SK287876B6 - Crystalline polymorph of epothilone analog, method for producing thereof, pharmaceutical composition comprising as active ingredient this polymorph and use of this crystalline polymorph for manufacture of medicament - Google Patents
Crystalline polymorph of epothilone analog, method for producing thereof, pharmaceutical composition comprising as active ingredient this polymorph and use of this crystalline polymorph for manufacture of medicament Download PDFInfo
- Publication number
- SK287876B6 SK287876B6 SK134-2003A SK1342003A SK287876B6 SK 287876 B6 SK287876 B6 SK 287876B6 SK 1342003 A SK1342003 A SK 1342003A SK 287876 B6 SK287876 B6 SK 287876B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- crystalline
- hours
- temperature
- mixture
- polymorph
- Prior art date
Links
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 title claims abstract description 40
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 38
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 89
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 36
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 30
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 6
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 3
- QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N (r)-(6-ethoxyquinolin-4-yl)-[(2s,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]([C@H](C1)CC)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OCC)C=C21 QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N 0.000 claims 2
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 2-methyl-4-thiazolyl Chemical group 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 4
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N Epothilone B Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 3
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N trimethylphosphine Chemical compound CP(C)C YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000023661 Haematological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 1
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000033781 Thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000006083 Xeroderma Pigmentosum Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940076005 apoptosis modulator Drugs 0.000 description 1
- 230000005775 apoptotic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000025434 cerebellar degeneration Diseases 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Substances ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N chloroform;(1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].ClC(Cl)Cl.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002275 effect on microtubule Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRIOAVKKGNMMV-UHFFFAOYSA-N tetrabutylazanium;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC GMRIOAVKKGNMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Described are crystalline polymorphic forms of an epothilone analog of the general formula (I), designated Form A and Form B, and the mixtures thereof, a process for producing thereof, a use of these crystalline polymorphs for the manufacture of a medicament and pharmaceutical dosage forms containing them.
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka kryštalických polymorfných foriem vysoko účinného analógu epotilónu, ktorý sa vyznačuje zdokonalenými vlastnosťami.
Doterajší stav techniky
Epotilóny sú makrolidové zlúčeniny, ktoré nachádzajú uplatnenie v oblasti farmácie. Napríklad pri epotilónoch A a B všeobecného vzorca
Epotilón A R=H
Epotilón B R=Metyl sa zistilo, že môžu mať vplyv na stabilizáciu mikrotubúl podobne ako paclitaxel (TAXOL®), a teda môžu mať cytotoxickú aktivitu proti rýchlo proliferujúcim bunkám, ako sú nádorové bunky alebo iné ochorenia zhubného bujnenia buniek, pozri Hofle, G., a kol., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., zv. 35, č. 13/14, 1567 - 1569 (1996); W093/10121 publikované 27. mája 1993 a W097/19086 publikované 29. mája 1997.
Syntetizovali sa rôzne analógy epotilónu a možno ich použiť pri liečbe rôznych rakovinových a iných abnormálnych proliferatívnych ochorení. Také analógy boli opísané v Hofle a kol., Id., Nicolaou, K.C., a kol., Angew Chem. Int. Ed. Engl., zv. 36, č. 19, 2097-2103 (1997); a Su, D.-S., a kol., Angew Chem. Int. Ed. Engl., zv. 36, č. 19, 2093-2097 (1997).
Zvlášť výhodný analóg epotilónu, pri ktorom sa zistil vhodný účinok, je {1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,11R*,12R*,16S*] )-7,1 l-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentametyl-3-[l-metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-4-aza-17-oxabicyklo-[14.1.0]heptadekán-5,9-dión. Podľa tohto vynálezu sú zaistené dve kryštalické formy tohto analógu epotilónu. Tieto polymorfy, ktoré boli označené ako forma A resp. B, sú nové kryštalické formy a sú opísané ďalej.
Podstata vynálezu
Podľa tohto vynálezu sú zaistené dve kryštalické polymorfné formy analógu epotilónu predstavované všeobecným vzorcom (I)
(I)·
Pri jednom z týchto polymorfov, označenom ako forma A, sa zistili zvlášť výhodné vlastnosti. Tento vynález sa týka kryštalických polymorfných foriem A a B a ich zmesí. Tento vynález sa ďalej týka použitia týchto kryštalických foriem pri liečbe rakoviny a ďalších ochorení zhubného bujnenia a farmaceutických prípravkov s ich obsahom.
Detailný opis vynálezu
Podľa tohto vynálezu sú poskytnuté polymorfy analógu epotilónu predstavované ďalej uvedeným všeobecným vzorcom (I)
(I)·
Analóg epotilónu predstavovaný vzorcom (I) je chemicky {1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,11R*,12R*,16S*]}-7,1 l-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentametyl-3-[l-metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-4-aza-17-oxabicyklo-[14.1.0]heptadekán-5,9-dión. Tento analóg a jeho príprava sú opísané v U.S. patentovej prihláške poradové č. 09/170 582, podanej 13. októbra 1998, ktorej opis je tu začlenený odkazom. Polymorfy analógu, predstavovaného uvedeným všeobecným vzorcom (I), sú látky stabilizujúce mikrotubuly. Sú teda užitočné pri liečbe mnohých rakovinových ochorení a iných proliferatívnych ochorení, zahrnujúcich, ale neobmedzujúcich sa na nasledujúce:
- karcinóm, ktorý zahŕňa karcinóm močového mechúra, prsníka, hrubého čreva, obličiek, pečene, pľúc, vaječníkov, pankreasu, žalúdka, krčku maternice, štítnej žľazy a kože zahrnujúci karcinóm skvamóznych buniek,
- hematopoetické nádory lymfoidného radu zahrnujúce leukémiu, akútnu lymfocytámu leukémiu, akútnu lymfoblastickú leukémiu, lymfóm z B-buniek, lymfóm z T-buniek, Hodgkinov lymfóm, ne-Hodgkinov lymfóm, lymfóm z vlasatých buniek a Burkettov lymfóm,
- hematopoetické nádory myeloidného radu , zahrnujúce akútnu a chronickú myeloidnú leukémiu a promyelocytámu leukémiu,
- nádory mezenchymového pôvodu, zahrnujúce fibrosarkóm a rabdomyosarkóm,
- ďalšie nádory zahrnujúce melanóm, seminóm, teratokarcinóm, neuroblastóm a glióm,
- nádory centrálneho a periférneho nervového systému, zahrnujúce astrocytóm, neuroblastóm, glióm a schwannómy,
- nádory mezenchymového pôvodu, zahrnujúce fibrosarkóm, rabdomyosarkóm a osteosarkóm a
- ďalšie nádory, zahrnujúce melanóm, xeroderma pigmentosum, keratoakantóm, seminóm, folikulámy karcinóm štítnej žľazy a teratokarcinóm.
Príslušné polymorfy tiež inhibujú angiogenézu, čím ovplyvňujú rast nádorov a zaisťujú tak liečbu nádorov a ochorení spojených s nádorom. Takéto anti-angiogenézne vlastnosti budú tiež použiteľné pri liečbe iných stavov citlivých na anti-angiogenézne látky zahrnujúce, ale neobmedzujúce sa na určité formy slepoty súvisiace s prekrvením sietnice, artritídy, najmä zápalovej artritídy, roztrúsenej sklerózy, restinózy a psoriázy.
Polymorfy analógu predstavovaného všeobecným vzorcom (I) budú indukovať alebo potlačovať apoptózu, proces fyziologického odumierania buniek, ktorý je rozhodujúci pre normálny vývoj a homeostázu. Alterácia ciest apoptózy prispieva k patogenéze rôznych ľudských ochorení. Príslušné polymorfy, ako napríklad modulátory apoptózy, budú užitočné pri liečbe mnohých ľudských ochorení s aberáciami a pri apoptóze zahrnujúce, ale neobmedzujúce sa na rakovinové a prekancerogénne lézy, choroby týkajúce sa odpovede imunitného systému, vírusové infekcie, degeneratívne ochorenia muskuloskeletálneho systému a ochorenie obličiek.
Bez toho, že by sme si priali byť viazaní na akýkoľvek mechanizmus alebo morfológiu, možno také kryštalické formy epotilónu predstavované všeobecným vzorcom (I) tiež použiť na liečbu iných stavov, ako je rakovina alebo iné proliferatívne ochorenia. Takéto stavy zahŕňajú, ale neobmedzujú sa na vírusové infekcie, ako napríklad herpesvírus, poxvírus, vírus Epstein-Barrovej, Sindbis vírus a adenovírus, autoimúnne choroby ako systémový lupus erythematosus, imunitné vyvolanú glomerulonefritídu, reumatoidnú artritídu, psoriázu, zápalové ochorenie čriev a autoimúnny diabetes mellitus; neurodegeneratívne poruchy ako napríklad Alzheimerovu chorobu, demenciu pri AIDS, Parkinsonovu chorobu, amyotrofickú laterálnu sklerózu, retinitis pigmentosa, spinálnu muskulámu atrofiu a cerebelámu degeneráciu, AIDS, myelodysplastické syndrómy, aplastickú anémiu, ischemické poškodenie pri infarktoch myokardu, cievne príhody mozgové a reperfúzne poško3 denie, restenózu, arytmiu, aterosklerózu, ochorenie pečene spôsobené intoxikáciou alebo alkoholom, hematologické choroby ako napríklad chronickú anémiu a aplastickú anémiu, degeneratívne ochorenia muskuloskeletálneho systému, ako napríklad osteoporózu a artritídu, rinosinusitídu citlivú na acylpyrín, cystickú fibrózu, roztrúsenú sklerózu, ochorenia obličiek a rakovinovú bolesť.
Účinné množstvo príslušných polymorfov, konkrétne formy A, môže stanoviť odborník v odbore a zahŕňa typické dávky pre človeka v množstve od približne 0,05 do 200 mg/kg/deň, ktorú možno podávať v jednej dávke alebo vo forme jednotlivo rozdelených dávok, napríklad 1- až 4-krát denne. Výhodne sa príslušný polymorf podáva v dávke menšej ako 100 mg/kg/deň, v jednej dávke alebo v 2 až 4 rozdelených dávkach. Bude zrejmé, že táto špecifická úroveň dávkovania a frekvencia dávkovania môže byť v konkrétnych prípadoch rôzna a bude závisieť od mnohých faktorov zahrnujúcich aktivitu konkrétnej použitej zlúčeniny, metabolickú stabilitu a čas pôsobenia tejto zlúčeniny, druh, vek, telesnú hmotnosť, celkový zdravotný stav, pohlavie a stravu pacienta, režim a čas podávania, mieru exkrécie, kombinácie liekov a závažnosť konkrétneho stavu. Príslušné polymorfy sa prednostne podávajú parenterálne, predpokladajú sa pravdaže aj iné cesty podávania, ako uzná odborník v onkologických odboroch. Uprednostňované subjekty na liečbu zahŕňajú zvieratá, najvýhodnejšie cicavce ako napríklad ľudí, domáce zvieratá, ako napríklad psi, mačky a podobne, podľa uvedených ochorení.
