CH537361A

CH537361A - Verfahren zur Herstellung von neuen Hydroxy-Aminen

Info

Publication number: CH537361A
Application number: CH146771A
Authority: CH
Inventors: Max Dr Wilhelm
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1969-04-03
Filing date: 1969-04-03
Publication date: 1973-05-31

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1 -(sek. -Amino)-2-hydroxy-3 -(aryloxy)-propanen der Formel
EMI1.1
worin alk einen Alkylenrest und R einen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, R1 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, der auch durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen sein kann und/oder durch Hydroxygruppen substituiert sein kann. einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen oder einen araliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen. der insbesondere im aromatischen Kern, z. B. wie weiter unten ausgeführt, substituiert sein kann, darstellt, und worin Ph einen gegebenenfalls substituierten 1,4-Phenylenrest darstellt. und deren Kondensationsprodukte mit Aldehyden oder Ketonen, sowie der Salze dieser Verbindungen.

Der Alkylenrest alk ist insbesondere ein Niederalkylenrest mit 1-3 C-Atomen, insbesondere Methylen.

Der Rest R ist vor allem ein in beliebiger Stellung verbundener Propenyl- oder gerader oder verzweigter Butenyl-, Pentenyl- oder Hexenylrest oder ein entsprechender Rest mit Dreifachbindung; in erster Linie ist R der Vinylrest.

Vorzugsweise ist der Rest R-alk- der Allyl-, Methallyl- oder Propargylrest.

Als aliphatische Kohlenwasserstoffreste R, kommen vor allem niedere gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste in Frage, vor allem niedere Alkylreste.

Bevorzugt sind dabei niedere gerade oder besonders ver zweigte Alkylreste mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie Me ethyl Äthyl vor allem aber Isobutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methyl butyl und ganz besonders sekundäre oder tertiäre Alkylreste dieser Art. wie z. B. sek.-Butyl Pentyl-(2), Petnyl-(3),
1,1-Dimethyl-propyl, tert.-Butyl und vor allem Isopropyl. Als niedere ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind vor allem diejenigen der oben genannten Formel R-alk- zu erwähnen.

Durch Heteroatome unterbrochene bzw. durch Hydroxyl gruppen substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind vor allem niedere Oxa-alkylreste, vor allem solche, die sich von den genannten bevorzugten Alkylresten ableiten, z. B. Alkoxy-äthyl- oder -propylreste, oder Hydroxyalkyl reste, wie ss-Hydroxyäthyl- oder ss- oder y-Hydroxypropyl reste.

Cycloalkyl-niederalkylreste sind solche Reste wie vor allem Cyclopropyl-methyl, Cyclopropyl-äthyl- Cyclopropyl propyl, Cyclobutyl-methyl, Cyclobutyl-äthyl, Cyclobutylpropyl, Cyclopentyl-methyl, Cyclopentyl-äthyl, Cyclopentylpropyl, Cyclohexyl-methyl, Cyclohexyl-äthyl, Cyclohexylpropyl,
Cycloheptyl-methyl, Cycloheptyl-äthyl und Cycloheptylpropyl.

Als cycloaliphatische Reste sind vor allem gesättigte oder ungesättigte Cycloalkyl-reste zu erwähnen, wie vor allem Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylreste, sowie solche Reste, die an geeigneter Stelle des Ringes eine Doppelbindung aufweisen, sowie niedere Alkyl-, z. B. Methyl- oder Äthyl-Substitutionsprodukte dieser Gruppen, oder solche Gruppen, deren Ringe eine Endobindung oder eine Endoalkylengruppe enthalten.

Cycloalkyl-niederalkenylreste entsprechen oben beschriebenen Cycloalkyl-niederalkylresten, die an geeigneter Stelle der Alkylenkette eine Doppelbindung aufweisen.

Araliphatische Kohlenwasserstoffreste sind insbesondere Aryl-niederalkylreste, wie vor allem Phenyl-niederalkylreste, worin der Niederalkylrest 1-3 Kohlenstoffatome aufweist, insbesondere Benzyl-, 1- oder 2-Phenyläthyl- oder 2- oder 3-Phenyl-propyl- oder 3-Phenyl-propyl-(2)-reste. In diesen araliphatischen Kohlenwasserstoffresten können vor allem die Arylreste ein-, zwei- oder mehrfach substituiert sein, z. B.

durch niedere Alkylgruppen, wie Methyl oder Äthyl, niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Äthoxy- oder Methylendioxygruppen, Halogenatome, wie Fluor-, Brom- oder insbesondere Chloratome, und/oder Trifluoromethylgruppen.

