AT304506B - Verfahren zur Herstellung neuer Anthracenverbindungen - Google Patents

Description

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  Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Anthracenverbindungen der Formel 
 EMI1.1 
 worin R und   und   unabhängig voneinander Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Halogen oder Wasserstoff sind, R4 und   R   unabhängig voneinander Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen oder Wasserstoff sind und alk einen zweiwertigen gesättigten niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, sowie deren Salze. 



   Halogenatome sind z. B. Fluor-, Brom- oder insbesondere Chloratome. 



   Niedere Alkylreste sind vor allem Reste mit nicht mehr als 6 C-Atomen, wie Methyl-, Äthyl-, iso- oder n-Propylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl-oder Hexylreste. 



  Niedere Alkoxyreste sind insbesondere solche Reste, die die genannten niederen Alkylreste enthalten, vor allem   Methoxy- und Äthoxyreste.    



   Zweiwertige gesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste alk sind   z. B.   gerade oder verzweigte niedere Alkylenreste, insbesondere Reste mit 1 bis 4 C-Atomen, wie z. B. Methylen-, Äthylen-, Äthyliden-,   1, 3-Propylen- und 1, 4-Butylenreste.    



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine eatecholaminentleerende Wirkung, wie sich im Tierversuch, z. B. bei oraler Gabe in Dosen von 100 bis 3000 mg/kg an der Ratte bei der Noradrenalinbestimmung im Rattenherz (Bestimmung des myokardialen Catecholamingehaltes) und bei oraler Gabe in Dosen von 30 bis 100 mg/kg am Meerschweinchen bei der Noradrenalinbestimmung im Meerschweinchenventrikel zeigen lässt, eine Hemmung der Metaraminolaufnahme, wie sich im Tierversuch, z.

   B. bei oraler Gabe in Dosen von 30 bis 100 mg/kg an der Ratte bei der Bestimmung der Aufnahme und Retention von Metaraminol im Rattenherz, zeigen lässt, eine Hemmung der Noradrenalinaufnahme in isolierten Rindermilznervengranula, wie sie bei Konzentrationen ab 10-6   Mol/1   zeigen lässt, eine Coronarflusszunahme, wie 
 EMI1.2 
 thode von Langendorff zeigen lässt, sowie eine Zunahme der Sauerstoffsättigung im Coronarvenenblut, wie sich im Tierversuch, z. B. bei Gabe in Dosen von 1 bis 10 mg/kg i. v. am narkotisierten Hund, zeigen lässt. Die neuen Verbindungen können daher als Mittel zur Behandlung der Angina pectoris verwendet werden. Weiter können die neuen Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen. 



   Wertvoll sind insbesondere Verbindungen der Formel 
 EMI1.3 
 worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 3, steht,   R und R die   oben angegebenen Bedeu- 
 EMI1.4 
 
 EMI1.5 
 

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 Formel 
 EMI2.2 
 das   z. B.   bei oraler Gabe von 30 bis 300 mg/kg eine deutliche Catecholaminentleerung bewirkt, wie sich bei der Bestimmung des myokardialen Catecholamingehaltes im Rattenherz zeigt. 



   Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden erhalten. 



   So kann man in einer Verbindung der Formel 
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 worin   R, R, R , R   und alk obige Bedeutungen haben, den 9, 10-Äthenorest zu dem   9, 10-Äthanorest   reduzieren. 



   Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, z. B. insbesondere durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. Nickel, Platin oder Palladium, wie Raney-Nickel, Platinschwarz oder Palladium auf Aktivkohle. Gegebenenfalls wird die Wasserstoffaufnahme volumetrisch verfolgt und die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff abgebrochen. 



   In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten. 



   In erhaltenen Verbindungen, die an den aromatischen Ringen Aminogruppen aufweisen, kann man diese Aminogruppen gegen Hydroxyl-, Alkoxygruppen, Halogenatome oder Wasserstoff austauschen. Der Austausch erfolgt in üblicher Weise, insbesondere durch Diazotieren,   z. B.   mit salpetriger Säure, und anschliessendes Einführen des gewünschten Restes nach den üblichen Methoden. Die Einführung der Hydroxylgruppe erfolgt z. B. durch Erwärmen einer wässerigen Lösung des Diazoniumsalzes. Die Einführung eines Alkoxyrestes erreicht man vorzugsweise durch Kochen des Diazoniumsalzes mit dem entsprechenden Alkohol. Die Einführung eines Halogenatoms erfolgt z. B. durch Behandeln eines Diazoniumsalzes mit Kupfer- -halogenid nach Sandmeyer oder durch Behandeln des entsprechenden Diazoniumhalogenids mit Kupferpulver nach Gattermann.

   Zur Einführung eines Wasserstoffatoms reduziert man vorteilhaft das Diazoniumsalz mit Alkalistannit. 



   Man kann aber auch in erhaltenen Verbindungen, die in den aromatischen Ringen Hydroxylgruppen enthalten, die Hydroxylgruppen veräthern. Die   Verätherung   wird in üblicher Weise durchgeführt, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester des betreffenden Alkanols, wie einem von einer der oben genannten starken anorganischen oder organischen Säure abgeleiteten Ester, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, z. B. eines Alkalihydroxyds, wie Natriumhydroxyd, oder insbesondere mit einem Diazoalkan. 