Príprava analógov epotilónu predstavovaných všeobecným vzorcom (I) opísaná v U.S. patentovej prihláške poradové č. 09/170 582 vytvára príslušný analóg epotilónu ako olej, ktorý možno chromatografovať a vyčistiť, aby sa získal amorfný prášok. Uprednostňovaná príprava je opísaná v nadväzujúcej prihláške pod poradovým číslom 09/528 526 podaný 20. marca 2000, ktorej opis je tu začlenený odkazom. V tejto príprave týkajúcej sa analógov predstavovaných všeobecným vzorcom (I), sa nechá epotilón B reagovať s azidovým donorom a pufrovacím činidlom v prítomnosti katalyzujúceho paládia a redukčného činidla, aby sa vytvoril medziprodukt predstavovaný všeobecným vzorcom
Na medziprodukte potom prebehne makrolaktamizačná reakcia, za vytvorenia analógu predstavovaného všeobecným vzorcom (I). Zistilo sa, že tento analóg sa vo svojej kryštalickej forme skladá zo zmesi foriem A a B, ako je tu úplne opísané. Amorfnú formu analógu epotilónu predstavovanú všeobecným vzorcom (I) možno rozpustiť vo vhodnom rozpúšťadle, prednostne v zmesi rozpúšťadiel, ako je napríklad etylacetát/dichlórmetán/trietylamín, vyčistiť napríklad filtráciou cez silikagélovú priehradku a vykryštalizovať ochladením na teplotu približne 5 °C za vytvorenia kryštalickej látky, ktorá je zmesou formy A a formy B. Krok čistenia využívajúci zmes rozpúšťadiel obsahujúci zložku, ako je napríklad dichlórmetán, odstraňuje zo syntézy zvyšky rozpúšťadiel, ktoré by mohli interferovať s kryštalizačným procesom.
Všeobecne, vpravením vyčisteného materiálu do obmedzeného množstva etylacetátu a zahriatie výslednej suspenzie na teplotu približne 75 - 80 °C spôsobí vznik formy A. Obmedzeným množstvom sa myslí množstvo približne od 8 do približne 16 ml, prednostne od približne 8 do 12 ml etylacetátu na jeden gram vyčisteného materiálu. Zahriatím roztoku vznikne jemná suspenzia, ktorá je, ako bolo zistené, tvorená predovšetkým formou B. Za teploty približne 75 °C dôjde k zhustnutiu suspenzie, ktoré je, ako bolo zistené, tvorbou formy A. Roztok sa udržiava približne jednu hodinu pri teplote približne 75 - 80 °C, aby sa zaistilo dokončenie tvorby formy A, v priebehu ktorej sa do suspenzie pridá cyklohexán v pomere k etylacetátu od približne 1 : 2 do 2 : 2, prednostne približne 1:2a zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, pri ktorej sa za miešania udržiava počas od približne 12 až 96 hodín. Potom sa zmes ochladí na teplotu približne 5 °C počas približne dvoch hodín, po ktorých dôjde k regenerácii kryštálov formy A predmetného analógu epotilónu. Forma A je zaistená v dobrom výťažku a čistote.
Alternatívne postupy prípravy formy A zahŕňajú pridanie zárodočných kryštálov. V nasledujúcich opisoch sa použili zárodočné kryštály formy A, ale rovnako dobre možno použiť kryštály formy B alebo ich zmesi. V jednom takom spôsobe výroby sa vyčistený materiál vmieša do obmedzeného množstva etylacetátu, ako bolo opísané a zahreje sa na teplotu približne 75 °C, do zmesi sa pridajú zárodočné kryštály a tá sa udržiava počas približne 30 minút na uvedenej teplote. Množstvo cyklohexánu, ako bolo opísané, sa potom pridá po kvapkách za udržiavania teploty približne 70 °C. Zmes sa potom ochladí na 20 °C, pri ktorej sa za mieša4 nia udržiava počas 18 hodín, potom sa ochladí na 5 °C a biele kryštály formy A sa získajú fyzickým oddelením, napríklad filtráciou.
V druhom postupe sa východiskový roztok materiálu v etylacetáte zahreje na 75 °C aspoň na jednu hodinu, pokiaľ sa nevytvorí roztok. Tento roztok sa ochladí na približne 50 °C v priebehu približne dvoch hodín za pridania zárodočných kryštálov formy A pri dosiahnutí teploty 60 °C. Kryštály sa začínajú objavovať pri teplote približne 55 °C. V priebehu ďalších dvoch hodín sa teplota znova zníži na približne 20 °C a zároveň sa počas jednej hodiny pridáva po kvapkách množstvo cyklohexánu, ako bolo opísané. Výsledná suspenzia sa v priebehu dvoch hodín ďalej ochladí na -10 °C a udržiava sa na tejto teplote ďalšiu hodinu. Suspenzia sa potom prefiltruje, aby sa získali biele kryštály formy A.
V ďalšom alternatívnom postupe sa látka vmieša do väčšieho množstva, teda aspoň približne 40 ml/g etylacetátu a výsledná suspenzia sa zahreje na približne 80 °C, pokiaľ sa nevytvorí roztok, ktorý sa potom ochladí na približne 70 °C v priebehu približne jednej hodiny. Zárodočné kryštály formy A sa pridajú, keď teplota roztoku dosiahne približne 70 °C. Teplota sa potom v priebehu ďalších troch hodín zníži na približne 30 °C. Kryštály sa začnú objavovať pri teplote približne 65 °C. Teplota sa v priebehu ďalších troch hodín zníži na -10 °C a zároveň sa počas tridsiatich minút pridáva po kvapkách množstvo cyklohexánu, ako bolo opísané. Teplota sa udržiava na -10 °C počas jednej hodiny. Výsledná suspenzia sa prefiltruje, aby sa získali biele kryštály formy A. Výťažok a čistota formy A získanej týmito procedúrami sa považujú za veľmi dobré.
Forma B predmetných analógov epotilónu predstavovaných uvedeným všeobecným vzorcom (I) sa získa vytvorením suspenzie zo surovej látky vo väčšom množstve etylacetátu, t. j. od približne 40 do 50 ml na gram a zahriatím na 70 °C až 80 °C počas jednej hodiny za vytvorenia roztoku, ktorý sa potom udržiava pri tejto teplote približne tridsať minút. Potom sa roztok v priebehu dvoch hodín ochladí na teplotu približne 30 °C, pričom kryštály sa začnú objavovať pri teplote približne 38 °C. Teplota sa v priebehu jednej hodiny ďalej zníži na približne -10 °C a zároveň sa počas tridsiatich minút po kvapkách pridáva množstvo cyklohexánu, ako bolo opísané. Výsledná suspenzia sa udržiava na -10 °C počas ďalších dvoch hodín a prefiltruje sa, aby sa získali biele kryštály formy B.
V alternatívnom spôsobe prípravy k predchádzajúcemu sa surová látka suspenduje v podobnom množstve etylacetátu a ohreje sa na teplotu približne 78 °C, aby sa vytvoril roztok, ktorý sa potom na tejto teplote udržiava počas približne tridsiatich minút. Tento roztok sa v priebehu dvoch hodín ochladí na približne 10 °C a keď teplota dosiahne približne 10 °C, pridajú sa zárodočné kryštály formy A. Teplota sa v priebehu ďalších dvoch hodín ďalej zníži na -10 °C a zároveň sa počas tridsiatich minút pridáva množstvo cyklohexánu po kvapkách, ako bolo opísané. Teplota sa udržiava na -10 °C počas dvoch hodín. Výsledná suspenzia sa prefiltruje, aby sa získali biele kryštály formy B.
V ďalšom alternatívnom postupe sa vyčistený materiál vpraví do iného rozpúšťadla, prednostne toluénu, v množstve približne medzi 10 a 20 ml na gram a zahreje sa na 75 °C až 80 °C počas 30 minút, a potom sa nechá vychladnúť na teplotu 20 °C, pri ktorej sa za miešania udržiava počas 18 hodín. Biele kryštály formy B sa z emulzie získajú fyzikálnym oddelením. Výťažok a čistota formy B získanej týmito postupmi sa považujú za veľmi dobré.
Obrázky 1 až 3 sú práškové difŕakčné rôntgenogramy foriem A, B a ich zmesí v uvedenom poradí predmetného analógu epotilónu. Obrázok 4 je porovnanie práškových difrakčných rôntgenogramov simulované na jednotlivých kryštalických štruktúrach pre formy A a B so skutočným rôntgenogramom každej z nich. Difŕakčné rôntgenogramy boli vygenerované Philips Xpert s generátorovým zdrojom 44 kV a 40 mA a Cu Ka vláknom vyžarujúcim žiarenie vlnovej dĺžky λ=15,406 nm pri teplote miestnosti. Z výsledkov zobrazených na obrázkoch 1-4, rovnako ako z nasledujúcich tabuliek 1 a 2, ktoré obsahujú dáta v súhrnnej podobe, rozdiely jasne ukazujú na to, že formy A a B predmetného analógu epotilónu majú rôzne kryštalické štruktúry. V tabuľkách sú intenzity maxima od 1 do 12 klasifikované ako veľmi slabé, od 13 do 32 ako slabé, od 33 do 64 ako priemerné, od 65 do 87 ako silné a od 88 do 100 ako veľmi silné.
Tabuľka 1
Hodnoty pre formu A
| Poloha maxima (dve teta) (Cu Ka Z=l,54O6.1O'lom pri teplote miestnosti) | Relatívna intenzita maxima | Poloha maxima (dve teta) | Relatívna intenzita maxima |
| 5,69 | Veľmi slabá | 21,06 | Veľmi silná |
| 6,76 | Veľmi slabá | 21,29 | Slabá |
| 8,38 | Veľmi slabá | 22,31 | Slabá |
| 11,43 | Slabá | 23,02 | Slabá |
| . 12,74 | Veľmi slabá | 23,66 | Slabá |
| 13,62 | Veľmi slabá | 24,18 | Veľmi slabá |
| 14,35 | Veľmi slabá | 24,98 | Slabá |
| 15,09 | Veľmi slabá | 25,50 | Slabá |
| 15,66 | Slabá | 26,23 | Veľmi slabá |
| 16,43 | Veľmi slabá | 26,46 | Veľmi slabá |
| 17,16 | Veľmi slabá | 27,59 | Veľmi slabá |
| 17,66 | Veľmi slabá | 28,89 | Veľmi slabá |
| 18,31 | Slabá | 29,58 | Veľmi slabá |
| 19,03 | Slabá | 30,32 | Veľmi slabá |
| 19,54 | Priemerná | 31,08 | Veľmi slabá |
| 20,57 | Slabá | 31,52 | Veľmi slabá |
Tabuľka 2
Hodnoty pre formu B
| Poloha maxima (dve teta) (Cu Κα λ=Τ,5406.10'10πι pri teplote miestnosti) | Relatívna intenzita maxima | Poloha maxima (dve teta) | Relatívna intenzita maxima |
| 6,17 | Veľmi slabá | 21,73 | Priemerná |
| 10,72 | Veľmi slabá | 22,48 | Veľmi silná |
| 12,33 | Slabá | 23,34 | Priemerná |
| 14,17 | Slabá | 23,93 | Priemerná |
| 14,93 | Priemerná | 24,78 | Priemerná |
| 15,88 | Priemerná | 25,15 | Slabá |
| 16,17 | Priemerná | 25,90 | Slabá |
| 17,11 | Priemerná | 26,63 | Priemerná |
| 17,98 | Slabá | 27,59 | Veľmi slabá |
| 19,01 | Veľmi silná | 28,66 | Slabá |
| 19,61 | Priemerná | 29,55 | Slabá |
| 20,38 | Priemerná | 30,49 | Slabá |
| 21,55 | Priemerná | 31,22 | Slabá |
Obrázky 5 až 7 sú výsledky Ramanovej spektroskopie foriem A, B a ich zmesí v uvedenom poradí predmetného analógu epotilónu. Spektrá tiež ukazujú dve odlišné formy kryštálov, najmä pásy na 3130 cm1 a 3115 cm’1.
