfalls niederalkylierten Äthylenrest steht und alk einen zweiwertigen gesättigten niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet.



   Der Phenylrest Ph" kann durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Hydroxylgruppen oder vor allem Halogenatome, wie Fluor-, Brom- oder insbesondere Chloratome substituiert sein, ist aber vor allem unsubstituiert.



   Die o-Phenylenreste Ph und Ph' können durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Hydroxylgruppen, Aminogruppen oder vor allem Halogenatome, z. B. die oben angegebenen, substituiert sein, sind aber vorzugsweise unsubstituiert.



   Niedere Alkylreste sind vor allem Reste mit nicht mehr als 6 C-Atomen, wie Methyl-, Äthyl-, iso- oder n-Propylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste. Niedere Alkoxyreste sind insbesondere solche Reste, die die genannten niederen Alkylreste enthalten, vor allem Methoxy- und Äthoxyreste.



   Zweiwertige gesättigte niedere aliphatische Kohlenwasser stoffreste alk sind gerade oder verzweigte niedere Alkylenreste, insbesondere Reste mit   14    C-Atomen, wie z. B. Methylen-, Äthylen-, Äthyliden-, 1,3-Propylen- und 1,4-Butylen reste.



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine catecholaminentleerende Wirkung, wie sich im Tierversuch, z. B. bei oraler Gabe in Dosen von 100-300 mg/kg an der Ratte bei der Noradrenalinbestimmung im Rattenherz (Bestimmung des myokardialen Catecholamingehaltes) und bei oraler Gabe in Dosen von   30-100    mg/kg am Meerschweinchen bei der Noradrenalinbestimmung im Meerschweinchenventrikel zeigen lässt, eine Hemmung der Metaraminolaufnahme, wie sich im Tierversuch, z.

  B. bei oraler Gabe in Dosen von 30-100 mg/ kg an der Ratte bei der Bestimmung der Aufnahme und Retention von Metaraminol im Rattenherz, zeigen   lässt,    eine Hemmung der Noradrenalinaufnahme in isolierten Rindermilznervengranula, wie sich bei Konzentrationen ab   10 1 Mol/l zeigen lässt, eine Coronarflusszunahme, wie sich    in vitro, z. B. in Konzentrationen von 0,1-10   Ag/ml    am isolierten Meerschweinchenherz nach der Methode von Langendorff zeigen lässt, sowie eine Zunahme der Sauerstoffsättigung im Coronarvenenblut, wie sich im Tierversuch, z. B. bei Gabe in Dosen von 1-10 mg/kg i. v. am narkotisierten Hund, zeigen lässt. Die neuen Verbindungen können daher als Mittel zur Behandlung der Angina pectoris verwendet werden.

  Weiter können die neuen Verbindungen als Aus gangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.



   Wertvoll sind insbesondere Verbindungen der Formel
EMI1.2     
 worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 3 steht, Ph" die oben angegebene Bedeutung hat und   Rt    und R2 unabhängig voneinander die oben als Substituenten der o-Phenylenreste Ph und Ph' genannten Reste, vorzugsweise Methoxygruppen oder Chloratome, oder insbesondere Wasserstoffatome bedeuten.



   Hervorzuheben sind vor allem die Verbindungen der Formel
EMI1.3     
 worin n die oben angegebene Bedeutung hat und   Ro    für ein Chloratom, eine Methoxygruppe oder insbesondere Wasserstoff steht.



   Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel
EMI1.4     
 worin n die oben angegebene Bedeutung hat, vor allem das   9-[(a-Methyl-phenäthyl-amino)-methyl]-9,    10-dihydro-9, 10 äthano-anthracen der Formel
EMI1.5     
 und ganz besonders das   9-[y-(a-Methyl-phenäthylamino)-      propyl]-9, 1O-dihydro-9, 10-äthano-anthracen    der Formel  
EMI2.1     
 das z. B. bei oraler Gabe von   30300    mg/kg eine deutliche Hemmung der Noradrenalinaufnahme im Rattenherz bewirkt.



   Die neuen Verbindungen werden erhalten, indem man in einer Verbindung der Formel
EMI2.2     
 worin X ein Rest der Formel
EMI2.3     
 bedeutet, worin alk und Ph" obige Bedeutungen haben und Y einen durch Reduktion oder Hydrolyse abspaltbaren Rest bedeutet, den Rest X durch Reduktion oder Hydrolyse abspaltet.



