CH536270A

CH536270A - Verfahren zur Herstellung neuer Amine

Info

Publication number: CH536270A
Application number: CH295672A
Authority: CH
Inventors: Max Dr Wilhelm
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1969-05-10
Filing date: 1969-05-10
Publication date: 1973-04-30
Also published as: CH536269A; ZA702956B; CH536273A; CH543477A; CH536274A; BR6915007D0

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Amine der Formel
EMI1.1
worin Ph" einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, Ph und Ph' unabhängig voneinander gegebenenfalls substituierte o-Phenylenreste bedeuten, Z für einen gegebenenfalls niederalkylierten Äthylenrest steht und alk einen zweiwertigen gesättigten niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet,
Der Phenylrest Ph" kann durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Hydroxylgruppen oder vor allem Halogenatome, wie Fluor-, Brom- oder insbesondere-Chloratome substituiert sein, ist aber vor allem unsubstituiert.

Die o-Phenylenreste Ph und Ph' können durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Hydroxylgruppen, Aminogruppen oder vor allem Halogenatome, z. B. die oben angegebenen, substituiert sein, sind aber vorzugsweise unsubstituiert.

Niedere Alkylreste sind vor allem Reste mit nicht mehr als 6 C-Atomen, wie Methyl-, Äthyl-, iso- oder n-Propyl reste ader gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste. Niedere Alkoxyreste sind insbesondere solche Reste, die die genannten niederen Alkylreste enthalten, vor allem Methoxy- und Äthoxyreste.

Zweiwertige gesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste alk sind gerade oder verzweigte niedere Alkylenreste, insbesondere Reste mit 1-4 C-Atomen, wie z. B.

Methylen-, Äthylen-, Äthyliden-, 1,3-Propylen- und 1,4-Butylenreste.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine catecholaminentleerende Wirkung, wie sich im Tierversuch, z. B. bei oraler Gabe in Dosen von 100-3000 mg/kg an der Ratte bei der Noradrenalinbestimmung im Rattenherz (Bestimmung des myokardialen Catecholamingehaltes) und bei oraler Gabe in Dosen von 30-100 mg/kg am Meerschweinchen bei der Noradrenalinbestimmung im Meerschweinchenventrikel zeigen lässt, eine Hemmung der Metaraminolaufnahme, wie sich im Tierversuch, z.

B. bei oraler Gabe in Dosen von 30 bis 100 mg/kg an der Ratte bei der Bestimmung der Auf nahme und Retention von Metaraminol im Rattenherz, zeigen lässt, eine Hemmung der Noradrenalinaufnahme in isolierten Rindermilznervengranula, wie sich bei Konzentra tionen ab 10-6 6 Mol/l zeigen lässt, eine Coronarflusszu- nahme, wie sich in vitro, z. B. in Konzentrationen von 0,1 bis 10,ug/ml am isolierten Meerschweinchenherz nach der Methode von Langendorff zeigen lässt, sowie eine Zunahme der Sauerstoffsättigung im Coronarvenenblut, wie sich im Tierversuch, z. B. bei Gabe in Dosen von 1-10 mg/kg i. v.

am narkotisierten Hund, zeigen lässt. Die neuen Verbindungen können daher als Mittel zur Behandlung der Angina pectoris verwendet werden. Weiter können die neuen Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

Wertvoll sind insbesondere Verbindungen der Formel
EMI1.2
worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 3 steht, Ph" die oben angegebene Bedeutung hat und R, und R2 unabhängig voneinander die oben als Substituenten der o-Phenylenreste Ph und Ph' genannten Reste, vorzugsweise Methoxygruppen oder Chloratome, oder insbesondere Wasserstoffatome bedeuten.

Hervorzuheben sind vor allem die Verbindungen der Formel
EMI1.3
worin n die oben angegebene Bedeutung hat und Ro für ein Chloratom, eine Methoxygruppe oder insbesondere Wasserstoff steht.

Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel
EMI1.4
worin n die oben angegebene Bedeutung hat, vor allem das 9-[ (n-Methyl-phenäthyl-amino)-methyl]-9, 10-dihydro- 9, 10-äthano-anthracen der Formel
EMI2.1
und ganz besonders das 9-[y-(a-Methyl-phenäthylamino) propyl]-9, 10-dihydro-9, 10-äthano-anthracen der Formel
EMI2.2
das z. B. bei oraler Gabe von 30-300 mg/kg eine deutliche Hemmung der Noradrenalinaufnahme im Rattenherz bewirkt.