Odlišujúce fyzikálne vlastnosti týchto dvoch polymorfných foriem sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 3. Kalorimetria roztoku bola stanovená použitím termometrického mikrokalorimetra v etanole pri teplote 25 °C.
Rozpustnosti boli podobne určené pri teplote 25 °C. Z niektorých údajov je ďalej zrejmé, konkrétne z rozpúšťacieho tepla, že forma A je stabilnejšia a teda je forma A preferovaná.
Tabuľka 3
| Vlastnosť | Forma A | Forma B |
| Rozpustnosť vo vode | 0,1254 | 0,1907 |
| Rozpustnosť v 3 % polysorbáte 80 (vodný roztok) | 0,2511 | 0,5799 |
| Rozpúšťacie teplo | 20,6 kJ/mol | 9,86 kJ/mol |
Formu A a formu B analogóv epotilónu predstavovaných všeobecným vzorcom (I) možno ďalej charakterizovať parametrami elementárnych buniek získanými z rôntgenovej kryštalografickej analýzy jednotlivých kryštálov, ako je uvedené ďalej. Podrobný opis elementárnych buniek možno nájsť v kapitole 3 Stout & Jensen, ,,Χ-Ray structure Determination: A Practical Guide“, (MacMillian Co., New York, NY 1968).
Parametre elementárnej bunky formy A rozmery bunky a = 14,152(6). 10lom b = 3O,72(2).lOlom c = 6,212(3).10’10m objem = 2701(4).10'3°m3 priestorová skupina Ρ2!2ι2] kosoštvorcová molekúl na elementárnu bunku 4 hustota (vypočítaná) (g/cm3) 1,247 teplota topenia 182 - 185 °C (rozklad)
Parametre elementárnej bunky formy B rozmery bunky priestorová skupina molekúl na elementárnu bunku hustota (vypočítaná) (g/cm3) teplota topenia a = 16,675(2).10' °m b = 28,083(4).10'l0m c = 6,054(1). 10' 10m objem = 2835(1).10'3°m3 P2,2,2, kosoštvorcová
1,187
191 - 199 °C (rozklad)
Rozdiely medzi formami A a B predmetného analógu epotilónu sú ďalej ilustrované ich konformáciami v pevnom stave zobrazenými na obrázkoch 8 a 9 v uvedenom poradí, na základe čiastkových súradníc atómov uvedených v nasledujúcich tabuľkách 4 až 7.
Tabuľka 4
Čiastkové súradnice atómov analógu epotilónu všeobecného vzorca (I): forma A
| Atóm | X | Y | Z | Ull*10e2 |
| Cl | 0,3879( 3) | 0,4352( 1) | 0,5503(9) | 60( 6) |
| Ol | 0,4055( 2) | 0,4300( 1) | 0,7435( 5) | 68( 4) |
| C2 | 0,2864( 3) | 0,4340( 1) | 0,4675( 7) | 42( 6) |
| C3 | 0,2696( 3) | 0,4210( 1) | 0,2325( 7) | 56( 6) |
| 03 | 0,3097( 2) | 0,4550( 1) | 0,1027( 5) | 71(4) |
| C4 | 0,1615(3) | 0,4154( 1) | 0,1852( 7) | 50( 6) |
| C5 | 0,1289(3) | 0,3732( 1) | 0,2895( 3) | 58( 6) |
| 05 | 0,0935( 3) | 0,3748( 1) | 0,4713(6) | 135(6) |
| C6 | 0,1343( 3) | 0,3296( 1) | 0,1769( 8) | 66( 6) |
| C7 | 0,1503(3) | 0,2921( 1) | 0,3353( 8) | 84( 6) |
| 07 | 0,1410( 3) | 0,2528( 1) | 0,2127( 6) | 127( 5) |
| C8 | 0,2449( 4) | 0,2936( 1) | 0,4540( 8) | 83(7) |
| C9 | 0,3284( 4) | 0,2824( 1) | 0,3072( 9) | 81(7) |
| CIO | 0,4258( 4) | 0,2877( 1) | 0,4141(8) | 76( 7) |
| Cll | 0,4467( 3) | 0,3359( 1) | 0,4622( 8) | 67( 6) |
| 02 | 0,5220( 3) | 0,3426( 1) | 0,6294( 8) | 53(6) |
| 012 | 0,6171(2) | 0,3288( 1) | 0,5612( 5) | 56(4) |
| 03 | 0,5983(3) | 0,3746( 1) | 0,5991( 8) | 50( 6) |
| 04 | 0,6099( 3) | 0,4053( 1) | 0,4113(8) | 47( 6) |
| 05 | 0,5568(3) | 0,4477( 1) | 0,4538( 8) | 44( 6) |
| N16 | 0,4552( 3) | 0,4426( 1) | 0,4005( 6) | 41(5) |
| 07 | 0,1482(4) | 0,4138( 2) | -0,0603( 8) | 103(7) |
| 08 | 0,1043(4) | 0,4539( 1) | 0,2734( 8) | 62( 6) |
| 09 | 0,0386( 4) | 0,3232( 2) | 0,0572( 10) | 92( 8) |
| C20 | 0,2404( 5) | 0,2630( 2) | 0,6482( 10) | 145(9) |
| C21 | 0,4974( 4) | 0,3301(2) | 0,8563( 9) | 109( 8) |
| C22 | 0,5935( 3) | 0,4860( 1) | 0,3281( 8) | 48( 6) |
| C23 | 0,5989( 4) | 0,4815( 2) | 0,0875( 8) | 132(8) |
| C24 | 0,6154(3) | 0,5222( 1) | 0,4376( 8) | 59( 6) |
| C25 | 0,6392( 3) | 0,5656( 1) | 0,3573( 8) | 61(6) |
| N26 | 0,6786( 3) | 0,5941( 1) | 0,5076( 6) | 75(6) |
| C27 | 0,6902( 3) | 0,6325( 2) | 0,4255( 8) | 59( 6) |
| S28 | 0,6529( 1) | 0,6381( 1) | 0,1655( 2) | 92( 2) |
| C29 | 0,6196( 4) | 0,5846( 2) | 0,1632( 9) | 85( 7) |
| C30 | 0,7292( 4) | 0,6703( 2) | 0,5523( 10) | 106( 8) |
Tabuľka 4 - pokračovanie
| U22*10e2 | U33*10e2 | U12*10e2 | U13*10e2 | U23*10e2 |
| 25(4) | 138( 8) | -2(4) | 16( 5) | -9( 4) |
| 85(4) | 100( 5) | 6(3) | 4(3) | 1(3) |
| 64( 5) | 106( 6) | 0(4) | 3(4) | -5(4) |
| 44( 5) | 103(6) | -7(4) | 5(4) | 13(4) |
| 58(3) | 128(4) | -6(3) | 18(3) | 3(3) |
| 63(5) | 112( 6) | -12(4) | -3(4) | 7(4) |
| 82( 6) | 103(7) | -6(4) | -13(5) | 4( 5) |
| 83(4) | 144( 5) | -16(4) | 39(4) | 5(3) |
| 71(5) | 118( 6) | -13(5) | -7(4) | -10(4) |
| 43(5) | 134( 6) | -27(4) | -2( 5) | -10( 5) |
| 61(4) | 163(5) | -34( 3) | -17(4) | -9(3) |
| 56(5) | 127( 6) | -26( 5) | -4( 5) | 3(5) |
| 68(5) | 153(7) | -1(5) | -4( 5) | -26( 5) |
| 56( 5) | 166(8) | 13(5) | -19( 5) | -15(5) |
| 61(5) | 126( 7) | -3(4) | -19(4) | -5( 5) |
| 64( 5) | 138(7) | 16(4) | 8( 5) | -1(5) |
| 61(3) | 155(4) | 15(3) | 8(3) | 4(3) |
| 45( 5) | 162( 7) | 3(4) | 2( 5) | -8( 5) |
| 63(5) | 159( 7) | 2(4) | 5( 5) | 7( 5) |
| 44( 5) | 143(6) | -4(4) | 7(4) | -1(4) |
| 65( 4) | 106( 5) | -3(3) | 6(3) | -2(3) |
| 128(7) | 104( 7) | -29( 6) | -10(5) | 18( 5) |
| 67( 5) | 164( 7) | 17( 5) | 9(5) | 12( 5) |
| 115(7) | 217( 10) | -17( 6) | -70( 7) | -19( 7) |
| 114(7) | 158(8) | -34( 6) | -20( 6) | 47( 6) |
| 92( 6) | 131(7) | 19(5) | 10( 5) | 8(5) |
| 63(5) | 122( 6) | 6(4) | 4(5) | -1(5) |
| 78( 6) | 116(7) | -7(5) | 12( 5) | -13(5) |
| 55(5) | 132(6) | -6(4) | 9(5) | 7( 5) |
| 65(5) | 127( 7) | -12(4) | 8(5) | 5( 5) |
| 58( 5) | 129(5) | -9(4) | 4(4) | -5(4) |
| 69( 6) | 128(6) | 9(4) | 2( 5) | 7( 5) |
| 79(1) | 163(2) | -10(1) | -3(1) | 20(1) |
| 78( 6) | 161(8) | -13(5) | -9( 6) | 3(6) |
| 75(6) | 186( 8) | -29( 5) | -5(6) | -10( 6) |
Tabuľka 5
Polohy atómov vodíka: forma A
| Atóm | X | Y | Z | U*10e2 |
| H21 | 0,2475( 0) | 0,4114( 0) | 0,5659( 0) | 4,86( 0) |
| H22 | 0,2576( 0) | 0,4663( 0) | 0,4871(0) | 4,86( 0) |
| H31 | 0,3056( 0) | 0,3905( 0) | 0,2005( 0) | 4,59( 0) |
| H3 | 0,3433(0) | 0,4414( 0) | -0,0241(0) | 5,55(0) |
| H61 | 0,1951(0) | 0,3304( 0) | 0,0646( 0) | 5,55(0) |
| H71 | 0,0960( 0) | 0,2932( 0) | 0,4607( 0) | 5,80( 0) |
| H7 | 0,1332( 0) | 0,2276( 0) | 0,3158( 0) | 7,23( 0) |
| H81 | 0,2588( 0) | 0,3266( 0) | 0,5107( 0) | 5,85(0) |
| H91 | 0,3274( 0) | 0,3037( 0) | 0,1672( 0) | 6,41(0) |
| H92 | 0,3217( 0) | 0,2491(0) | 0,2527( 0) | 6,41(0) |
| H101 | 0,4802( 0) | 0,2743( 0) | 0,3130( 0) | 6,34( 0) |
| H102 | 0,4253( 0) | 0,2697( 0) | 0,5663( 0) | 6,34( 0) |
| Hl 11 | 0,4687( 0) | 0,3519(0) | 0,3132( 0) | 5,60( 0) |
| H112 | 0,3823( 0) | 0,3519( 0) | 0,5172( 0) | 5,60( 0) |
| H131 | 0,6275( 0) | 0,3905( 0) | 0,7410( 0) | 5,60( 0) |
| H141 | 0,6837( 0) | 0,4117( 0) | 0,3814( 0) | 5,88(0) |
| H142 | 0,5803( 0) | 0,3901(0) | 0,2659( 0) | 5,88(0) |
| Atóm | X | Y | Z | U*10e2 |
| H151 | 0,5633( 0) | 0,4542( 0) | 0,6281(0) | 5,35(0) |
| H16 | 0,4353( 0) | 0,4447( 0) | 0,2429( 0) | 4,88( 0) |
| H171 | 0,1722(0) | 0,4437( 0) | -0,1367(0) | 6,90( 0) |
| H172 | 0,1919( 0) | 0,3871(0) | -0,1308( 0) | 6,90( 0) |