   Y ist vor allem ein a-Aralkylrest, wie ein Benzylrest, oder ein   a-Aralkoxycarbonylrest,    wie ein Carbobenzoxyrest, der beispielsweise durch Hydrogenolyse, z. B. durch Reduktion mit katalytisch erregtem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines Palladium- oder Platinkatalysators, abgespalten werden kann.



  Y kann aber auch ein 2,2,2-Trihalogen-äthoxycarbonylrest wie der 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylrest sein, der durch Reduktion abgespalten werden kann. Als Reduktionsmittel kommt vor allem nascierender Wasserstoff in Betracht, wie er z. B. durch Einwirkung von Metallen bzw. Metallegierungen auf wasserstoffabgebende Mittel, wie Carbonsäuren, Alkohole, oder Wasser, erhältlich ist. Vor allem verwendet man Zink oder Zinklegierungen in Essigsäure. Ferner kommen auch Chrom-II-verbindungen, wie Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat, in Betracht. Y kann auch eine Arylsulfonyl.



  gruppe, wie die Toluolsulfonylgruppe sein, die in üblicher Weise, durch Reduktion mit nascierendem Wasserstoff, z. B.



  durch ein Alkalimetall, wie Lithium oder Natrium, in flüssigem Ammoniak abgespalten werden kann.



   Y kann auch einen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest bedeuten, wie einen Acylrest, z. B. einen Alkanoylrest, vor allem einen niederen Alkanoylrest, wie den Acetylrest, einen Benzoylrest, Phenylalkanoylrest, Carbalkoxyrest, z. B. den tert.-Butyloxycarbonyl-, Carbäthoxy- oder Carbomethoxyrest, oder einen Aralkoxycarbonylrest, z. B. einen Carbobenzoxyrest, bedeutet. Die Umwandlung geschieht durch hydrolytische Abspaltung dieses Restes.



   Die hydrolytische Abspaltung erfolgt z. B. mit hydrolysierenden Mitteln, beispielsweise in Gegenwart von sauren Mitteln, wie z. B. verdünnten Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäuren, oder vorzugsweise in Gegenwart von basischen Mitteln, z. B. Alkalihydroxyden, wie Natriumhydroxyd.



   In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.



   In erhaltenen Verbindungen, die an den aromatischen Ringen Aminogruppen aufweisen, kann man diese Aminogruppen gegen Hydroxyl-, Alkoxygruppen, Halogenatome oder Wasserstoff austauschen. Der Austausch kann in üblicher Weise erfolgen, insbesondere durch Diazotieren, z. B.



  mit salpetriger Säure, und anschliessendem Einführen des gewünschten Restes nach den üblichen Methoden. Die Einführung der Hydroxylgruppe erfolgt z. B. durch Erwärmen einer wässrigen Lösung des Diazoniumsalzes. Die Einführung eines Alkoxyrestes erreicht man vorzugsweise durch Kochen des Diazoniumsalzes mit dem entsprechenden Alkohol. Die Einführung eines Halogenatoms erfolgt z. B. durch Behandeln eines Diazoniumsalzes mit Kupfer-(I)-halogenid nach Sandmeyer oder durch Behandeln des entsprechenden Diazoniumhalogenids mit Kupferpulver nach Gattermann. Zur Einführung eines Wasserstoffatoms reduziert man vorteilhaft das Diazoniumsalz mit Alkalistannit.



   Man kann aber auch in erhaltenen Verbindungen, die in den aromatischen Ringen Hydroxylgruppen enthalten, die Hydroxylgruppen veräthern. Die Verätherung kann in üblicher Weise durchgeführt werden, z. B. durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester des betreffenden Alkanols, wie einem von einer starken anorganischen oder organischen Säure, wie besonders einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder der Schwefelsäure, oder einer Arylsulfonsäure, z. B. der Toluolsulfonsäure, abgeleiteten Ester, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, z. B. eines Alkalihydroxyds, wie Natriumhydroxyd, oder insbesondere mit einem Diazoalkan.



   Umgekehrt kann man auch in   erhaltenen    Verbindungen, die in den aromatischen Ringen Alkoxygruppen aufweisen, diese in Hydroxylgruppen überführen. Die   tberführung    kann in üblicher Weise erfolgen, z. B. mit Brom- oder Jodwasserstoffsäure.

 

   Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen, rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines Salzes und/ oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.



   Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt werden.



   Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder ge  mischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.

  Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-,
Gykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.



  Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B.



  die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.



   Je nach der Zahl der asymmetrischen C-Atome und der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die neuen Verbindungen als Racematgemische, als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.



   Racematgemische können auf Grund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Racemate aufgetrennt werden, z. B.



  durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.



   Reine Racemate lassen sich nach bekannten Metboden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzung mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Distereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.



     Erflndungsgemäss    kann man aber auch die Endprodukte in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden erhalten, indem man ein oder mehrere asymmetrische C Atome enthaltende Ausgangsstoffe in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden einsetzt.



   Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.



   Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger.



  Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen pruckes oder Puffer.



  Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen. Die Dosierung der neuen Verbindungen kann je nach der Verbindung und der individuellen Bedürfnisse des Patienten variieren. Normalerweise beträgt sie, z. B. bei oraler Gabe, 25-500 mg täglich, insbesondere zwischen 75 und 300 mg. Die tägliche Dosis kann aufgeteilt werden und auf diese Weise zwei- oder dreimal täglich verabreicht werden.



   Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
Eine Lösung von 15 g N-Acetyl-9-[y-(a-methylphen   äthyl-amino)-propyl]-9,10-dihydro-9,    10-äthano-anthracen und 5 g Kaliumhydroxyd in 150 ml Äthanol und 50 ml Wasser wird während 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend dampft man das Lösungsmittel ab und löst den Rückstand in Äther. Die unlöslichen Anteile werden abfiltriert, und in das Filtrat leitet man Chlorwasserstoff ein. Es fällt das Hydrochlorid des   9-[y-(a-Methyl-phenäthyl-amino)-      propyl]-9,10-dihydro-9,10-äthanol-anthracens    der Formel
EMI3.1     
 aus, das nach Umkristallisation aus Äthanol-Äther bei   198-200     schmilzt.



   Beispiel 2
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man: a)   9-[(a-Methyl-phenäthyl-amino)-methyl]-9,10-dihy-    dro-9,10-äthano-anthracen, (Hydrochlorid F.   187-189"),    b)   9-68 -(a-Methyl-phenäthylamino)-äthyl]-9, 1 O-dihydro-      9,10-äthanol-anthracen, Hydrochlorid F. 232-234",    c)   2-Chlor-9-[y-(a-methyl-phenäthylamino) -propyl]-    9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen, Maleat F.   190-193 ,       d) 3-Chlor-9-[y(a-methyl-phenäthylamino)-propyl]- 9,10-dihydro-9,10-äthanol-anthracen, Maleat F 183-185 ,    e)   9-[a-Methyl-3 ,4-dimethoxyphenäthylamino) -methyl] -      9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen, Hydrochlorid F.  

   195 bis 200",    f) 2- oder   3-Methyl-9-[y-(a-methyl-phenäthylamino)-      propyl]-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen, Hydrochlorid    F.   195-196 ,     g)   9-[(a-Methyl-,B-[m-chlorphenyl]-äthylamino)-methyl]-      9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen,    Hydrochlorid F. 159 bis   1600,    h) 9-[3-(a-Methyl-phenäthylamino)   -butyl]-9, 10-di-    hydro-9,10-äthano-anthracen, Hydrochlorid F.   233-235     



  
 



   The invention relates to a process for the preparation of new amines of the formula
EMI1.1
 where Ph "is an optionally substituted phenyl radical, Ph and Ph 'independently of one another optionally substituted o-phenylene radicals, Z is an optionally lower alkylated ethylene radical and alk is a divalent, saturated lower aliphatic hydrocarbon radical.



   The phenyl radical Ph ″ can be substituted by lower alkyl radicals, lower alkoxy radicals, hydroxyl groups or, above all, halogen atoms, such as fluorine, bromine or, in particular, chlorine atoms, but is above all unsubstituted.



   The o-phenylene radicals Ph and Ph 'can be replaced by lower alkyl radicals, lower alkoxy radicals, hydroxyl groups, amino groups or, above all, halogen atoms, e.g. B. those given above, may be substituted, but are preferably unsubstituted.



   Lower alkyl radicals are above all radicals with no more than 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, iso- or n-propyl radicals or straight or branched butyl, pentyl or hexyl radicals connected in any position. Lower alkoxy radicals are in particular those radicals which contain the lower alkyl radicals mentioned, especially methoxy and ethoxy radicals.



