DE2021668A1

DE2021668A1 - Neue Amine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2021668A1
Application number: DE19702021668
Authority: DE
Inventors: Wilhelm Dr Max
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1969-05-10
Filing date: 1970-05-02
Publication date: 1970-11-19
Also published as: CA918677A; HU162376B; NL7006725A

Description

Neue Amine und Verfahren zu ihrer Herstellung Gegenstand der Erfindung sind neue Amine der Formel worin Ph" einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, Ph und Ph' unabhängig voneinander gegebenenfalls substituierte o-Phenylenreste bedeuten, Z für einen gegebenenfalls niederalkylierten Aethylenrest steht und alk einen zweiwertigen gesättigten niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Der Phenylrest Ph" kann durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxyres.e, Hydroxylgruppen, Trifluormethylgruppe oder vor allem Halogenatome, wie Fluor-, Brom-, oder insbesondere Chloratome ein- oder auch zweifach, ferner auch mehrfach substituiert sein, ist aber vor allem unsubstituiert.
Die o-Phenylenreste Pn und Ph' können durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Trifluormethylgruppen oder vor allem Ha logenatome, z.B. die oben angegebenen, ein- oder auch zweifach substituiert sein, sind aber vorzugsweise unsubstituiert.
Niedere Alkylreste sind vor allem Reste mit nicht mehr als 6 C-Atomen, wie ethyl-, Methyl, iso- oder n-Propylreste oder gerade oder verzweigte,in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste. Niedere Alkoxyreste sind insbesondere solche Reste, die die genannten niederen Alkylreste enthalten, vor allem Methoxy- und Aethoxyreste.
Zweiwertige gesättigte niedere aliphatische Kohlen wassersboffreste alk sind z.B. gerade oder verzweigte niedere Alkylenreste, insbesondere Reste mit 1-4 C-Atomen, rie z.B.
Methylen-, Aethylen-, Aethyliden-, 1,3-Propylen- und 1,4- Butylenreste.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine catecholaminentleerende Wirkung, wie sich im Tierversuch, z.B. bei oraler Gabe in Dosen von 100-3000 mg/kg an der Ratte bei der Noradrenalinbestimmung im Rattenberz (Bestimmung des myokardialcn gatecholamingehaltes) und bei oraler Gabe in Dosen von 50-100 mg/kg am Meerschweinchen bei der Noradrenalinbestimmung im Meerschweinchenventrikel zeigen lässt, eine Hemmung der Metaraminolaufnahme, wie sich im Tierversuch, z.B. bei oraler Gabe in Dosen von 30-100 mg/kg <in der Ratte bei der Bestimmung der Aufnahme und Retention von Metaraminol im Rattenherz, zeigen lässt, eine Hemmung der Noradrenalinaufnahme in isolierten Rindermilznervengranula, wie sich bei Konzentrationen ab 10-6 Mol/@ zeigen lässt, eine Coronarflusszunahme, wie sich in vitro, zB.
in Konzentrationen von 0,1-10 µg/ml am isolierten teerschweinchenherz nach der Methode von Langendorff zeigen lässt, sowie eine Zunahme der Sauerstoffsättigung im Coronarvenenblut, Wie sich im Tierversuch, z.B. bei Gabe in Dosen von 1-10 mg/kg i.v. am narkotisierten Hund, zeigen lässt. Die neuen Verbindungen können daher als Mittel zur Behandlung der Angina pectoris verwendet werden. Weiter könnten die neuen Verbindungen als Ausgangs-oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Wertvoll sind insbesondere Verbindungen der Formel worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 3 steht, Ph" die oben angegebene Bedeutung hat und R1 und R2 unabhängig voneinander die oben als Substitenten der o-Phenylenreste Ph und Ph' genannten Reste, vorzugsweise Methoxygruppen oder Chloratome, oder insbesondere Wasserstoffatome bedeuten.
Hervorzuheben sind vor allem die Verbindungen der Formel worin n die oben angegebene Bedeutung hat, R3 riír eine Methoxygruppe, vor allem für ein Chloratom, eine Methylgruppe oder insbesondere Wasserstoff steht, wobei R in 2- oder 3-Stellung gebunden ist, und R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für eine Methylgruppe, eine Hydroxylgruppe, ein Chloratom, vor allem für eine Methoxygruppe oder insbesondere für Wasserstoff stehen, vor allem das 9-[(α-Methylphenäthyl-amino)-methyl]-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen, das 9-[ß-(α-Methyl-phenäthylamino)-äthyl]-9,10-dihydro-9, 10-äthanoanthracen, das 3-Chlor-9-[γ-(α-methyl-phenäthylamino)-propyl]-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen, das 2-Chlor-9-[as-(a-methyl-phenäthylamino)-propyl}-9,10-dthydro 9,10-äthanoanthracen, das 9-[(α-Methyl-3,4-dimethoxyphenäthylamino)-methyl]-9,10-dihydro-9.10-äthanoanthracen, das 2-oder 3-Methyl-9-[γ-(α-methyl-phenäthylamino)-propyl]-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen und ganz besonders das (a-Methyl-phenäthylamino)-propyl]-9,10-dthydro-9,10-äthanoanthracen der Formel IV das z.B. bei oraler Gabe von 30-300 mg/kg eine deutliche Catecholaminentleerung bewirkt, wie sich bei der Bestimmung des myokardialen Catecholamingehaltes im Rattenherz zeigt.
Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden erhalten.
So kann man z.B. so vorgehen, dass man in einer Verbindung der Formel V worin X einen in die Gruppe der Formel VI umwandelbaren Rest bedeutet und Ph, Phl, Z, Ph" und alk die angegebenen Bedeutungen haben, X in die genannte Gruppe umwandelt.
Der Rest X ist beispielsweise ein durch Reduktion in die Gruppe der Formel VI überführbarer Rest.
Ein durch Reduktion in die Gruppe der Formel VI überfUhrbarer Rest X ist beispielsweise ein der Gruppe der Formel VI entsprechender Rest, der eine oder mehrere nichtaromatische Doppelbindungen aufweist.