| H173 | 0,0763( 0) | 0,4077( 0) | -0,1076( 0) | 6,90( 0) |
| H181 | 0,1273(0) | 0,4835( 0) | 0,1956( 0) | 6,31(0) |
| H182 | 0,0295( 0) | 0,4491(0) | 0,2355( 0) | 6,31(0) |
| H183 | 0,1123(0) | 0,4566( 0) | 0,4436( 0) | 6,31(0) |
| H191 | 0,0370( 0) | 0,2923( 0) | -0,0226( 0) | 8,78( 0) |
| H192 | -0,0186( 0) | 0,3233( 0) | 0,1794( 0) | 8,78( 0) |
| H193 | 0,0259( 0) | 0,3491(0) | -0,0525( 0) | 8,78( 0) |
| H201 | 0,3050( 0) | 0,2635( 0) | 0,7355( 0) | 8,17( 0) |
| H202 | 0,1828(0) | 0,2733( 0) | 0,7536( 0) | 8,17( 0) |
| H203 | 0,2252( 0) | 0,2304( 0) | 0,5923( 0) | 8,17( 0) |
| H211 | 0,4260( 0) | 0,3415(0) | 0,8951(0) | 6,84( 0) |
| H212 | 0,4998( 0) | 0,2955( 0) | 0,8754( 0) | 6,84( 0) |
Tabuľka 6
Čiastkové súradnice atómov analógu epotilónu všeobecného vzorca (I): forma A
| Atóm | X | Y | Z | Ull*10e2 |
| Cl | 0,2316( 2) | 0,1043(2) | 0,7342( 8) | 56(4) |
| O1 | 0,2321(2) | 0,1159( 1) | 0,5376( 5) | 131(4) |
| C2 | 0,1812( 2) | 0,0623( 1) | 0,8106( 7) | 62(4) |
| C3 | 0,1535(2) | 0,0622( 1) | 1,0506( 7) | 52(4) |
| 03 | 0,2226( 2) | 0,0539( 1) | 1,1856( 5) | 65(3) |
| C4 | 0,0876( 2) | 0,0237( 1) | 1,0903(7) | 63(4) |
| C5 | 0,0096( 2) | 0,0415( 1) | 0,9838( 8) | 57(4) |
| 05 | -0,0132( 2) | 0,0252( 1) | 0,8117( 6) | 100(4) |
| C6 | -0,0409( 2) | 0,0796( 1) | 1,1023(6) | 53(4) |
| C7 | -0,0754( 2) | 0,1151( 1) | 0,9373( 9) | 60( 4) |
| 07 | -0,1316( 2) | 0,1434( 1) | 1,0606( 7) | 79( 3) |
| C8 | -0,0135(3) | 0,1468( 1) | 0,8213(8) | 75(5) |
| C9 | 0,0274( 2) | 0,1817( 1) | 0,9812( 9) | 80( 5) |
| CIO | 0,0946( 3) | 0,2107( 2) | 0,8766( 10) | 95(5) |
| Cll | 0,1389(3) | 0,2407( 2) | 1,0447( 11) | 97(5) |
| 02 | 0,2065( 3) | 0,2688( 2) | 0,9440( 11) | 110( 6) |
| 012 | 0,2653( 2) | 0,2862( 1) | 1,1070( 8) | 124(4) |
| 03 | 0,2894( 3) | 0,2520( 2) | 0,9406( 10) | 104( 6) |
| 04 | 0,3190( 3) | 0,2049( 2) | 1,0281( 10) | 117(6) |
| 05 | 0,3253( 3) | 0,1676( 1) | 0,8388( 8) | 86( 5) |
| N16 | 0,2738( 2) | 0,1273( 1) | 0,8901(7) | 64( 4) |
| 07 | 0,0762( 3) | 0,0176( 2) | 1,3416( 8) | 102( 6) |
| 08 | 0,1109( 2) | -0,0244( 1) | 0,9909( 8) | 82( 5) |
| 09 | -0,1098(3) | 0,0529( 2) | 1,2197( 10) | 79( 5) |
| C20 | -0,0528( 3) | 0,1729( 2) | 0,6272( 9) | 149( 7) |
| C21 | 0,1829(4) | 0,3056( 2) | 0,7748( 15) | 175(9) |
| C22 | 0,4128(3) | 0,1527( 2) | 0,7991(8) | 80( 5) |
| C23 | 0,4521(4) | 0,1784(3) | 0,6109( 13) | 141(8) |
| C24 | 0,4477( 3) | 0,1216( 2) | 0,9319( 9) | 88( 5) |
| C25 | 0,5303(3) | 0,1032( 2) | 0,9346( 9) | 76( 5) |
| N26 | 0,5822( 2) | 0,1091(2) | 0,7577( 8) | 71(5) |
| C27 | 0,6498( 3) | 0,0890( 2) | 0,7986( 10) | 98(6) |
| S28 | 0,6565( 1) | 0,0612( 1) | 1,0487( 3) | 107(1) |
| C29 | 0,5605( 3) | 0,0785( 2) | 1,1053( 10) | 93(6) |
| C30 | 0,7206( 4) | 0,0891(3) | 0,6410( 12) | 102( 7) |
Tabuľka 6 - pokračovanie
| U22*10e2 | U33*10e2 | U12*10e2 | U13*10e2 | U23*10e2 |
| 74( 5) | 86(6) | 5(4) | -6(4) | -16( 5) |
| 88(3) | 74(4) | -24( 3) | -13(3) | -7(3) |
| 85( 5) | 68( 5) | -7(4) | -6(4) | -22( 5) |
| 67(4) | 71(5) | 1(3) | -19(4) | -6(4) |
| 123(4) | 96( 4) | 7( 3) | -29( 3) | -19(4) |
| 75(4) | 63(5) | 5(4) | -4(4) | -10(4) |
| 61(4) | 78(5) | -7(3) | -2(4) | -10(4) |
| 103( 4) | 100( 4) | 19(3) | -38(3) | -38(4) |
| 77(4) | 92( 6) | 14(4) | 2(5) | -17(5) |
| 111(4) | 185(5) | 40(3) | 22(4) | -10(4) |
| 74( 5) | 106( 6) | 4(4) | 8(5) | -14( 5) |
| 69( 4) | 136( 7) | -10(4) | -1(5) | -19(5) |
| 89( 5) | 175(8) | -21(4) | 15(7) | -27(6) |
| 98(6) | 191(9) | -22( 5) | 27( 7) | -48( 7) |
| 64( 5) | 208( 9) | -16(5) | 10( 7) | -28( 6) |
| 98( 4) | 241(7) | -36( 3) | 30( 5) | -77( 5) |
| 82( 5) | 169(9) | -25( 5) | 23(6) | -38( 6) |
| 102( 6) | 160( 8) | -3(5) | -26( 6) | -53( 6) |
| 74( 5) | 107( 6) | -18(4) | -17( 5) | -15(5) |
| 100( 4) | 98(5) | -26( 3) | -13(4) | -19(4) |
| 129( 6) | 66( 5) | -13( 5) | -5( 5) | 10(5) |
| 58(4) | 113(6) | 13(4) | -11(5) | -9( 5) |
| 139(7) | 187( 9) | 1(5) | 54( 6) | 29(7) |
| 116( 6) | 123(8) | 10( 6) | -19( 6) | 22( 6) |
| 86( 6) | 338( 15) | -8(6) | 0(11) | 21(9) |
| 80( 5) | 108( 6) | -29( 4) | -5( 5) | -6( 5) |
| 261(11) | 237( 13) | 28(8) | 54(9) | 146(11) |
| 111(6) | 111(7) | -5(5) | 3(5) | 21(6) |
| 96( 5) | 119( 7) | -12(4) | 2(5) | -2(6) |
| 192( 7) | 114( 6) | 2( 5) | -6( 5) | 3(6) |
| 165(7) | 125(7) | -5( 6) | -13(6) | -19( 7) |
| 128( 2) | 173(2) | 12(1) | -25(2) | 0(2) |
| 122( 6) | 166( 9) | 4( 5) | 3(6) | 43(7) |
| 443 ( 17) | 150( 10) | 45( 10) | 18( 7) | -17( 12) |
Tabuľka 7
Polohy atómov vodíka: forma B
| Atóm | X | Y | Z | U*10E2 |
| H21 | 0,1283(0) | 0,0616( 0) | 0,7084( 0) | 4,86( 0) |
| H22 | 0,2159(0) | 0,0306( 0) | 0,7857( 0) | 4,86( 0) |
| H31 | 0,1272(0) | 0,0969( 0) | 1,0910( 0) | 4,51(0) |
| H3 | 0,2243(0) | 0,0785( 0) | 1,3075( 0) | 6,11(0) |
| H61 | -0,0043( 0) | 0,0983( 0) | 1,2199( 0) | 4,99( 0) |
| H71 | -0,1059( 0) | 0,0964( 0) | 0,8057( 0) | 5,69( 0) |
| H7 | -0,1609( 0) | 0,1655( 0) | 0,9542( 0) | 7,62( 0) |
| H81 | 0,0313(0) | 0,1244( 0) | 0,7484( 0) | 5,58(0) |
| H91 | -0,0180( 0) | 0,2062( 0) | 1,0453( 0) | 6,10( 0) |
| H92 | 0,0520( 0) | 0,1619( 0) | 1,1189( 0) | 6,10( 0) |
| Hl 01 | 0,1365(0) | 0,1874( 0) | 0,7953( 0) | 7,47( 0) |
| H102 | 0,0691(0) | 0,2349( 0) | 0,7527( 0) | 7,47( 0) |
| Hill | 0,0976( 0) | 0,2651(0) | 1,1204( 0) | 7,74( 0) |
| Hl 12 | 0,1633(0) | 0,2170( 0) | 1,1686( 0) | 7,74( 0) |
| H131 | 0,3308( 0) | 0,2613(0) | 0,8107( 0) | 7,31(0) |
| H141 | 0,3779( 0) | 0,2094( 0) | 1,1016( 0) | 7,61(0) |
| H142 | 0,2780( 0) | 0,1920( 0) | 1,1530( 0) | 7,61(0) |
| H151 | 0,3046( 0) | 0,1836( 0) | 0,6859( 0) | 5,74( 0) |
| Atóm | X | Y | Z | U*10E2 |
| H16 | 0,2693( 0) | 0,1161(0) | 1,0487( 0) | 5,71(0) |
| H171 | 0,0304( 0) | -0,0088( 0) | 1,3753(0) | 6,33( 0) |
| H172 | 0,1318( 0) | 0,0064( 0) | 1,4171(0) | 6,33(0) |
| H173 | 0,0577( 0) | 0,0512( 0) | 1,4165(0) | 6,33(0) |
| H181 | 0,0633( 0) | -0,0501(0) | 1,0184( 0) | 5,58( 0) |
| H182 | 0,1192( 0) | -0,0207( 0) | 0,8122( 0) | 5,58( 0) |
| H183 | 0,1655(0) | -0,0370( 0) | 1,0628(0) | 5,58( 0) |
| H191 | -0,1481(0) | 0,0774( 0) | 1,3099( 0) | 8,04( 0) |
| H192 | -0,1459( 0) | 0,0330( 0) | 1,1036( 0) | 8,04( 0) |
| H193 | -0,0849( 0) | 0,0274( 0) | 1,3402( 0) | 8,04( 0) |
| H201 | -0,0094( 0) | 0,1955(0) | 0,5429( 0) | 7,89( 0) |
| H202 | -0,0763( 0) | 0,1475(0) | 0,5059( 0) | 7,89( 0) |
| H203 | -0,1024( 0) | 0,1951(0) | 0,6816( 0) | 7,89( 0) |
| H211 | 0,1596( 0) | 0,2886( 0) | 0,6259( 0) | 11,47( 0) |
| H212 | 0,1382( 0) | 0,3292( 0) | 0,8404( 0) | 11,47(0) |
| H213 | 0,2355( 0) | 0,3265( 0) | 0,7267( 0) | 11,47(0) |
| H231 | 0,5051(0) | 0,1602( 0) | 1,0559( 0) | 6,57( 0) |
| H291 | 0,5291(0) | 0,0702( 0) | 1,2584( 0) | 7,73( 0) |
| H301 | 0,7003( 0) | 0,0920( 0) | 0,4744( 0) | 13,05( 0) |
| H302 | 0,7623( 0) | 0,1165(0) | 0,6811(0) | 13,05( 0) |
| H303 | 0,7525( 0) | 0,0542( 0) | 0,6572( 0) | 13,05( 0) |
Na základe predchádzajúcich dát sa usudzuje, že formy A a B sú jedinečné kryštalické entity.
