CH523243A

CH523243A - Verfahren zur Herstellung neuer Ester

Info

Publication number: CH523243A
Application number: CH425672A
Authority: CH
Inventors: Ivo Dr Felner-Caboga; Karl Dr Schenker
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1970-01-15
Filing date: 1970-01-15
Publication date: 1972-05-31
Also published as: CH523241A; SU404239A3; ZA708746B; CH523242A

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Ester
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin R einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, wie einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest oder einen Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkyl-rest, Ph einen Phenylrest und A einen 2-Pyrrolidinylrest bedeutet, und ihrer Salze.

Niedere Alkylreste sind Reste mit vorzugsweise nicht mehr als 6, vor allem 1-4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, iso-Propyl- und gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl- und Hexylreste Niedere Alkenylreste. d.h. Alkenylreste mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen sind vor allem Allyl- oder Methallylreste. Cycloalkylreste sind vor allem Reste mit 3-8 Ringgliedern, wie Cyclopropyl-, Cyclobutyl- und Cyclooctylreste. vorzugsweise aber Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylreste.

Cycloalkyl-alkylreste sind insbesondere Reste. die die oben genannten Cycloalkyl- und Alkylreste enthalten, und vor allem Cycloalkylmethylreste. Cycloaliphatische Ringe in den Resten R können noch weiter substituiert sein, insbesondere durch niedere Alkylreste, wie die angegebenen.

Der Phenylrest Ph kann unsubstituiert oder substituiert sein, vor allem durch niedere Alkoxygruppen, wie von den genannten niederen Alkylresten abgeleitete Alkoxygruppen, insbesondere Methoxy- oder Äthoxygruppen, Methylendioxygruppen, Halogenatome. z.B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluormethylgruppen oder Hydroxygruppen. Die Substitution kann einfach, zweifach oder mehrfach sein, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können.

Der 2-Pyrrolidinylrest ist vorzugsweise unsubstituiert, er kann aber auch an Ringkohlenstoffatomen durch niedere Alkyl- und/oder Alkoxygruppen, vor allem die genannten, substituiert sein.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. vor allem eine zentralstimulierende Wirkung. So zeigen sie im Tierversuch. z.B. an Ratten, bei oraler oder subcutaner Gabe von 30-50 mg/ kg Tetrabenazinantagonismus. Ferner bewirken sie eine Noradrenalin-verstärkung, wie sich im Tierversuch. z.B.

durch Blutdruckmessungen an der Katze nach intravenöser Gabe von 3 mg/kg 7einen lässt. Die Noradrenalin-verstärkung lässt sich z.B. auch am isolierten Vas deferens bei Konzentrationen von 0.3^ /ml nachweisen.

Die neuen Verbindungen k(innen daher als antidepressive, zentralstimulierende und psychotrope Mittel verwendet werden. Sie kiinnell aber auch als Ausgangsprodukte zur Herstellung anderer wertvoller. insbesondere pharmakologisch wirksamer Stoffe dienen.

Wertvoll sind vor allem Verbindungen der Formel l, worin R einen niederen Alkylrest. z.B. sekundärer oder tertiärer Art, wie den Isopropyl-, t.Butyl- oder 2-Methyl -2-butylrest, oder den Äthyl- oder besonders den Methylrest bedeutet, A einen N-niederalkylierten. z.B. Nmethylierten oder vorzugsweise unsubstituierten 2-Pyrrolidinylrest bedeutet und Ph für einen in meta- oder insbesondere para-Stellung durch eine niedere Alkoxygruppe, vor allem Methoxygruppe, ein Halogenatom.

vorzugsweise Chloratom. eine Hydroxylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe substituierten oder in erster Linie einen unsubstituierten Phenylrest steht.

Hervorzuheben sind insbesondere Verbindungen der Formel
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worin R eine Methoxygruppe, ein Chloratom oder insbesondere ein Wasserstoffatom bedeutet und R' für den tert.Butylrest, den Äthylrest oder vor allem den Methylrest steht wie der rWc-(p-Methoxyphenyl)-oc-(2-pyrrolidi- nyl)-essigsäure-tert.butylester der Formel
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oder besonders der z-Phenyl-j.-(2-pyrrolidinyl)-essigsäu- re-methylester der Formel
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der z.B. an Mäusen bei oraler Gabe von 10 mg/kg und bei subcutanen Gabe von 3 mg/kg eine deutliche zentralstimulierende Wirkung zeigt.