   Divalent saturated lower aliphatic hydrocarbon radicals alk are straight or branched lower alkylene radicals, especially radicals with 14 carbon atoms, such as. B. methylene, ethylene, ethylidene, 1,3-propylene and 1,4-butylene residues.



   The new compounds have valuable pharmacological properties. So they show a catecholamine-evacuating effect, as shown in animal experiments, e.g. B. in the case of oral administration in doses of 100-300 mg / kg to the rat in the noradrenaline determination in the rat heart (determination of the myocardial catecholamine content) and in the case of oral administration in doses of 30-100 mg / kg in guinea pigs in the noradrenaline determination in the guinea pig ventricle , an inhibition of metaraminol uptake, as shown in animal experiments, e.g.

  B. in the case of oral administration in doses of 30-100 mg / kg to the rat when determining the uptake and retention of metaraminol in the rat heart, shows an inhibition of norepinephrine uptake in isolated bovine splenic nerve granules, as can be seen at concentrations of 10 1 mol / l shows an increase in coronary flow, as can be seen in vitro, e.g. B. in concentrations of 0.1-10 Ag / ml on the isolated guinea pig heart by the Langendorff method can be shown, as well as an increase in oxygen saturation in the coronary vein blood, as shown in animal experiments, e.g. B. when given in doses of 1-10 mg / kg i. v. on the anesthetized dog. The new compounds can therefore be used as agents for treating angina pectoris.

  The new compounds can also serve as starting materials or intermediates for the production of other valuable compounds.



   Compounds of the formula are particularly valuable
EMI1.2
 where n is an integer from 1 to 4, preferably 1 or 3, Ph "has the meaning given above and Rt and R2 independently of one another are the radicals mentioned above as substituents of the o-phenylene radicals Ph and Ph ', preferably methoxy groups or chlorine atoms, or in particular denote hydrogen atoms.



   Particularly noteworthy are the compounds of the formula
EMI1.3
 where n has the meaning given above and Ro stands for a chlorine atom, a methoxy group or, in particular, hydrogen.



   Compounds of the formula are particularly valuable
EMI1.4
 where n has the meaning given above, especially 9 - [(a-methyl-phenethyl-amino) -methyl] -9, 10-dihydro-9, 10 ethano-anthracene of the formula
EMI1.5
 and especially the 9- [y- (a-methyl-phenethylamino) -propyl] -9, 10-dihydro-9, 10-ethano-anthracene of the formula
EMI2.1
 the Z. B. with oral administration of 30300 mg / kg causes a significant inhibition of norepinephrine uptake in the rat heart.



   The new compounds are obtained by looking at a compound of the formula
EMI2.2
 wherein X is a radical of the formula
EMI2.3
 denotes in which alk and Ph "have the above meanings and Y denotes a radical which can be split off by reduction or hydrolysis, the radical X splits off by reduction or hydrolysis.



   Y is above all an α-aralkyl radical, such as a benzyl radical, or an α-aralkoxycarbonyl radical, such as a carbobenzoxy radical, which is obtained, for example, by hydrogenolysis, e.g. B. by reduction with catalytically excited hydrogen, such as hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, such as a palladium or platinum catalyst, can be split off.



  However, Y can also be a 2,2,2-trihaloethoxycarbonyl radical such as the 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl radical, which can be split off by reduction. As a reducing agent, especially nascent hydrogen comes into consideration, as z. B. by the action of metals or metal alloys on hydrogen-releasing agents, such as carboxylic acids, alcohols, or water, is available. Mainly zinc or zinc alloys are used in acetic acid. Chromium (II) compounds, such as chromium (II) chloride or chromium (II) acetate, can also be used. Y can also be an arylsulfonyl.



  group, such as the toluenesulfonyl group, which in the usual way, by reduction with nascent hydrogen, z. B.



  can be split off by an alkali metal such as lithium or sodium in liquid ammonia.



   Y can also mean a radical which can be split off by hydrolysis, such as an acyl radical, e.g. B. an alkanoyl radical, especially a lower alkanoyl radical such as the acetyl radical, a benzoyl radical, phenylalkanoyl radical, carbalkoxy radical, z. B. the tert-butyloxycarbonyl, carbethoxy or carbomethoxy radical, or an aralkoxycarbonyl radical, e.g. B. a carbobenzoxy radical means. The conversion takes place by hydrolytic cleavage of this residue.



   The hydrolytic cleavage takes place z. B. with hydrolyzing agents, for example in the presence of acidic agents, such as. B. dilute mineral acids such as sulfuric acid or hydrohalic acids, or preferably in the presence of basic agents, e.g. B. alkali hydroxides such as sodium hydroxide.



