CH530366A

CH530366A - Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen

Info

Publication number: CH530366A
Application number: CH1795169A
Authority: CH
Inventors: Max Dr Wilhelm
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1969-01-03
Filing date: 1969-12-02
Publication date: 1972-11-15

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminen der Formel
EMI1.1
worin Ro die Methoxygruppe oder die Aminogruppe bedeutet und R die Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihrer Salze.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine zentralhemmende Wirkung. So weisen sie neben einer cocainantagonistischen Wirkung insbesondere einen Antagonismus gegenüber psychomotorischen Stoffen, wie z. B. Mescalin, auf, wie sich im Tierversuch, z. B. an Mäusen bei oraler Gabe in Dosen von 10 bis 100 mg/kg, zeigt, und besitzen eine Hemmwirkung auf die spinale Reflexübertragung und eine histaminolytische Wirkung. Die neuen Verbindungen können daher als sedative und insbesondere psychotrope, wie antidepressive bzw. tranquillisierende Mittel Verwendung finden. Sie besitzen einen grösseren therapeutischen Index als die bekannten Äthanoanthrazene. Sie können auch als Zusatzstoffe zu Tierfutter verwendet werden, da sie eine bessere Nahrungsverwertung und eine Gewichtszunahme dieser Tiere bewirken.

Weiter können die neuen Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

Besonders wertvoll bezüglich der oben erwähnten pharmakologischen Eigenschaften sind das 2-Methoxy-9-(methyl aminomethyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazen, das beispielsweise in Form seines Hydrochlorids bei oraler Gabe an der Maus in einer Dosis von 10 bzw. 30 mg/kg eine deutliche mescalinantagonistische und cocainantagonistische Wirkung aufweist und vor allem das 2-Methoxy-9-(dimethylaminomethyl)-9, 1 0-dihydro-9,10-äthano-anthrazen, das beispielsweise in Form seines Hydrochlorids bei oraler Gabe an der Maus in einer Dosis von 3 bis 10 mg/kg eine deutliche mescalinantagonistische und cocainantagonistische Wirkung aufweist.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
EMI1.2
worin Ro und R die angegebenen Bedeutungen haben und R' eine verätherte Hydroxylgruppe, wie eine Alkoxygruppe bedeutet, die veresterte Carboxylgruppe zur Methylgruppe reduziert. Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, z. B. mit einem Amid-Reduktionsmittel, wie z. B. einem Alkalimetallaluminiumhydrid, wie Natriumaluminiumhydrid, oder insbesondere Lithiumaluminiumhydrid. Falls notwendig, können die Reduktionsmittel auch gemeinsam mit Aktivatoren, z. B.

Aluminiumchlorid, angewendet werden.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.

So kann man beispielsweise erhaltene Verbindungen, in denen R für Wasserstoff steht, methylieren, z. B. durch Um setzen mit einem reaktionsfähigen Ester des Methanols, z. B.

einem solchen mit einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie z. B. einem Methylhalogenid, wie Methylchlorid, -bromid oder -jodid, einem Methylsulfat wie Dimethylsulfat, oder einem entsprechenden Ester einer Sulfonsäure, wie der p-Toluolsulfonsäuremethylester, oder durch reduktive Methylierung, z. B. durch Umsetzen mit Formaldehyd unter reduzierenden Bedingungen, d. h. in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff oder Ameisensäure.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenen falls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesquioder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Miclh-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die neuen Verbindungen als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden, optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.

Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Eine Lösung von 8,5 g 2-Methoxy-9-[N-carbomethoxy- (methylaminomethyl) ]-9, 10-dihydro-9, 10-äthano-anthrazen in 50 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 3,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran getropft. Anschliessend erwärmt man während 2 Stunden auf 60". Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, und man gibt hintereinander 5 ml Wasser, 5 ml 15pro. Natronlauge und nochmals 15 ml Wasser zu.

Nach Filtration des ausgeschiedenen Niederschlages dampft man das Filtrat zur Trockene ein. Es bleibt 2-Methoxy-9-(dimethylaminomethyl)-9, 10-dihydro-9, 10-äthano-anthrazen der Formel
EMI2.1
zurück, das nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 98-100 schmilzt, und dessen Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 248-250 zeigt.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Äthano-anthrazenen der Formel EMI2.2 worin Ro die Methoxygruppe oder die Aminogruppe bedeutet und R die Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel EMI3.1 worin R und Ro die oben gegebenen Bedeutungen haben und R' eine verätherte Hydroxygruppe bedeutet, die veresterte Carboxylgruppe zur Methylgruppe reduziert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung, in der R für Wasserstoff steht, durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester von Methanol methyliert.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Methoxy-9-(methylaminomethyl)-9, 10-dihydro-9,10- äthano-anthrazen, das 2-Amino-9-(dimethylaminomethyl) 9,1 0-dihydro-9, 1 0-äthano-anthrazen oder das 2-Methoxy 9-(dimethylaminomethyl)-9, 10- dihydro- 9,10-äthano-anthra- zen und Salze davon herstellt.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Basen in ihre Salze umwandelt.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in freie Basen umwandelt.