Der 1,4-Phenylenrest Ph kann ebenfalls substituiert sein, z. B. durch niedere Alkylgruppen, wie Methyl oder Äthyl, niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Äthoxy- oder Methylendioxygruppen, Halogenatome, wie Fluor-, Brom- oder insbesondere Chloratome, Trifluoromethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Acylaminogruppen, wie Niederalkanoylanimogruppen, z. B. Acetylaminogruppen, Gruppen der oben angegebenen Formel R-alk-O-, Phenyl-, Phenoxy-, Alkyloxyalkyl-, z. B. die genannten, Phenylalkoxy-, Cyan-, Cyan-alkyl-, Carboxy-, Carboxy-alkyl-, Mercapto-, Alkylmercapto-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkanoyl-, Benzoyl-, Phenylalkanoyl- oder Phenylsulfonylgruppen. Bevorzugt ist jedoch dieser Rest unsubstituiert.

Kondensationsprodukte von Verbindungen der Formel I mit Aldehyden oder Ketonen sind insbesondere Verbindungen der Formel
EMI1.2
worin R, alk, Ph und R1 die angegebenen Bedeutungen haben und X für eine gegebenenfalls substituierte Alkylidengruppe steht. X ist dabei vor allem eine niedere Alkylidengruppe, z. B. Methylen, Äthyliden. Propyliden oder Isopropyliden, oder eine Benzyliden- oder Pyridylmethylidengruppe.

Die Benzyliden- oder Pyridylmethyliden-reste können unsubstituiert oder ein. zwei oder mehr Substituenten tragen. Als Substituenten kommen dabei vor allem niedere Alkylreste, niedere Alkoxygruppen, Halogenatome und Trifluoromethylgruppen, insbesondere die genannten, in Betracht.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So hemmen sie, wie sich im Dosisbereich von 0,01-30 mg/kg i.v. an der mit Dial narkotisierten Katze nach Isoproterenolgabe zeigen lässt, die cardialen ss-Rezeptoren, und zwar bevorzugt vor den vaskulären und bronchalen ss-Rezeptoren, und zeigen in einer Konzentration von 1 x 104 bis 1 x 104 g/ml am isolierten Kaninchenherzen nach Isoproterenolgabe ebenfalls eine ss-blockierende Wirkung. Ferner hemmen sie, wie sich in einer Dosierung von 0,03-30 mg/kg i.v. am Blutdruck der Katze zeigen lässt, die Kreislaufreflexe (CSR).

Die neuen Verbindungen können daher als ,B-Blocker und Antihypertensoren medikamentös bei Herz- und Kreislauferkrankungen oder psychosomatischen Symptomen dieser Art verwendet werden.
Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin R und alk die oben gegebene Bedeutung haben und R3 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, vor allem einen niederen Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, besonders einen verzweigten niederen Alkylrest dieser Art, und in erster Linie einen sekundären oder tertiären Alkylrest mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, und speziell den tert.-Butyl- oder besser den Isopropylrest darstellt, und ihre Kondensationsprodukte mit niederen Alkanalen oder Alkanonen.

Aus dieser Gruppe ragen in bezug auf ihre Wirkungen diejenigen Verbindungen heraus, in denen der Rest R-alkder Allyl-, Methallyl- oder Propargylrest ist.

Eine in Anbetracht ihrer Wirkung besonders bevorzugte Verbindung ist das l-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(p-allyl- oxy-phenoxy)-propan der Formel
EMI2.2

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in eine Verbindung der Formel
EMI2.3
worin R, alk und Ph die angegebenen Bedeutungen haben, oder in ein Kondensationsprodukt davon mit einem Aldehyd oder Keton, z. B. in eine Verbindung der Formel
EMI2.4
worin R, alk, Ph und X die angegebenen Bedeutungen haben, durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R1OH, den Rest R1 einführt.

Ein reaktionsfähiger Ester ist dabei z. B. derjenige einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie vor allem einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. der Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, der Schwefelsäure, oder einer Sulfonsäure, wie einer Arylsulfonsäure, z. B. der p-Toluolsulfonsäure.

Bei der Umsetzung arbeitet man vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder man verwendet einen Überschuss an Amin.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freie Base übergeführt werden. Von der letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbonoder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Base dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Base sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form von Racematen, optischen Antipoden, Isomerengemischen und/oder Salzen vorliegen.

Die neuen Verbindungen können je nach Wahl der Aus gangsstoffe und Arbeitsweisen als optische Antipoden oder
Racemate, oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische
Kohlenstoffatome enthalten, auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.

Gegebenenfalls erhaltene Isomerengemische (Racemat gemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden, optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer nichttoxischen Salze in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Eine Lösung von 15,0 g 1-Amino-2-hydroxy-3-(p-allyloxy-phenoxy)-propan und 8,0 g Isopropylbromid in 150 ml Äthanol wird nach Zugabe von 5,0 g Pottasche während 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Hierauf wird der ungelöste Anteil filtriert. Das Filtrat dampft man ein. Der Rückstand wird mit 100 ml 2n Salzsäure versetzt und mit Äther extrahiert. Die wässerige Schicht stellt man mit 10n Natronlauge alkalisch und extrahiert die ausgeschiedene Base mit Äther.