   In the compounds obtained, in the context of the definition of the end products, substituents can be introduced, modified or split off.



   In compounds obtained which have amino groups on the aromatic rings, these amino groups can be exchanged for hydroxyl, alkoxy groups, halogen atoms or hydrogen. The exchange can take place in the usual way, in particular by diazotization, for. B.



  with nitrous acid, and then introducing the desired residue according to the usual methods. The introduction of the hydroxyl group takes place, for. B. by heating an aqueous solution of the diazonium salt. The introduction of an alkoxy radical is preferably achieved by boiling the diazonium salt with the corresponding alcohol. A halogen atom is introduced, for. B. by treating a diazonium salt with copper (I) halide according to Sandmeyer or by treating the corresponding diazonium halide with copper powder according to Gattermann. To introduce a hydrogen atom, it is advantageous to reduce the diazonium salt with alkali stannite.



   However, it is also possible to etherify the hydroxyl groups in compounds obtained which contain hydroxyl groups in the aromatic rings. The etherification can be carried out in the usual way, e.g. B. by reaction with a reactive ester of the alkanol in question, such as one of a strong inorganic or organic acid, such as a hydrohalic acid, such as chloric, bromic or hydroiodic acid, or sulfuric acid, or an arylsulfonic acid, e.g. B. the toluenesulfonic acid, derived ester, preferably in the presence of a basic condensing agent, e.g. B. an alkali hydroxide, such as sodium hydroxide, or especially with a diazoalkane.



   Conversely, in compounds obtained which have alkoxy groups in the aromatic rings, these can also be converted into hydroxyl groups. The transfer can take place in the usual way, e.g. B. with hydrobromic or hydroiodic acid.

 

   The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is used in the form of a crude reaction mixture obtainable under the reaction conditions or in the form of a salt and / or racemate or optical antipode.



   The reactions mentioned can be carried out in the customary manner in the presence or absence of diluents, condensation and / or catalytic agents, at a reduced, normal or elevated temperature, if appropriate in a closed vessel.



   Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their acid addition salts, which is also included in the invention. For example, basic, neutral or mixed salts, optionally also hemi-, mono-, sesqui or polyhydrates thereof, can be obtained. The acid addition salts of the new compounds can be converted into the free compound in a manner known per se, e.g. B. with basic agents such as alkalis or ion exchangers. On the other hand, the free bases obtained can form salts with organic or inorganic acids. For the preparation of acid addition salts, those acids are used in particular which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.

  Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic,
Glycolic, lactic, malic, tartaric, citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.



  These or other salts of the new compounds, such as. B.



  the picrates can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and in turn freing the bases from the salts. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds in the preceding and in the following are meaningful and expedient, if appropriate also to mean the corresponding salts.



   Depending on the number of asymmetric carbon atoms and the choice of starting materials and working methods, the new compounds can be present as mixtures of racemates, as racemates or as optical antipodes.



   Mixtures of racemates can be separated into the pure racemates in a known manner due to the physicochemical differences between the constituents, e.g. B.



  by chromatography and / or fractional crystallization.



   Pure racemates can be according to known Metboden, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reaction with an optically active acid which forms salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. B. due to their different solubilities, decompose into the distereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids commonly used are e.g. B. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.



     According to the invention, however, the end products can also be obtained in the form of the pure racemates or optical antipodes by using one or more starting materials containing asymmetric C atoms in the form of the pure racemates or optical antipodes.



   It is expedient to use those starting materials for carrying out the reactions according to the invention which lead to the end products particularly emphasized at the beginning.



   The starting materials are known or, if they are new, can be obtained by methods known per se.



   The new connections can e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations use which they can be in free form or optionally in the form of their salts, especially the therapeutically useful salts, mixed with a z. B. contain pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration. For the formation of the same substances come into question that do not react with the new compounds, such as. B. water, gelatin, lactose, starch, stearyl alcohol, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gum, propylene glycols, petroleum jelly or other known excipients.



  The pharmaceutical preparations can e.g. B. as tablets, coated tablets, capsules, suppositories or in liquid form as solutions (e.g. as an elixir or syrup), suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, solubilizers or salts to change the osmotic pressure or buffers.



