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TWI400086B - 治療介白素６相關疾病之組成物 - Google Patents

治療介白素６相關疾病之組成物 Download PDF

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TWI400086B
TWI400086B TW093111863A TW93111863A TWI400086B TW I400086 B TWI400086 B TW I400086B TW 093111863 A TW093111863 A TW 093111863A TW 93111863 A TW93111863 A TW 93111863A TW I400086 B TWI400086 B TW I400086B
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吉田憲彰
拉維德Ｎ. 梅里
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Description

治療介白素6相關疾病之組成物 發明領域
本發明關於治療介白素6(IL-6)相關疾病之方法，其藉由一介白素6拮抗劑(IL-6拮抗劑)，特別是一抗介白素6受器(IL-6R)抗體(抗IL-6R抗體)，與免疫抑制劑之組合，以及藉由投予高劑量之該抗IL-6R抗體。
 發明背景
IL-6係一細胞激素亦稱為B細胞刺激因子2(BSF2)或干擾素β2。IL-6被發現為一涉及B淋巴球系細胞活化之分化因子(Hirano,T.et al.,Nature,324：73-76,1986)，以及隨後已顯現IL-6係多重功能細胞激素其影響多種細胞的功能(Akira,S.et al.,Ady.in Immunology,54：1-78,1993)。已報告IL-6引發T淋巴球系細胞之成熟(Lotz,M.et al.,J.EXp.Med.,167：1253-1258,1988)。
IL-6經由兩種細胞上之蛋白質傳達其生物活性。一者係IL-6受器其係一配位子結合蛋白有分子量約80 kD，IL-6結合至此(Taga,T.et al.,J.Exp.Med.,166：967-981,1987；Yamasaki,K.et al.,Science,241：825-828，1987)。除了穿過細胞膜且表現於細胞膜上之膜結合型IL-6受器以外，IL-6受器亦存在為溶出型IL-6受器，其主要由IL-6受器細胞外區域構成。
國際公開案WO 92/19759描述多種抗IL-6R抗體，諸如 擬人化IL-6R抗體與嵌合的IL-6R抗體。WO 96/11020描述用於類風濕性關節炎之治療劑以及滑膜細胞生長抑制劑，其中主要的成份係IL-6拮抗劑諸如抗IL-6R抗體。WO 96/12503描述歸因IL-6產生之疾病的治療，諸如：漿細胞過多症、高免疫球蛋白血症、貧血、腎炎、惡病質、類風濕性關節炎、卡斯特萊曼病(Castleman's disease)以及膈細胞增生性腎炎。WO 98/42377描述敏化(sensitized)T細胞相關疾病之保護性/治療性藥劑，該疾病諸如：多發性硬化症、眼色素層炎、慢性甲狀腺炎、延遲性過敏、接觸性皮膚炎以及異位性皮膚炎，其活性成份係抗IL-6R抗體。
WO98/42377描述全身性紅斑狼瘡之治療劑，其活性成份係抗IL-6R抗體。WO99/47170描述克隆氏症(Crohn's disease)之治療劑，其活性成份係抗IL-6R抗體。WO00/10607描述胰臟炎之治療劑，其活性成份係抗IL-6R抗體。WO02/3492描述牛皮癬之治療劑，其活性成份係抗IL-6R抗體。此外，WO02/080969描述幼年型特發性關節炎之治療劑，其活性成份係抗IL-6R抗體。
 發明概要
如上述，多種主要成份係抗IL-6R抗體之預防或治療劑係已知。然而，並不知道抗IL-6R抗體與免疫抑制劑(諸如：甲氨喋呤(methotrexate(MTX))組合使用於IL-6相關疾病之治療會獲致協同作用(synergistic effects)，該如胺基甲基葉酸(MTX)之免疫抑制劑能減輕或防止以抗IL-6R抗體治療 類風濕性關節炎時的過敏性反應，且高劑量的抗IL-6R抗體能減輕或防止以抗IL-6R抗體治療類風濕性關節炎時的過敏性反應。
因此，本發明提供一用於治療IL-6相關疾病之藥學組成物，其包含一介白素6拮抗劑(IL-6拮抗劑)以及免疫抑制劑。
本發明亦提供一包含免疫抑制劑之藥學組成物，其用於增強使用IL-6拮抗劑治療IL-6相關疾病之效用。
本發明亦提供一包含免疫抑制劑之藥學組成物，其用於減輕使用IL-6拮抗劑治療IL-6相關疾病時的過敏反應。
本發明進一步提供一用於高劑量投予至IL-6相關疾病的治療劑，其包含一IL-6拮抗劑。
本發明進一步提供一包含高劑量IL-6拮抗劑的藥學組成物，其用於防止或減輕治療IL-6相關疾病時的過敏反應。
該IL-6拮抗劑較佳的係一抗IL-6R抗體。該抗IL-6R抗體較佳係一抗IL-6R的單株抗體。較佳地，該抗IL-6R抗體係抗人類IL-6R的單株抗體。或，較佳地，該抗IL-6R抗體係抗小鼠IL-6R的單株抗體。較佳地，該抗IL-6R抗體係一重組型抗體。較佳地，該抗人類IL-6R的單株抗體係，例如，PM-1抗體。較佳地，該抗小鼠IL-6R的單株抗體係，例如，MR16-1抗體。該抗體可進一步為一嵌合抗體，一擬人化抗體或一抗IL-6R的人類抗體。特定較佳的抗IL-6R抗體係，例如，擬人化PM-1抗體。
當將IL-6拮抗劑(特定地，該抗IL-6R抗體)與該免疫 抑制劑結合，該IL-6拮抗劑(特定地，該抗IL-6R抗體)劑量係，例如，於靜脈輸入時為0.02至150 mg/kg/4週或使血中抗IL-6R抗體濃度呈現與其相等之劑量，較佳地，0.5至30 mg/kg/4週之劑量或使血中抗IL-6R抗體濃度呈現與其相等之劑量，以及更佳地2至8 mg/kg/4週或使血中抗IL-6R抗體濃度呈現與其相等之劑量。
當投予該IL-6拮抗劑，特定地該高劑量抗IL-6R抗體，該IL-6拮抗劑(特定地，該抗IL-6R抗體)的劑量係，例如，於靜脈輸入時為不少於4 mg/kg/4週或使血中抗IL-6R抗體濃度呈現與其相等之劑量，較佳地6至16 mg/kg/4週或使血中抗IL-6R抗體濃度呈現與其相等之劑量，以及更佳地6至10 mg/kg/4週或使血中抗IL-6R抗體濃度呈現與其相等之劑量。
當MTX係用作為免疫抑制劑，該MTX劑量係，例如，1至100 mg/個體/週或使血中MTX濃度呈現與其相等之劑量，較佳地4至50 mg/個體/週或使血中MTX濃度呈現與其相等之劑量，以及更佳地10至25 mg/個體/週或使血中MTX濃度呈現與其相等之劑量。
該使血中藥物(如：抗IL-6R抗體、MTX)濃度呈現該劑量意指一給予一相等療效之劑量，以及甚至當血中濃度的轉變隨投予方法(諸如：靜脈注射及皮下注射)而異，只要該療效係相等的就被視為使血中藥物濃度呈現該劑量。
IL-6相關疾病的實例包括： 急性、慢性發炎疾病及自體免疫疾病：腎炎、膈細胞增生性腎炎、克隆氏症(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、胰臟炎、幼年型特發性關節炎、全身性幼年型特發性關節炎、血管炎、川崎病(Kawasaki disease)、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬、修格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、成人史提爾氏病(adult Still's disease)；腫瘤疾病：多發性骨髓瘤、卡斯特萊曼病(Castleman's disease)、惡性淋巴瘤、腎癌；感染性疾病：HIV感染症、EBV感染症；惡病質：惡病質；其他：漿細胞過多症、高免疫球蛋白血症、貧血等等，以及較佳地係類風濕性關節炎、漿細胞過多症、貧血、腎炎、惡病質、多發性骨髓瘤、卡斯特萊曼病、膈細胞增生性腎炎、全身性紅斑狼瘡、克隆氏症、幼年型特發性關節炎、全身性幼年型特發性關節炎。
本發明的藥學組成物可被口服地或非經口地以及全身性地或局部地。例如，靜脈注射(諸如：點滴輸入)、肌肉注射、腹腔注射、皮下注射、栓劑、結腸注射、口服腸溶包膜藥物以及相似者可被選擇，且該投予方法能依據患者年齡及狀況而適當地選擇。該實際劑量的上及下限係受投予頻率影響，例如，該每劑的劑量在長的投予間隔之下會增加，而在短的投予間隔之下則減少。
較佳的抗IL-6受器抗體劑量與投予方法，例如，存在血中的游離抗體程度量係有效的劑量。如特別的實例，某 些方法分成一或數次投予，例如，依據一投予時間表為兩次/週、一次/週、一次/兩週、一次/4週、一次/6週、一次/8週以及相似者，藉由靜脈注射方法(諸如：點滴輸入)及皮下注射。該投予時間表可被調整，諸如將投予間隔隨病況觀察與血中實驗室數據的改變，從二次/週、一次/週、一次/2週、一次/3週、一次/4週、一次/6週、一次/8週延長。
當與MTX組合投予，該抗IL-6R抗體的劑量係典型地，例如，於類風濕性關節炎治療中，該劑量係多於每週0.5 mg/kg的或該呈現一相等或更多抗風濕效用之劑量。例如，當靜脈投予係進行每四週一次，該劑量係0.02至150 mg/kg，較佳地0.5至30 mg/kg，以及更佳地2至8 mg/kg。
該抗IL-6R抗體以及該免疫抑制劑係同時地或以一時間間隔來投予。
該免疫抑制劑係涵括抗風濕劑、腎上腺皮質激素劑以及相似者，且包括，例如下述藥物。
A.免疫抑制劑、抗風濕劑、腎上腺皮質激素劑免疫抑制劑烷化基藥劑(alkylating agent)環磷醯胺(cyclophosphamide)代謝拮抗劑硫唑嘌呤(azathioprine)、甲氨喋呤(methotrexate)、咪唑立賓(mizoribine)T細胞活性抑制劑環孢靈(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus) 抗風濕劑奎寧(hydroxychloroquine)、硫氮磺氨啶(sulfasalazine)、來氟米特(leflunomide)、依那西普、因福利美(infliximab)、艾達木單抗(adalimumab)、D-青黴胺(D-penicillamine)、口服金化合物、可注射的金化合物(肌肉注射)、美諾四環素(minocycline)、硫代蘋果酸金鈉、金諾芬(auranofin)、D-青黴胺、氯苯扎利(lobenzarit)、布西拉明(bucillamine)、阿克他利(actarit)；腎上腺皮質激素劑可體松(cortisone)、氫化可體松(hydrocortisone)醋酸可體松、氫化可體松、氫化可體松磷酸鈉、氫化可體松琥珀酸鈉、醋酸氟佐可體松(fludrocortisone acetate)培尼皮質醇(prednisolone)、培尼皮質醇類培尼皮質醇、培尼皮質醇琥珀酸鈉、培尼皮質醇磷酸鈉、醋酸鹵化皮同(halopredone acetate)甲基培尼皮質醇甲基培尼皮質醇、醋酸甲基培尼皮質醇、甲基培尼皮質醇琥珀酸鈉特安皮質醇(triamcinolones)特安皮質醇、醋酸特安皮質醇、丙酮特安皮質醇(triamcinolone acetinide)迪剎美剎松(dexamethasones)迪剎美剎松、醋酸迪剎美剎松、迪剎美剎松磷酸 鈉、棕櫚酸迪剎美剎松貝他米松(betamethasones)貝他米松(貝他米松磷酸鈉)、貝他米松、貝他米松磷酸鈉對位美剎松(paramethasones)醋酸對位美剎松
免疫抑制劑的劑量係，例如當MTX被組合用於類風濕性關節炎治療時，例如口服地投予時每週1至100 mg/個體，較佳地4至50 mg/個體，以及更佳地7.5至25 mg/個體。
並且，一高劑量的抗IL-6R抗體意指能防止或減輕過敏反應之劑量，其係等於或多於一有效治療IL-6相關疾病的最小劑量。例如，類風濕性關節炎治療中，當每四週一次靜脈點滴輸入投予時，該劑量包括4 mg/kg或更多，較佳地6至16 mg/kg，以及更佳地6至10 mg/kg。
前述投予方法、間隔以及劑量係較佳的實例之例示，以及該呈現相似療效的投予方法、間隔以及劑量可適當地被選擇。例如，可能的藉由測量血中多種醫藥濃度來選擇呈現相似療效的投予方法、間隔以及劑量。本發明包括達致相等於該等實例的血中濃度之投予方法、間隔以及劑量。
 實施本發明的模式
使用於本發明之IL-6拮抗劑可被使用不需考慮其來源、種類及型式，只要其展現對於IL-6相關疾病之預防性或治療性效用。
該IL-6拮抗劑係抑制IL-6生物活性之物質。該IL-6拮抗劑較佳地係結合至IL-6、IL-6R或gp130而具有一抑制性效用。該IL-6拮抗劑包括抗IL-6抗體、抗IL-6R抗體、抗gp130抗體、經修飾的IL-6、經修飾的溶出型IL-6R、IL-6或IL-6R之部份的胜肽，以及展現有該相似活性之低分子物質。
該使用於本發明之抗IL-6抗體能被以習知技藝之手段獲取如多株或單株抗體。作為使用於本發明之抗IL-6抗體，該得自哺乳類細胞之單株抗體係較佳的。該等得自哺乳類動物之單株抗體包括融合瘤產生者，以及經轉型(transformed)之宿主細胞產生者，該宿主細胞係經轉型有表現載體，該載體藉由基因工程技術而含有抗體基因。此抗體藉由結合至IL-6而抑制了IL-6與IL-6受器之結合而阻斷IL-6生物活性訊息進入細胞中。
此等抗體包括MH166(Matsuda,T.et al.,Eur.J.Immunol.,18：951-956,1988)以及SK2(Sato,K.et al.,The 21st Proceedings of the Japanese Society for Immunology,21：166,1991)。
生產該抗IL-6抗體之融合瘤基本上可使用如以下之習知技藝的技術來製造。亦即，融合瘤能藉由以下步驟來製造，依據標準免疫作用方法使用IL-6作為一敏化抗原來進行免疫作用，藉由標準細胞融合方法將該產生之經免疫的細胞與習知的親本細胞(parent cell)融合，以及藉由標準篩選方法來篩選產生該單株抗體之細胞。
特定地，該抗IL-6抗體能被如下製作。例如，使用人 類IL-6做為該敏化抗原來獲得抗體，該人類IL-6可使用揭露於Eur.J.Biochem.,168：543-550,1987；J.Immunol.,140：1534-1541,1988；or Agr.Biol.Chem.,54：2685-2688,1990之IL-6基因/胺基酸而獲得。
該IL-6基因序列係被插入習知的表現載體，其轉型適當的宿主細胞，隨後地，藉由習知技藝已知方法，該目標IL-6蛋白質係被從該細胞或該培養上清液純化，以及該經純化的IL-6蛋白質可被使用做為該敏化抗原。並且，具有其他蛋白質與IL-6蛋白質之融合蛋白質可被使用作為該敏化抗原。