Der nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird mehrmals aus Hexan umkristallisiert. Man erhält so das l-Isopropylamino-2-hydroxy-3 (p-allyloxy-phenoxy)-propan der Formel
EMI3.1
in Kristallen vom F. 77-79". F. des Hydrochlorids 123-124".

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Amino-2-hydroxy-3-(p-allyloxy-phenoxy)-propan lässt sich auf folgendem Wege herstellen: p-Benzyloxyphenol wird in Gegenwart von Pottasche in Aceton mit Epichlorhydrin umgesetzt. Das so erhaltene 3-(p-Benzyloxyphenoxy)- 1,2-epoxy-propan lässt man mit Benzylamin reagieren und entfernt im erhaltenen 1-Benzyl amino-2-hydroxy-3-(p-Benzyloxyphenoxy)-propan die beiden Benzylgruppen durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiumkohle. Das so erhaltene 1-Amino 2-hydroxy-3-(p-hydroxyphenoxy)-propan wird dann in Gegenwart von Natrimäthylat in Äthanol mit Allylbromid kondensiert.

Beispiel 2
In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben kann man die folgenden Verbindungen erhalten: a) 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(p-methallyloxy- phenoxy)-propan und sein Hydrochlorid; b) 1 -Isopropylamino-2-hydroxy-3 -(p-propargyloxy- phenoxy)-propan-cyclohexylsulfamat, F. 112-113 ; c) 1-(tert.-Butylamino)-2-hydroxy-3-(p-allyloxyphenoxy)-propan-cyclohexylsulfamat, F. 127-128 ; und d) 1-Cyclopropylamino-2-hydroxy-3-(p-allyloxy- phenoxy)-propan, F. 68-69

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 1-(sek.-Amino)-2-hydroxy-3-(aryloxy)-propanen der Formel EMI3.2 worin alk einen Alkylenrest und R einen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, R1 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, der auch durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen sein kann und/oder durch Hydroxyl substituiert sein kann, einen Cycloalkyl-niederalkylrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl-niederalkenylrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen oder einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls substituierten araliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen darstellt, und Ph einen gegebenenfalls substituierten 1,4-Phenylenrest bedeutet,

und deren Kondensationsprodukten mit Aldehyden oder Ketonen und der Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man in eine Verbindung der Formel EMI3.3 worin R, alk und Ph die angegebenen Bedeutungen haben, oder in ein Kondensationsprodukt davon mit einem Aldehyd oder Keton, durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R,OH, worin R1 die ange- gebenen Bedeutungen hat, den Rest Rl einführt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II oder ein Kondensationsprodukt davon mit einem Aldehyd oder Keton mit einer Verbindung der Formel R1X' umsetzt, worin X' ein Halogenatom oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeutet.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X' ein Chlor- oder Bromatom ist.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.1 worin alk einen niederen Alkylenrest und R einen niederen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und R3 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 15 C-Atomen bedeutet, oder ihre Salze herstellt.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.2 worin alk einen niederen Alkylenrest und R einen niederen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, R3 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 15 C-Atomen und Xa einen niederen Alkylidenrest bedeutet, oder ihre Salze herstellt.

5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.3 worin alk einen niederen Alkylenrest und R einen niederen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und R3 einen sekundären oder tertiären niederen Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder ihre Salze herstellt.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.4 worin alk einen niederen Alkylenrest und R einen niederen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, R3 einen sekundären oder tertiären niederen Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen und Xa einen niederen Alkylidenrest bedeutet, oder ihre Salze herstellt.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der in einem der Unteransprüche 3 bis 6 definierten Art, worin R-alk den Allyl-, Methallyl- oder Propargylrest bedeutet, oder ihre Salze herstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.5 worin R-alk- den Allyl-, Methallyl- oder Propargylrest bedeutet und R3 für den tert.-Butylrest oder den Isopropylrest steht, oder ihre Salze herstellt.

9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1 -Isopropylamino-2-hydroxy-3 -(p-allyloxyphenoxy)-propan oder seine Salze herstellt.

10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unternsprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das -Isopropylamino-2-hydroxy-3-(p-methallyloxyphenoxy)ropan oder seine Salze herstellt.

11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unternsprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das -Isopropylamino-2-hydroxy-3-(p-propargyloxyphenoxy)propan oder seine Salze herstellt.

12. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unternsprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhal ne Isomerengemische auftrennt.

13. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt.

14. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.

15. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Basen in ihre Salze umwandelt.