Die neuen Verbindungen werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel
EMI2.3
worin Ph, Ph und Z die oben angegebene Bedeutung haben und X der Rest
EMI2.4
bedeutet, worin Ph" die angegebene Bedeutung hat und alk' einem dem oben definierten Rest alk entsprechenden Alkylenrest bedeutet, in dem die zum N-Atom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, reduziert. Die Umwandlung erfolgt also durch Reduktion der Carbonylgruppe zur Methylengruppe.

Diese Reduktion erfolgt z. B. mit einem Amid-Reduktionsmittel, wie z. B. einem Dileichtmetallhydrid, speziell einem Alkalimetallaluminiumhydrid, wie Lithium- oder Natrium-aluminiumhydrid, oder einem Erdalkalimetall-aluminiumhydrid, wie Magnesiumaluminiumhydrid, oder Natriumborhydrid in einem tertiären Amin, wie Pyridin oder Tri äthylamin, oder Aluminiumhydrid selbst, oder Diboran. Falls notwendig, können die Reduktionsmittel auch gemeinsam mit Aktivatoren, z. B. Aluminiumchlorid, angewendet werden.

Die Reduktion kann beispielsweise auch elektrolytisch an Kathoden mit hoher Überspannung, wie Quecksilber-, Bleiamalgam- oder Bleikathoden erfolgen. Als Katholyt verwendet man z. B. eine Mischung von Wasser, Schwefelsäure und einer Niederalkancarbonsäure, wie Essig- oder Propionsäure. Die Anoden können aus Platin, Kohle oder Blei bestehen, und als Anolyt verwendt man vorzugsweise Schwefelsäure.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.

In erhaltenen Verbindungen, die an den aromatischen Ringen Aminogruppen aufweisen, kann man diese Aminogruppen gegen Hydroxyl-, Alkoxygruppen, Halogenatome oder Wasserstoff austauschen. Der Austausch kann in üblicher Weise erfolgen, insbesondere durch Diazotieren, z. B.

mit salpetriger Säure, und anschliessendem Einführen des gewünschten Restes nachdem üblichen Methoden. Die Einführung der Hydroxylgruppe erfolgt z. B. durch Erwärmen einer wässrigen Lösung des Diazoniumsalzes. Die Einführung eines Alkoxyrestes erreicht man vorzugsweise durch Kochen des Diazoniumsalzes mit dem entsprechenden Alkohol. Die Einführung eines Halogenatoms erfolgt z. B. durch Behandeln eines Diazoniumsalzes mit Kupfer-(I)-halogenid nach Sandmeyer oder durch Behandeln des entsprechenden Diazoniumhalogenids mit Kupferpulver nach Gattermann.

Zur Einführung eines Wasserstoffatoms reduziert man vorteilhaft das Diazoniumsalz mit Alkalistannit.

Man kann aber auch in erhaltenen Verbindungen, die in den aromatischen. Ringen Hydroxylgruppen enthalten, die Hydroxylgruppen veräthern. Die Verätherung kann in üblicher Weise durchgeführt werden, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester des betreffenden Alkanols, wie einem von einer starken anorganischen oder organischen Säure wie besonders einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder der Schwefelsäure, oder einer Arylsulfonsäure, z. B. der Toluolsulfonsäure abgeleiteten Ester, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, z. B. eines Alkalihydroxyds, wie Natriumhydroxyd, oder insbesondere mit einem Diazoalkan.

Umgekehrt kann man auch in erhaltenen Verbindungen, die in den aromatischen Ringen Alkoxygruppen aufweisen, diese in Hydroxylgruppen überführen. Die Überführung kann in üblicher Weise erfolgen, z. B. mit Brom- oder Jodwasserstoffsäure.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form emes unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines Salzes und/ oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.

Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondesationsund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesquioder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern.

Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt:

Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Je nach der Zahl der asymmetrischen C-Atome und der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die neuen Verbindungen als Racematgemische, als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.

Racematgemische können auf Grund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Racemate aufgetrennt werden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Reine Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Erfindungsgemäss kann man aber auch die Endprodukte in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden erhalten, indem man ein oder mehrere asymmetrische C-Atome enthaltende Ausgangsstoffe in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden einsetzt.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung des selben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen. Die Dosierung der neuen Verbindungen kann je nach der Verbindung und der individuellen Bedürfnisse des Patienten variieren. Normalerweise beträgt sie, z. B. bei oraler Gabe, 25-500 mg täglich, insbesondere zwischen 75 und 300 mg. Die tägliche Dosis kann aufgeteilt werden und auf diese Weise zwei- oder dreimal täglich verabreicht werden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
12 g N-(a-Methyl-phenäthyl)-,B-(9,10-dihydro- 9,10-äthano-9-anthryl)-propionamid in 50 ml Tetrahydrofuran werden unter Rühren zu 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft und während 2 Stunden auf 60 erwärmt. Anschliessend gibt man unter Kühlung 10 ml Wasser zu und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt das 9-[y-(a-Methyl-phenäthylamino)-propyl]- 9,1 0-dihydro-9, 10-äthano-anthracen der Formel
EMI4.1
dessen Hydrochlorid bei 198-200" schmilzt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(a-Methylphenäthyl)-ss-(9, 10-dihydro-9, 10-äthano-9- anthryl)-pro ionamid kann nach folgendem Verfahren hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 29 g ss-(9,10-Dihydro-9,10-äthano 9-anthryl) -propionylchlorid in 300 ml Methylenchlorid tropft man 28 g a-Methyl-phenäthylamin und rührt 3 Stunden bei Zimmertemperatur. Anschliessend gibt man 300 mol Wasser zu und trennt die Benzolschicht ab. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels bleibt ein fester Rückstand, den man aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Das so erhaltene Amid schmilzt bei 149-151".