該使用於本發明之抗IL-6受器抗體能被以習知技藝之手段獲取如多株或單株抗體。作為使用於本發明之抗IL-6抗體，該得自哺乳類動物之單株抗體係較佳的。該等得自哺乳類細胞之單株抗體包括融合瘤產生者，以及經轉型之宿主細胞產生者，該宿主細胞係經轉型有表現載體，該載體藉由基因工程技術而含有抗體基因。此抗體藉由結合至IL-6受器而抑制了IL-6與IL-6受器之結合而阻斷IL-6生物活性訊息進入細胞中。
此等抗體包括MR16-1抗體(Tamura,T.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90：11924-11928,1993)、PM-1抗體(Hirata,Y.et al.,J.Immunol.,143：2900-2906,1989)、AUK-12-20抗體、AUK64-7抗體或AUK146-15抗體(國際專利申請案公告號WO 92-19759)。其等之間，該特定較佳的抗體包括PM-1抗體。
該生產PM-1抗體之融合瘤細胞株PM-1已基於布達佩斯協約在1990年7月10日被國際地寄存在日本工業技術院、國家生物科學及人類技術所(1-1-3,Higashi,Tsukuba-shi,Ibaraki Pref.)稱為FERM BP-2998。該生產MR16-1抗體之大鼠-小鼠融合瘤細胞株MR16-1已基於布達佩斯協約在1997年3月13日被國際地寄存在日本工業技術院、國家生物科學及人類技術所(1-1-3,Higashi,Tsukuba-shi,Ibaraki Pref.)稱為FERM BP-5875。
生產該抗IL-6R抗體之融合瘤基本上可使用如以下之習知技藝的技術來製造。亦即，融合瘤能藉由以下步驟來製造，依據標準免疫作用方法使用IL-6R作為一敏化抗原來進行免疫作用，藉由標準細胞融合方法將該產生之經免疫的細胞與習知的親本細胞(parent cell)融合，以及藉由標準篩選方法來篩選產生該單株抗體之細胞。
特定地，該抗IL-6R抗體能被如下製作。例如，使用人類IL-6R做為該敏化抗原來獲得抗體，該人類IL-6R可使用各別揭露於歐州專利申請案公告號EP325474以及JP-A-3-155795之IL-6受器基因/胺基酸而獲得。
該IL-6受器蛋白質具有兩種類型，即，一者表現在細胞上以及另一者自該細胞膜上解離(溶出型IL-6受器)(Yasukawa,K.et al.,J. Biochem.,108：673-676)。該溶出型IL-6受器係實質地由一IL-6受器的細胞外區域構成，以及與該結合型IL-6受器之不同在於缺乏一穿膜區域或穿膜及細胞內區域。該兩種IL-6受器蛋白質皆可被使用，其等於本 發明中係作為該敏化抗原用於抗IL-6受器抗體之產生。
該IL-6受器基因序列係被插入習知的表現載體，其轉型適當的宿主細胞，隨後地，藉由習知技藝已知方法，該目標IL-6受器蛋白質係被從該細胞或該培養上清液純化，以及該經純化的IL-6受器蛋白質可被使用做為該敏化抗原。並且，具有其他蛋白質與IL-6受器蛋白質之融合蛋白質可被使用作為該敏化抗原。
含有質體pIBIBSF2R的E.coli，該質體包括編碼人類IL-6受器之cDNA稱為HB101-pIBIBSF2R已基於布達佩斯協約在1989年1月9日被國際地寄存在日本工業技術院、國家生物科學及人類技術所(1-1-3,Higashi,Tsukuba-shi,Ibaraki Pref.)稱為FERM BP-2232。
該使用於本發明之抗gp130抗體能被以習知技藝之手段獲取如多株或單株抗體。作為使用於本發明之抗gp130抗體，該得自哺乳類動物之單株抗體係較佳的。該等得自哺乳類動物之單株抗體包括融合瘤產生者，以及經轉型之宿主細胞產生者，該宿主細胞係經轉型有表現載體，該載體藉由基因工程技術而含有抗體基因。此抗體藉由結合至gp130而抑制了IL-6/IL-6受器複合體與gp130之結合而阻斷IL-6生物活性訊息進入細胞中。
此等抗體包括AM64抗體(JP-A-3-219894)、4B11抗體以及2H4抗體(US 5571513)、BS-S12抗體以及B-P8抗體(JP-A-8-291199)。
生產該抗gp130抗體之融合瘤基本上可使用如以下之 習知技藝的技術來製造。亦即，融合瘤能藉由以下步驟來製造，依據標準免疫作用方法使用gp130作為一敏化抗原來進行免疫作用，藉由標準細胞融合方法將該產生之經免疫的細胞與習知的親本細胞(parent cell)融合，以及藉由標準篩選方法來篩選產生該單株抗體之細胞。
特定地，該單株抗體能被如下製作。例如，使用gp130做為該敏化抗原來獲得抗體，該gp130可使用揭露於歐洲專利申請案公告號EP 411946之gp130基因/胺基酸而獲得。
該gp130基因序列係被插入習知的表現載體，其轉型適當的宿主細胞，隨後地，藉由習知技藝已知方法，該目標gp130蛋白質係被從該細胞或該培養上清液純化，以及該經純化的gp130受器蛋白質可被使用做為該敏化抗原。並且，具有其他蛋白質與gp130蛋白質之融合蛋白質可被使用作為該敏化抗原。
經該敏化抗原免疫之哺乳動物係非特定限制地，但較佳地考量與用於細胞融合之親本細胞之間的相容性來選擇。一般地，囓齒動物諸如小鼠、大鼠及倉鼠係被使用。
將該動物以該敏化抗原做免疫作用係依據習知技藝已知之方法來進行。如一般性方法，其係藉由將該敏化抗原以腹腔或皮下注射進動物中。特定地，該敏化抗原係以PBS(磷酸鹽緩衝液)或鹽水適當地稀釋及懸浮，且係與一適當量的標準佐劑(如：佛氏完全佐劑(Freund's complete adjuvant))混合而被乳化，以及隨後被投予至該哺乳動物數次其間隔4至21天。並且，當以該敏化抗原做免疫作用 時，一適當的載劑可被使用。
該動物係以此方式經免疫且其經確認血清中所欲的抗體位準係增加。隨後，該經免疫的細胞係被從該哺乳動物移出，被收集用於細胞融合。較佳的被收集用於細胞融合之經免疫的細胞特定地包括脾臟細胞。
關於作為與上述經免疫的細胞融合之夥伴親代細胞之骨髓瘤細胞，習知技藝已知的細胞株，如：P3X63Ag8.653(Kearney,J.F.et al.,J.Immunol.,123：1548-1550,1979)、P3X63Ag8U.1(Current Topics in Microbiology and Immunology,81：1-7,1978)、NS-1(Kohler,G.and Milstein,C.,Eur.J.Immunol.,6：511-519,1976)、MOC-11(Margulies D.H.et al.,Cell,8：405-415,1976)、SP2/0(Shulman,M.et al.,Nature,276：269-270,1978)、FO(de St.Groth,S.F.et al.,J.Immunol,Methods,35：1-21,1980)、S194(Trowbridge,I.S.J.Exp.Med.,148：311-323,1978)、R210(Galfre,G.et al.,Nature,277：131-133,1979)係適合被使用的。
上述經免疫的細胞與骨髓瘤細胞之細胞融合基本上能依據習知技藝已知方法來進行，如：Milstein's method (Kohler G.and Milstein C.,Methods Enzymol.,73：3-46,1981)。
更特定地，前述細胞融合係進行於，例如，存有一細胞融合促進劑之標準養分培養基中。作為該細胞融合促進劑，例如，聚乙二醇(PEG)、仙台病毒(HVJ)以及相似者可被使用，且所欲的為了增加融合效率，一輔助劑諸如二甲 基氧化硫可進一步被添加/使用。
經免疫的細胞與骨髓瘤細胞所使用的比例較佳係，例如，1至10倍的經免疫的細胞對於骨髓瘤細胞。關於使用於上述細胞融合之培養基，使用RPMI 1640培養基、MEM培養基係適於骨髓瘤細胞株之生長，以及其他被使用於此類細胞培養之標準培養基係可行的，且進一步的血清補充物諸如胎牛血清(FCS)可被併用。
關於細胞融合，該等目標融合細胞(融合瘤)係藉由：將被給予在前述培養基中之前述經免疫的細胞與骨髓瘤細胞完全地混合，添加PEG溶液(如：具有平均分子量為約1000至6000之PEG溶液係在37℃經預熱，有一標準濃度為30至60%(w/v))，以及混合。隨後，不利於該融合瘤生長之細胞融合劑以及相似者可被移除，其藉由重複操作添加該適當的培養基及接續地離心來移除該上清液。
該融合瘤係藉由培養於該標準選擇培養基中被選擇，如HAT培養基(含有次黃嘌呤(hypoxanthine)、胺喋呤(aminopterin)以及胸嘧啶之培養基)。於該HAT培養基中之培養係典型地被持續數天至數月，足夠的時間直到該目標融合瘤以外之細胞(非融合的細胞)死亡。之後，該標準限制稀釋法係被進行以及該生產目標抗體之融合瘤係經篩選及選殖。
並且除了藉由將該非人類動物以該抗原免疫來獲得該前述融合瘤之外，所欲的人類抗體其具有結合至所欲抗原或表現有該抗原之細胞之活性者，可藉由在活體外(in vitro) 以該抗原蛋白質或表現有該抗原之細胞來敏化人類淋巴球，以及將該經敏化的B淋巴球與人類骨髓瘤細胞(如，U266(see JP-B-1-59878))融合。並且，該抗原或表現有該抗原之細胞可被投予至具有人類抗體基因庫之基因轉殖動物來獲得人類抗體，依據前述方法(見國際專利申請案公告號WO 93/12227,WO 92/03918,WO 94/02602,WO 94/25585,WO 96/34096,WO 96/33735)。
由此方式製成之生產該單株抗體之融合瘤可被培養在該標準培養基中，且也可被長時間保存在液態氮中。
為了自該等融合瘤獲取單株抗體，採用的方法係依據標準方法來培養融合瘤以及於其培養上清液中獲取單株抗體，或採用的方法係將融合瘤投予至相容的哺乳動物藉以培殖於其中以及該單株抗體係於該動物的腹水中取得。該前者方法係適於獲取一高純度抗體，而後者方法係適於生產大規模的抗體。
例如，生產抗IL-6受器抗體之融合瘤的製造可由揭露於JP-A-3-139293之方法實行。該可被實行的方法關於產生PM-1抗體之融合瘤其在1990年7月10日被國際地寄存在日本工業技術院、國家生物科學及人類技術所(1-1-3,Higashi,Tsukuba-shi,Ibaraki Pref.)稱為FERM BP-2998，該融合瘤係被經腹腔注射至BALB/c小鼠來取得腹水以及該PM-1抗體係被從該腹水中純化。並且，該方法關於將融合瘤培養於適當的培養基，例如，RPMI 1640培養基、融合瘤SFM培養基(GIBCO-BRL供應)、PFHM-II培養基(GIBCO-BRL供應) 其等含有10%胎牛血清以及可5% BM-Condimed H1(Boehringer Mannheim供應)，以及PM-1抗體係被從該培養上清液中純化係可被實行的。
本發明中，關於該單株抗體，其係可能使用藉以下步驟產生之重組型抗體：選殖融合瘤之抗體基因、將該基因插入一合適的載體、將該載體導入宿主細胞以及使用基因工程技術(見，例如，Borrebaeck,C.A.K.and Larrick,J.M.,Therapeutic Monoclonal Antibodies,published in the United Kingdom by Macmillan Publishers Ltd.,1990)。
特定地，編碼該抗體可變(V)區域之mRNA係自該生產該目標抗體之細胞(如，融合瘤)中被單離出來。關於mRNA之單離，整體RNA係藉由習知技藝已知方法來製備，如：胍超離心法(Chirgwin,J.M..et al.,Biochemistry,18：5294-5299,1979)、AGPC法(Chomczynski,P.et al.,Anal.Biochem.,162：156-159,1987)，以及mRNA係藉由使用mRNA純化套組(Pharmacia供應)來製備。並且，mRNA也可藉由使用QuickPrep mRNA純化套組(Pharmacia供應)來直接製備。
該抗體V區域之cDNA係使用反轉錄酶而從該取得的mRNA合成。該cDNA之合成可使用AMV反轉錄酶第一股cDNA合成套組以及相似者來實行。並且，5'-Ampli FINDER RACE套組(Clontech供應)以及使用PCR之5'-RACE方法(Frohman,M.A.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,85：8998-9002,1988；Belyavsky A.et al.,Nucleic Acids Res.,17：2919-2932,1989)可被用以合成及擴增cDNA。該目標DNA片段係從該產生的PCR產物純化，以及被聯結(ligate)至該載體DNA。並且，一重組載體係由此製得，該載體係被導入E.coli，以及菌落係被選擇來製備所欲的重組載體。該目標DNA的序列係藉由習知技藝已知方法來確認，如，去氧方法(deoxy method)。
若該編碼目標抗體V區域之DNA係備獲得，其係經聯結至編碼該所欲抗體固定區域(C區域)之DNA，以及接著其係被納入表現載體。或者該編碼該抗體V區域之DNA可被納入含有該抗體C區域的表現載體中。
為了產生使用於本發明之抗體，該抗體基因係被納入該表現載體中俾使如下述在表現調控區域之下表現，該等表現調控區域諸如：促進子(enhancer)、啟動子(promoter)。接著，宿主細胞可被經轉型有此表現載體而用來表現該抗體。
本發明中，人為地修飾的基因重組型抗體，如：嵌合抗體、擬人化抗體以及人類抗體可被使用以減少人類的異體抗原性(allogenic antigenicity)。這些經修飾的抗體可使用已知方法來製造。
該嵌合抗體可藉由將如上述之該編碼該抗體V區域之DNA聯結至編碼人類抗體C區域之DNA以及將此納入欲被導入宿主之表現載體中而產生(見歐洲專利申請案公告號EP 125023，國際專利申請案公告號WO 92/19759)。使用此等已知方法，該有用於本發明之嵌合抗體可被獲得。
例如，一質體其含有該編碼PM-1嵌合抗體L及H鏈的V區域之DNA係各別地被命名為pPM-k3及pPM-h1，以及具有該等質體之E.coli已基於布達佩斯協約在1991年2月11日被國際地寄存在National Collections of Industrial and Marine Bacteria Limited稱為NCIMB 40366及NCIMB 40362。
該擬人化抗體亦被稱為重塑型人類抗體，該等抗體其中互補決定區域(CDR)係屬哺乳類動物的而非人類的，如，小鼠抗體的互補決定區域係被植入人類抗體的互補決定區域，以及其一般性基因重組方法係已知(見歐洲專利申請案公告號EP 125023，國際專利申請案公告號WO 92/19759)。
特定地，該被設計來將該小鼠抗體CDR連接至該人類抗體的骨架區域(FR)之DNA序列係藉由PCR自些許寡核苷酸合成，該DNA序列之末端具有一重疊部份。該產生的DNA係被聯結至該編碼人類抗體C區域之DNA，之後其係被納入該表現載體，該載體系被導入該宿主而用以產生該擬人化抗體(見歐洲專利申請案公告號EP 239400，國際專利申請案公告號WO 92/19759)。