Prehľad obrázkov na výkresoch obr. 1 predstavuje práškový difrakčný rontgenogram (Cu Ka k=l,54O6.1Olom pri teplote miestnosti) formy A príslušného analógu epotilónu, obr. 2 predstavuje práškový difrakčný rontgenogram formy B (Cu Κα λ=1,5406.10'10m pri teplote miestnosti) príslušného analógu epotilónu, obr. 3 predstavuje práškový difrakčný rontgenogram zmesi formy A a B (Cu Κα λ=1,5406.10'1οηι pri teplote miestnosti) príslušného analógu epotilónu, obr. 4 predstavuje porovnanie simulovaných a skutočných práškových difrakčných róntgenogramov foriem A a B príslušného analógu epotilónu, obr. 5 predstavuje Ramanovo spektrum formy A príslušného analógu epotilónu, obr. 6 predstavuje Ramanovo spektrum formy B príslušného analógu epotilónu, obr. 7 predstavuje Ramanovo spektrum zmesi formy A a formy B príslušného analógu epotilónu, obr. 8 predstavuje konformácie formy A príslušného analógu epotilónu v pevnom stave, rotaméry okolo jednoduchých väzieb C15-C22 a C24-C25 a taktiež zmena konformácie okolo C9-C10, obr. 9 predstavuje konformácie formy B príslušného analógu epotilónu v pevnom stave, rotaméry okolo jednoduchých väzieb C+5-C22 a C24-C25 a taktiež zmena konformácie okolo C9-C10.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce neobmedzujúce príklady slúžia na ilustráciu praktického uskutočnenia vynálezu.
Príklad 1 {lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]}-7,ll-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentametyl-3-[l-metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-4-aza-17-oxabicyklo-[14.1.0]heptadekán-5,9-dión
V banke s guľatým dnom s objemom 125 ml, vybavenej mechanickým miešadlom, sa zlúčilo 5,08 g epotilónu-B, 3,55 g azidu tetrabutylamónneho (Bu4NN3) (1,25 ekvivalentu), 1,07 g chloridu amónneho (2 ekvivalenty), 1,8 ml vody (10 ekvivalentov), 15 ml tetrahydrofuránu (THF) a 15 ml Ν,Ν-dimetylformamid (DMF). Vnútorným prúdením dusíka sa zmes udržiavala inertná 15 minút. Druhá banka sa naplnila 70 ml tetrahydrofúránu a následne 1,56 ml trimetylfosfínu (PMe3) (1,5 ekvivalentu), potom 0,259 g aduktu tris(dibenzilidénacetón)-dipaládium(0)-chloroformu [Pd2(dba)3CHCl3] (0,025 ekvivalentu). Zmes katalyzátora sa miešala 20 minút pri teplote miestnosti a potom sa pridala ku zmesi epotilónu-B. Kombinovaná zmes sa miešala 4,5 hodiny pri teplote 30 °C. Hotová reakčná zmes sa potom prefiltrovala, aby sa odstránil pevný chlorid amónny (NH4C1). Filtrát obsahoval (pS,eR^S,r|S,2R, 3S)-3-[(2S,3E)-2-amino-3-metyl-4-(2-metyl-4-tia11 zolyl)-3-butenyl]-P^-dihydroxy-y,y,e,r|,2-pentametyl-ô-oxooxiránundekánovú kyselinu, tetrabutylamónnu soľ (1 : 1) s HPLC plochou 94,1 %.
V 500 ml banke sa zmiešalo 3,82 g l-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimid-hydrochloridu (EDCI) (2 ekvivalenty), 1,68 g l-hydroxy-7-benzotriazol-hydrát (HOBt) (1,1 ekvivalentu), 1,38 g uhličitanu draselného (1 ekvivalent), 40 ml Ν,Ν-dimetylformamidu (DMF) a 60 ml tetrahydrofuránu (THF). Zmes sa zahriala na teplotu 35 °C a v priebehu troch hodín sa do nej po kvapkách pridával uvedený filtrát. Táto zmes sa potom miešala ďalšiu 1 hodinu pri teplote 35 °C. Na zníženie objemu reakčnej zmesi na približne 80 ml sa potom použila vákuová destilácia. Výsledný roztok sa rozdelil medzi 100 ml etylacetátu a 100 ml vody. Vodná vrstva sa potom spätne vyextrahovala 100 ml etylacetátu. Zhromaždené organické vrstvy sa extrahovali 50 ml vody, a potom 20 ml roztoku chloridu sodného. Výsledný roztok sa filtroval cez Zeta Plus® priehradku a potom sa oddelil olej. Surový olej sa rozpustil v 20 ml dichlórmetánu a prepláchol vodou, aby sa odstránili posledné zvyšky rozpúšťadiel zo syntézy a oddelila sa pevná látka. Surová pevná látka sa chromatografovala na silikagéli 60 (35 ml siliky na jeden gram teoretického produktu) s eluentom obsahujúcim 88 % dichlórmetánu (CHjCfi), 10 % - 30 % etylacetátu (EtOAc) a 2 % trietylamínu (Et3N). Frakcie sa analyzovali HPLC, z ktorých najčistejšie sa zhromaždili a oddelili, aby sa získala vyčistená pevná látka. Približne 2 g výslednej pevnej látky sa 40 minút pri teplote 75 °C suspendovalo v 32 ml etylacetátu, potom sa pomaly pridalo 16 ml cyklohexánu (C6H]2) a zmes sa pomaly ochladila na 5 °C. Vyčistená látka sa zhromaždila na filtračnom papieri, premyla studeným etylacetátom/cyklohexánom a vysušila. Vyťažilo sa 1,72 g (38 % výťažok) produktu, {1S[1R*,3R*(E),7R*1OS*,11R*,12R*,16S*]}-7,1 l-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentametyl-3-[l-me-tyl-2-(2-metyl4-tiazolyl)etenyl]-4-aza-17-oxabicyklo-[14.1.0]heptadekán-5,9-diónu ako bielej pevnej látky s HPLC plochou 99,2 %.
Príklad 2 {1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,1 lR*,12R*,16S*]}-7,ll-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentametyl-3-[l-metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-4-aza-17-oxabicyklo-[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, forma A
Banka s objemom 250 ml s tromi hrdlami sa naplnila 0,61 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise, ktorá sa vyčistila (filtrácia cez silikagélovú priehradku so zmesou etylacetátu, hexánu a trietylamínu ako eluentmi, HPLC plocha 96,88) a 28 ml etylacetátu (46 ml/lg). Výsledná suspenzia sa zahriala na teplotu 75 °C. Všetky látky sa rozpustili potom, čo sa suspenzia miešala 60 minút pri teplote 75 °C. Získaný roztok sa v priebehu 120 minút ochladil zo 75 °C na 50 °C a pri 60 °C sa pridali zárodočné kryštály formy A. Kryštály sa objavili pri 55 °C. Teplota sa potom v priebehu 120 minút znížila na 20 °C a zároveň sa v priebehu 60 minút pridalo po kvapkách 35 ml cyklohexánu (57 ml/1 g). Získaná suspenzia sa v priebehu 120 minút ochladila na -10 °C a pri tejto teplote sa udržiavala ďalších 60 minút. Suspenzia sa prefiltrovala a získané biele kryštály sa vysušili, aby sa získalo 0,514 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise, formy A, s výťažkom 84,3 % s HPLC plochou 99,4.
Forma A - alternatívny postup
Banka s objemom 250 ml s tromi hrdlami sa naplnila 0,51 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise, ktorá sa vyčistila (filtrácia cez silikagélovú priehradku so zmesou etylacetátu, hexánu a trietylamínu ako eluentmi, HPLC plocha 96) a 8,5 ml etylacetátu (16,7 ml/1 g). Výsledná suspenzia sa zahriala na teplotu 80 °C. Získaný roztok sa v priebehu 60 minút ochladil z 80 °C na teplotu 70 °C, zárodočné kryštály formy A sa pridali pri teplote 70 °C. Teplota sa potom v priebehu 180 minút znížila na 30 °C. Kryštály sa objavili pri teplote 65 °C. Roztok sa v priebehu 180 minút ďalej ochladil na -10 °C a zároveň sa v priebehu 30 minút pridalo do zmesi po kvapkách 10,2 ml cyklohexánu (20 ml/1 g). Získaná suspenzia sa udržiavala v chlade ďalších 60 minút. Suspenzia sa prefiltrovala a získané biele kryštály sa vysušili, aby sa získalo 0,43 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise, formy A, s výťažkom 84,3 % s HPLC plochou 99,7.
Forma A - alternatívny postup
Banka s objemom 500 ml s tromi hrdlami sa naplnila 18,3 g zmesi foriem A a B, ktoré boli predtým vyčistené (filtrácia cez silikagélovú priehradku so zmesou etylacetátu, dichlórmetánu a trietylamínu ako eluentmi, HPLC plocha 99) a 183 ml etylacetátu (10 ml/1 g). Výsledná suspenzia sa zahriala na teplotu 75 °C, pridali sa zárodočné kryštály formy A a teplota sa udržiavala 30 minút. Pri teplote 70 °C sa do zmesi po kvapkách pridalo 90,2 ml cyklohexánu (5 ml/1 g). Po dokončení pridávania sa teplota znížila na 20 °C a zmes sa udržiavala za miešania ďalších 18 hodín. Teplota sa potom znížila na 5 °C a udržiavala sa 5 hodín. Suspenzia sa prefiltrovala a získané biele kryštály vysušili, aby sa získalo 16,1 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise, formy A, s výťažkom 88 % s HPLC plochou 99,49.