Die Reduktion einer oder mehrerer Doppelbindungen kann in üblicher Weise, insbesondere durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. Nickel, Platin oder Palladium, wie Raney-Nickel, Platinschwarz oder Palladium auf Aktivkohle, durchgeführt werden. Gegebenenfalls wird die Wasserstoffaufnahme volumetrisch verfolgt und die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten enge Wasserstoff abgebrochen.
handelt es sich bei der zu reduzierenden Doppelbindung in dem Rest X um eine C-N-Doppelbindung, d.h. um einen (α-Methyl-phenäthyl-imino)-alkylrest oder einen (a-Methyl-phenäthyliden-amino)-alkylrest oder einen entsprechenden hydratisierten Rest, so kann die Reduktion ferner auch mittels eines Dileichtmetallhydrids, wie z.B. eines Alkalimetall-Erdmetallhydrids, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, oder mit Ameisensäure erfolgen.
Ein'durch Reduktion in die Gruppe der Formel VI überführbarer Rest X ist ferner beispielsweise. ein der Gruppe der Formel VI entsprechender Rest, der mindestens eine .gegebeneiifalls reaktionsfähig abgewandelte Oxogruppe aufweist.
Die Reduktion einer oder mehrerer gegebenenfalls reaktionsfähig abgewandelter Oxogruppen zu entsprechenden Verbindungen mit jeweils zwei Wasserstoffatome,n anstelle der Oxogruppen kann in üblicher Weise erfolgen. Beispielsweise können: freie Oxogruppen mit metallischen Reduktionsmitteln, wie..Zink und Mineralsäure, z.B. Salzsäure, oder mit amalgamiertem Zink und Salzsäure, vorzugsweise konzentrierter Salzsäure, nach der Methode von Clemmensen, zu jeweils zwei Wasserstoffatomen reduziert werden.
Geeignete reaktionsfähig abgewandelte Oxogruppen sind beispielsweise hydrzonogruppen, Semicarbazonogruppen oder zwei gemlnale AlRylmercaptogruppen, wie zwei geminale Methyl- oder Aethylmercaptogruppe, oder auch Aethylen- 1,2-dimercaptogruppen.
Hydrazone bzw. Semicarbazonogruppen können in üblicher Weise, beispielsweise mit Alkalialkoholaten, wie Natriumäthylat, vorzugsweise unter Druck und bei erhöhter Temperatur, nach der Methode von Wolff-Kishner, oder durch Erhitzen einer eine Ilydrazonogruppe enthaltenden Verbindung mit einem Alkalihydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Di- oder Triäthy lenglykol nach der Methode von Huang-Minlon oder Soffer reduziert werden. Dabei können anstelle der Hydrazono-Verbindungen auch die freien Oxo-Verbindungen direkt eingesetzt werden, die dann z.B. mit Hydrazin und Alkalihydroxyd intermediär Hydrazone bilden.
Die genannten Mercaptogruppen können in üblicher Weise, beispielsweise mit Raney-Nickel und Wasserstoff nach der Thioacetal-Methode> oder mit amalgamiertem Zink in Salz-Säure, vorzugsweise konzentrierter Salzsäure, zu Jeweils zwei Wasserstoffatomen reduziert werden.
Falls der Rest X in einer Verbindung der Formel V in dem Niederalkylteil des Phenylnicderalkylrestes benachbart zum Phenylrest eine Oxogruppe aufweist, d.h. falls X eine Gruppe der Formel VII darstellt, kann diese ferner in zur Benzoyl-Verbindungen üblicher Weise zu zwei Wasserstoffatomen reduziert werden.
Diese Reduktion erfolgt z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators und gegebenenfalls eines geeigneten Lösungsmittels, wie mit Wasserstoff und Palladium in einem Alkanol, z.B. Aethanol, oder in einer niederen Alkancarbonsäure, wie Essigsäure, mit Raney-Nickel, vorzugsweise in Gegenwart von Alkali, wie Natriumhydroxyd, gegebenenfalls in einem Alkanol, wie Aethanol, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder einem Xylol, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck.
Falls der Rest alk in einer Gruppe der Formel VI am der Aminogruppe benachbarten Kohlenstoffatom eine Oxogruppe aufweist, kann diese in für Amide üblicher Weise zu zwei 'Wasserstoffatoulen reduziert werden.
Diese Reduktion erfolgt z.B. mit einem Amid-Reduktionsmittel, wie z.B. einem Dileichtmetallhydrid, speziell einem Alkalimethallaluminiumhydrid, wie Lithium- oder Natrium-aluminiumhydrid, oder einem Erdalkalimetall-aluminiumhydrid, wie Magnesiumaluminiumhydrid, oder Natriumborhydrid in einem tertiären'ANins wie Pyridin oder Triäthylamin, oder Aluminiumhydrid selbst, oder Diboran. Falls notwendig können die Reduktionsmittel auch gemeinsam mit Aktivatoren, z.B. Aluminiumchlorid, angewendet werden. Die Reduktion kann beispielsweise auch elektrolytisch an Kathoden mit hoher Ueberspannung, wie Quecksilber-, Bleiamalgam- oder Bleikathoden erfolgen. Als Katholyt verwendet man z.B. eine Mischung von Wassor> Schwefelsäure und einer Niederalkancarbonsäure> wie Essig- oder Propionsäure. Die Anoden können aus Platin, Kohle oder Blei bestehen, und als Anolyt verwendet man vorzugsweise Schwefelsäure.
Bei den vorstehenden Reduktionen ist darauf zu achten,dass gegebenenfalls vorhandene weitere reduzierbare Gruppen nicht angegriffen werden. So ist insbesondere bei der Reduktion mit Raney-Nickel und Wasserstoff, darauf zu achten, dass gegebenenfalls vorhandene, an aromatische Ringe gebundene Halogenatome nicht durch Wasserstoff ersetzt werden.
