ES2288518T3 - Polimorfos de un analogo de epotilona. - Google Patents
Polimorfos de un analogo de epotilona. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2288518T3 ES2288518T3 ES01959536T ES01959536T ES2288518T3 ES 2288518 T3 ES2288518 T3 ES 2288518T3 ES 01959536 T ES01959536 T ES 01959536T ES 01959536 T ES01959536 T ES 01959536T ES 2288518 T3 ES2288518 T3 ES 2288518T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- approximately
- hours
- crystalline
- mixture
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 claims abstract description 37
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 36
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 238000009331 sowing Methods 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N Epothilone B Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 3
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N trimethylphosphine Chemical compound CP(C)C YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- LZWPOLSJFGLQCE-UHFFFAOYSA-N heptadecane-5,9-dione Chemical compound CCCCCCCCC(=O)CCCC(=O)CCCC LZWPOLSJFGLQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- WMKGGPCROCCUDY-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- -1 2-methyl-4-thiazolyl Chemical group 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 101100242814 Caenorhabditis elegans parg-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 206010048218 Xeroderma Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005775 apoptotic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000025434 cerebellar degeneration Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Substances ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000012926 crystallographic analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 210000002768 hair cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000007654 ischemic lesion Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 208000017445 musculoskeletal system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000012106 negative regulation of microtubule depolymerization Effects 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004276 retinal vascularization Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRIOAVKKGNMMV-UHFFFAOYSA-N tetrabutylazanium;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC GMRIOAVKKGNMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Un polimorfo cristalino de un análogo de epotilona representado por la fórmula (Ver fórmula) que comprende la forma A caracterizada por: parámetros de la celda unidad aproximadamente iguales a los siguientes: Dimensiones de la celda a = 14, 152(6) ° A b = 30, 72(2) ° A c = 6, 212(3) ° A Volumen = 2701(4) A 3 Grupo espacial P212121 Ortorrómbico Moléculas/celda unidad 4 Densidad (calculada) (g/cm 3 ) 1, 247 Punto de fusión 182-185ºC (descomposición); y picos característicos en el patrón de difracción de rayos X de polvo a valores de dos teta (CuKalfa lambda = 1, 5406 ° A a 22ºC): 5, 69, 6, 76, 8, 38, 11, 43, 12, 74, 13, 62, 14, 35, 15, 09, 15, 66, 16, 43, 17, 16, 17, 66, 18, 31, 19, 03, 19, 54, 20, 57, 21, 06, 21, 29, 22, 31, 23, 02, 23, 66, 24, 18, 14, 98, 25, 50, 26, 23, 26, 23, 26, 46, 27, 59, 28, 89, 29, 58, 30, 32, 31, 08 y 31, 52; o la forma B se caracteriza por: parámetros de la celda unidad aproximadamente iguales a los siguientes: Dimensiones de la celda a = 16, 675(2) ° Ab = 28, 083(4) ° A c = 6, 054(1) ° A Volumen = 2835(1) A 3 Grupo espacial P212121 Ortorrómbico Moléculas/celda unidad 4 Densidad (calculada) (g/cm 3 ) 1, 187 Punto de fusión 191-199ºC, descomposición; y picos característicos en el patrón de difracción de rayos X de polvo a valores de dos teta (CuKalfa lambda = 1, 5406 ° A a 22ºC): 6, 17, 10, 72, 12, 33, 14, 17, 14, 93, 15, 88, 16, 17, 17, 11, 17, 98, 19, 01, 19, 61, 20, 38, 21, 55, 21, 73, 22, 48, 23, 34, 23, 93, 24, 78, 25, 15, 25, 90, 26, 63, 27, 59, 28, 66, 29, 55, 30, 49 y 31, 22.
Description
Polimorfos de un análogo de epotilona.
La presente invención se refiere a formas
polimórficas cristalinas de un análogo de epotilona sumamente
potente que se caracteriza por propiedades mejoradas.
Las epotilonas son compuestos macrólidos que
encuentran utilidad en el campo farmacéutico. Por ejemplo, en las
epotilonas A y B que tienen las estructuras:
puede encontrarse que ejercen
efectos de estabilización de microtúbulos similares a paclitaxel
(TAXOL®) y de ahí la actividad citotóxica contra células que
proliferan rápidamente, tales como células tumorales u otra
enfermedad celular hiperproliferativa, véase Hofle, G., y col.,
Angew. Chem. Int. Ed. Engl., volumen 35, número 13/14,
1567-1569 (1996); documento WO93/10121 publicado el
27 de mayo de 1993; y documento WO97/19086 publicado el 29 de mayo
de
1997.