Príklad 3 {lS-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,llR*,12R*,16S*]}-7,ll-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentametyl-3-[l-metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-4-aza-l7-oxabicyklo-[14.1,0]heptadekán-5,9-dión, forma B
Banka s objemom 250 ml s tromi hrdlami sa naplnila 0,108 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise, ktorá nebola vyčistená ako v príklade 2, 0,0216 g Ν,Ν-dimetylformamidu a 5 ml etylacetátu (46 ml/1 g). Výsledná suspenzia sa zahriala na teplotu 80 °C a miešala sa 30 minút, aby sa rozpustili všetky pevné látky. Získaný roztok sa ochladil z 80 °C na 30 °C v priebehu 120 minút, pričom kryštály sa objavili pri 38 °C. Po kvapkách sa v priebehu 30 minút k zmesi pridalo 7,5 ml cyklohexánu (69,5 ml/1 g) zatiaľ čo sa teplota v priebehu 60 minút znížila na -10 °C a udržiavala sa ďalších 120 minút. Suspenzia sa prefiltrovala a získané biele kryštály sa vysušili, aby sa získalo 0,082 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise, formy B, s výťažkom 76 % s HPLC plochou 99,6.
Forma B - alternatívny postup
Banka s objemom 250 ml s tromi hrdlami sa naplnila 0,458 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise, ktorá nebola vyčistená ako v príklade 2 a obsahovala približne 6 % Ν,Ν-dimetylformamidu a 10 ml etylacetátu (21,8 ml/1 g). Výsledná suspenzia sa zahriala na teplotu 78 °C a miešala 30 minút, aby sa rozpustili všetky pevné látky. Získaný roztok sa v priebehu 120 minút ochladil zo 78 °C na 10 °C. Zárodočné kryštály formy A sa pridali pri teplote 10 °C. V priebehu 60 minút sa po kvapkách pridalo 20 ml cyklohexánu (43,7 ml/1 g), zatiaľ čo sa teplota v priebehu 120 minút znížila na -10 °C a udržiavala sa tak ďalších 120 minút. Suspenzia sa prefiltrovala a získané biele kryštály sa vysušili, aby sa získalo 0,315 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise, formy B, s výťažkom 68,8 % s HPLC plochou 98,2.
Forma B - alternatívna procedúra
Wheatonova fľaša s objemom 5 ml sa naplnila 250 mg zlúčeniny pomenovanej v nadpise, ktorá nebola vyčistená ako v príklade 2 a 3,75 ml toluénu (15 ml/g) a výsledná suspenzia sa zahriala na teplotu 75 °C a udržiavala tak 30 minút. Výsledná suspenzia sa nechala vychladnúť na 20 °C a udržiavala sa pri tejto teplote za miešania 18 hodín. Suspenzia sa prefiltrovala a získané biele kryštály sa vysušili, aby sa získalo 150 mg zlúčeniny pomenovanej v nadpise, formy B, s výťažkom 60 % s HPLC plochou 99,2.
Claims (21)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Kryštalický polymorf analógu epotilónu všeobecného vzorca (I) vyznačujúci sa tým, že obsahuje formu A, ktorej parametre elementárnej bunky sa rovnajú nasledujúcim hodnotám:rozmery bunky a = 14,152(6). 10' lom b = 3O,72(2).lO'lom c = 6,212(3).10'10m. objem = 2701(4).10'3°m3 priestorová skupina P2i2)2i kosoštvorcová (ortorombická) molekúl na elementárnu bunku 4 hustota (vypočítaná) (g/cm3) 1,247 teplota topenia 182 - 185 °C (rozklad) acharakteristické maximá v práškovom difŕakčnom róntgenograme sú v hodnotách dve teta (Cu Ka Z=l,54O6.1O‘lom pri 22 °C):5,69, 6,76, 8,38, 11,43, 12,74, 13,62, 14,35, 15,09, 15,66, 16,43, 17,16, 17,66, 18,31, 19,03, 19,54, 20,57, 21,06, 21,29, 22,31, 23,02, 23,66, 24,18, 14,98, 25,50, 26,23, 26,23, 26,46, 27,59, 28,89, 29,58, 30,32, 31,08, a31,52 alebo formu B, ktorej parametre elementárnej bunky sa rovnajú nasledujúcim hodnotám:rozmery bunky priestorová skupina molekúl na elementárnu bunku hustota (vypočítaná) (g/cm3) teplota topenia aa= 16,675(2).10 m b = 28,083(4).10l0m c = 6,054(l).10‘10m objem = 2835(1).10'3°m3 P2,2,2, kosoštvorcová (ortorombická) 41,187191 -199 °C (rozklad) práškovom difrakčnom róntgenograme sú v hodnotách dve teta (Cu KaZ=l,5406.10 ‘um pri 22 °C):6,17, 10,72, 12,33, 14,17, 14,93, 15,88, 16,17, 17,11, 17,98, 19,01, 19,61, 20,38, 21,55, 21,73, 22,48, 23,34, 23,93, 24,78, 25,15, 25,90, 26,63, 27,59, 28,66, 29,55, 30,49 a 31,22.
- 2. Kryštalický polymorf analógu epotilónu všeobecného vzorca (I) charakteristické ,-io.maxima v (I), vyznačujúci sa tým, že obsahuje formu A, ktorá je charakterizovaná hodnotami v práškovom difrakčnom róntgenograme dve théta (Cu Κα λ = 1, 5406.10‘° m pri 22 °C): 5, 69, 6,76, 8,38, 11,43, 12,74, 13,62, 14,35, 15,09,15,66, 16,43, 17,16, 17,66, 18,31, 19,03, 19,54, 20,57, 21,06, 21,29, 22,31, 23,02, 23,66, 24,18, 14,98, 25,50, 26,23, 26,23, 26,46, 27,59, 28,89, 29,58, 30,32, 31,08 a 31,52, alebo formu B, ktorá je charakterizovaná hodnotami v práškovom difrakčnom róntgenograme dve théta (Cu Κα λ = 1, 5406.10‘10 m pri 22 °C): 6,17, 10,72, 12,33, 14,17, 14,93, 15,88, 16,17, 17,11, 17,98, 19,01, 19,61, 20,38, 21,55, 21,73, 22,48, 23,34, 23,93, 24,78, 25,15, 25,90, 26,63, 27,59, 28,66, 29,55, 30,49 a 31,22.
- 3. Kryštalický polymorf analógu epotilónu všeobecného vzorca (I) (I), vyznačujúci sa tým, že obsahuje formu A, ktorá má rozpustnosť vo vode 0,1254, rozpustnosť v 3 % vodnom roztoku polysorbátu 80 0,2511, teplotu topenia s rozkladom 182 až 185 °C a rozpúšťacie teplo 20,6 kJ/mol; alebo formu B, ktorá má rozpustnosť vo vode 0,1907, rozpustnosť v 3 % vodnom roztoku polysorbátu 80 0,5799, teplotu topenia s rozkladom 191 až 199 °C a rozpúšťacie teplo 9,86 kJ/mol.
- 4. Kryštalický polymorf podľa nárokov 1, 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že polymorf je forma A.
- 5. Kryštalický polymorf podľa nárokov 1, 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že polymorf je forma B.
- 6. Kryštalická látka, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zmes formy A a formy B podľa nároku 1, 2 alebo 3.
- 7. Spôsob výroby kryštalickej polymorfnej formy, ktorá je formou A analógu epotilónu predstavovaného všeobecným vzorcom (I) v nároku 1,vyznačujúci sa tým, že suspenzia analógu predstavova14 ného všeobecným vzorcom (I) sa zahreje v 8 až 16 ml etylacetátu na gram analógu na teplotu 75 °C, táto teplota sa udržiava jednu hodinu, pridá sa množstva cyklohexánu v pomere k množstvu etylacetátu 1 : 2 až 2 : 2, zmes sa vychladí na teplotu miestnosti a tak sa udržiava za miešania počas 12 až 96 hodín, následne sa zmes ochladí na 5 °C za dve hodiny a z tejto zmesi sa získa kryštalická forma A.
- 8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že množstvo pridaného cyklohexánu je v pomere 1 : 2 k množstvu etylacetátu použitého na vytvorenie uvedenej suspenzie.
- 9. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že sa suspenzia tohto analógu predstavovaného všeobecným vzorcom (I) v etylacetáte zahreje na teplotu 75 °C, pridajú sa do nej zárodočné kryštály a zmes sa tak udržiava 30 minút, po ktorých sa do nej pridá uvedené množstvo cyklohexánu za udržiavania zmesi pri teplote 70 °C, zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a zmes sa udržiava za miešania 18 hodín, ďalej sa ochladí na teplotu 5 °C za dve hodiny a získa sa z nej kryštalická forma A.
- 10. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že sa uvedená suspenzia uvedeného analógu predstavovaného všeobecným vzorcom (I) v etylacetáte zahreje na teplotu 75 °C najmenej na čas jednej hodiny, pokiaľ sa nevytvorí roztok, uvedený roztok sa ochladí na teplotu 50 °C za 2 hodiny, pričom keď teplota dosiahne 60 °C, tak sa do nej pridajú uvedené zárodočné kryštály, za ďalšie 3 hodiny sa roztok ďalej ochladí na teplotu 30 °C, za 3 hodiny sa teplota roztoku ďalej zníži na -10 °C a zároveň sa za 1 hodinu do nej po kvapkách pridá uvedené množstvo cyklohexánu, pričom teplota výslednej zmesi sa udržiava na -10 °C jednu hodinu a získa sa z nej kryštalická forma A.
- 11. Spôsob výroby kryštalickej polymorfnej formy, ktorý je formou B analógu epotilónu predstavovaného všeobecným vzorcom (I) v nároku 1,vyznačujúci sa tým, že suspenzia tohto analógu predstavovaného všeobecným vzorcom (I) sa zahreje v 40 až 50 ml etylacetátu na gram tohto analógu na teplotu 75 °C až 80 °C, táto teplota sa udržiava jednu hodinu, čím sa vytvorí roztok, ktorý sa udržiava pri tejto teplote 30 minút, roztok sa ochladí na 30 °C približne za dve hodiny, následne sa teplota roztoku zníži na -10 °C za jednu hodinu, v priebehu ktorej sa počas tridsiatich minút do nej pridá po kvapkách množstvo cyklohexánu v pomere k množstvu etylacetátu od 1 : 2 do 2 : 2, teplota výslednej zmesi sa udržiava na -10 °C ďalšie dve hodiny a z tejto zmesi sa získa kryštalická forma B.
- 12. Spôsob podľa nároku 11,vyznačujúci sa tým, že uvedená suspenzia uvedeného analógu predstavovaného všeobecným vzorcom (I) v etylacetáte sa zahreje na teplotu 78 °C, čím sa vytvorí roztok, ktorý sa ochladí na 10 °C v priebehu dvoch hodín, pri dosiahnutí teploty 10 °C sa pridajú zárodočné kryštály a teplota roztoku sa ďalej zníži na -10 °C v priebehu ďalších dvoch hodín, v priebehu ktorých sa počas tridsiatich minút pridáva po kvapkách uvedené množstvo cyklohexánu, teplota výslednej zmesi sa udržiava na -10 °C 2 hodiny a získa sa z nej kryštalická forma B.
- 13. Spôsob výroby kryštalického polymorfu, ktorý je formou B analógu epotilónu predstavovaného všeobecným vzorcom (I) v nároku 1,vyznačujúci sa tým, že suspenzia tohto analógu predstavovaného všeobecným vzorcom (I) sa zahreje v 10 až 20 ml toluénu na gram tohto analógu na teplotu 75 °C až 80 °C, táto teplota sa udržiava počas 30 minút, následne sa zmes ochladí na teplotu 20 °C a tak sa udržiava počas 18 hodín za miešania a z tejto zmesi sa získa kryštálika forma B.