Ein in die Gruppe der Formel VI umwandelbarer Rest ist ferner z.B. ein Rest der Formel VIII worin alk und Ph" obige Bedeutungen haben und Y einen abspaltbaren Rest bedeutet.
Geeignete, an der Aminogruppe gebundene abspaltbare Reste Y sind insbesondere durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbare Reste.
Durch Hydrolyse abspaltbare Reste sind insbesondere Acylreste, beispielsweise Oxycarbonylreste, wie Alkoxycarbonylreste, z.B. der tert.-Butoxycarbonylrest, Aralkoxycarbonylreste, z.B. ein Carbobenzoxyrest, und insbesondere niedere Allcanoylreste oder Aryloylrestes z.B. der Acetylrest oder ein Bcnzoylrest.
Die Hydrolyse wird in üblicher Weise durchgeführt, z.B. in Gegenwart von hydrolysierenden Mitteln, beispielsweise in Gegenwart von saurcn Mitteln wie z.B. verdünnten Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäuren, oder vorzugsweise in Gegenwart von basischen Mitteln, z.B.
Alkalihydroxyden, wie Natriumhydroxyd.
Durch Hydrogenolyse abspaltbare Reste sind beispielsweise α-Arylalkyreste, wie Benzylreste, oder Aryloxycarbonylreste, wie Benzyloxycarbonylreste, die in üblicher.
weise durch Hydrogenolyse abgespalten werden können, insbesondere durch katalytisch erregten Wasserstoff, wie durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Palladium oder Platin. Weitere durch liydrogenolyse abspaltbare Reste sind beispielsweise ß-Halogen-äthoxycarbonylreste, wie der 2,2,2-Trichlorthoxy-caronylrest oder der 2-Jodäthoxy- oder 2,S,2-Tribromäthoxy-carbonylrest, die in üblicher Weise, insbesondere durch metallische Reduktion (sog. naszierenden Wasserstoff) abgespalten werden können. Naszierender Wasserstoff kann dabei durch Einwirkung von Metall oder Meta Legierungen auf Wasserstoff liefernde Mittel, wie Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser erhalten werden, wobei insbesondere Zink öder Zinklegierungen zusammen mit Essigsäure in-Betracht kommen. Die Hydrogenolyse von -Halogen,äthoxyearbonylresten kann ferner durch Chrom-II-.verbindungen, wie Chrom-II-chlorid oder Chrom-II-acetat erfolgen. Y kann auch eine Arylsulfonylgruppe, wie die Toluolsulfonylgruppe sein, die in üblicher Weise, durch Reduktion mit nascierendem Wasserstoff, z.B. durch ein Alkalimetall, wie Lithium oder Natrium, in flüssigem Ammoniak abgespalten werden kann. Bei der Durchführung der Hydrogenolyse muss darauf geachtet werden dass andere reduzierbare Gruppen nicht angegriffen werden.
Ein in die Gruppe der Formel VI überführbarer Rest X ist ferner beispielsweise eine Gruppe der Formel -alk-Z1, die durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel IX worin Z1 und Z2 zusammen zu der Iminogruppe -NlI- reagieren, in die Gruppe der Formel -alk-NH-CH-CH2-Ph" überführbar ist.
Vorzugsweise ist einer der Reste Z1 und Z2 die Aminogruppe und der andere eine rakt,ionsfähige veresterte Hydroxylgruppe.
Eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder eine starke organische Sulfonsäure, wie eine starke aromatische Sulfonsäure, beispielsweise Benzolsulfonsäure, 4-Brombenzolsulfon~ säure oder 4-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe.
So steht Z1 bzw. Z2 insbesondere für Chlor, Brom oder Jod.
Diese Umsetzung wird in der üblichen Weise durchgerührt. Vorzugsweise wird in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Ueberschuss: an Amin gearbeitet. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei erhöhter Temperatur und gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss unter Druck durchgerührt.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht z.B. darin, dass man in ein Anthracen der Formel X worin alk die oben gegebene Bedeutung hat und Ph"' ein dem Rest der Formel XI entsprechender 9-Anthrylrest ist, den 9,10-Aethano-rest Z einführt.
Die Beinführung des Restes Z erfolgt in üblicher Weise. Zeckmässig geschieht dies unter Verwendung von gegebenenfalls niederalkyliertem Aethylen nach der Methode von Diels-Alder, wobei je nach der Reaktionsfähigkeit der Anthracenverbindungen gegebenenfalls höhere Temperaturen und/oder Drucke und/oder die Verwendung von Katalysatoren erforderlich sein können.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht z.B. darin, dass man in einer Verbindung der

Formel XIa CK

a1k-1H-C}i2-Ph"

y

Ph' Z Ph (Wl.a)

¼

worin Ph, Sh', Ph" und alk obige Bedeutungen haben und Z ein dem Rest Z entsprechender Vinylenrest ist, den a Vinylenrest Za zu dem Rest Z reduziert.
Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, z.B.
insbesondere wie oben beschrieben, und vorzugsweise durch katalytische Hydrierung,z.B. wie oben beschrieben.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Deritlition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen, die eine Nitrogruppe enthalten, diese zur Aminogruppe reduzieren, z.B. mit Eisen und Salzsäure, mittels komplexen Leichtmetallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid, oder mittels katalytisch erregtem Wasserstorr, wie Wasserstoff in Gegenwart eines der oben genannten Hydrierungskatalysatoren.