Das erfindu ngsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
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worin R und Ph die angegebenen Bedeutungen haben und A' ein 2-Pyrmlidinorest ist. welcher am Stickstoffatom des Restes A einen durch Reduktion abspaltbaren Rest Y trägt. oder in einem Salz davon den Rest Y abspaltet.

Y ist zum Beispiel ein z-Aralkoxycarbonylrest, wie ein Carbobenzoxyrest. der beispielsweise durch Hydrogenolyse. zum Beispiel durch Reduktion mit katalytisch erregtem Wasserstoff. wie Wasserstoff in Gegenwart eines H-drierunCskatalysators, wie eines Palladium- oder Platinkatalysators. abgespalten werden kann. Y kann aber auch ein -Halogen-alkoxyvarbonylrest. wie ein 2 Trihalogen-alkoxycarbonylrest. z.B. der 2.2.2-Trichlor- äthoxycarbonylrest. oder der 2-Jodäthoxycarbonylrest sein, der durch Reduktion abgespalten werden kann. Zur Reduktion kommt vor allem die metallische Reduktion (sogenannter nascierender Wasserstoff) in Betracht, wie z.B. die Einwirkung von Metall bzw. Metallegierungen.

wie auch Amalgamen. vorzugsweise in Gegenwart von wasserstofflibgebenden Mitteln. wie Carbonsäuren, Alkoholen oder Wasser. Vor allem verwendet man Zink oder Zinklegierungen in Essigsäure. Ferner kommen auch Chrom-II-verbindungen. wie Chrom-II-chlorid od.

Chrom-II-acetat. in Betracht.

Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln und/ oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur. gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise. z.B.

mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwas serstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-. Essig-. Propion-, Bernstein-. Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-.

Benzoe-. p-Aminobenzoe-. Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-. Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-. Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin oder Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese und andere Salze, die Pikrate, können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z.B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen besitzen mindestens zwei asymmetrische Zentren und können daher je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.

Die Isomeren (Racemate) der neuen Verbindungen bilden so wie ihre optischen Antipoden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.

Erhaltene Racematgemische können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden diasteriomeren Racemate aufgetrennt werden. beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Die vorteilhafteste Methode zur Trennung der Racematgemische besteht aber darin, dass man die Verbindungen der Formel I zu Verbindungen der Formel III. worin X eine freie Carboxylgruppe bedeutet, d.h.

zu den freien Säuren, hydrolysiert, die Racemate der freien Säuren nach üblichen Methoden, z.B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten in schwach sauren wässrigen Lösungen, trennt und die Säuren wieder verestert. Die Veresterung erfolgt zweckmässig wie oben angegeben, die Hydrolyse kann nach üblichen Methoden erfolgen. z.B. mit verdünnten Säuren. wie den oben genannten, oder vor allem mit starken Alkalien, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd.

Erhaltene reine Racemate der Endstoffe der Formel I lassen sich nach an sich bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder insbesondere durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Ver bindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereo meren; aus diesen können dann die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinarsäure.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen der Ausgangsstoff der Formel II gegebenenfalls in Form eines reines Racemates oder optischen
Antipoden oder in Form eines Salzes vorliegt.

Erhaltene Endstoffe kann man im Rahmen der Definition von Formel I in andere Endstoffe umwandeln.

So kann man z.B. Reste R gegeneinander austauschen, d.h. einen Ester in einen anderen Ester überführen. Die
Umesterung erfolgt in üblicher Weise, insbesondere wie oben angegeben.

Ferner kann man in Verbindungen der Formel in denen der Rest A am Stickstoffatom nicht substi tuiert ist, das Stickstoffatom durch Alkyl- oder Alkenyl reste substituieren. Die Substitution erfolgt in üblicher
Weise, z.B. mit Alkylierungs- oder Alkenylierungsmit teln. wie reaktionsfähigen Estern der entsprechenden Al kohole, d.h. Ester mit starken anorganischen oder orga nischen Säuren, z.B. Halogeniden, wie Chloriden oder
Bromiden, oder Sulfonsäureestern, z.B. Alkan- oder
Arylsulfonsäureestern, wie Methan-, Benzol- oder To luolsulfonsäureestern, oder Schwefelsäureestern. zweck mässig in Gegenwart von geeigneten, vorzugsweise basi schen Kondensationsmitteln. z.B. Kaliumcarbonat oder
Natriumhydrid.