Se han sintetizado diversos análogos de
epotilona y pueden usarse para tratar una variedad de cánceres y
otras enfermedades proliferativas anómalas. Tales análogos se
describen en Hofle y col., Id.; Nicolaou, K.C., y col., Angew
Chem. Int. Ed. Engl., volumen 36, número 19,
2097-2103 (1997); y Su, D.-S., y col., Angew
Chem. Int. Ed. Engl., volumen 36, número 19,
2093-2097 (1997).
Un análogo de epotilona particularmente
ventajoso que se ha descubierto que tiene actividad ventajosa es
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)
etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona. Según la presente invención, se proporcionan dos formas cristalinas del análogo de epotilona objeto. Estos polimorfos, que se han designado como las formas A y B, respectivamente, son formas cristalinas novedosas y se identifican más adelante en este documento.
etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona. Según la presente invención, se proporcionan dos formas cristalinas del análogo de epotilona objeto. Estos polimorfos, que se han designado como las formas A y B, respectivamente, son formas cristalinas novedosas y se identifican más adelante en este documento.
La fig. 1 es un patrón de difracción de rayos X
de polvo (CuK\alpha \lambda = 1,5406 \ring{A} a temperatura
ambiente) de la forma A del análogo de epotilona objeto;
la fig. 2 es un patrón de difracción de rayos X
de polvo de la forma B (CuK\alpha \lambda = 1,5406 \ring{A} a
temperatura ambiente) del análogo de epotilona objeto;
la fig. 3 es un patrón de difracción de rayos X
de polvo de una mezcla de las formas A y B (CuK\alpha \lambda =
1,5406 \ring{A} a temperatura ambiente) del análogo de epotilona
objeto;
la fig. 4 es una comparación de los patrones de
difracción de rayos X de polvo simulados y reales de las formas A y
B del análogo de epotilona objeto;
la fig. 5 es un espectro Raman de la forma A
del análogo de epotilona objeto;
la fig. 6 es un espectro Raman de la forma B
del análogo de epotilona objeto;
la fig. 7 es un espectro Raman de una mezcla de
las formas A y B del análogo de epotilona objeto;
la fig. 8 representa la conformación de estado
sólido en la forma A del análogo de epotilona objeto;
la fig. 9 representa la conformación de estado
sólido en la forma B del análogo de epotilona objeto.
Según la presente invención, se proporcionan dos
polimorfos cristalinos del análogo de epotilona representado por la
fórmula I.
Se ha descubierto que uno de estos polimorfos,
designado la forma A, tiene propiedades particularmente ventajosas.
La presente invención se refiere a los polimorfos cristalinos forma
A y forma B, además de a mezclas de los mismos. La presente
invención se refiere además al uso de estas formas cristalinas en el
tratamiento de cánceres y otras enfermedades proliferativas y a
formulaciones farmacéuticas que las contienen.
Según la presente invención, se proporcionan
polimorfos de un análogo de epotilona representado por la fórmula I
de a continuación
El análogo de epotilona representado por la
fórmula I es químicamente
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,
16S*]]-7,11-dihidroxi-8, 8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]
heptadecano-5,9-diona. Este análogo y la preparación del mismo se describen en la solicitud de patente de los EE.UU. número de serie 09/170.582, presentada el 13 de octubre de 1998, cuya descripción se incorpora a este documento como referencia. Los polimorfos del análogo representado por la fórmula I anterior son agentes estabilizantes de microtúbulos. Por tanto, son útiles en la prestación de medicamentos para el tratamiento de una variedad de cánceres y otras enfermedades proliferativas que incluyen, pero no se limitan a, las siguientes;
16S*]]-7,11-dihidroxi-8, 8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]
heptadecano-5,9-diona. Este análogo y la preparación del mismo se describen en la solicitud de patente de los EE.UU. número de serie 09/170.582, presentada el 13 de octubre de 1998, cuya descripción se incorpora a este documento como referencia. Los polimorfos del análogo representado por la fórmula I anterior son agentes estabilizantes de microtúbulos. Por tanto, son útiles en la prestación de medicamentos para el tratamiento de una variedad de cánceres y otras enfermedades proliferativas que incluyen, pero no se limitan a, las siguientes;
- carcinoma, que incluye el de vejiga, mama,
colon, riñón, hígado, pulmón, ovario, páncreas, estómago, boca del
útero, tiroides y piel, que incluye carcinoma de células
escamosas;
- tumores hematopoyéticos de linaje linfoide,
que incluyen leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia
linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T,
linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y
linfoma de Burkett;
- tumores hematopoyéticos de linaje mieloide,
que incluyen leucemias mielógenas agudas y crónicas y leucemia
promielocítica;
- tumores de origen mesenquimal, que incluyen
fibrosarcoma y rabdomiosarcoma;
- otros tumores, que incluyen melanoma,
seminoma, teratocarcinoma, neuroblastoma y glioma;
- tumores del sistema nervioso central y
periférico, que incluyen astrocitoma, neuroblastoma, glioma y
neurinomas;
- tumores de origen mesenquimal, que incluyen
fibrosarcoma, rabdomiosarcoma y osteosarcoma; y
- otros tumores, que incluyen melanoma,
xeroderma pigmentoso, queratoacantoma, seminoma, cáncer folicular de
tiroides y teratocarcinoma.