當人類抗體的FR由CDR聯結後，其等係經選擇該互補決定區域形成一良好的抗原結合處。當需要時該抗體可變區域之骨架區域中的胺基酸可被取代以使得該重塑型的人類抗體之互補決定區域形成適當的抗原結合處(Sato,K.et al.,Cancer Res.,53：851-856,1993)。
該人類抗體C區域係被用於該嵌合抗體及擬人化抗 體。該人類抗體C區域包括Cγ，以及例如：Cγ1、Cγ2、Cγ3或Cγ4可被使用。該人類抗體C區域可被修飾以改善該抗體的安定性或其製造。
該嵌合抗體係由得自非人類之哺乳動物抗體的可變區域以及得自人類抗體的C區域組成。該擬人化抗體係由得自非人類之哺乳動物抗體的互補決定區域以及得自人類抗體的骨架區域與C區域組成。因此，這些抗體於人體中的抗原性已被減少且因而係有用於作為本發明所使用之抗體。
使用於本發明之擬人化抗體的較佳特定實例包括擬人化PM-1抗體(見國際專利申請案公開號WO 92-19759)。
並且，關於獲取該人類抗體之方法，除了上述方法以外包括已知的藉由使用人類抗體庫來淘選(panning)而用以獲取人類抗體之技術。例如，人類抗體的可變區域可藉由噬菌體呈現法(phage display method)以一單股抗體(scFv)被表現在噬菌體的表面，以及該結合至抗原之噬菌體可被選擇。當該經選擇的噬菌體之基因被分析後，編碼該結合至抗原之人類抗體的可變區域之DNA序列可被測定。若該結合至抗原之scFv的DNA序列係被展現，該序列可藉由適當表現載體被製作以獲取該人類抗體。這些方法係已被詳知者，且可引述如WO 92101047、WO 92/20791、WO 93/06213、WO 93/11236、WO 93/19172、WO 95/01438以及WO 95/15388。
如上述建構之抗體基因可藉由習之技藝已知方法被表現及獲取。該等哺乳細胞之例子中，該抗體基因可藉由DNA 其功能性地連接有普遍有用之啟動子、欲被表現的抗體基因以及poly A訊號3’下游來表現，或藉由含有其等之載體來表現。例如，啟動子/促進子可包括人類巨細胞病毒即刻早期啟動子/促進子(cytomegalovirus immediate early promoter/enhancer)。
並且，關於其他可用於本發明之用於該抗體表現之啟動子/促進子，反轉錄病毒、多瘤病毒、腺病毒、猴病毒40(SV40)之病毒啟動子/促進子，以及得自哺乳細胞人類延伸因子(elongation factor)1α(HEF1α)之啟動子/促進子可被使用。
例如，該使用SV40啟動子/促進子之表現作用可依據Mulligan等人的方法來進行(Mulligan,R.C.et al.,Nature,277：108-114,1979)，該使用HEF1α啟動子/促進子之例子可依據Mizushima等人的方法來進行(Mizushima,S and Nagata,S.,Nucleic Acids Res.,18：5322,1990)。
E.coli的例子，該基因可藉由功能性地結合普遍有用之啟動子、用於抗原分泌之訊息序列以及欲被表現的抗體基因來表現。例如，該啟動子可包括lacZ啟動子以及araB啟動子。Ward等人的方法(Ward,E.S.et al.,Nature,341：544-546,1989；Ward,E.S.et al.,FASEB J.,6：2422-2427,1992)及Better等人的方法(Better,M.et al.,Science,240：1041-1043,1988)可被用於該使用lacZ啟動子以及araB啟動子之例子，各別地。
關於抗原分泌之訊息序列，pelB訊息序列(Lei,S.P.et al.,Bacteriol.,169：4379-4383,1987)可被使用於生產在E.coli胞外質(periplasm)的例子中。該經生產於胞外質的抗體係被單離，以及後續地藉由適當重疊該抗體結構而被使用(見，例如WO 96/30394)。
該等得自SV40、多瘤病毒、腺病毒、牛乳突病毒(BPV)者可被用作為一複製起點。此外，用於該宿主細胞系統中基因重複數(copy number)的擴增，該表現載體可包括胺基醣苷磷酸轉移酶(APH)基因、胸嘧啶激酶(TK)基因、E.coli黃嘌呤鳥糞嘌呤磷醣基核苷轉移酶(Ecogpt)基因、二氫葉酸還原酶(dhfr)基因以及相似者作為選擇標記。
用於使用於本發明之抗體的生產，一可選擇的生產系統可被使用。有活體外(in vitro)及活體內(in vivo)生產系統來用於製造該抗體。該活體外生產系統包括使用真核細胞及的生產系統以及使用原核細胞之生產系統。
使用真核細胞的例子中，有使用動物細胞、植物細胞或真菌細胞之生產系統。關於該等動物細胞，(1)哺乳動物細胞，如：CHO、COS、骨髓瘤、BHK(幼倉鼠腎)、HeLa、Vero等等，(2)兩棲類細胞，如：爪蟾卵細胞，或(3)昆蟲細胞，如：sf9、sf21、Tn5等係已知的。關於植物細胞，該得自菸草(Nicotiana tabacum)之細胞係已知且其可被培養成癒合細胞(callus)。關於真菌細胞，酵母菌，例如酵母菌屬：啤酒酵母菌，以及絲狀真菌，例如麴菌屬：黑麴菌等係已知者。
使用原核細胞的例子中，有使用細菌之生產系統。關 於該等細菌細胞，E.coli及枯草桿菌(Bacillus subtilis)係已知者。
該抗體可被取得，其藉由將該目標抗體基因導入這些細胞藉以轉型及體外培養該等經轉型的細胞。該培養係依據習知技藝已知方法來進行。例如，DMEM、MEM、RPMI 1640及IMDM可被使用作為其培養基，且也可併用血清補充物諸如胎牛血清(FCS)。該抗體可在活體內被獲得，其藉由將該經導入目標抗體基因之細胞移轉入一動物的腹腔。
另一方面，該活體內的生產系統包括使用動物之生產系統以及使用植物細胞之生產系統。在使用動物細胞的例子中，有使用哺乳動物及昆蟲之生產系統。
關於該哺乳動物，山羊、豬、綿羊、小鼠、牛及相似者可被使用(Vicki Glaser,Spectrum Biotechnology Applications,1993)。並且，關於昆蟲，蠶可被使用。在使用植物的例子中，例如，菸草可被使用。
該抗體基因係被導入這些動物或植物中，該抗體係產生在該動物或植物體中，且被收集。例如，該抗體基因係藉由將其插入一編碼固有產生於乳中的蛋白質(如，山羊β酪蛋白)之基因中游(midstream)而被製備成一融合基因。該含有經插入有抗體基因之融合基因的DNA片段係被注入山羊胚胎，該胚胎係被移轉入一雌山羊中。該所欲的抗體係獲自一基因轉殖山羊的乳中，該基因轉殖山羊係出生自該接受前述胚胎或胚胎後代之山羊。適當的激素可被用於該基因轉殖山羊來增加該含有所欲抗體之乳的量(Ebert,K. M.et al.,Bio/Technology,12：699-702,1994)。
使用蠶的例子中，該蠶係被經插入有該目標抗體基因之桿狀病毒感染，以及該所欲抗體係獲自這些蠶的體液(Maeda,S.et al.,Nature,315：592-594,1985)。再者，使用菸草的例子中，該目標抗體基因係被插入植物表現載體中，諸如pMON 530，以及此載體係被導入細菌中，諸如腫瘤農桿菌(Agrobacterium tumefaciens)。該菸草，諸如花菸草(Nicotiana tabacum)，係被感染這些細菌，以及該所欲抗體係獲自這些菸草的葉子(Julian,K.C.,Ma,et al.,Eur.J.Immunol.,24：131-138,1994)。
當該抗體係如上述被於活體外或活體內產生於該生產系統中，該編碼該抗體重鏈(H鏈)或輕鏈(L鏈)之DNA可被分開地納入該表現載體，該等載體可同時地轉型該宿主，或該編碼該H鏈及L鏈之DNA可被納入一單一表現載體中，該載體可轉型該宿主(見International Patent Application Publication No.WO 94-11523)。
該使用於本發明的抗體可以是抗體的片段或其修飾物，只要該抗體係適用的。舉例之，該等抗體的片段包括，例如，Fab、F(ab')2 、Fv或單鏈Fv(scFv)，單鏈Fv此處之Fv的H及L鏈係藉由一適當聯結物(linker)被聯結。
特定地，該抗體係被酵素(諸如木瓜酵素、胃蛋白酶)處理而生成該等抗體片段；或編碼該抗體片段之基因係被建構，且此基因係被導入該表現載體，其係被表現在一適當的宿主細胞(見，例如，Co,M.S.et al.,J.Immunol., 152：2968-2976,1994；Better,M.& Horwitz,A.E.,Methods in Enzymology,178：476-496,1989；Plueckthun,A.& Skerra,A.,methods in Enzymology,178：476-496,1989；Lamoyi,E.,Methods in Enzymology,121：652-663,1989；Rousseaux,J.et al.,Methods in Enzymology,121：663-66,1989；Bird,R.E.et al.,TIBTECH,9：132-137,1991)。
藉由將該H鏈V區域連接至該L鏈V區域，scFv係被獲得。在此scFv中，該H鏈V區域以及該L鏈V區域較佳地係經由一聯結物，較佳地一胜肽聯結物，來連結(Huston,J.S.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,85：5879-5883,1988)。該scFv中之H鏈V區域以及該L鏈V區域可得自任何前述抗體。關於該被使用來聯結該等V區域之胜肽聯結物係，例如，一設定的單鏈胜肽其由12至19個胺基酸殘基構成。
編碼scFv的DNA係藉由擴增該編碼所欲胺基酸序列之DNA部份而獲得，該DNA部份係編碼該上述抗體之H鏈或H鏈V區域以及L鏈或L鏈V區域的DNA，該DNA部份係被作為模板以使用限定其兩端之引子藉PCR方法來擴增，之後進一步結合一對引子藉以擴增編碼該胜肽聯結部份及其兩端之DNA，其係被限定聯結至該等H及L鏈。
並且，當該編碼scFv之DNA被做成，該含有其之載體，以及經轉型有該表現載體之宿主可依據標準方法被獲得，以及scFv可依據標準方法使用該宿主來獲得。
關於這些抗體片段，其等基因可藉由上述宿主而被獲得、表現且生產。本發明所稱之”抗體”包括這些抗體片段。
對於該抗體之修飾物，亦可能使用經結合至多種分子(諸如：聚乙二醇)之抗體。本發明所稱之”抗體”包括這些抗體修飾物。為了獲得此類抗體修飾物，其等可藉由將獲得之抗體施予化學修飾而獲得。這些方法已經被建立於此領域。
如上而被生產及表現之抗體可被從細胞裡面或外面以及宿主中單離，且經純化成均質的。使用於本發明之抗體的單離及純化作用可以親和層析(affinity chromatography)法進行。該使用於親和層析法之管柱包括，例如，蛋白質A管柱及蛋白質G管柱。用於蛋白質A管柱之攜帶體包括：HyperD、POROS、Sepharose F.F.以及相似者。其他用於一般蛋白質之單離/純化方法可被使用，且該等方法係不受限的。
例如，用於本發明之抗體可被單離及純化，藉適當地選擇及合併其他非上述親和層析法之層析法、過濾、超過濾、鹽析、透析等等。層析法之實例包括：離子交換層析法、疏水性層析法、凝膠層析法以及相似者。此層析法可被應用於HPLC(高效能液相層析法)。且逆相HPLC可被使用。
如上所獲得之抗體的濃度測量可藉吸光度測量或ELISA來進行。亦即，於吸光度測量的例子中，該抗體係被適當地以PBS(-)稀釋隨後測量其在280 nm的吸光度，以及該濃度係以1 mg/ml為1.35 OD來計算。於ELISA的例子中，該測量可如下進行。亦即，100 μl山羊抗人類IgG(TAG 供應)以0.1 M碳酸氫緩衝液(pH 9.6)稀釋成1 μg/ml而被加入一96井盤中(Nunc供應)，且在4℃被培育隔夜以固定該抗體。在封堵(blocking)之後，100 μl經適當稀釋之本發明抗體或一含有該抗體之樣品，或作為指標之人類IgG(Cappel供應)係被添加，以及在室溫培育一小時。
清洗之後，100 μl經鹼性磷酸酶標記的抗人類IgG(Bio Source供應)的5000倍稀釋液係被添加以及在室溫培育一小時。清洗之後，一受質溶液係被添加且隨後培育，以及隨後使用微盤讀取儀3550型(Bio-Rad供應)測量在405 nm的吸光度以計算該目標抗體的濃度。
使用於本發明之經修飾的IL-6係對IL-6受器具有結合活性之物質且其係不會傳送該IL-6生物活性者。亦即，因為該經修飾的IL-6不會傳送該IL-6生物活性，所以雖然其與IL-6競爭地結合至IL-6受器，其阻斷了IL-6之訊息傳遞作用。
該經修飾的IL-6係藉導入變異而做成，藉由將該IL-6的胺基酸序列殘基取代。IL-6係該經修飾的IL-6之一來源，其可獲取自任何來源，但考慮其抗原性，較佳係人類IL-6。
特定地，該IL-6之修飾作用的進行係先模試其IL-6胺基酸序列的二級結構，其使用習知技藝已知之分子模型程式，如WHATIF(Vriend et al.,Mol.Graphics,8：52-56,1990)；以及進一步評估將被取代的胺基酸殘基對整個蛋白質之影響。決定適合被取代的胺基酸殘基後，該編碼該經修飾的IL-6之基因係被獲得，其使用含有該編碼人類IL-6 基因之鹼基序列的載體作為模板，藉由傳統的PCR方法將該變異導入，使得該胺基酸序列係被取代。該經修飾的IL-6可藉由將其基因納入所需適合的載體以及隨著上述方法來表現、生產及純化該重組抗體。
該經修飾的IL-6之特定實例係被揭露於Brakenhoff et al.,J.Biol.Chem.,269：86-93,1994及Savino et al.,EMBO J.,13：1357-1367,1994、WO 96/18648及WO 96/17869。
使用於本發明之IL-6的部份胜肽及IL-6受器的部份胜肽分別地具有結合至IL-6受器或IL-6的活性，以及係不會傳送該IL-6生物活性的物質。亦即，該等IL-6的部份胜肽及IL-6受器的部份胜肽特異地抑止IL-6與IL-6受器之結合，其藉由分別地結合至或捕捉IL-6受器或IL-6。接續地，因為其等不會傳送該IL-6生物活性，所以其等阻斷了IL-6之訊息傳遞作用。
該等IL-6的部份胜肽及IL-6受器的部份胜肽係由以下構成：涉及IL-6與IL-6受器結合之IL-6與IL-6受器的胺基酸序列之部份或整體胺基酸序列。此一胜肽係典型地由10至80，較佳的20至50，以及更佳的20至40個胺基酸殘基構成。該等IL-6的部份胜肽及IL-6受器的部份胜肽可被製得，藉由界定該涉及IL-6與IL-6受器結合之IL-6與IL-6受器的胺基酸序列以及藉由普遍已知方法來合成其部份或整體胺基酸序列，如基因工程技術或胜肽合成方法。