Beispiel 2
Zu einer Suspension von 15 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren eine Lösung von 45 g N-(a-MOthyl-phenäthyl)-P-(2-chlor- 9;10-dihydro-9, l0-äthano-9-anthryl) -proplonamid in 150 ml Tetrahydrofuran und erwärmt anschliessend während 5 Stunden auf 60". Das Reaktionsgemisch- wird hierauf abgekühlt und mit 15 ml Wasser und 15 ml-15%iger Natronlauge versetzt. Nach dem Abfiltrieren des Niederschlages wird das Filtrat eingedampft, und es verbleibt das 2-Chlor-9-[y- (a-methylphenäthylamino)-propyl]-9,10-dihydro- 9,10-äthano-anthracen der Formel
EMI4.2
dessen Maleat bei 190-193" schmilzt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Amid kann wie folgt hergestellt werden:
30 g ss-(2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-äthano-9-anthryl)- propionylchlorid werden mit 28 g a-Methyl-phenäthylamin in 250 ml Pyridin umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird in Methylenchlorid mit 2n Salzsäure ausgeschüttelt.

Beispiel 3
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man: a) 9-\p-(a-Methyl-phenäthylamino)-äthyl-9,10-dihydro 9,10-äthano-anthracen, Hydrochlorid F. 232-234", b) 3-Chlor-9-[y-(a-methyl-phenäthylamino)-propyl]- 9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen, Maleat F. 183-185", c) 9-[a-Methyl-3 ,4-dimethoxyphenäthylamino)-methyl]- 9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen, Hydrochlorid F.

195 bis 200 , d) 2- oder 3-Methyl-9-[y-(a-methyl-phenäthylamino)- propyl]-9,10-dihydro-9, 10-äthano-anthracen, Hydrochlorid F. 195-196", e) 9-[ (a-Methyl-ss-[m-chlorphenyl]-äthylamino)- methyl]-9, 10-dihydro-9, 10-äthano-anthracen, Hydrochlorid F. 259-260", f) 9-[3-(a-Methyl-phenäthylamino-7-butyl]-9,10,di- hydro-9,10-äthano-anthracen, Hydrochlorid F. 233-235", g) 9-[ (a-Methyl-phenäthylamino)-methyl]-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen, Hydrochlorid F. 187-189".

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Aminen der Formel I EMI4.3 worin Ph" ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest ist, Ph' und Ph unabhängig voneinander gegebenenfalls substituierte o-Phenylenreste sind, Z für einen gegebenenfalls niederalkylierten Äthylenrest steht und alk einen zweiwertigen gesättigten niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI4.4 worin Ph', Ph und Z die oben angegebene Bedeutung haben und X der Rest EMI4.5 bedeutet, worin Ph" die oben angegebene Bedeutung hat und alk' einen dem oben definierten Rest alk entsprechenden Alkylenrest bedeutet, in dem die zum N-Atom benachbarte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, reduziert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Amid-Reduktionsmittel reduziert.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Dileichtmetallhydrid reduziert.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man elektrolytisch reduziert.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin Ph" ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest ist, Ph' und Ph unabhängig voneinander unsubstituierte o-Phenylenreste oder durch Methoxygruppen oder Chloratome substituierte o-Phenylenreste sind, Z für den Äthylenrest steht und alk für einen Alkylenrest mit 1-4 C-Atomen steht.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin Ph" der Phenylrest ist, Ph' und Ph o-Phenylenreste sind, Z für den Äthylenrest steht und alk für einen Alkylenrest mit 1-4 C-Atomen steht.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin Ph" der Phenylrest ist, Ph' und Ph o-Phenylenreste sind, Z für den Äthylenrest steht und alk für die Methylengruppe steht.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Basen in ihre Salze überführt.

8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien-Basen überführt.

9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen, rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines Salzes und/oder Racemats oder optischen Antipoden verwendet.