- 14. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku účinné množstvo kryštalickej polymorfnej formy podľa nárokov 1, 2 alebo 3 a jednu alebo viacej farmaceutický prijateľných nosných látok, excipientov alebo ich riedidiel.
- 15. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým morfná forma je forma A.
- 16. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým morfná forma je forma B.
- 17. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým morfná forma je zmes formy A a formy B.
- 18. Použitie kryštalického polymorfu podľa nárokov 1, 2, alebo 3 na výrobu liečiva na liečenie rakoviny a ďalších proliferatívnych ochorení.
- 19. Použitie podľa nároku 18, vyznačujúce sa tým, že kryštalický polymorf má formu A.
- 20. Použitie podľa nároku 18, vyznačujúce sa tým, že kryštalický polymorf má formu B.
- 21. Použitie podľa nároku 18, vyznačujúce sa tým, že sa uvedená kryštalická polymorfná forma podáva parenterálne.že kryštalická polyže kryštalická polyže kryštalická poly-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US22559000P | 2000-08-16 | 2000-08-16 | |
| PCT/US2001/024540 WO2002014323A2 (en) | 2000-08-16 | 2001-08-01 | Polymorphs of an epothilone analog |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK1342003A3 SK1342003A3 (en) | 2003-09-11 |
| SK287876B6 true SK287876B6 (sk) | 2012-02-03 |
Family
ID=22845469
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK134-2003A SK287876B6 (sk) | 2000-08-16 | 2001-08-01 | Crystalline polymorph of epothilone analog, method for producing thereof, pharmaceutical composition comprising as active ingredient this polymorph and use of this crystalline polymorph for manufacture of medicament |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6689802B2 (sk) |
| EP (1) | EP1309597B1 (sk) |
| JP (1) | JP5046467B2 (sk) |
| KR (1) | KR100810342B1 (sk) |
| CN (1) | CN1269821C (sk) |
| AR (1) | AR034259A1 (sk) |
| AT (1) | ATE366735T1 (sk) |
| AU (2) | AU8108201A (sk) |
| BG (1) | BG66132B1 (sk) |
| BR (1) | BR0113234A (sk) |
| CA (1) | CA2418109C (sk) |
| CY (1) | CY1107758T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ305523B6 (sk) |
| DE (1) | DE60129334T2 (sk) |
| DK (1) | DK1309597T3 (sk) |
| EE (1) | EE05273B1 (sk) |
| ES (1) | ES2288518T3 (sk) |
| GE (1) | GEP20053495B (sk) |
| HR (1) | HRP20030190B1 (sk) |
| HU (1) | HU229314B1 (sk) |
| IL (2) | IL153993A0 (sk) |
| IS (1) | IS2845B (sk) |
| LT (1) | LT5138B (sk) |
| LV (1) | LV13032B (sk) |
| MX (1) | MXPA03001431A (sk) |
| MY (1) | MY134129A (sk) |
| NO (1) | NO328500B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ523722A (sk) |
| PE (1) | PE20020290A1 (sk) |
| PL (1) | PL205628B1 (sk) |
| PT (1) | PT1309597E (sk) |
| RO (1) | RO123296B1 (sk) |
| RU (1) | RU2272039C2 (sk) |
| SI (1) | SI21100B (sk) |
| SK (1) | SK287876B6 (sk) |
| TW (1) | TWI320040B (sk) |
| UA (1) | UA75365C2 (sk) |
| UY (1) | UY26886A1 (sk) |
| WO (1) | WO2002014323A2 (sk) |
| YU (1) | YU12103A (sk) |
| ZA (1) | ZA200300522B (sk) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2273083C (en) | 1996-12-03 | 2012-09-18 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
| US20050043376A1 (en) * | 1996-12-03 | 2005-02-24 | Danishefsky Samuel J. | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
| US6605599B1 (en) | 1997-07-08 | 2003-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Epothilone derivatives |
| US6194181B1 (en) * | 1998-02-19 | 2001-02-27 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics |
| US20020058286A1 (en) * | 1999-02-24 | 2002-05-16 | Danishefsky Samuel J. | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| US6518421B1 (en) * | 2000-03-20 | 2003-02-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of epothilone analogs |
| JP4633331B2 (ja) * | 2001-01-25 | 2011-02-16 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 癌治療のためのエポチロン類似体の投与方法 |
| MXPA03006485A (es) * | 2001-01-25 | 2003-09-22 | Bristol Myers Squibb Co | Formulacion parenteral que contiene analogos de epotilona. |
| EP1385529A4 (en) | 2001-02-20 | 2007-05-09 | Bristol Myers Squibb Co | TREATMENT OF REFRACTORY TUMORS USING EPOTHILONE DERIVATIVES |
| IL157443A0 (en) * | 2001-03-14 | 2004-03-28 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer including an epothilone analog and a chemotherapeutic agent |
| CN1939299A (zh) * | 2002-03-08 | 2007-04-04 | 诺瓦提斯公司 | 包含埃坡霉素衍生物和烷化剂的组合 |
| US7649006B2 (en) | 2002-08-23 | 2010-01-19 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| US6921769B2 (en) | 2002-08-23 | 2005-07-26 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| PT1506203E (pt) * | 2002-08-23 | 2007-04-30 | Sloan Kettering Inst Cancer | Síntese de epotilonas, seus intermediários, seus análogos e suas utilizações |
| US20050171167A1 (en) * | 2003-11-04 | 2005-08-04 | Haby Thomas A. | Process and formulation containing epothilones and analogs thereof |
| ITMI20032144A1 (it) * | 2003-11-07 | 2005-05-08 | Alfa Wassermann Spa | Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e |
| US20090004277A1 (en) * | 2004-05-18 | 2009-01-01 | Franchini Miriam K | Nanoparticle dispersion containing lactam compound |
| EP1640004A1 (en) * | 2004-09-24 | 2006-03-29 | Schering Aktiengesellschaft | Use of epothilones in the treatment of bone metastases and bone tumors or cancers |
| EP1824458A1 (en) * | 2004-11-18 | 2007-08-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Enteric coated bead comprising epothilone or an epothilone analog, and preparation and administration thereof |
| MX2007005763A (es) | 2004-11-18 | 2007-07-20 | Squibb Bristol Myers Co | Perla recubierta enterica que comprende ixabepilona, y preparacion y administracion de la misma. |
| US20060121511A1 (en) | 2004-11-30 | 2006-06-08 | Hyerim Lee | Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents |
| EP1674098A1 (en) | 2004-12-23 | 2006-06-28 | Schering Aktiengesellschaft | Stable and tolerable parental formulations of highly reactive organic drug substances with low or no solubility in water |
| EP2634252B1 (en) | 2005-02-11 | 2018-12-19 | University of Southern California | Method of expressing proteins with disulfide bridges |
| PL1698630T3 (pl) * | 2005-03-03 | 2014-12-31 | Alfasigma Spa | Nowe postacie polimorficzne rifaksyminy,sposoby ich wytwarzania i ich zastosowanie w preparatach leczniczych |
| CA2607940C (en) | 2005-05-18 | 2009-12-15 | Aegera Therapeutics Inc. | Bir domain binding compounds |
| US7693596B2 (en) | 2005-12-14 | 2010-04-06 | Dell Products L.P. | System and method for configuring information handling system integrated circuits |
| US20080286325A1 (en) * | 2006-01-05 | 2008-11-20 | Med Institute, Inc. | Cyclodextrin elution media for medical device coatings comprising a taxane therapeutic agent |
| US7919108B2 (en) * | 2006-03-10 | 2011-04-05 | Cook Incorporated | Taxane coatings for implantable medical devices |
| US7875284B2 (en) * | 2006-03-10 | 2011-01-25 | Cook Incorporated | Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices |
| US20110104664A1 (en) | 2006-03-31 | 2011-05-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Biomarkers and methods for determining sensitivity to micortubule-stabilizing agents |
| WO2007130501A2 (en) * | 2006-05-01 | 2007-11-15 | University Of Southern California | Combination therapy for treatment of cancer |
| SG10201407457UA (en) | 2006-05-16 | 2014-12-30 | Pharmascience Inc | Iap bir domain binding compounds |
| AR062375A1 (es) * | 2006-08-16 | 2008-11-05 | Novartis Ag | Cristal de epotilona b y composiciones farmaceuticas |
| US8463852B2 (en) * | 2006-10-06 | 2013-06-11 | Oracle International Corporation | Groupware portlets for integrating a portal with groupware systems |
| US20110124690A1 (en) * | 2007-02-23 | 2011-05-26 | Danishefsky Samuel J | Compositions and methods for treating cancer or a neurotrophic disorder |
| EP2065054A1 (en) | 2007-11-29 | 2009-06-03 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Combinations comprising a prostaglandin and uses thereof |
| DE102007059752A1 (de) | 2007-12-10 | 2009-06-18 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Funktionalisierte, feste Polymernanopartikel enthaltend Epothilone |
| EP2070521A1 (en) | 2007-12-10 | 2009-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Surface-modified nanoparticles |
| US8802394B2 (en) | 2008-11-13 | 2014-08-12 | Radu O. Minea | Method of expressing proteins with disulfide bridges with enhanced yields and activity |
| EP2210584A1 (en) | 2009-01-27 | 2010-07-28 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Stable polymeric composition comprising an epothilone and an amphiphilic block copolymer |
| KR20120140658A (ko) | 2010-02-12 | 2012-12-31 | 파마사이언스 인크. | Ｉａｐ ｂｉｒ 도메인 결합 화합물 |
| IT1398550B1 (it) | 2010-03-05 | 2013-03-01 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni comprendenti rifaximina utili per ottenere un effetto prolungato nel tempo |
| JP2013527239A (ja) * | 2010-06-01 | 2013-06-27 | プラス・ケミカルス・エスアー | イクサベピロンの固体形 |
| WO2013092998A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Innate Pharma | Enzymatic conjugation of antibodies |
| ITBO20120368A1 (it) | 2012-07-06 | 2014-01-07 | Alfa Wassermann Spa | Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso. |
| WO2014009426A2 (en) | 2012-07-13 | 2014-01-16 | Innate Pharma | Screening of conjugated antibodies |
| EP3564259A3 (en) | 2012-11-09 | 2020-02-12 | Innate Pharma | Recognition tags for tgase-mediated conjugation |
| CN103183681B (zh) * | 2013-03-06 | 2016-01-13 | 浙江海正药业股份有限公司 | 伊沙匹隆的新晶型及其制备方法 |
| US10611824B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-04-07 | Innate Pharma | Solid phase TGase-mediated conjugation of antibodies |
| EP3010547B1 (en) | 2013-06-20 | 2021-04-21 | Innate Pharma | Enzymatic conjugation of polypeptides |
| WO2014202775A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Innate Pharma | Enzymatic conjugation of polypeptides |
| WO2019092148A1 (en) | 2017-11-10 | 2019-05-16 | Innate Pharma | Antibodies with functionalized glutamine residues |
| AU2021212305A1 (en) | 2020-01-31 | 2022-08-11 | Allarity Therapeutics Europe ApS | Methods for predicting ixabepilone responsiveness in cancer patients |
| CN112375085A (zh) * | 2020-11-30 | 2021-02-19 | 湖北宏中药业股份有限公司 | 一种伊沙匹隆反应液的高收率高纯度处理方法 |
| CN112457320A (zh) * | 2020-11-30 | 2021-03-09 | 湖北宏中药业股份有限公司 | 一种提高伊沙匹隆合成反应速率的方法 |
| CN112409366A (zh) * | 2020-11-30 | 2021-02-26 | 湖北宏中药业股份有限公司 | 一种伊沙匹隆二聚体的高收率制备方法 |
Family Cites Families (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1000809A (en) * | 1960-11-02 | 1965-08-11 | James Oakes & Company Riddings | Pipe manufacture |