為了藉由基因工程技術製造IL-6的部份胜肽及IL-6受 器的部份胜肽，可藉由將編碼該所欲胜肽之DNA序列插入表現載體以及接續上述表現、生產及純化該重組抗體之方法。
為了藉由胜肽合成方法製備IL-6的部份胜肽及IL-6受器的部份胜肽，可使用典型用於胜肽合成之方法，例如，固相合成方法或液相合成方法。
特定地，該合成可依據Zoku Iyakuhin,Kaihatu Vol.14 Peptide Gosei,(Ed.,Yajima,H.,Hirokawa Shoten,1991)來實行。關於固相合成方法，被使用的係，例如，一方法其中胜肽鏈藉由下述被延伸：將一對應於該欲被合成的胜肽之C末端結合至一不溶於一有機溶劑中之撐體；以及交替地重複一反應與另一反應，該一反應其中一胺基酸係接續地以胺基酸C至N端的方向縮合，該等胺基酸的α-胺基及側鏈官能基係經合適的保護基保護，該另一反應其中該經貼附在該樹脂上的胺基酸或胜肽之α-胺基保護基係被消除。該等固相合成方法係依所使用的保護基類型而被廣泛地分類成Boc法及Fmoc法。
該目標胜肽以此方式被合成後，去保護(deprotection)反應及將該胜肽鏈自該撐體切解(cleavage)反應係被進行。在胜肽鏈的切解反應中，氟化氫或三氟甲烷磺酸以及TFA可被典型地用於Boc法及Fmoc法，分別地。在Boc法中，該上述經保護的胜肽樹脂係在苯甲醚存在下被以氟化氫處理。之後，該消除保護基反應及自該撐體切解反應係被進行以回收該胜肽。此係經冷凍乾燥以產生粗製胜肽。另一 方面，在Fmoc法中，例如，於TFA中，該去保護反應及將該胜肽鏈自該撐體切解反應係藉由上述相同操作被進行。
該產生的粗製胜肽可藉由施用於HPLC上被單離且純化。其洗提(elution)可在一最佳化條件下使用一水-乙腈溶劑進行，該溶劑係典型地被用於蛋白質純化。對應於該產生的層析曲線圖中尖峰(peaks)之分離部份(fraction)係被收集及冷凍乾燥。該經此方式純化之胜肽分離部份係被辨認其藉質譜儀之分子量分析、胺基酸組成分析或胺基酸序列分析。
IL-6及IL-6受器的部份胜肽之特定實例係被揭露於JP-A-2-188600、7-324097及8-311098以及US專利5210075。
本發明藥學組成物可為依其等之投予路徑而含有藥學上可接受的載劑及添加劑者。該等載劑及添加劑之實例包括：水、藥學上可接受的有機溶劑、膠原、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯酮、羧乙基聚合物、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸鈉、藻酸鹽、水溶性糊精、羧甲基鈉澱粉、果膠、甲基纖維素、乙基纖維素、三仙膠(xanthane gum)、阿拉伯膠(gum arabic)、明膠、洋菜膠、雙甘油(diglycerin)、丙二醇、聚乙二醇、石蠟脂、石蠟、硬脂酸醇、硬脂酸、人類白蛋白(HSA)、甘露糖醇、山梨醇、乳糖、可接受的界面活性劑作為藥學添加劑以及相似者。該等被使用的添加劑係依其等之配方適切地選自於上述者或組合，但不受限於此。
實施例
本發明藉由實例及參考實例被特定地描述於下，但是本發明不受限於此。
實例1：
MRA係一重組的擬人化抗人類介白素6受器之IgG1亞型單株抗體，其抑制該細胞激素介白素6(IL-6)之功能。在日本及歐洲澡早期研究中，MRA顯現有前景於類風濕性關節炎之治療以及也是耐受的。
這是一大型的MRA第二期試驗以測定該MRA單獨給予及合併甲氨喋呤(methotrexate)用於類風濕性關節炎治療的最佳劑量。重複的MRA靜脈給予劑量來作為單獨療法以及合併甲氨喋呤之潛在效用，皆被於儘管經甲氨喋呤治療一特定時間但仍有活動性類風濕性關節炎病況之患者中評估，且其效用係被與甲氨喋呤單獨療法相比較。MRA的效用、安全性及耐受性係被評估。
方法：
受試者：基於1987年美國風濕病學會(ACR)疾病分類法之診斷患有類風濕性關節炎之患者，經紀錄至少有6個月期間。或者必須具有活動性疾病且對MTX之給予具有一不良反應或對MTX之給予顯出疾病，該MTX之給予係維持至少6個月，每星期至少一12.5 mg劑量或非耐受者每星期10 mg。
研究設計：藉由中央隨機方法之一雙盲、隨機的平行組別研究。
劑量以及投予：七組分別是-0 mg/kg(安慰劑)+MTX、2 mg/kg MRA+MTX、4 mg/kg MRA+MTX、8 mg/kg MRA+MTX、2 mg/kg MRA+MTX安慰劑、4 mg/kg MRA+MTX安慰劑以及8 mg/kg MRA+MTX安慰劑。MRA或安慰劑之投予係藉由靜脈輸入給予，以4週間隔。MTX或MTX安慰劑之投予係藉由口服給予，每週一次，為10-25 mg/週。
研究方法：該經分配的劑量係藉由靜脈輸入投予，於4週間隔下總共四次，以及效用及安全性係以2週間隔被評估直到16週，以及追踪觀察係在20週進行。該效用的初次終點係於16週(最後一次劑量後4週)時之ACR 20速率。二次終點包括於16週(最後一次劑量後4週)時之ACR 50及ACR 70速率。
ACR改善標準：該等狀況在下列7項之中，腫脹關節數目以及疼痛關節數目係經改善20%或更多，且在其餘五項中有三項被觀察到經測定為20%或更多改善之ACR標準。並且，50%及70%改善之狀況指示該患者狀況中前述20%改善部份係被改善了50%及70%，各別地。
(1)腫脹關節數目(2)易痛關節(tender joints)數目(3)經由患者之疼痛評估(4)經由患者之疾病活動性全面評估(5)經由醫生之疾病活動性全面評估(6)經由患者之生理功能評估(7)CRP或ESR
除了該MRA單獨2 mg/kg組之外，所有的組別相較於對照組皆被觀察到統計上有意義的更高ACR 20改善速率。在該MRA 8 mg/kg+MTX組中，ACR 50及70改善速率係53.1%及36.7%，其係統計上有意義的高於對照組之28.6%及16.3%，各別地。在MRA單獨組中，於ACR 20改善速率被觀察到統計上有意義的劑量依隨性(dose dependency)。並且，關於ACR 50及70改善速率，在MRA單獨組及MTX合併組中被觀察到統計上有意義的劑量依隨反應。
腫脹關節計數之減少(表2)
所有該等治療組別之間的腫脹關節計數平均值之基線係相似的。
隨著曝露於所有七個治療組別期間增加，腫脹關節計數平均值自基線之減少累積。相較於MTX組之減少，於 MRA 8 mg/kg組之腫脹關節計數之減少的平均值係統計上有意義的(p=0.010)。在16週，該MRA 8 mg/kg組與該MTX組之間的平均值差(95% CI)係-2.31(-4.07,-0.55)。該等MRA單獨療法組之間有一統計上有意義的線性劑量相關性(p<0.001)。相較於MTX組之減少，於MRA 8 mg/kg+MTX組之腫脹關節計數之減少的平均值係統計上有意義的(p<0.001)。該MRA 8 mg/kg+MTX組與該MTX組之間的平均值差(95% CI)係-3.62(-5.39,-1.84)。該等MRA合併療法組之間有一統計上有意義的線性劑量相關性(p=0.004)。
359個經紀錄的患者之間，該安全性評估集、該全分析組(full analysis sets)以及PPS(符合方案集(per protocol set))各別地係359、354及307。全部359個患者被記錄，299 個完成該研究，以及60個放棄。該等放棄的患者之間，33個係因不良事件，1個係因其他疾病的副作用，7個係因不良事件，7個係因該藥物之使用有禁止伴隨使用，5個係因知情同意而放棄，1個係因失去追踪，以及22個係因缺乏效率(包括多重原因)。
數種嚴重不良事件之間其因果關聯不能被否認，五個感染案例被報告。即，在2 mg/kg MRA組中一患者有足膿瘡及骨髓炎，一患者有胸腔感染及胸膜炎；在8 mg/kg MRA+MTX組中一患者有敗血症；在8 mg/kg MRA+MTX組中一患者有敗血症；以及在8 mg/kg MRA+MTX組中一患者有關節感染，以上案例係被報告。除了此等，五個過敏反應案例被報告為嚴重不良事件，其因果關聯不能被否認，即，在2 mg/kg MRA組中四個患者有過敏反應以及在4 mg/kg MRA組中一個患者有過敏反應，以上案例係被報告。以上所有過敏反應狀況發生在未與MTX合併的第三或四次MRA投藥後。
考量肝功能的實驗室數據值，雖然ALT及AST位準升高被觀察為使用MRA之結果，但是此等升高係相等於其他類風濕性關節炎患者索觀察到者。在MRA組中，與脂質相關的實驗室數據增加(總膽固醇、HDL膽固醇及三酸甘油脂)係被觀察到。然而，於致粥瘤性指數(Atherogenic Index)無整體變化。
嗜中性球計數的輕微短暫減少發生於某些患者。該等臨床上重要的疾病活性參數之變化，即，CRP與ESR減少以 及血紅蛋白上升係被觀察到一劑量依隨形式。
輸入反應(infusion reaction)
輸入反應被定義為一發生在藥物投予研究的24小時內之不良事件。各治療組內經歷輸入反應之患者數暗示了可能的不良MRA劑量依隨反應。
抗MRA抗體
抗MRA抗體之發展係被觀測。沒有發生在該等8 mg/kg處理組(單獨療法或合併MTX)。在2或4 mg/kg治療組，合併MTX組之發生數係少於MRA單獨療法組。
結果
一清楚的劑量依隨反應係被觀察於MRA單獨療法及MRA合併甲氨喋呤療法。MRA治療類風濕性關節炎患者的有效性係於MRA單獨療法組及MRA合併甲氨喋呤療法組皆被確認。並且，MRA的安全性係於MRA單獨療法組及MRA合併甲氨喋呤療法組皆被確認。
參考實例1：人類溶出型IL-6受器之製備
該溶出型IL-6受器係藉由PCR法製造，其使用質體pBSF2R.236，該質體含有編碼IL-6受器之cDNA，依據Yamasaki等人方法獲得(Yamasaki,K.et al.,Science,241：825-828,1988)。該質體pBSF2R.236係以一限制酶Sph1消解(digest)而獲得IL-6受器之cDNA，其係被插入mp18(Amersham供應)。於PCR方法中變異係被導入該IL-6受器 之cDNA，藉由活體外致突變系統(mutagenesis system)(Amersham供應)，其使用經設計來將一停止密碼子導入該IL-6受器cDNA之合成寡引子。此操作將該停止密碼子導入在該胺基酸345位置處使該cDNA編碼出該溶出型IL-6受器。
該溶出型IL-6受器cDNA係被接合至質體pSV(Amersham供應)以產生質體pSVL344，供於CHO細胞內表現該cDNA。該經HindIII-SalI消解之溶出型IL-6受器cDNA係被插入該含有dhfr cDNA之質體pECEdhfr，而產生CHO細胞表現質體pECEdhfr344。
藉由磷酸鈣沉澱法(Chen,C.et al.,Mol.Cell Biol.,7：2745-2751,1987)，10 μg質體pECEdhfr344係被轉染進入dhfr-CHO細胞株DXB-11(Urlaub,G.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,77：4216-4220,1980)。該等經轉染的CHO細胞被培養3週於αMEM選擇性培養基中，該培養基含有1 mM麩醯胺酸、10%經透析的FCS、100 U/ml盤尼西林以及100 μg/ml鏈黴素，但不含核苷。
該等經選擇的CHO細胞係藉由限制稀釋法被篩選，且一單株CHO細胞係被獲得。此CHO細胞株係被擴增於20 nM至200 nM濃度之甲氨喋呤中，以獲得CHO細胞株5E27其生產該人類溶出型IL-6受器。CHO細胞株5E27係被培養在含有5% FBS之Iscove's變化的Dulbecco培養基(IMDM,Gibco供應)。該培養上清液係被收集，且該培養上清液中溶出型IL-6受器濃度被以ELISA測量。結果確認該溶出型 IL-6受器係存在於該培養上清液中。
參考實例2：抗人類IL-6抗體之製備
BALB/c小鼠係以10 μg重組型IL-6免疫(Hirano,T.et al.,Immunol.Lett.,17：41,1988)伴隨佛氏完全佐劑(Freund's complete adjuvant))，以及該免疫作用係每週持續直到於血清中抗IL-6抗體被偵測到。經免疫的細胞係從區域淋巴結被移出以及被與骨髓瘤細胞P3U1融合，使用聚乙二醇1500。融合瘤係依據Oi等人之方法被選擇(Selective Methods in Cellular Immunology,W.H.Freeman and Co.,San Francisco,351,1980)，其使用HAT培養基，以及該產生抗人類IL-6抗體之融合瘤係被建立。
對於該產生抗人類IL-6抗體之融合瘤的IL-6結合測試係如下被進行。亦即，一撓性聚乙烯96井微盤(Dynatech Laboratories,Inc.,Alexandra,VA供應)係被以100 μl山羊抗小鼠Ig被覆(coating)(10 μl/ml；Cooper Biomedical Inc.,Malvern,PA供應)，於0.1 M碳酸鹽-碳酸氫鹽緩衝液(pH 9.6)中在4℃隔夜。之後，該盤係以100 μl含1%牛血清白蛋白(BSA)之PBS在室溫下處理2小時。
該盤係被以PBS清洗，隨後100 μl融合瘤培養上清液係被添加至各井中，且被培育在4℃隔夜。該盤係被清洗，之後125 I標記的重組IL-6係以2000 cpm/0.5 ng/井被添加至各井中，該盤係經清洗，以及隨後各井之輻射性係以一珈瑪計數器(Beckman Gamma 9000,Beckman Instruments, Fullerton,CA)測量。結果，216個融合瘤株有32個於IL-6結合測試係陽性反應。這些選殖株中，最終地穩定的MH166.BSF2係被獲得。由該融合瘤產生之抗IL-6抗體MH166具有IgG1亞型。
之後，MH166抗體對融合瘤生長的中和活性係被測試，其使用IL-6依附性的小鼠融合瘤株MH60.BSF2。MH60.BSF2細胞被分配為1 x 104 /200 μl/井，一含有MH166抗體之樣品被添加於此，隨後被培養48小時，以及0.5 μCi/井之3 H胸嘧啶(New England Nuclear,Boston,MA)係被添加。在額外6小時培養後，該等細胞被置放在玻璃濾紙上，以及使用一自動收穫器來處理(Labo Mash Science Co.,Tokyo,Japan)。兔子抗IL-6抗體被用作為對照。
結果，MH166以一劑量依附方式抑制IL-6引發之MH60.BSF2細胞對3 H胸嘧啶的攝取。此展示MH166抗體中和IL-6活性。
參考實例3：抗人類IL-6受器抗體之製備