Die Einführung der Alkyl- oder Alkenylsubstituen ten am Stickstoffatom kann auch reduktiv erfolgen, d.h.

durch Umsetzen mit einer entsprechenden Ketoverbin dung unter reduzierenden Bedingungen, z.B. in Gegen wart von Ameisensäure oder katalytisch erregtem Was serstoff. Beispielsweise verwendet man einen der oben genannten Katalysatoren und als Ketoverbindung ein niederes Alkanon oder Alkanal, insbesondere Form aldehyd.

In erhaltenen Verbindungen, die am Rest Ph freie
Hydroxylgruppen enthalten, können diese alkyliert wer den. Die Alkylierung erfolgt in üblicher Weise, z.B.

durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines
Alkanols, vorzugsweise einem der angegebenen Ester und in Gegenwart einer starken Base, oder mit einem
Diazoalkan.

Erhaltene Racemate können in die andere Racemat form umgewandelt werden. Die Umwandlung beruht darauf, dass wegen der Anwesenheit eines emolisierba ren Wasserstoffatoms am a-Kohlenstoff-atom der Ver bindungen der Formeln I und III Racemisierung an diesem Kohlenstoffatom erreicht werden kann, d.h. die beiden Racematformen äquilibriert werden können.

Durch Trennung der Racematformen und mehrfache
Wiederholung der Äquilibrierung mit dem nicht ge wünschten Racemat kann man praktisch vollständige
Umwandlung in die gewünschte Racematform erreichen.

Die Äquilibrierung erfolgt vorzugsweise unter der Ein wirkung starker Alkalien, z.B. Alkalihydroxyden, wie
Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder starker organi scher Basen, wie quartären Ammoniumbasen, z.B. Tri methylbenzylammoniumhydroxyd.

Unter diesen Bedingungen werden die Verbindungen der Formel I zu den freien Säuren hydrolysiert, die dann in üblicher Weise wieder verestert werden müssen. Das beschriebene Verfahren wird insbesondere zur Herstellung oder Anreicherung der physiologisch wirksameren threo-Form verwendet.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe. die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und vor allem zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können. falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze.

besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z.B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel I
7,7 g threo - 1 - Benzoxycarbonyl-2-(-carbomethoxy- -benzyl)-pyrrolidon werden in methanolischer Salzsäure gelöst und über lO%iger Palladium/Aktivkohle bei Raumtemperatur bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Diese Lösung wird zweimal mit Äther extrahiert, die wässrige Phase wird mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung basisch gestellt und die freie Base wird zweimal mit Äther extrahiert. Die organischen Auszüge werden einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen.

über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält den threo-o-Phenyl-z-(2-pyrrolidi- nyl)-essigsäure-methylester der Formel
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als farbloses Öl. Dieses wird in Essigester gelöst, mit berechneter Menge lN-Essigester/Chlorwasserstoff-Lö- sung versetzt und das ausgefallene Hydrochlorid aus Methanol/Äther umkristallisiert. F. 188 - 1900.

Das als Ausgangsprodukt verwendete threo-l-Benz oxycarbonyl-2-(- carbomethoxy-benzyl)-pyrrolidin kann wie folgt erhalten werden:
136,9 g (0,624 Mol) des Diastereomerengemisches von z - Phenyl - - (2-pyrrolidinyl)-essigsäure-methylester werden mit einer Lösung von 169 g Natriumhydroxid in
338 ml Wasser unter Stickstoff während 4 Stunden unter
Rückfluss gekocht. Das nach dem Abkühlen ausgeschie dene Natriumsalz wird abgetrennt und in 370 ml Wasser gelöst. Mit 540ml 2n Salzsäure bringt man die Lösung unter Rühren auf den pH-Wert 6 und kühlt anschliessend im Eisbad ab. Dabei fällt die threo-x-Phenyl-x-(2- -pyrrolidinyl)-essigsäure der Formel
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aus. Das Produkt wird abgenutscht, nacheinander mit Wasser, Aceton und Äther gewaschen und an der Luft getrocknet.