In erhaltenen Verbindungen, die an den aromatischen Ringen Aminogruppen aufweisen, kann man diese Aminogruppen gegen I!ydroxyl-, Alkoxygruppen, Halogenatome oder Wasserstoff austauschen. Der Austausch erfolgt in üblicher Weise, insbcsondere durch Diazotieren, z.B. mit salpetriger Säure,und anschliessendem Einführen des gewünschten Restes nach den üblichen Methoden. Die Einführung der Hydroxylgruppe erfolgt z.B. durch Erwärmen einer wässrigen Lösung des Diazoniumsalzes. Die Einführung eines Alkoxyrestes erreicht man vorzugsweise durch Kochen des Diazontumsalzes mit dem entsprechenden Alkohol. Die Einführung eines Halogenatoms erfolgt z.B. durch Behandeln eines Diazoniumsalzes mit Kupfer-(I)-halogenid nach r Sandmeyer oder durch Behandeln des entsprechenden Diazoniumhalogenids mit Kupferpulver nach Gattermann. Zur Einführung eines Wasserstoffatoms reduziert man vorteilhaft das Diazoniumsalz mit Alkalistannit.
Pan kann aber auch in erhaltenen Verbirldungen, die in den aromatischen Ringen Hydroxylgruppen enthaltenes die Hydroxylgruppen veräthern. Die Verätherung wird in üblicher Weise durchgeftihrt, z.B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester des betrerfenden Alkanols, wie einem von einer der oben genannten starken anorganischen oder organischen säure abgeleiteten Ester, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittel, z.B. eines Alkalihydroxyds, wie Natriumhydroxyd, oder insbesondere mit einem Diazoalkan.
Umgekehrt kann man auch in erhaitenen Verbindungen, die in den aromatischen Ringen Alkoxygruppen aufweisen, diese in Hydroxylgruppen überführen. Die Ueberführung erfolgt in üblicher Weise, z.B. mit Brom- oder Jodwasserstoffsäure.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsfor men des Verfahrens bei denen man das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindungen ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder einen Ausgangs stoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.
So kann'man z.B. auch von einer Verbindung der Formel ausgehen und diese unter reduzierenden Bedingungen, z.B. katalytisch, mit einem Amin der Formel XIII behandeln, wobei Ph", Ph', Ph und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und alk" einen,dem oben definierten Alkylenrest alk entsprechenden Alkylrest bedeutet, in dem eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist. Man kann aber auch von einer Verbindung der Formel XIV ausgehen und diese unter reduzierenden Bedingungen, z.B. katalytisch, oder in Gegenwart von Ameisensäure, mit einem Keton der Formel CH3-CO-CH2-Ph" umsetzen. Dabei entstehen als Zwischenprodukte die oben genannten Azomethinverbindungen.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations-und/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui--oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden.
Zur Herstellung von Saureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, ilydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-lIydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansul -fon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; blethionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbi.ndungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Jc nach der Zahl der asymmetrischen C-Atome und der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die nouen Verbindungen als Racematgemische, als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.
Racematgemische können auf Grund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Racemate aufgetrennt werden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Reine Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschicdenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Aepfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinast..iure. Vorteilhaft isolicrt man den wirksameren der beiden Antipoden.
Erfindungsgemäss lcann man aber auch die Endprodukte in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden erhalten, indcm man ein oder mehrere nsyr.metrische C-Atome enthaltende Ausgangsstoffe in Form der reinen Racemate bzw.
Optischen Antipoden einsetzt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den -eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffen rühren .
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. Neue Ausgangsstof£e bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.
Dic neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z.B. für die enterale ode parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche.Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Oele, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Drag 8es, Kapseln, Suppositorien er in flüssiger Form als LUsungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe,wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgicrmittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen. Die Dosierung der neuen Verbindungen kann Je nach der Verbindung und der individuellen Bedürfnisse des Patienten variieren. Normalerweise beträgt sie, z.B. bei oraler Gabe, 25-500 mg täglich, insbesondere zwischen 75 und 300 mg. Die tägliche Dosis kann aufgeteilt werden und auf diese Weise zwei- oder dreimal täglich verabreicht werden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 32 g 9-[(α-Methyl-phenäthyl-imino)-methyl]-9,10-dihydro-9, l0-äthano-anthracen werden in 300 ml Dimethylrormamid gelöst und in Gegenwart von 3 g Raney-Nickel bei 350 hydriert. Nach beendeter Wasserstorfaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Es bleibt ein Oel zurück, das man in 75 ml Aethanol löst. Man gibt 8 g Methansulfosäure zu,versetzt mit Aether bis zur beginnenden Trübung und lässt bei Zimmertemperatur stehen. Nach°einiger Zeit beginnt das Methansulfonat des 9-[(α-Methyl-phenäthyl-amino)-methyl]-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen der Formel auszukristallisieren; F. 187 - 1890.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 9-[(α-Methylphenäthyl-imino)-methyl]-9,10-dShydro-9,10-athano-anGhracen wird hergestellt durch Umsetzung von 24 g 9J 10-Dihydro-9,10-äthano-anthracenaldehyd mit 116 g a-.Methyl-phenäthylamin in 200 ml Benzol bei Siedetemperatur. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt ein fester Rückstand, der nach Umkristallisation aus Alkohol bei 116 - 119° schmilzt.
Beispiel 2 12 g N-(α-Methyl-phenäthyl)-ß-(9,10-dihydro-9,10-äthano-9-anthryl)-propionamid in 50 ml Tetrahydrofuran werden unter Rühren zu 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft und während 2 Stunden auf 600 erwärmt.
Anschliessend gibt man unter Kühlung 10 ml Wasser zu und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt das 9-(γ-(α-Methyl-phenäthylamino)-propyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen der Formel dessen Hydrechlorid bei 198 - 200 ° schmilzt.
Das als Ausgangsmaterial vorwendete N-(α-Methylphenäthyl)-ß-(9,10-dihydro-9,10-äthano-9-anthryl)-propionamid kann nach folgendem Verfahren hergestellt werden: Zu einer Lösung von 29 g ß-(9,10-Dihydro-9,10-äthano-9-anthryl)-propionylchlorid in 300 ml Methylenchlorid tropft man 28 g α-Methyl-phenäthylamin und rührt 3 Stunden bei Zimmertemperatur. Anschliessend gibt man 300 ml Wasser zu und trennt die Penzolschicht ab. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels bleibt ein fester Rückstand, den @ah aus Methanol-Wasser umkristallisi@@r@@. Lits so erhaltene Amid schnilzt bei 149 - 151°.