藉Hirano等人方法(Hirano,Y.et al.,J.Immunol.,143：2900-2906,1989)製得之抗IL-6受器抗體MT18係被結合至Sepharose 4B(Pharmacia Fine Chemicals；Piscataway,NJ供應)，該Sepharose 4B係經以CNBr活化，依據貼附的用以純化IL-6受器之程式(Yamasaki,K.et al.,Science,241：825-828,1988)。人類骨髓瘤細胞株U266細胞被以1 mM p-間-胺基苯甲基磺醯氟氫氯酸(Wako Chemicals供應)溶 解，其含有1%毛地黃皂苷(digitonin,Wako Chemicals供應)、10 mM乙醇胺(pH 7.8)以及1.5 M NaCl(毛地黃皂苷緩衝液)，且被與經結合在Sepharose 4B珠上之MT18抗體混合。隨後，該等珠係被以毛地黃皂苷緩衝液清洗六次，以及產生經部份地純化之IL-6受器用於免疫作用。
BALB/c小鼠係以上述經部份地純化之取自於3 x 109 U266細胞之IL-6受器免疫，每10天一次共四次，以及隨後融合瘤係依標準方法被製得。來自生長反應陽性之井的融合瘤培養上清液對IL-6受器的結合活性係被測試，藉由下述之方法。5 x 107 之U266細胞被以35 S-甲硫胺酸(2.5 mCi)標記，且以上述毛地黃皂苷緩衝液溶解。該等經溶解的U266細胞被與0.04 ml體積之經結合在Sepharose 4B珠上之MT18抗體混合，隨後，被以毛地黃皂苷緩衝液清洗六次，之後經35 S-甲硫胺酸標記之IL-6受器被以0.25 ml毛地黃皂苷緩衝液(pH 3.4)洗提出來，以及以0.025 ml之1M Tris(pH 7.4)中和之。
該融合瘤培養上清液(0.05 ml)係被與0.01 ml蛋白質G Sepharose(Pharmacia供應)混合。清洗後，該Sepharose被與0.005 ml的上述製備之經35 S-甲硫胺酸標記之IL-6受器溶液培育。免疫沉澱係藉由SDS-PAGE分析，以及該等與IL-6受器反應之融合瘤培養上清液係被測試。結果，一陽性反應之融合瘤株PM-１(FERM BP-2998)係被建立。由該融合瘤PM-1產生之抗體具有IgG亞型。
由該融合瘤PM-1產生之抗體對IL-6與人類IL-6受器結 合的抑制活性係被測試，其使用人類骨髓瘤細胞株U266。該人類重組型IL-6係製備自E.coli(Hirano,T.etal.,Immunol.Lett.,17：41-45,1988)，以及經125 I標記(Taga,T.et al.,J.Exp.Med.,166：967-981,1987)採用Bolton-Hunter試劑(New England Nuclear,Boston,MA)。
4 x 105 之U266細胞係以70%(v/v)被與融合瘤PM-1培養上清液及14000 cpm的經125 I標記之IL-6一起培養。一樣品(70 μl)係被層覆於300 μl FCS上，在一400 μl微量聚乙烯離心管中，以及經離心，隨後測量該等細胞上的輻射性。
結果，由該融合瘤PM-1產生之抗體被展現有抑制IL-6與人類IL-6受器的結合。
參考實例4：抗小鼠IL-6受器抗體之製備
一抗小鼠IL-6受器之單株抗體係藉由描述於Saito,T.et al.,J.Immunol.,147：168-173,1991之方法被製備。
產生小鼠溶出型IL-6受器之CHO細胞係被培養於含有10% FCS之IMDM培養基中，且該小鼠溶出型IL-6受器係使用一親和性管柱被自該培養上清液純化出，該管柱中抗小鼠IL-6抗體RS12(見上述Saito,T.et al.)係經固定在Affigel 10凝膠上(Biorad供應)。
該產生的小鼠溶出型IL-6受器(50 μg)係被與佛氏完全佐劑混合，其被注入一Wistar大鼠腹腔中。兩週後，額外的免疫作用係以佛氏不完全佐劑進行。在第45天，該大鼠的脾臟細胞被移出，以及2 x 108 細胞藉由標準方法被與1 x 107 小鼠骨髓瘤P3U1細胞融合，其使用50% PEG1500(Boehringer Mannheim供應)，隨後在HAT培養基中篩選。
該融合瘤培養上清液係被添加至一經被覆有兔抗大鼠IgG抗體(Cappel供應)之盤上，以及隨後該小鼠溶出型IL-6受器係被反應。之後，該產生抗小鼠溶出型IL-6受器之抗體的融合瘤係以ELISA方法篩選，使用兔抗小鼠IL-6受器抗體以及經鹼性磷酸酶標記的羊抗兔IgG。該產生該抗體之融合瘤選殖株係經兩次次選殖，且一單獨融合瘤株係被獲得。此株係稱為MR16-1。
由該融合瘤產生之抗體對小鼠IL-6訊息傳遞的抑制活性係被測試，藉由使用MH60.BSF2細胞之3 H胸嘧啶攝取反應(Matsuda,T.et al.,J.Immunol.,18：951-956,1988)。MH60.BSF2細胞係被製備為1 x 104 細胞/200 μl/井於一96井盤中。10 pg/ml的小鼠IL-6及12.3至1000 ng/ml的MR16-1抗體或RS12抗體係被添加至此盤中，之後在37℃、5% CO2 下培養44小時，以及隨後1μCi/井之3 H胸嘧啶係被加入。4小時後，該3 H胸嘧啶攝取係被測量。結果，MR16-1抗體壓抑MH60.BSF2細胞之3 H胸嘧啶攝取。
據此，該由融合瘤MR16-1(FERM BP-5875)產生之抗體被展現有抑制IL-6與人類IL-6受器的結合。

Claims (32)

  1. 一種用於治療介白素6(IL-6)相關疾病之藥學組成物，其包含MRA以及甲氨喋呤(methotrexate,MTX)。
  2. 一種用以有效增強MRA在治療IL-6相關疾病上之應用的藥學組成物，其包含MTX。
  3. 一種用以減輕或預防因使用一個MRA來治療IL-6相關疾病而起之過敏反應的藥學組成物，其包含MTX。
  4. 一種用於高劑量投予之治療劑，其包含MRA，其中該MRA劑量係4 mg/kg/4週或更多，或使血中MRA濃度呈現與其相等之劑量。
  5. 一種用以減輕或預防因治療IL-6相關疾病而起之過敏反應的藥學組成物，其包含一高劑量之MRA，其中該MRA劑量係4 mg/kg/4週或更多，或使血中MRA濃度呈現與其相等之劑量。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之藥學組成物，其中該IL-6相關疾病係類風濕性關節炎、漿細胞過多症、高免疫球蛋白血症、貧血、腎炎、惡病質、多發性骨髓瘤、卡斯特萊曼病(Castleman's disease)、膈細胞增生性腎炎、全身性紅斑狼瘡、克隆氏症(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、胰臟炎、牛皮癬、幼年型特發性關節炎、全身性幼年型特發性關節炎、血管炎以及川崎病(Kawasaki disease)。
  7. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之藥學組成物，其中該藥學組成物包含該MTX，或者該藥學組成物包含該抗體及該MTX，其中MRA劑量係從0.02至150mg/kg/4週或使血中 MRA濃度呈現與其相等之劑量。
  8. 如申請專利範圍第7項之藥學組成物，其中該MRA劑量係從0.5至30 mg/kg/4週或使血中MRA濃度呈現與其相等之劑量。
  9. 如申請專利範圍第8項之藥學組成物，其中該MRA劑量係從2至8mg/kg/4週或使血中MRA濃度呈現與其相等之劑量。
  10. 如申請專利範圍第4至5項中任一項之藥學組成物，其中該MRA劑量係從6至16mg/kg/4週或使血中MRA濃度呈現與其相等之劑量。
  11. 如申請專利範圍第10項之藥學組成物，其中該MRA劑量係從6至10mg/kg/4週或使血中MRA濃度呈現與其相等之劑量。
  12. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之藥學組成物，其中該MTX劑量係從1至100 mg/個體/週。
  13. 如申請專利範圍第12項之藥學組成物，其中該MTX劑量係從4至50 mg/個體/週。
  14. 如申請專利範圍第13項之藥學組成物，其中該MTX劑量係從7.5至25 mg/個體/週。
  15. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之藥學組成物，其用於同時投予該MRA以及該MTX。
  16. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之藥學組成物，其用於於一時間間隔投予該MRA以及該MTX。
  17. 一種使用MRA以及MTX於製造一藥學組成物的用途，該藥學組成物係用以治療IL-6相關疾病。
  18. 一種使用MRA於製造一包含MTX之藥學組成物的用途，該藥學組成物用以有效增強MRA用於治療IL-6相關疾病。
  19. 一種使用MRA於製造一包含MTX之藥學組成物的用途，該藥學組成物用以減輕或預防因使用MRA治療IL-6相關疾病而起之過敏反應。
  20. 一種使用MRA於製造一IL-6相關疾病之治療劑的用途，該治療劑係用於高劑量投予，且包含MRA，其中該MRA劑量係4 mg/kg/4週或更多，或使血中MRA濃度呈現與其相等之劑量。
  21. 一種使用MRA於製造一包含高劑量MRA之藥學組成物的用途，該藥學組成物用以減輕或防止因治療IL-6相關疾病而起之過敏反應，其中該MRA劑量係4 mg/kg/4週或更多，或使血中MRA濃度呈現與其相等之劑量。
  22. 如申請專利範圍第17至21項中任一項之用途，其中該IL-6相關疾病係類風濕性關節炎、漿細胞過多症、高免疫球蛋白血症、貧血、腎炎、惡病質、多發性骨髓瘤、卡斯特萊曼病(Castleman's disease)、膈細胞增生性腎炎、全身性紅斑狼瘡、克隆氏症(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、胰臟炎、牛皮癬、幼年型特發性關節炎、全身性幼年型特發性關節炎、血管炎。
  23. 如申請專利範圍第17至19項中任一項之用途，其係該用途製造包含該MTX之藥學組成物或者包含該MRA及該MTX之藥學組成物，其中MRA劑量係從0.02至150 mg/kg/4週或使血中MRA濃度呈現與其相等之劑量。
  24. 如申請專利範圍第23項之用途，其中該MRA劑量係從0.5至30 mg/kg/4週或使血中MRA濃度呈現與其相等之劑量。
  25. 如申請專利範圍第24項之用途，其中該MRA劑量係從2至8mg/kg/4週或使血中MRA濃度呈現與其相等之劑量。
  26. 如申請專利範圍第20至21項中任一項之用途，其中該MRA劑量係從6至16mg/kg/4週或使血中MRA濃度呈現與其相等之劑量。
  27. 如申請專利範圍第26項之用途，其中該MRA劑量係從6至10mg/kg/4週或使血中MRA濃度呈現與其相等之劑量。
  28. 如申請專利範圍第17至21項中任一項之用途，其中該MTX劑量係從1至100 mg/個體/週。
  29. 如申請專利範圍第28項之用途，其中該MTX劑量係從4至50 mg/個體/週。
  30. 如申請專利範圍第29項之用途，其中該MTX劑量係從7.5至25 mg/個體/週。
  31. 如申請專利範圍第17至19項中任一項之用途，其用於同時投予該MRA以及該MTX。
  32. 如申請專利範圍第17至19項中任一項之用途，其用於於一時間間隔投予該MRA以及該MTX。
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Families Citing this family (124)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8017121B2 (en) 1994-06-30 2011-09-13 Chugai Seiyaku Kabushika Kaisha Chronic rheumatoid arthritis therapy containing IL-6 antagonist as effective component
CZ296979B6 (cs) * 1994-10-21 2006-08-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Farmaceutický prípravek pro prevenci nebo lécení Castlemanovy nemoci
WO1998042377A1 (fr) 1997-03-21 1998-10-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Substances servant a la prevention ou au traitement de maladies liees a la cellule-t sensibilisee contenant comme principe actif des antagonistes de l'il-6
ES2299241T3 (es) 1998-03-17 2008-05-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preventivos o remedios para enfermedades intestinales inflamatorias que contienen anticuerpos antagonistas del receptor il-6.
UA80091C2 (en) 2001-04-02 2007-08-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Remedies for infant chronic arthritis-relating diseases and still's disease which contain an interleukin-6 (il-6) antagonist
PL213311B1 (pl) 2002-02-14 2013-02-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Preparat roztworu zawierajacego przeciwcialo
GB2401040A (en) * 2003-04-28 2004-11-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Method for treating interleukin-6 related diseases
MXPA06003768A (es) 2003-10-17 2006-06-23 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Agente terapeutico para el mesotelioma.
US8617550B2 (en) 2003-12-19 2013-12-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Treatment of vasculitis with IL-6 antagonist