Von der so gewonnenenu threo- -Phenyl-.z-(2-pyrro- lidinyl)-essigsäure löst man 10 g in 150ml 1N-Natronlauge, gibt dazu 1,0 g Moläquivalent Benzoxycarbonylchlorid und schüttelt intensiv, bis alles gelöst wird. Die Lösung wird zweimal mit Äther extrahiert, die wässrige Phase mit 5n Salzsäure angesäuert und das erhaltene threo- 1 -Benzoxycarbonyl-2-(x-carboxybenzyl)-pyrrolidon in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und mit einem Überschuss von Diazomethan versetzt. Man lässt über Nacht bei 0 C stehen, dampft im Wasserstrahlvakuum ein und nimmt das Rohprodukt in Methylenchlorid wieder auf.

Die Lösung wird je zweimal mit 2N Natriumbicarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Man erhält so das threo-l-Benzoxycarbonyl-2-(x-carbo- methoxy-benzyl)-pyrrolidon als Öl, das ohne weitere Reinigung für die beschriebene Hydrierung verwendet werden kann.

Beispiel 2
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, können die folgenden Verbindungen hergestellt werden: erythro-x-Phenyl-x-(2-pyrrolidinyl)-essigsäure-me- thylester. Hydrochlorid F. 146 - 1490.

x-(p-Methoxyphenyl) -x-(2-pyrrolidinyl)-essigsäure- -tert.butylester, Hydrochlorid F. 195 - 1960 (Zers.).

thrco-,- Phenyl--(N-methyl-2-pyrrolidinyl)-essig- säure-methylester: farbloses. viskoses Öl (IR-Spek trum: 2950. 2760. 1710 cm-').

2,-(p-Methoxyphenyl)-x-(3S.4S-dimethoxy-2-pyrroli- dinyl)-essigsäu re-methylester: farbloses. viskoses Öl
IR-Spektrum: 1725. 1610. 1100, 1080, 1030 cm-l).

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI4.2 worin R einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkyl-rest, Ph einen Phenylrest und A einen 2-Pyrrolidinylrest bedeutet, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel EMI4.3 worin R und Ph die angegebenen Bedeutungen haben, und A' ein 2-Pyrrolidinorest ist, welcher am Stickstoffatom des Restes A einen durch Reduktion abspaltbaren Rest Y trägt, oder in einem Salz davon den Rest Y abspaltet.

UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest Y ein a-Aralkoxycarbonylrest ist und hydrogenolytisch abgespalten wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest ein ;f3-Halogenalkoxycarbonylrest ist und durch metallische Reduktion abgespalten wird.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Racematgemische in die reinen Racemate aufspaltet.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Racemate in die andere Racematform umwandelt.

5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die beiden Racematformen von Verbindungen der Formel I mittels starker Alkalien äquilibriert und ein gegebenenfalls in Form der freien Säure oder eines Salzes derselben erhaltenes reines Racemat in einen Ester der Formel I oder II umwandelt.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die threo-Form isoliert.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze von Verbindungen der Formel I in die freien Basen umwandelt.

8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Basen der Formel I in die Salze umwandelt.

9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Racemate von Verbindungen der Formel I in die optischen Antipoden aufspaltet.

10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I oder ihre Salze davon herstellt, worin R einen niederen Alkylrest bedeutet, A einen N-niederalkylierten oder unsubstituierten 2-Pyrrolidinylrest bedeutet und Ph für einen in meta- oder para Stellung durch eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe substituierten oder einen unsubstituierten Phenylrest steht.

11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.4 oder Salze davon herstellt, worin Ro eine Methoxygruppe, ein Chloratom oder ein Wasserstoffatom bedeutet und R' für den tert.Butylrest, den Äthylrest oder den Methylrest steht.

12. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man den X - (p - Methoxyphenyl)-x-(2-pyrrolidinyl)-essigsäure- -tert.butylester der Formel EMI5.1 oder ein Salz davon herstellt.

13. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man einen cc-Phenyl - a - (2 - pyrrolidinyl)-essigäuremethylester der Formel EMI5.2 oder ein Salz davon herstellt.

14. Verfahren nach Unteranspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man den threo- -phenyl-a-(2-pyrro- lidinyl)-essigsäuremethylester oder ein Salz davon herstellt.

15. Verfahren nach Unteranspruch 13. dadurch gekennzeichnet, dass man den erythro-s-(2-pyrrolidinyl)- -essigsäuremethylester oder Salze davon herstellt.