  They can also contain other therapeutically valuable substances. The pharmaceutical preparations are obtained using conventional methods. The dosage of the new compounds can vary depending on the compound and the individual needs of the patient. Usually it is e.g. B. with oral administration, 25-500 mg daily, in particular between 75 and 300 mg. The daily dose can be divided and administered in this way two or three times a day.



   The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.



   example 1
A solution of 15 g of N-acetyl-9- [y- (a-methylphen-ethyl-amino) -propyl] -9,10-dihydro-9, 10-ethano-anthracene and 5 g of potassium hydroxide in 150 ml of ethanol and 50 ml Water is refluxed for 12 hours. The solvent is then evaporated off and the residue is dissolved in ether. The insoluble components are filtered off and hydrogen chloride is passed into the filtrate. The hydrochloride of 9- [y- (a-methyl-phenethyl-amino) -propyl] -9,10-dihydro-9,10-ethanol-anthracene of the formula falls
EMI3.1
 from which, after recrystallization from ethanol-ether, melts at 198-200.



   Example 2
In a manner analogous to that described in Example 1, the following is obtained: a) 9 - [(a-methyl-phenethyl-amino) -methyl] -9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene, (hydrochloride F. 187 -189 "), b) 9-68 - (a-methyl-phenethylamino) -ethyl] -9,1 O-dihydro-9,10-ethanol-anthracene, hydrochloride F. 232-234", c) 2-chlorine -9- [y- (a-methyl-phenethylamino) -propyl] - 9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene, maleate F. 190-193, d) 3-chloro-9- [y (a -methyl-phenethylamino) propyl] - 9,10-dihydro-9,10-ethanol-anthracene, maleate F 183-185, e) 9- [a-methyl-3, 4-dimethoxyphenethylamino) methyl] - 9, 10-dihydro-9,10-ethano-anthracene, hydrochloride F.

   195 to 200 ", f) 2- or 3-methyl-9- [y- (a-methyl-phenethylamino) -propyl] -9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene, hydrochloride F. 195-196 , g) 9 - [(a-methyl-, B- [m-chlorophenyl] -äthylamino) -methyl] - 9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracene, hydrochloride F. 159 to 1600, h) 9 - [3- (a-Methyl-phenethylamino) -butyl] -9, 10-dihydro-9,10-ethano-anthracene, hydrochloride F. 233-235

Claims

PATENT CLAIM Process for the preparation of amines of the formula I. EMI4.1 where Ph "denotes an optionally substituted phenyl radical, Ph and Ph 'independently of one another optionally substituted o-phenylene radicals, Z represents an optionally lower alkylated ethylene radical and alk denotes a divalent saturated lower aliphatic hydrocarbon radical, and salts thereof, characterized in that one in a compound of formula VI EMI4.2 wherein X is a group EMI4.3 corresponds, in which alk and Ph "have the above meaning and Y denotes a radical which can be split off by hydrolysis or reduction, Y splits off by hydrolysis or reduction.

SUBCLAIMS 1. The method according to claim, characterized in that residues which can be split off by hydrolysis are acyl residues.

2. The method according to claim, characterized in that residues which can be split off by reduction are those residues which can be split off by hydrogenolysis.

3. The method according to claim and dependent claim 2, characterized in that radicals which can be split off by hydrogenolysis are α-aralkyl radicals or -araikoxycarbonyl radicals and 2,2,2-trihaloethoxycarbonyl radicals.

4. The method according to claim, characterized in that compounds of the formula I are prepared in which Ph "is an optionally substituted phenyl radical, Ph 'and Ph are independently unsubstituted o-phenylene radicals or o-phenylene radicals substituted by methoxy groups or chlorine atoms, Z is the Ethylene radical and alk stands for an alkylene radical with 1-4 C atoms.

5. The method according to claim, characterized in that compounds of the formula I are prepared in which Ph "is the phenyl radical, Ph 'and Ph are o-phenylene radicals, Z stands for the ethylene radical and alk stands for an alkylene radical having 1-4 C atoms stands.

6. The method according to claim, characterized in that compounds of the formula I are prepared in which Ph "is the phenyl radical, Ph 'and Ph are o-phenylene radicals, Z stands for the ethylene radical and alk stands for the methylene group.

7. The method according to claim, characterized in that the free bases obtained are converted into their salts.

8. The method according to claim, characterized in that the salts obtained are converted into the free bases.

9. The method according to claim, characterized in that a starting material is used in the form of a raw reaction mixture obtainable under the reaction conditions or in the form of a salt and / or racemate or optical antipodes.