| DE2308418B2 (de) * | 1972-06-21 | 1976-04-08 | Petzetakis, Aristovoulos George, Moschaton, Piräus (Griechenland) | Verfahren und vorrichtung zum herstellen eines insbesondere grosskalibrigen rohres aus thermoplastischem kunststoff |
| JPS5240337B2 (sk) * | 1973-01-29 | 1977-10-12 | ||
| SE386365B (sv) * | 1973-07-25 | 1976-08-09 | L Brendling | Behallare av plast, gummi eller annat bojligt material, spec. avsedd for uppsamling av urin och/eller fekalier |
| JPS6398413A (ja) * | 1986-10-15 | 1988-04-28 | Smc Corp | 二重管およびその連続製造法 |
| DE3927569A1 (de) * | 1989-08-21 | 1991-02-28 | Fritz Egger Gmbh | Elektroabscheider zum abscheiden von schwebstoffen aus gasen |
| DE3939714A1 (de) * | 1989-12-01 | 1991-06-06 | Baedje K H Meteor Gummiwerke | Schlauch |
| WO1991011012A1 (en) * | 1990-01-05 | 1991-07-25 | Orscheln Co. | Flexible synthetic plastic conduit |
| DE4138042C2 (de) | 1991-11-19 | 1993-10-14 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel |
| DE4206096A1 (de) * | 1992-02-27 | 1993-09-02 | Wolf Woco & Co Franz J | Koaxialrohr |
| PT1186606E (pt) | 1995-11-17 | 2004-08-31 | Biotechnolog Forschung Mbh Gbf | Derivados do epotilone sua preparacao e utilizacao |
| DE19639456A1 (de) | 1996-09-25 | 1998-03-26 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilon-Derivate, Herstellung und Mittel |
| DE19542986A1 (de) | 1995-11-17 | 1997-05-22 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilon-Derivate und deren Verwendung |
| DE19645362A1 (de) | 1996-10-28 | 1998-04-30 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von Epothilon A und B und Derivaten |
| NZ334821A (en) | 1996-08-30 | 2000-12-22 | Novartis Ag | Method for producing epothilones |
| DE19645361A1 (de) | 1996-08-30 | 1998-04-30 | Ciba Geigy Ag | Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B, Teil II |
| DE19636343C1 (de) | 1996-08-30 | 1997-10-23 | Schering Ag | Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B |
| DK0941227T5 (da) | 1996-11-18 | 2009-10-05 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilon D, dens fremstilling samt dens anvendelse som cytostatisk middel og som plantebeskyttelsesmiddel |
| US6515016B2 (en) | 1996-12-02 | 2003-02-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis |
| US6204388B1 (en) | 1996-12-03 | 2001-03-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| CA2273083C (en) | 1996-12-03 | 2012-09-18 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
| US6441186B1 (en) | 1996-12-13 | 2002-08-27 | The Scripps Research Institute | Epothilone analogs |
| DE19701758A1 (de) | 1997-01-20 | 1998-07-23 | Wessjohann Ludgar A Dr | Epothilone-Synthesebausteine |
| CN1128803C (zh) | 1997-02-25 | 2003-11-26 | 生物技术研究有限公司(Gbf) | 环氧噻嗪酮b－n－氧化物及其制备方法 |
| DE19713970B4 (de) | 1997-04-04 | 2006-08-31 | R&D-Biopharmaceuticals Gmbh | Epothilone-Synthesebausteine II - Prenylderivate |
| EP0975622B1 (de) | 1997-04-18 | 2002-10-09 | Studiengesellschaft Kohle mbH | Selektive olefinmetathese von bi- oder polyfunktionellen substraten in komprimiertem kohlendioxid als reaktionsmedium |
| DE19720312A1 (de) | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Hoechst Ag | Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit |
| DE19821954A1 (de) | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Epothilon-Derivats |
| DE19726627A1 (de) | 1997-06-17 | 1998-12-24 | Schering Ag | Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Epothilon |
| US6605599B1 (en) | 1997-07-08 | 2003-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Epothilone derivatives |
| PT1001951E (pt) | 1997-07-16 | 2003-02-28 | Schering Ag | Derivados de tiazolo, processo para a sua preparacao e utilizacao |
| US7407975B2 (en) | 1997-08-09 | 2008-08-05 | Bayer Schering Pharma Ag | Epothilone derivatives, method for producing same and their pharmaceutical use |
| DE19747580A1 (de) | 1997-10-28 | 1999-04-29 | Siemens Ag | Rangierfeld mit Anschlußleiste |
| US6365749B1 (en) * | 1997-12-04 | 2002-04-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs |
| AU753519B2 (en) | 1998-02-05 | 2002-10-17 | Novartis Ag | Compositions containing organic compounds |
| US6194181B1 (en) * | 1998-02-19 | 2001-02-27 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics |
| DE19807505A1 (de) | 1998-02-21 | 1999-08-26 | Roland Man Druckmasch | Bogenrotationsdruckmaschine mit Druckeinheiten für den Mehrfarbendruck und wenigstens einer Beschichtungseinheit |
| CA2322157C (en) | 1998-02-25 | 2012-05-29 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| FR2775187B1 (fr) | 1998-02-25 | 2003-02-21 | Novartis Ag | Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo |
| AU5036999A (en) | 1998-06-30 | 2000-01-17 | Schering Aktiengesellschaft | Epothilon derivatives, their preparation process, intermediate products and their pharmaceutical use |
| AU5325699A (en) * | 1998-08-12 | 2000-03-06 | Proteus Inc. | Ribbed core dual wall structure |
| BR9916833A (pt) | 1998-12-22 | 2001-09-25 | Novartis Ag | Derivados de epotilona e seu uso como agentes antitumor |
| RU2242229C2 (ru) * | 1999-01-19 | 2004-12-20 | Новартис Аг | Применение эпотилонов для лечения рака |
| AR023792A1 (es) | 1999-04-30 | 2002-09-04 | Bayer Schering Pharma Ag | Derivados 6-alquenilo- y 6-alquinilo-epotilona, los procedimientos para prepararlos y su empleo en productos farmaceuticos |
| US6605559B1 (en) | 1999-09-29 | 2003-08-12 | Daihatsu Motor Co., Ltd. | Dimethyl ether reforming catalyst |
| US6518421B1 (en) | 2000-03-20 | 2003-02-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of epothilone analogs |
| MXPA03006485A (es) | 2001-01-25 | 2003-09-22 | Bristol Myers Squibb Co | Formulacion parenteral que contiene analogos de epotilona. |
| BRPI0206509B8 (pt) | 2001-01-25 | 2021-05-25 | R Pharm Us Operating Llc | processo para formular, para administração parenteral, um análogo de epotilona, preparação farmacêutica, processo para formar uma composição farmacêutica para administração parental, composição farmacêutica e uso de um análogo de epotilona na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de câncer |
| US9317043B2 (en) | 2013-12-19 | 2016-04-19 | Google Inc. | Path based power generation control for an aerial vehicle |
-
2001
- 2001-01-08 UA UA2003032259A patent/UA75365C2/uk unknown
- 2001-07-26 MY MYPI20013545 patent/MY134129A/en unknown
- 2001-08-01 RO ROA200300114A patent/RO123296B1/ro unknown
- 2001-08-01 HR HR20030190A patent/HRP20030190B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-01 SK SK134-2003A patent/SK287876B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-08-01 RU RU2003106431/04A patent/RU2272039C2/ru active
- 2001-08-01 AU AU8108201A patent/AU8108201A/xx active Pending
- 2001-08-01 HU HU0300826A patent/HU229314B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-08-01 DE DE60129334T patent/DE60129334T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-01 IL IL15399301A patent/IL153993A0/xx unknown
- 2001-08-01 GE GE5091A patent/GEP20053495B/en unknown
- 2001-08-01 JP JP2002519462A patent/JP5046467B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-01 CN CNB018170641A patent/CN1269821C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-01 MX MXPA03001431A patent/MXPA03001431A/es active IP Right Grant
- 2001-08-01 BR BR0113234-2A patent/BR0113234A/pt active Search and Examination
- 2001-08-01 WO PCT/US2001/024540 patent/WO2002014323A2/en not_active Ceased
- 2001-08-01 CZ CZ2003-418A patent/CZ305523B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-08-01 PT PT01959536T patent/PT1309597E/pt unknown
- 2001-08-01 DK DK01959536T patent/DK1309597T3/da active
- 2001-08-01 PL PL365610A patent/PL205628B1/pl unknown
- 2001-08-01 EP EP01959536A patent/EP1309597B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-01 NZ NZ523722A patent/NZ523722A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-01 YU YU12103A patent/YU12103A/sh unknown
- 2001-08-01 ES ES01959536T patent/ES2288518T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-01 KR KR1020037002256A patent/KR100810342B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-01 EE EEP200300063A patent/EE05273B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-01 AT AT01959536T patent/ATE366735T1/de active
- 2001-08-01 CA CA2418109A patent/CA2418109C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-01 AU AU2001281082A patent/AU2001281082B2/en not_active Ceased
- 2001-08-01 SI SI200120055A patent/SI21100B/sl not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 US US09/925,112 patent/US6689802B2/en not_active Ceased
- 2001-08-10 TW TW090119585A patent/TWI320040B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-08-15 AR ARP010103901A patent/AR034259A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-15 UY UY26886A patent/UY26886A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-16 PE PE2001000818A patent/PE20020290A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-01-16 BG BG107467A patent/BG66132B1/bg unknown
- 2003-01-16 IL IL153993A patent/IL153993A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-01-20 ZA ZA200300522A patent/ZA200300522B/en unknown
- 2003-02-11 IS IS6714A patent/IS2845B/is unknown
- 2003-02-14 NO NO20030707A patent/NO328500B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-02-25 LT LT2003017A patent/LT5138B/lt not_active IP Right Cessation
- 2003-03-07 LV LVP-03-28A patent/LV13032B/en unknown
-
2004
- 2004-02-06 US US10/773,819 patent/US6982276B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-03-09 US US11/076,589 patent/USRE39251E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-11-10 US US11/271,456 patent/US7153879B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-10-11 CY CY20071101304T patent/CY1107758T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK287876B6 (sk) | Crystalline polymorph of epothilone analog, method for producing thereof, pharmaceutical composition comprising as active ingredient this polymorph and use of this crystalline polymorph for manufacture of medicament | |
| AU2001281082A1 (en) | Polymorphs of an epothilone analog | |
| DE69832294T2 (de) | Epothilonderivate | |
| EP1280802B1 (en) | Indazoles substituted with 1,1-dioxoisothiazolidine useful as inhibitors of cell proliferation | |
| CN102325753A (zh) | 用作激酶抑制剂的咔唑甲酰胺化合物 | |
| CN102372698A (zh) | 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| HK1052010B (en) | Polymorphs of an epothilone analog |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20160801 |