Beispiel 3 : Ein Gemisch von 27 g 9-(ß-Amino-äthyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen, 16 g Phenylaceton und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure wird während 7 Stunden auf 1600 erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionsmasse löst man diese in 500 ml Aethanol und hydriert nach Zugabe von 5 g Raney-Nickel bei 50° und Normaldruck. Sobald die Wasserstoffaufnahme beendet ist wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Den Rückstand destilliert man im liochvakuum, wpbei bei 250-260°/0,1 mm Hg das 9-[ß-(α-Methyl-phenäthylamino)-äthyl]-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen

der Formel INCH3

CH2-CH2-NlI-CH-CH2¾

siedet.
Das Hydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 232-2)4°.
Beispiel 4 Zu einer Suspension von 15 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren eine Lösung von 45 g N-(a-Methyl-phenäthyl)-B-(2-chlor-9,10-dShydro-9,10-äthano-9-anthryl)-propionamid in 150 ml Tetrahydrofuran und erwärmt anschliessend während 5 Stunden auf 600. Das Reaktionsgemisch wird hierauf abgekühlt und mit 15 ml Wasser und 15 ml 15%iger Natronlauge versetzt.
Nach dem Abfiltrieren des Niederschlages wird das Filtrat eingedampft, und es verbleibt das 2-Chlor-9-[y-(a-methy phenäthylamino)-propyl]-9,10-dShydro-9,10-äthano-anthracen der Formel dessen Maleat bei 190-193° schmilzt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Amid kann wie folgt hergestellt werden: 30 g P-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-äthano-9-anthryl)-propionylchlorid werden mit 28 g a-Methyl-phenäthylamin in 250 mm pyridin umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird in Methylenchlorid mit 2-n, Salzsäure ausgeschüttelt. Es bleibt das rohe N-(α-Methyl-phenäthyl)-ß-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-äthano-9-anthryl)-propionamid als Oel zurück, das direkt zur obigen Reduktion verwendet wird.
Beispiel 5 Auf analoge Weise wie in Beispiel 4 beschrieben lässt sich ausgehend von ß-(3-Chlor-9,10-dihydro-9,10-äthano-9-anthryl)-propionyl-chlorid und α-Methyl-phenäthylamin das 3-Chlor-9-[γ-(α-methyl-phenäthyl-amino)-propyl]-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen der Formel herstellen. Das Maleat dieser Verbindung schmilzt bei 183-185°.
Beispiel 6 Eine Lösung von 24 g 9-Formyl-9,10-dihydro-9, lO-äthano-anthracen und 17 g a-Methyl-phenäthylamin in 200 ml Benzol wird während 8 Stunden unter Rückfluss erhitZt, wobei das entstehende Wasser kontinuierlich abgeschieden wird. Das Lösungsmittel destilliert man hierauf ab, der Rückstand wird in 500 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 5 g Raney-Nickel bei 400 und Normaldruclc hydricrt. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme filtriert man den Katalysator ab und dampft das Lösungsmittel ab.
Es bleibt ein Oel zurück, das man in Aethanol löst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethanol ersetzt.
Auf Zugabe von Aether fällt das Hydrochlorid des 9-[(a-Methyl-3,4-dimethoxyphenäthyl-amino)-methyl]-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracens der Formel aus. Die Verbindung schmilzt bei 195-200°.
Beispiel 7 Eine Lösung von 14 g 9-(J'-Chlorpropyl)-9,lQ dihydro-9,10-äthano-anthracen und 7 g a-Methyl-phenäthylamin in 200 ml Aethanol wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt und anschliessend eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 2-n. Natronlauge und extrahiert mit Aether.
Nach Trocknen des Aether-Extraktes über Natriumsulfat wird Chlorwasserstoff eingeleitet. Es fällt ein Niederschlag aus, den man mehrmals aus Aethanol-Aether umkristallisiert. Man erhält so das Hydrochlorid des 9-[y-(a-Methyl-phenäthylamino)-propyl]-9,10-dthydro -9J 10-äthanoanthracens der Formel das bei 198-200° schmilzt.
Beispiel 8 Eine Lösung von 15 g N-Acetyl-9-1/-(a-methylphenäthyl-amino)-propyll-9,10-dthydro-9,10-äthano-anthracen und 5 g Kaliumhydroxyd in 150 ml Aethanol und 50 ml Wasser wird während 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Anschliessend dampft man das Lösungsmittel ab und löst den Rückstand in Aether. Die unlöslichen Anteile erden abfiltriert, und in das Filtrat leitet man Chlorwasserstoff ein. Es fällt das Hydrochlorid des 9-[γ-(α-Methylphenäthylamino)-propyl]-9,10-dthydro-9,10-äthano-anthracens der Formel aus, das nach Umkristallisation aus Aethanol-Aether bei 198-200° schmilzt.
Beispiel 9 Zu einer Lösung von 15 g 9-[γ-(α-Methyl-phenäthylamino)-propyl]-anthracen in 200 ml Dimethylformamid presst man Im Autoklaven Aethylen bis zur einem Druclc von 55 Atmosphären Ueberdruck. Hierauf wird während 18 Stunden auf @0° erwärmt. Die Reaktionslösung wird dann eingedampft, der Rückstand wird in Aether gelöst, filtriert und mit Chlerwasserstoffgas versetzt. Den ausgefallenen Niederschlag Kristallisiert man aus Aethanol-Aether um. Man erhält das Hydrochlorid des 9-[γ-(α-Methyl-phenäthylamino)-propyl]-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracens der Formel ins bei 198-200° schmilzt.