AR048210A1 (es) * 2003-12-19 2006-04-12 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Un agente preventivo para la vasculitis.
EP3269738A1 (en) 2004-03-24 2018-01-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Subtypes of humanized antibody against interleukin-6 receptor
JP4911894B2 (ja) * 2004-12-01 2012-04-04 アサマ化成株式会社 関節リウマチを予防するための経口投与用組成物
WO2006106905A1 (ja) 2005-03-31 2006-10-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 会合制御によるポリペプチド製造方法
PA8672101A1 (es) 2005-04-29 2006-12-07 Centocor Inc Anticuerpos anti-il-6, composiciones, métodos y usos
US8470316B2 (en) * 2005-10-14 2013-06-25 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Agents for suppressing damage to transplanted islets after islet transplantation
CA2626688C (en) 2005-10-21 2017-10-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Agents for treating cardiopathy
AR057582A1 (es) 2005-11-15 2007-12-05 Nat Hospital Organization Agentes para suprimir la induccion de linfocitos t citotoxicos
JPWO2007061029A1 (ja) * 2005-11-25 2009-05-07 学校法人慶應義塾 前立腺癌治療剤
CN101370521A (zh) 2006-01-27 2009-02-18 学校法人庆应义塾 伴有脉络膜血管生成的疾病的治疗药
JP5144499B2 (ja) 2006-03-31 2013-02-13 中外製薬株式会社 二重特異性抗体を精製するための抗体改変方法
DK2006381T3 (en) 2006-03-31 2016-02-22 Chugai Pharmaceutical Co Ltd PROCEDURE FOR REGULATING ANTIBODIES BLOOD PHARMACOKINETICS
US9260516B2 (en) 2006-04-07 2016-02-16 Osaka University Method for promoting muscle regeneration by administering an antibody to the IL-6 receptor
MX2008014804A (es) 2006-06-02 2009-01-27 Regeneron Pharma Anticuerpos de afinidad elevada a receptor de il-6 humano.
US8080248B2 (en) 2006-06-02 2011-12-20 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of treating rheumatoid arthritis with an IL-6R antibody
US20080015465A1 (en) * 2006-06-15 2008-01-17 Scuderi Gaetano J Methods for diagnosing and treating pain in the spinal cord
WO2008019061A2 (en) 2006-08-03 2008-02-14 Vaccinex, Inc. Anti-il-6 monoclonal antibodies and uses thereof
WO2008090901A1 (ja) 2007-01-23 2008-07-31 Shinshu University 慢性拒絶反応抑制剤
US9701747B2 (en) 2007-05-21 2017-07-11 Alderbio Holdings Llc Method of improving patient survivability and quality of life by anti-IL-6 antibody administration
US8252286B2 (en) 2007-05-21 2012-08-28 Alderbio Holdings Llc Antagonists of IL-6 to prevent or treat thrombosis
CA2688146C (en) 2007-05-21 2018-03-06 Alder Biopharmaceuticals, Inc. Antibodies to il-6 and use thereof
US8404235B2 (en) 2007-05-21 2013-03-26 Alderbio Holdings Llc Antagonists of IL-6 to raise albumin and/or lower CRP
US20090238825A1 (en) * 2007-05-21 2009-09-24 Kovacevich Brian R Novel rabbit antibody humanization methods and humanized rabbit antibodies
US7906117B2 (en) 2007-05-21 2011-03-15 Alderbio Holdings Llc Antagonists of IL-6 to prevent or treat cachexia, weakness, fatigue, and/or fever
WO2008144757A1 (en) * 2007-05-21 2008-11-27 Alder Biopharmaceuticals, Inc. Novel rabbit antibody humanization methods and humanized rabbit antibodies
US8062864B2 (en) * 2007-05-21 2011-11-22 Alderbio Holdings Llc Nucleic acids encoding antibodies to IL-6, and recombinant production of anti-IL-6 antibodies
US8178101B2 (en) 2007-05-21 2012-05-15 Alderbio Holdings Inc. Use of anti-IL-6 antibodies having specific binding properties to treat cachexia
US7709215B2 (en) 2007-06-01 2010-05-04 Cytonics Corporation Method for diagnosing and treating acute joint injury
EP2167687B1 (en) 2007-06-08 2013-03-27 Biogen Idec MA Inc. Biomarkers for predicting anti-tnf responsiveness or non-responsiveness
JP5424330B2 (ja) * 2007-07-26 2014-02-26 国立大学法人大阪大学 インターロイキン６受容体阻害剤を有効成分とする眼炎症疾患治療剤
DK2202245T3 (en) 2007-09-26 2016-11-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd A method of modifying an antibody isoelectric point VIA amino acid substitution in CDR
ES2566957T3 (es) 2007-09-26 2016-04-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Región constante de anticuerpo modificado
PE20140132A1 (es) 2007-09-26 2014-02-14 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo anti-receptor de il-6
AU2008308163B2 (en) * 2007-10-02 2013-03-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Therapeutic agents for graft-versus-host disease comprising interleukin 6 receptor inhibitor as active ingredient
CN103142999A (zh) * 2007-11-07 2013-06-12 健泰科生物技术公司 用于治疗微生物病症的组合物和方法
KR20160074019A (ko) 2007-12-05 2016-06-27 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항ｎｒ１０ 항체 및 그의 이용
PE20091174A1 (es) * 2007-12-27 2009-08-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo
UA121453C2 (uk) 2008-04-11 2020-06-10 Чугей Сейяку Кабусікі Кайся Спосіб одержання фармацевтичної композиції, яка містить антитіло
ES2564635T3 (es) 2008-05-13 2016-03-28 Novimmune Sa Anticuerpos anti-IL-6/IL-6R y métodos de uso de los mismos
CN104906581A (zh) * 2008-06-05 2015-09-16 国立研究开发法人国立癌症研究中心 神经浸润抑制剂
US8188235B2 (en) 2008-06-18 2012-05-29 Pfizer Inc. Antibodies to IL-6 and their uses
TWI440469B (zh) 2008-09-26 2014-06-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Improved antibody molecules
US9452227B2 (en) 2008-11-25 2016-09-27 Alderbio Holdings Llc Methods of treating or diagnosing conditions associated with elevated IL-6 using anti-IL-6 antibodies or fragments
US8420089B2 (en) 2008-11-25 2013-04-16 Alderbio Holdings Llc Antagonists of IL-6 to raise albumin and/or lower CRP
US8323649B2 (en) * 2008-11-25 2012-12-04 Alderbio Holdings Llc Antibodies to IL-6 and use thereof
US8992920B2 (en) 2008-11-25 2015-03-31 Alderbio Holdings Llc Anti-IL-6 antibodies for the treatment of arthritis
US9212223B2 (en) 2008-11-25 2015-12-15 Alderbio Holdings Llc Antagonists of IL-6 to prevent or treat thrombosis
US8337847B2 (en) 2008-11-25 2012-12-25 Alderbio Holdings Llc Methods of treating anemia using anti-IL-6 antibodies
JO3672B1 (ar) 2008-12-15 2020-08-27 Regeneron Pharma أجسام مضادة بشرية عالية التفاعل الكيماوي بالنسبة لإنزيم سبتيليسين كنفرتيز بروبروتين / كيكسين نوع 9 (pcsk9).
EP2409991B1 (en) 2009-03-19 2017-05-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibody constant region variant
TWI682995B (zh) 2009-03-19 2020-01-21 日商中外製藥股份有限公司 抗體恆定區域改變體
WO2010131733A1 (ja) 2009-05-15 2010-11-18 中外製薬株式会社 抗axl抗体
JP5837821B2 (ja) 2009-09-24 2015-12-24 中外製薬株式会社 抗体定常領域改変体
MX2012004682A (es) 2009-10-26 2012-09-07 Hoffmann La Roche Metodo para la produccion de una inmunoglobulina glicosilada.