   Umgekehrt kann man auch in erhaltenen Verbindungen, die in den aromatischen Ringen Alkoxygruppen aufweisen, diese in Hydroxylgruppen überführen. Die Überführung erfolgt in üblicher Weise z. B. mit Bromoder Jodwasserstoffsäure. 

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   Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet. 



   Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Konden-   sations- und/oder   katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt. 



   Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-,   Sesqui- oder   Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.

   Als solche Säuren seien beispielsweise   genannt : Halogenwasserstoffsäuren,   Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon-oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-,   Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure ;   Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure ; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder   Sulfanilsäure ;   Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. 



   Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wieder die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn-und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen. 



   Je nach der Zahl der asymmetrischen C-Atome und der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die neuen Verbindungen als Racematgemische, als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen. 



   Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Racemate aufgetrennt werden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation. 



   Reine Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind   z. B.   die D- und L-Formen von Weinsäure,   Di-o-toluylweinsäure,   Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden. 



   Erfindungsgemäss kann man aber auch die Endprodukte in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden erhalten, indem man ein oder mehrere asymmetrische C-Atome enthaltende Ausgangsstoffe in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden einsetzt. 



   Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffen führen. 



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. 



   Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z.

   B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen. Die Dosierung der neuen Verbindungen kann je nach der Verbindung und den individuellen Bedürfnissen des Patienten variieren. Normalerweise beträgt sie,   z. B.   bei oraler Gabe, 25 bis 500 mg täglich, insbesondere zwischen 75 und 300 mg. Die tägliche Dosis kann aufgeteilt werden und auf diese Weise zwei-oder dreimal täglich verabreicht werden. 



   Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 

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     Beispiel-1 : 7, 5   g   9-[(&alpha;-Methylphenäthylamino)-propyl]-9,10-dihydro-9,10-ätheno-anthracen werden   in Gegenwart von   1,     0 g   Palladiumkohle   (100/0)   in 100 ml Äthanol bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme filtriert man den Katalysator ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein und 
 EMI4.1 
 ( (x-Methylphenäthylamino)-propyl]--9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen der Formel 
 EMI4.2 
 dessen Hydrochlorid bei 198 bis 2000 schmilzt. 



   Beispiel 2: In analoger Weise erhält man a)   9-[(&alpha;-Methylphenäthylamino)-methyl]-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen (Methansulfonat F.   187 bis 189 ) durch Reduktion aus   9-[(&alpha;-Methylphenäthylamino)-methyl]-910-dihydro-9,10-ätheno-     - anthracen ;    b) 9- [ss-   (&alpha;-Methylphenäthylamino)-äthyl]-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen   (Hydrochlorid F. 232 bis   234   durch Reduktion aus   9-[ss-(&alpha;-Methylphenäthylamino)-äthyl]-9,10-dihydro-9,10-ätheno-   - anthracen ; c)   2-Chlor-9-[&gamma;-(&alpha;-methylphenäthylamino)-propyl]-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen   (Maleat F. 



   190 bis 193 ) durch   Reduktion aus 2-Chlor-9-[&gamma;-(&alpha;-methylphenäthylamino)-propyl]-9,   10-dihydro-   - 9, 10-ätheno-anthracen ;    d)   3-Chlor-9-[&gamma;-(&alpha;-methylphenäthylamino)-propyl]-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen   (Maleat F. 



   183 bis   185   durch   Reduktion aus 3-Chlor-9-[&gamma;-(&alpha;-methylphenäthylamino)-propyl]-9,   10-dihydro- -9,10-ätheno-anthracen ; 
 EMI4.3 
 (a -M-9,10-dihydro-9,10-ätheno-anthracen. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Anthracenverbindungen der Formel EMI4.4 worin R und R unabhängig voneinander Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Halo- EMI4.5 wasserstoffrest bedeutet, und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 EMI5.2 rest reduziert, und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen vorhandene Aminogruppen R und/oder R2 gegen Hydroxyl-, Alkoxygruppen, Halogenatome oder Wasserstoff austauscht und/oder Hydroxylgruppen R und/ oder R veräthert, und/oder Alkoxygruppen R und/oder R in Hydroxylgruppen überführt und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Anthracenverbindungen der Formel EMI5.3 worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, R und R die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R und R unabhängig voneinander Methoxygruppen, Chloratome oder Wasserstoffatome bedeuten, und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindungen solche der Formel EMI5.4 EMI5.5 EMI5.6 EMI5.7 <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 EMI6.2 verwendet.

   8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von 2-Chlor-9-[&gamma;-(&alpha;-methylphenäthylamino)-pro- pyl]-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung 2-Chlor-9-[&gamma;-(&alpha;-methylphenäthylamino)-propyl]-9,10-dihydro-9,10-ätheno-anthracen verwendet. EMI6.3 oder 2 zur Herstellung von 9-[ (ex -Methyl-3, 4-dimethoxyphenäthylamino) --methyl]-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass manalsAusgangsverbindung9-1 (ct-Methyl-3, 4-dimethoxyphenäthylamino)-methyll-9, 10-dihydro-9, 10-äthe- no-anthracen verwendet.

   10. Verfahren nach Anspruch l oder 2 zur Herstellung von 2-Methyl-9-[(&gamma;-(&alpha;-methylphenäthylamino)-prop- pyl]-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung 2-Methyl-9- [y- ( (x-methylphenäthylamino)-propyl]-9, 10-dihydro-9, 10-ätheno-anthracen verwendet. EMI6.4