Beispiel 10: 28 g N-(α-Methyl-phenäthyl)-ß-(2- oder 3-methyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-9-anthryl)-propionamid, gelöst in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran werden unter Rühren zu einer Lösung von 5,2 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran so rasch sugetropft, dass die Temperatur 5O60O beträgt. Anschliessend wird unter einer Stickstoffatmosphäre weitere 4 Stunden bei 800 Badternperatur nachgerührt Nach dem Abkühlen tropft man unter Eiskühlung vorsichtig zuerst 5,5 ml Wasser dann 5,5 ml 15%ige Natronlauge und schliesslich 16,5 ml Wasser in die Reduktionslösung. Man filtriert den anorganischen Niederschlag ab, dampft das Filtrat im Rotationsverdampfer ein und gewinnt so 2- oder 3-Methyl-9-[γ-(α-methyl-phenäthyl-amino)-propyl]-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen der Formel dessen Hydrochlorid bei 195-196° schmilzt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(a-Methyl phenäthyl)-ß-(2- oder 3-methyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-9-anthryl)-propionamid kann nach folgendem Verfahren hergestellt werden: Eine Lösung von 21 g -(2- oder 3-Methyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-9-anthryl)-propionylchlorid in 100 ml Methylenchlorid wird unter Kühlung langsam zu einer Lösung von 7 g α-Methyl-phenäthylamin und 6 g Triäthylamin in 120 ml Methylenchlorid zugetropft. Nach 2 Stunden Nachreaktion unter Rückfluss wird zur Trockne eingedampft, Wasser zugegeben und das ölige Rohprodukt mit Aether extrahiert, wobei das Amid als Oel erhalten und.in dieser Form für obige Reaktion verwendet wird Beispiel 11 Tabletten, enthaltend 25 mg an aktiver Substanz, werden auf übliche Weise, z.B. in folgender Zusammensetzung hergestellt 9-[γ-(α-Methyl-phenäthyl-amino)-propyl]-9,10-dihydro-9,10 -äthano-anthracen-hydrochlorld 25 mg Milchzucker 35 mg Weizenstärke 44,4 mg Kolloidale Kieselsäure 6 mg Magnesiumstearat o,6 mg Talk 9 mg 120,Q mg

Claims

Patentansprüche 1. Verfahren zur herstellung von Aminen der Formel I worin Ph" einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, Ph und Ph' unabhängig voneinander gegebenenfalls substituinerte o-Phenylenreste bedeuten, Z für einen gegebenenfalls niederalkylierten Aethylenrest steht und alk einen zweiwertigen gesättigten niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dsss man in einer Verbindung der Formel V worin X einen in die Grppe e der Formel VI umwandelbaren Rest bedeutet und Ph, Ph', Ph", Z und alk die oben angegebenen Bedeutungen haben, X in die genannte Gruppe umwandelt oder in ein Anthracen der Formel X worin Ph" und alk die oben angegebenen Bedeutungen haben und Ph"' ein dem Rest der Formel XI entsprechender 9-Anthrylrest ist,den oben definierten 9,10-Aethanorest Z einführt, oder in einer Verbindung der Formel worin Ph, Phl, Ph" und alk obige Bedeutungen haben und Za ein dem Rest Z entsprechender Vinylenrest ist, den Vinylenrest Za zu dem Rest Z reduziert und, wenn erwünscht, im rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführt, abewandelt oder abspaltet und/oder erhaltene Racematgemische in die reinen Racemate und/oder erhaltene Hacemate in die optischen Antipoden auftrennt und/oder erhaltene Salze in die freien Basen oder erhaltene freie Basen in ihre Salze umwandelt.
2. Verfahren zur Herstellung von Aminen der Formel I worin Ph" einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, Ph und Ph' unabhängig voneinander gegebenenfalls substituierte o-Phenylenreste bedeuten, Z für einen gegebenenfalls niederalkylierten Aethylenrest steht und alk einen zweiwertigen gesättigten niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel V worin einen in die Gruppe der Formel VI umwandelbaren Rest bedeutet und Ph, Ph'> Ph", Z und alk die oben angegebenen Bedeutungen haben, X in die genannte Gruppe umwandelt, oder in ein Anthracen der Formel X worin Ph" und alk die oben angegebenen Bedeutungen haben und Ph"' ein dem Rest der Formel xl entsprechender 9-Anthrylrest ist,den oben definierten 9,10-Aethanorest Z einführt, und, wenn erwünscht, im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführt, abwandelt oder abspaltet und/oder erhaltene Racematgemische in die reinen Racemate und/oder erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auf trennt und/oder erhaltene Salze in die freien Basen oder erhaltene freie Basen in ihre Salze umwandelt.
3. V:erfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass X ein durch Reduktion in die Gruppe der Formel VI über führbarer Rest ist.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als einen durch Reduktion in die Gruppe der Formel VI überführbaren Rest einen der Gruppe der Formel VI entsprechenden Rest verwendet/ der eine oder mehrere nichtaromatische Doppelbindungen aufweist.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine oder mehrere nicht-aromatische Doppelbindungen durch Wasserstoff in Gegenwart eines Mydrierungskatalysators hydriert.
6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass X ein der Gruppe der Formel VI entsprechender Rest ist, In dem der Stickstoff mit einem der ihm benachbarten C-Atome durch eine Doppelbindung verbunden ist oder worin eines der an das.Stickstorfatom gebundenen Kohlenstoffatome eine Hydroxylgruppe trägt.
7. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Rest der Formel ist, worin Ph" die angegebene Bedeutung hat und alk' einen dem oben definierten Rest alk entsprechenden Alkylenrest bedeutet, in dein die zur N-Ato:n benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Dileichtmetallhydrid reduziert.
9. Verrahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid reduziert.
10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man elektrolytisch reduziert.
11. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man mit katalytisch erregtem Wasserstoff oder Ameisensäure reduziert.
12. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als einen durch Reduktion in die Gruppe der Formel VI überführbaren Rest X einen der Gruppe der Formel VI entsprechenden Rest verwendet, der mindestens eine gegebenenfalls reaktions.fähig abgewandelte Oxogruppe aufweist.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man eine freie Oxogruppe mit metallischen Reduktion mitteln reduziert.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als metallisches Reduktionsmittel Zink und Salzsäure verwendet.