WO2011066374A2 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Alder Biopharmaceuticals, Inc. Antagonists of il-6 to prevent or treat cachexia, weakness, fatigue, and/or fever
US9775921B2 (en) 2009-11-24 2017-10-03 Alderbio Holdings Llc Subcutaneously administrable composition containing anti-IL-6 antibody
JO3417B1 (ar) 2010-01-08 2019-10-20 Regeneron Pharma الصيغ المستقرة التي تحتوي على الأجسام المضادة لمضاد مستقبل( interleukin-6 (il-6r
TWI505838B (zh) 2010-01-20 2015-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Stabilized antibody solution containing
WO2011108714A1 (ja) 2010-03-04 2011-09-09 中外製薬株式会社 抗体定常領域改変体
US9539322B2 (en) 2010-05-28 2017-01-10 National University Corporation Hokkaido University Method of enhancing an antitumor T cell response by administering an anti-IL-6 receptor antibody
EP4029881A1 (en) 2010-11-08 2022-07-20 F. Hoffmann-La Roche AG Subcutaneously administered anti-il-6 receptor antibody
PH12013500974A1 (en) 2010-11-17 2013-07-08 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Multi-specific antigen-binding molecule having alternative function to function of blood coagulation factor viii
US9304134B2 (en) 2010-11-23 2016-04-05 Alderbio Holdings Llc Anti-IL-6 antibodies for the treatment of anemia
KR102385507B1 (ko) 2010-11-30 2022-04-12 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 복수 분자의 항원에 반복해서 결합하는 항원 결합 분자
PL2668212T3 (pl) 2011-01-28 2018-08-31 Sanofi Biotechnology Ludzkie przeciwciała przeciwko pcsk9 do zastosowania w sposobach leczenia konkretnych grup osobników
CA2827923C (en) 2011-02-25 2021-11-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Fc.gamma.riib-specific fc antibody
MX384095B (es) * 2011-03-11 2025-03-14 Hopitaux Paris Assist Publique Uso de dosis bajas de il-2 para tratar trastornos inflamatorios o relacionados con la autoinmunidad.
AR087305A1 (es) 2011-07-28 2014-03-12 Regeneron Pharma Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-pcsk9, metodo de preparacion y kit
TW201817745A (zh) 2011-09-30 2018-05-16 日商中外製藥股份有限公司 具有促進抗原清除之ＦｃＲｎ結合域的治療性抗原結合分子
JP6322411B2 (ja) 2011-09-30 2018-05-09 中外製薬株式会社 複数の生理活性を有する抗原の消失を促進する抗原結合分子
TWI589299B (zh) 2011-10-11 2017-07-01 再生元醫藥公司 用於治療類風濕性關節炎之組成物及其使用方法
US9943594B2 (en) * 2011-10-11 2018-04-17 Sanofi Biotechnology Methods for the treatment of rheumatoid arthritis
CA2878928C (en) 2012-07-13 2023-03-14 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Toxicity management for anti-tumor activity of cars
WO2014042251A1 (ja) * 2012-09-13 2014-03-20 中外製薬株式会社 遺伝子ノックイン非ヒト動物
AU2014233494B2 (en) 2013-03-15 2018-10-04 Genentech, Inc. IL-22 polypeptides and IL-22 Fc fusion proteins and methods of use
JP6442404B2 (ja) 2013-06-11 2018-12-19 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター 再発寛解型多発性硬化症（ｒｒｍｓ）患者の治療予後予測方法、及び新規治療適応判断方法
EP3017303B1 (en) 2013-07-04 2018-01-03 F.Hoffmann-La Roche Ag Interference-suppressed immunoassay to detect anti-drug antibodies in serum samples
SG10201803449VA (en) 2013-09-27 2018-05-30 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Method for producing polypeptide heteromultimer
US9017678B1 (en) 2014-07-15 2015-04-28 Kymab Limited Method of treating rheumatoid arthritis using antibody to IL6R
WO2015138638A1 (en) * 2014-03-11 2015-09-17 Theraly Pharmaceuticals, Inc. Long acting trail receptor agonists for treatment of autoimmune diseases
CN104004061B (zh) * 2014-06-23 2016-03-02 南通普悦生物医药有限公司 白介素-33抑制剂多肽及其应用
CN104004059B (zh) * 2014-06-23 2016-03-30 周越 一种关于白介素-33抑制剂多肽及其应用
MA40764A (fr) 2014-09-26 2017-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Agent thérapeutique induisant une cytotoxicité
US9765135B2 (en) 2014-12-19 2017-09-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-C5 antibodies
JP6227191B1 (ja) 2014-12-19 2017-11-08 中外製薬株式会社 抗ミオスタチン抗体、変異Ｆｃ領域を含むポリペプチド、および使用方法
CN114773470A (zh) 2015-02-05 2022-07-22 中外制药株式会社 包含离子浓度依赖性的抗原结合结构域的抗体，fc区变体，il-8-结合抗体及其应用
WO2016136933A1 (ja) 2015-02-27 2016-09-01 中外製薬株式会社 Ｉｌ－６関連疾患治療用組成物
JP7082484B2 (ja) 2015-04-01 2022-06-08 中外製薬株式会社 ポリペプチド異種多量体の製造方法
WO2016186154A1 (ja) 2015-05-19 2016-11-24 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター 多発性硬化症（ｍｓ）患者の新規治療適用判断方法
AU2016308111A1 (en) 2015-08-18 2018-03-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-PCSK9 inhibitory antibodies for treating patients with hyperlipidemia undergoing lipoprotein apheresis
AU2016371021B2 (en) 2015-12-17 2020-04-09 The Johns Hopkins University Ameliorating systemic sclerosis with death receptor agonists
EP3394098A4 (en) 2015-12-25 2019-11-13 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha ANTI-MYOSTATIN ANTIBODIES AND METHOD OF USE
WO2017115773A1 (ja) 2015-12-28 2017-07-06 中外製薬株式会社 Ｆｃ領域含有ポリペプチドの精製を効率化するための方法
WO2017147169A1 (en) 2016-02-22 2017-08-31 Ohio State Innovation Foundation Chemoprevention using controlled-release formulations of anti-interleukin 6 agents, synthetic vitamin a analogues or metabolites, and estradiol metabolites
RU2746754C2 (ru) 2016-03-14 2021-04-20 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Индуцирующее повреждение клеток терапевтическое лекарственное средство, предназначенное для противораковой терапии
JP7281795B2 (ja) 2016-04-07 2023-05-26 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 膵炎および疼痛をデス受容体アゴニストで処置するための組成物および方法
UA126900C2 (uk) 2016-04-28 2023-02-22 Чугаі Сейяку Кабусікі Кайся Антитіловмісний препарат
IL264626B (en) 2016-08-05 2022-07-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Composition for prophylaxis or treatment of il-8 related diseases
RU2656160C2 (ru) 2016-08-17 2018-05-31 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, способный связываться с рецептором интерлейкина-6 человека
SG10201607778XA (en) 2016-09-16 2018-04-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use
WO2018170405A1 (en) 2017-03-17 2018-09-20 Ohio State Innovation Foundation Nanoparticles for delivery of chemopreventive agents
US11851486B2 (en) 2017-05-02 2023-12-26 National Center Of Neurology And Psychiatry Method for predicting and evaluating therapeutic effect in diseases related to IL-6 and neutrophils
US20200369774A1 (en) * 2017-09-13 2020-11-26 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Il-6r antibody and antigen binding fragment thereof and medical use
EP3698808B1 (en) 2017-10-20 2025-01-01 Hyogo College Of Medicine Anti-il-6 receptor antibody-containing medicinal composition for preventing post-surgical adhesion
JPWO2019088143A1 (ja) 2017-11-01 2020-11-12 中外製薬株式会社 生物活性が低下した抗体バリアントおよびアイソフォーム
CN112119090B (zh) 2018-03-15 2023-01-13 中外制药株式会社 对寨卡病毒具有交叉反应性的抗登革热病毒抗体及使用方法
JP7569091B2 (ja) 2018-12-28 2024-10-17 ユナイテッド・バイオメディカル・インコーポレーテッド インターロイキン６（ｉｌ－６）調節異常による影響を受ける疾患の免疫療法のための、ｉｌ－６を標的とするペプチド免疫原及びその製剤
TW202521583A (zh) 2019-01-31 2025-06-01 法商賽諾菲生物技術公司 用於治療幼年原發性關節炎之組成物及方法
WO2020201362A2 (en) 2019-04-02 2020-10-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions
TW202106712A (zh) 2019-04-24 2021-02-16 美商再生元醫藥公司 類風溼性關節炎之診斷及治療方法
MA56116A (fr) 2019-06-04 2022-04-13 Stefano Fiore Compositions et procédés de traitement de la douleur chez des sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde
CA3143261A1 (en) 2019-06-12 2020-12-17 Sanofi Biotechnology Modified dosage of subcutaneous tocilizumab for rheumatoid arthritis
WO2021164107A1 (zh) * 2020-02-19 2021-08-26 中国科学技术大学 Il-6受体抗体的新用途
WO2025149846A1 (en) 2024-01-12 2025-07-17 Sanofi Biotechnology Compositions and methods for treating frail subjects with polymyalgia rheumatica by administering an il-6r antagonist
WO2025149845A1 (en) 2024-01-12 2025-07-17 Sanofi Biotechnology Treatment of subjects with polymyalgia rheumatica who have been receiving a steroid

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5210075A (en) * 1990-02-16 1993-05-11 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Interleukin 6 antagonist peptides
EP1074268A1 (en) * 1998-03-17 2001-02-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preventives or remedies for inflammatory intestinal diseases containing as the active ingredient il-6 antagonists

Family Cites Families (127)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55106216A (en) 1979-02-09 1980-08-14 Hitachi Chem Co Ltd Preparation of amino resin
JPS58201994A (ja) 1982-05-21 1983-11-25 Hideaki Hagiwara 抗原特異的ヒト免疫グロブリンの生産方法
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
JP2598666B2 (ja) * 1987-10-19 1997-04-09 忠三 岸本 抗ヒトｂｃｄｆモノクローナル抗体
US5171840A (en) 1988-01-22 1992-12-15 Tadamitsu Kishimoto Receptor protein for human B cell stimulatory factor-2
US5670373A (en) * 1988-01-22 1997-09-23 Kishimoto; Tadamitsu Antibody to human interleukin-6 receptor
US6428979B1 (en) * 1988-01-22 2002-08-06 Tadamitsu Kishimoto Receptor protein for human B cell stimulatory factor-2
US5126250A (en) * 1988-09-28 1992-06-30 Eli Lilly And Company Method for the reduction of heterogeneity of monoclonal antibodies
US5530101A (en) * 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
JP2914672B2 (ja) 1989-01-17 1999-07-05 中外製薬株式会社 Ｂｓｆ▲下２▼アンタゴニスト
US5216128A (en) * 1989-06-01 1993-06-01 Yeda Research And Development Co., Ltd. IFN-β2/IL-6 receptor its preparation and pharmaceutical compositions containing it
JP2998976B2 (ja) 1989-07-20 2000-01-17 忠三 岸本 ヒトインタ―ロイキン―６レセプターに対する抗体
JP2898064B2 (ja) 1989-08-03 1999-05-31 忠三 岸本 ヒトｇｐ１３０蛋白質
JPH03155795A (ja) 1989-11-13 1991-07-03 Chuzo Kishimoto マウス・インターロイキン―６レセプター蛋白質
JP2898040B2 (ja) 1990-01-26 1999-05-31 忠三 岸本 ｇｐ１３０蛋白質に対する抗体
ATE185601T1 (de) 1990-07-10 1999-10-15 Cambridge Antibody Tech Verfahren zur herstellung von spezifischen bindungspaargliedern
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
WO1993012227A1 (en) 1991-12-17 1993-06-24 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
JP2938569B2 (ja) 1990-08-29 1999-08-23 ジェンファーム インターナショナル，インコーポレイティド 異種免疫グロブリンを作る方法及びトランスジェニックマウス
JPH05227970A (ja) 1992-02-19 1993-09-07 Chugai Pharmaceut Co Ltd ヒトインターロイキン−６受容体に対する再構成ヒト抗体
JP3370324B2 (ja) * 1991-04-25 2003-01-27 中外製薬株式会社 ヒトインターロイキン−６受容体に対する再構成ヒト抗体
WO1993006213A1 (en) 1991-09-23 1993-04-01 Medical Research Council Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach
DE69233782D1 (de) 1991-12-02 2010-05-20 Medical Res Council Herstellung von Autoantikörpern auf Phagenoberflächen ausgehend von Antikörpersegmentbibliotheken
CA2507749C (en) * 1991-12-13 2010-08-24 Xoma Corporation Methods and materials for preparation of modified antibody variable domains and therapeutic uses thereof
JP3507073B2 (ja) 1992-03-24 2004-03-15 ケンブリッジ アンティボディー テクノロジー リミティド 特異的結合対の成員の製造方法
EP0652950B1 (en) 1992-07-24 2007-12-19 Amgen Fremont Inc. Generation of xenogeneic antibodies
FR2694767B1 (fr) 1992-08-13 1994-10-21 Innotherapie Lab Sa Anticorps monoclonaux anti-IL6R, et leurs applications.