15. Verfahren nach Anspruch I2, dadurch. gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähig abgewandelte Oxogruppen - Hydrazono- oder Semicarbazonogruppen reduziert.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mittels Alkalialkoholaten durchführt.
17. Verfahren nach Anspruch 15,. dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion von Hydrazonogruppen mittels Alkalihydroxyden in einem hochsiedenden Lösungsmittel durchführt.
18. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähig abgewandelte Oxogruppen zwei geminale alkylmercaptogruppen reduziert.
19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit Raney-Mickel u::id Wasser stoff oder mit amalgamiertem Zink in Salzsäure durchführt.
20. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Rest X reduziert, der in dem Niederalkylteil des Phenylniederalkylrestes benachbart zum Phenylrest eine Oxogruppe aufweist.
21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators durchführt.
22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator Raney-Nickel verwendet.
23. Verrahren-nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als X einen Rest der Formel VIIt verwendet, worin alk und Ph" obige Bedeutungen haben und Y einen abspaltbaren gest bedeutet.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass@man als @ einen Rest der in Anspruch 23 gezeigten Formel VIII verwender, worin @ einen durch Hydrolyse abspaltbaren Rest bedeutet.
Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin Y ein Acylrest ist, und Y hydrolytisch abspaltet.
26, Verfahren nach Anspruch 24 oder 25. dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin Y ein niederer Alkanoyl- oder Carbalkoxyrest ist, und Y hydrolytisch abspaltet.
27. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass msn als X einen Rest der in Anspruch 23 gezeigten Formel VIII verwendet, worin Y einen durch Hydrogenolyse abspaltbaren Rest bedeutet.
28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin Y einen a-Aralkylrest oder einen α-Aralkoxycarbonylrest bedeutet, und Y durch katalytische Reduktion abspaltet.
29-. Verfahren nach Ansprueh 27, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin Y einen ß-Halogenäthoxycarbonylrest bedeutet, und Y mittels nascierendem Wasserstoff abspaltet.
30. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin Y einen Arylsulfonylrest bedeutet, und Y durch Reduktion mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak abspaltet.
31. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,.dass man als X einen Rest der Formel -alk-Zl verwendet und mit einer Verbindung der Formel IX umsetzt, worin Z und Z2 zusammen zu der Iminogruppe reagieren.
32. Verrahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als X einen Rest der Formel -alk-Z1 verwendet und mit einer Verbindung der in Anspruch 31 gezeigten Formel IX umsetzt, worin einer der Reste Z1 und Z2 die Aminogruppe und der-andere eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe ist.
33. Verfahren nach Anspruch.32, dadurch gekennzeichnet; dass man als reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe ein Halogenatom oder eine Arylsulfonyloxygruppe verwendet.
34. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man.den Rest Z bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck einführt.
35. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder dass man von einer auf irgend einer Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedinungen bildet oder in Form eines Salzes und/oder Racemats oder optischen Antipoden verwendet.
36. Verfahren nach einem der Ansprüche 2;3,6-11,24 30 und 32-34, dadurch gekennzeichnet, dass man das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder dass man von einer auf irgend einer Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines Salzes und/ oder Racemats oder optischen Antipoden verwendet.
37. Verfahren nach einem der Ansprüche 4,5,12-23 und 31, dadurch gekennzeichnet, dass man das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder dass man von einer auf irgend einer Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhält lichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines Salzes und/oder Racemats oder optischen Antipoden verwendet.
38. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel XL ausgeht und diese unter reduzierenden Bedingungen mit einem Amin der Formel XIII behandelt, wobei Ph", Ph', Ph und Z die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben und alk" einem dem im Anspruch 2 definierten'Alkylenrest alk entsprechenden Alkylrest bedeutet, in dem eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist.
39. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel XIV ausgeht und diese unter reduzlerenden Bedingungen mit einem Keton der Formel CH3 - CO - CH2 - Ph" umsetzt, wobei Ph, Ph', Ph", Z und alk die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben.
40. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 35, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II herstellt, worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, Ph" die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R1 und R2 unabhängig voneinander Methoxygruppen, Chloratome oder Wasserstoffatome bedeuten.
41. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,3,6-11,24-30,3@-34,36,38 und 39, dadurch gekennzeichnet, dass man Verhindungen der Formel rr herstellt, worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, Ph" die in Anspruch angegebene bedeutung hat und Rl und R2 unabhängig voneinander Methoxygruppen, Chloratome oder Wasserstoffatome bedeuten.
42. Verfahren nach einem der Ansprüche 4,5,12-23,31 und al, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Forirel lT herstellt, worin n für e.ine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, Ph" die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R1 und R2 unabhängig voneinander Methoxygruppen, Chloratome oder Wasserstoffatome bedeuten.
43. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 35, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel III herstellte worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, R3 für Methyl, Chlor oder Wasserstoff steht und R3 in 2-oder 3-Stellung gebunden ist, und R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Methyl, Mydroxy, Chlor, Methoxy oder Wasserstoff stehen.
44. Verfahren naeh einem der Ansprüche 2-34 und 36-ag, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel III herstellt, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, R5 für Methyl, Chlor oder Wasserstoff steht und R5 in 2-oder 3-Stellung gebunden ist, und R4 und R5 die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Methyl, Hydroxy, Chlor, Methoxy oder Wasserstoff stehen.
45. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 35, dadurch gekennzeichnet, dass man das 9-[(α-Methyl-phenäthylamino)-methyl]-9,10-dShydro-9,10-äthanoanthracen herstellt.
46. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,3,6-11,2¢-30,32-34,36,38 und 39,.dadurch gekennzeichnet, dass man das 9-[(α-Methyl-phenäthyl-amino)-methyl]-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen herstellt.
47. Verfahren nach einem der Ansprüche 4,5,12-23, 71 und 37> dadurch gekennzeichnet, dass man das 9-[(a-Methyl-phenäthyl-amino)-methyl]-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen herstellt.
48. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man das 9-[(ß-(α-Methyl-phenyläthylamino)-äthyl]-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen herstellt.
49. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3-Chlor-9-[γ-(α-methyl-phenäthylamino)-propyl]-9,10- dihydro-9,10-äthanoanthracen herstellt.
50. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Chlor-9-Ey-(a-methyl-phenäthylamino)-propyl]-9J 10-dthydro-9,10-äthanoanthracen herstellt.
51. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 35> dadurch gekennzeichnet, dass man das 9-[(α-Methyl-3,4-dimethoxyphenyläthyl-amino)-methyl]-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen herstellt.
52. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 35, dadurch gekennzeichnet> dass man das 2- oder 3-Methyl-9-[γ-(α-methylphenäthylamino)-propyl]-9,10-dShydro-9,10-äthano-anthracen herstellt.
53. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-)4 und 36-39J dadurch gekennzeichnet, dass man das 9-[(ß-(α-Methylphenyläthyl-amino)-äthyl]-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen herstellt.
54. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-34 und 36-)9, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3-Chlor-9-[γ-(α-methyl-phenäthylamino)-propyl]-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen herstell.
55. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-34 und 36-59, dadurch gekennzei¢hnet, dass man das 2-Chlor-9-[γ-(α-methyl-phenathylamino)-propyl-9slO-dthydro-9,10-äthanoanthracen herstellt.
56. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-34 und 36-39, dadurch gekennzeichnet, dass mand das 9-[(α-Methyl-3,4-dimethoxy-phenyläthyl-amino)-methyl]-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen herstellt.
57. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-34 und 36-39, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2- oder 3-Methyl-9-[γ-(α-methyl-phenäthylamino)-propyl]-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen herstellt.
58. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 35, dadurch gekennzeichnet, dass man das 9-[γ-(α-Methyl-phenäthylamino)-propyl]-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen herstellt.
59. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,3?6-11,24-30,32-34,36,38 und 39S dadurch gekennzeichent, dass man das 9- [γ-(α-Methyl-phenäthylamino)-propyl]-9,10-dihydro-9,10 äthano-anthracen herstellt.
60. Verfahren nach einem der Ansprüche 4,5,12-23, 31 und 37, dadurch gekennzeichnet, dass man 9-[γ-(α-Methylphenäthylamino)-propyl]-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen herstellt.
61. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,35,40,43,45, 48-52 und 58, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in freier Form herstellt.
62. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,3,6-11,24-30,32-34,36,38,39,41,46, und 59, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in freier Form herstellt.
63. Verfahren nach einem der Ansprüche 4,5,12-23,31, 37,42,44,47,53-57 und 60, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in freier Form herstellt.
64. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,35,40,43,45, 48-52 und 58, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer Salze herstellt.
65. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,3,6-11,24-30, 32-34,36,38,39,41,46 und 59> dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer Salze herstellt:
66. Verfahren nach einem der Ansprüche 4,5,12-23,31 37,42,44,47,53-57 und 60, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer Salze herstellt.
67. Die nach einem der Ansprüche 1,35,40,43,45,48-52,58,61 und 64 hergestellten Verbindungen.
68. Die nach einem der Ansprüche 2,3,6-11,24-30,32-34,36,38,39,41,46,59,62 und 65 hergestellten Verbindungen.
69. Die nach einem der Ansprüche 4,5,12-23,31,37,42, 44,47,53-57,63 und 66 hergestellten Verbindungen.
70. Amine der Formel I worin Ph" einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, Ph und Ph' unabhängig voneinander gegebenenfalls substituierte o-Phenylenreste bedeuten, Z für einen gegebenenfalls niedere alkylierten Aethylenrest steht und alk einen zweiwertigen gesättigten niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet.
71. Verbindungen der Formel worin n für eine ganze Zahl von 1-4 steht, Pn" die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat und R1 und R2 unabhangig voneinander Methoxygruppen, Chloratome oder Wasserstoffatome bedeuten.
72. Verbindungen der Formel III worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, R3 für Methyl, Chlor oder Wasserstoff steht und R in 2- oder 3-Stellung gebunden ist, urid R4 und R5> die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Methyl, Hydroxy, Chlor, Methoxy oder Wasserstoff stehen.
73. 9-[(α-Methyl-phenäthyl-amino)-methyl]-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen.
74. 9-[ß-(α-Methyl-phenyläthylamino)-äthyl]-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen.
75. 3-Chlor-9-[γ-(α-methyl-phenäthylamino)-propyl]-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen.
76. 2-Chlor-9-[γ-(α-methyl-phenäthylamino)-propyl]-9, l0-dihydro-9, l0-äthanoanthracen.
77. 9-[(α-Methyl-3,4-dimethoxyphenyläthyl-amino)-methyl)-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen.
78. 2- oder 3-Methyl-9-[γ-(α-methyl-phenäthylamino)-propyl]-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen.
79. 9-[γ-(α-Methyl-phenäthylamino)-propyl]-9,10-di hydro-9,10-äthano-anthracen.
80. Die in einem der Ansprüche 70,71,73 und 79 genannten Verbindungen in freier Form.
Die in einem der Ansprüche 72 und 74-78 genannten Verbindungen in freier Form.
82. Die in einem der Ansprüche 70,71,73 und 79 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.
83. Die in einem der Ansprüche 72 und 74-78 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.
54. Die in einem der Ansprüche 70,71,73 und 79 genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.
85. Die in einem der Ansprüche 72 und 74-78 genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.
86. Die in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen neuen Verbindungen.
87. - Die in den Beispielen 3-9 beschriebenen neuen Verbindungen.
88. Pharmazeutische Präparate enthaltend Verbindungen der in einem der Ansprüche 70,71,73,79,80,84 und 86 gezeigten Art, zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.
89 Pharmazeutische Präparate enthaltend Verbindungen der in einem der Ansprüche 72,74-78,81,85 und 87 gezeigten Art, zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.