US6270766B1 (en) * 1992-10-08 2001-08-07 The Kennedy Institute Of Rheumatology Anti-TNF antibodies and methotrexate in the treatment of arthritis and crohn's disease
US5648267A (en) 1992-11-13 1997-07-15 Idec Pharmaceuticals Corporation Impaired dominant selectable marker sequence and intronic insertion strategies for enhancement of expression of gene product and expression vector systems comprising same
CA2161351C (en) 1993-04-26 2010-12-21 Nils Lonberg Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
JPH06319396A (ja) 1993-05-07 1994-11-22 Japan Tobacco Inc 抗ウイルス抗体を産生する植物及びその作出方法
GB9313509D0 (en) 1993-06-30 1993-08-11 Medical Res Council Chemisynthetic libraries
JPH07188056A (ja) 1993-07-21 1995-07-25 Chuzo Kishimoto インターロイキン６リセプター抗体を有効成分とする骨吸収抑制剤
US5888510A (en) * 1993-07-21 1999-03-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Chronic rheumatoid arthritis therapy containing IL-6 antagonist as effective component
US5417972A (en) 1993-08-02 1995-05-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method of killing B-cells in a complement independent and an ADCC independent manner using antibodies which specifically bind CDIM
CA2177367A1 (en) 1993-12-03 1995-06-08 Andrew David Griffiths Recombinant binding proteins and peptides
JPH07324097A (ja) 1994-05-30 1995-12-12 Daicel Chem Ind Ltd インターロイキン６拮抗剤、及びペプチド類または医薬として許容されるその塩類
US8017121B2 (en) * 1994-06-30 2011-09-13 Chugai Seiyaku Kabushika Kaisha Chronic rheumatoid arthritis therapy containing IL-6 antagonist as effective component
JP3630453B2 (ja) 1994-09-30 2005-03-16 中外製薬株式会社 Ｉｌ−６レセプター抗体を有効成分とする未熟型骨髄腫細胞治療剤
CZ296919B6 (cs) 1994-10-07 2006-07-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Farmaceutický prípravek pro lécení chronické revmatické artritidy
CZ296979B6 (cs) * 1994-10-21 2006-08-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Farmaceutický prípravek pro prevenci nebo lécení Castlemanovy nemoci
IT1274350B (it) 1994-12-06 1997-07-17 Angeletti P Ist Richerche Bio Antagonisti di interleuchina-6(il-6) che consistono di forme solubili del ricettore alfa di il-6, mutate nell'interfaccia che si lega a gp 130
IT1274782B (it) 1994-12-14 1997-07-24 Angeletti P Ist Richerche Bio Metodo per selezionare superagonisti, antagonisti e superantagonisti di ormoni del cui complesso recettoriale fa parte gp 130
DE69525971T3 (de) * 1994-12-29 2013-01-10 Chugai Seiyaku K.K. Verwendung eines pm-1 antikörpers oder eines mh 166 antikörpers zur verstärkung des anti-tumor-effektes von cisplatin oder carboplatin
AU693318B2 (en) * 1995-02-13 1998-06-25 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Muscle protein decomposition inhibitor containing IL-6 receptor antibody
EP0817794A1 (en) 1995-03-31 1998-01-14 Jakob Bohr Method for protein folding
FR2733250B1 (fr) 1995-04-21 1997-07-04 Diaclone Anticorps monoclonaux anti-gp130, et leurs utilisations
DE69637481T2 (de) 1995-04-27 2009-04-09 Amgen Fremont Inc. Aus immunisierten Xenomäusen stammende menschliche Antikörper gegen IL-8
AU2466895A (en) 1995-04-28 1996-11-18 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
JPH08311098A (ja) 1995-05-22 1996-11-26 Daicel Chem Ind Ltd 新規ペプチド類およびそれを含有するインターロイキン６拮抗剤
US5571513A (en) 1995-05-31 1996-11-05 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Anti-gp130 monoclonal antibodies
WO1997010338A1 (en) * 1995-09-12 1997-03-20 Chiron Corporation Improved interleukin-6 receptor antagonist
IL130238A0 (en) * 1999-06-01 2000-06-01 Peptor Ltd Conformationally constrained backbone cyclized interleukin-6 antagonists
US6096728A (en) * 1996-02-09 2000-08-01 Amgen Inc. Composition and method for treating inflammatory diseases
AU3276297A (en) * 1996-06-27 1998-01-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Remedies for myeloma to be used together with nitrogen mustard antitumor agents
US7141393B2 (en) * 1996-12-26 2006-11-28 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo Interleukin-18-receptor proteins
WO1998042377A1 (fr) * 1997-03-21 1998-10-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Substances servant a la prevention ou au traitement de maladies liees a la cellule-t sensibilisee contenant comme principe actif des antagonistes de l'il-6
US5994511A (en) * 1997-07-02 1999-11-30 Genentech, Inc. Anti-IgE antibodies and methods of improving polypeptides
US20020187150A1 (en) * 1997-08-15 2002-12-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preventive and/or therapeutic agent for systemic lupus erythematosus comprising anti-IL-6 receptor antibody as an active ingredient
US6537782B1 (en) * 1998-06-01 2003-03-25 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Media for culturing animal cells and process for producing protein by using the same
US7494652B1 (en) * 1998-06-10 2009-02-24 Promega Corporation Treatment of sepsis
US6406909B1 (en) * 1998-07-10 2002-06-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Serum-free medium for culturing animal cells
PT1108435E (pt) 1998-08-24 2007-04-30 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Agentes preventivos ou terapêuticos para pancreatite contendo antagonistas da il-6 como ingrediente activo
US6365154B1 (en) 1998-09-28 2002-04-02 Smithkline Beecham Corporation Tie2 agonist antibodies
JP3763698B2 (ja) * 1998-10-22 2006-04-05 株式会社日本自動車部品総合研究所 圧力脈動を緩和し得る燃料供給システムの設計方法
MXPA01008142A (es) * 1999-02-10 2003-07-21 Welfide Corp Compuestos de amida, y uso medicinal de los mismos.
CA2904259C (en) 1999-05-07 2016-11-15 Genentech, Inc. Use of rituximab to treat vasculitis
AU6376700A (en) * 1999-07-28 2001-02-19 Schering Corporation Combined use of interleukin 10 and methotrexate for immuno-modulatory therapy
US6413663B1 (en) 2000-06-29 2002-07-02 Graftech Inc. Fluid permeable flexible graphite fuel cell electrode
JP4812228B2 (ja) 2000-08-10 2011-11-09 中外製薬株式会社 抗体含有溶液の凝集物生成または白濁抑制方法
EP1314437B1 (en) * 2000-08-11 2014-06-25 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Stabilized antibody-containing preparations
DE60139944D1 (de) * 2000-10-12 2009-10-29 Genentech Inc Niederviskose konzentrierte proteinformulierungen
US8703126B2 (en) * 2000-10-12 2014-04-22 Genentech, Inc. Reduced-viscosity concentrated protein formulations
EP1334731B1 (en) * 2000-10-25 2008-02-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preventives or remedies for psoriasis containing as the active ingredient il-6 antagonist
AU2000279625A1 (en) * 2000-10-27 2002-05-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Blood mmp-3 level-lowering agent containing il-6 antgonist as the active ingredient
AU2000279624A1 (en) * 2000-10-27 2002-05-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Blooe vegf level-lowering agent containing il-6 antagonist as the active ingredient
JP4391086B2 (ja) * 2001-03-09 2009-12-24 中外製薬株式会社 タンパク質精製方法
UA80091C2 (en) * 2001-04-02 2007-08-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Remedies for infant chronic arthritis-relating diseases and still's disease which contain an interleukin-6 (il-6) antagonist
JP4236934B2 (ja) 2001-04-17 2009-03-11 中外製薬株式会社 界面活性剤の定量方法
ES2624547T3 (es) * 2001-11-14 2017-07-14 Janssen Biotech, Inc. Anticuerpos anti il 6, composiciones, métodos y usos
PL213311B1 (pl) * 2002-02-14 2013-02-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Preparat roztworu zawierajacego przeciwcialo
JP3822137B2 (ja) 2002-05-20 2006-09-13 中外製薬株式会社 動物細胞培養用培地の添加剤およびそれを用いたタンパク質の製造方法
EP2261230B1 (en) 2002-09-11 2017-05-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Protein purification method
DE10255508A1 (de) 2002-11-27 2004-06-17 Forschungszentrum Jülich GmbH Verfahren zur Kultivierung von Zellen zur Produktion von Substanzen
JP4555924B2 (ja) * 2003-02-24 2010-10-06 中外製薬株式会社 インターロイキン−６アンタゴニストを含有する脊髄損傷治療剤
PL1610820T5 (pl) 2003-04-04 2014-01-31 Genentech Inc Preparaty zawierające wysokoskoncentrowane przeciwciała i białka
US20050158303A1 (en) 2003-04-04 2005-07-21 Genentech, Inc. Methods of treating IgE-mediated disorders comprising the administration of high concentration anti-IgE antibody formulations
GB2401040A (en) 2003-04-28 2004-11-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Method for treating interleukin-6 related diseases
MXPA06003768A (es) * 2003-10-17 2006-06-23 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Agente terapeutico para el mesotelioma.
US8617550B2 (en) * 2003-12-19 2013-12-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Treatment of vasculitis with IL-6 antagonist
AR048210A1 (es) 2003-12-19 2006-04-12 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Un agente preventivo para la vasculitis.
AR048335A1 (es) 2004-03-24 2006-04-19 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Agentes terapeuticos para trastornos del oido interno que contienen un antagonista de il- 6 como un ingrediente activo
EP3269738A1 (en) 2004-03-24 2018-01-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Subtypes of humanized antibody against interleukin-6 receptor
ES2535230T3 (es) * 2005-01-05 2015-05-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Método de cultivo celular y utilización del mismo
US8470316B2 (en) * 2005-10-14 2013-06-25 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Agents for suppressing damage to transplanted islets after islet transplantation
CA2626688C (en) * 2005-10-21 2017-10-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Agents for treating cardiopathy
AR057582A1 (es) * 2005-11-15 2007-12-05 Nat Hospital Organization Agentes para suprimir la induccion de linfocitos t citotoxicos
JPWO2007061029A1 (ja) * 2005-11-25 2009-05-07 学校法人慶應義塾 前立腺癌治療剤
JP5231810B2 (ja) 2005-12-28 2013-07-10 中外製薬株式会社 抗体含有安定化製剤
CN101370521A (zh) * 2006-01-27 2009-02-18 学校法人庆应义塾 伴有脉络膜血管生成的疾病的治疗药
CN101371140B (zh) 2006-03-09 2013-11-13 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗药物抗体的测定
US9260516B2 (en) * 2006-04-07 2016-02-16 Osaka University Method for promoting muscle regeneration by administering an antibody to the IL-6 receptor
JP5330829B2 (ja) 2006-08-04 2013-10-30 憲弘 西本 関節リウマチ患者の治療予後予測方法
JP2010095445A (ja) 2006-12-27 2010-04-30 Tokyo Medical & Dental Univ Ｉｌ−６アンタゴニストを有効成分とする炎症性筋疾患治療剤
WO2008090901A1 (ja) * 2007-01-23 2008-07-31 Shinshu University 慢性拒絶反応抑制剤
JP5424330B2 (ja) 2007-07-26 2014-02-26 国立大学法人大阪大学 インターロイキン６受容体阻害剤を有効成分とする眼炎症疾患治療剤
PE20140132A1 (es) 2007-09-26 2014-02-14 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo anti-receptor de il-6
AU2008308163B2 (en) * 2007-10-02 2013-03-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Therapeutic agents for graft-versus-host disease comprising interleukin 6 receptor inhibitor as active ingredient
JP2009092508A (ja) 2007-10-09 2009-04-30 Norihiro Nishimoto リウマチ治療剤の効果の予測方法
EP2223118B1 (en) * 2007-12-15 2013-02-27 F. Hoffmann-La Roche AG Distinguishing assay
PE20091174A1 (es) * 2007-12-27 2009-08-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo
CN104906581A (zh) * 2008-06-05 2015-09-16 国立研究开发法人国立癌症研究中心 神经浸润抑制剂
TWI440469B (zh) 2008-09-26 2014-06-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Improved antibody molecules
MY161541A (en) 2009-07-31 2017-04-28 Shin Maeda Cancer metastasis inhibitor
MX2012004682A (es) * 2009-10-26 2012-09-07 Hoffmann La Roche Metodo para la produccion de una inmunoglobulina glicosilada.
TWI505838B (zh) 2010-01-20 2015-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Stabilized antibody solution containing
WO2011128096A1 (en) * 2010-04-16 2011-10-20 Roche Diagnostics Gmbh Polymorphism markers for predicting response to interleukin-6 receptor-inhibiting monoclonal antibody drug treatment
US9539322B2 (en) 2010-05-28 2017-01-10 National University Corporation Hokkaido University Method of enhancing an antitumor T cell response by administering an anti-IL-6 receptor antibody
EP2578233B1 (en) 2010-05-28 2017-04-26 National Cancer Center Therapeutic agent for pancreatic cancer
JP2013529089A (ja) * 2010-06-07 2013-07-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー インターロイキン−６受容体を阻害するモノクローナル抗体による薬剤治療に対する応答を予測するための遺伝子発現マーカー
BR112013007237A2 (pt) 2010-11-05 2016-06-14 Hoffmann La Roche ''método para produzir um anticorpo anti-ig-1r''
EP4029881A1 (en) 2010-11-08 2022-07-20 F. Hoffmann-La Roche AG Subcutaneously administered anti-il-6 receptor antibody
SG11201400260TA (en) 2011-09-01 2014-03-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Method for preparing a composition comprising highly concentrated antibodies by ultrafiltration
EP3017303B1 (en) 2013-07-04 2018-01-03 F.Hoffmann-La Roche Ag Interference-suppressed immunoassay to detect anti-drug antibodies in serum samples
WO2016136933A1 (ja) 2015-02-27 2016-09-01 中外製薬株式会社 Ｉｌ－６関連疾患治療用組成物
AR104050A1 (es) 2015-03-26 2017-06-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Proceso de producción con iones de cobre controlados

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5210075A (en) * 1990-02-16 1993-05-11 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Interleukin 6 antagonist peptides
EP1074268A1 (en) * 1998-03-17 2001-02-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preventives or remedies for inflammatory intestinal diseases containing as the active ingredient il-6 antagonists

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Choy E.H. et al., "Therapeutic benefit of blocking interleukin-6 activity with an anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody in rheumatoid arthritis: A randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-escalation trial "Arthritis and Rheumatism 2002, vol.46(12), pp.3143-3150 *

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Publication number Publication date
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