Los presentes polimorfos también inhibirán
angiogénesis, afectando así el crecimiento de tumores y
proporcionando tratamiento de tumores y trastornos relacionados con
tumores. Tales propiedades antiangiogénicas también serán útiles en
el tratamiento de otros estados sensibles a agentes antiangiogénicos
que incluyen, pero no se limitan a, ciertas formas de ceguera
relacionadas con vascularización de la retina, artritis,
especialmente artritis inflamatoria, esclerosis múltiple,
reestenosis y psoriasis.
Los polimorfos del análogo representado por la
fórmula I inducirán o inhibirán apoptosis, un proceso fisiológico
de muerte celular crítico para el desarrollo normal y la
homeostasis. Las alteraciones de las rutas apoptóticas contribuyen
a la patogénesis de una variedad de enfermedades humanas. Los
presentes polimorfos, como moduladores de la apoptosis, serán
útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades humanas con
anomalías en la apoptosis que incluyen, pero no se limitan a,
cáncer y lesiones precancerosas, enfermedades relacionadas con la
respuesta inmune, infecciones víricas, enfermedades degenerativas
del sistema musculoesquelético y enfermedad renal.
Sin desear ceñirse a ningún mecanismo o
morfología, tales formas cristalinas del análogo de epotilona
representado por la fórmula I también pueden usarse en la
prestación de medicamentos para tratar estados diferentes de cáncer
u otras enfermedades proliferativas. Tales estados incluyen, pero no
se limitan a, infecciones víricas tales como virus herpes, virus
pox, virus Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus,
enfermedades autoinmunes tales como lupus sistémico eritematoso,
glomerulonefritis mediada inmunológicamente, artritis reumatoide,
psoriasis, enfermedades inflamatorias del intestino y diabetes
mellitus autoinmune, trastornos neurodegenerativos tales como la
enfermedad de Alzheimer, demencia asociada al SIDA, enfermedad de
Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentaria,
atrofia muscular espinal y degeneración cerebelosa; SIDA; síndromes
mielodisplásicos; anemia aplásica; lesión isquémica asociada a
infartos de miocardio; accidente cerebrovascular y lesión por
reperfusión; reestenosis; arritmia; aterosclerosis; enfermedades
hepáticas inducidas por toxinas o inducidas por alcohol;
enfermedades hematológicas tales como anemia crónica y anemia
aplásica; enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético
tales como osteoporosis y artritis; rinosinusitis sensible a
aspirina; fibrosis cística; esclerosis múltiple; enfermedades
renales y dolores asociados al cáncer.
Un experto en la materia puede determinar la
cantidad eficaz de los polimorfos objeto, particularmente la forma
A, e incluye cantidades de dosificación a modo de ejemplo para un
ser humano de 0,05 a 200 mg/kg/día, que pueden administrarse en una
dosis única o en forma de dosis individualmente divididas, tales
como de 1 a 4 veces por día. Preferentemente, los polimorfos objeto
se administran en una dosificación inferior a 100 mg/kg/día, en una
dosis única o en de 2 a 4 dosis divididas. Se entenderá que puede
variarse el nivel de dosis específico y la frecuencia de
dosificación para cualquier sujeto particular y dependerá de una
variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto
específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la
acción de ese compuesto, las especies, edad, peso corporal, salud
general, sexo y alimentación del sujeto, el modo y la hora de
administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos y
gravedad del estado particular. Los polimorfos objeto se
administran preferentemente por vía parenteral; sin embargo, en este
documento también se contemplan otras vías de administración que
son reconocidas por los expertos en las técnicas oncológicas. Los
sujetos preferidos para el tratamiento incluyen animales, más
preferentemente especies de mamíferos tales como seres humanos y
animales domésticos tales como perros, gatos y similares, sometidos
a los trastornos anteriormente mencionados.
La preparación de los análogos de epotilona
representados por la fórmula I descrita en la solicitud de patente
de los EE.UU. número de serie 09/170.582 produjo el análogo de
epotilona objeto como un aceite que puede someterse a cromatografía
y purificarse para dar un polvo amorfo. Una preparación preferida se
describe en una solicitud pendiente con el número de serie
09/528.526 presentada el 20 de marzo de 2000, cuya descripción se
incorpora a este documento como referencia. En esta preparación,
como se refiere a los análogos representados por la fórmula I, la
epotilona B se hace reaccionar con un agente donante de azida y un
agente de tamponamiento en presencia de un catalizador de paladio y
un agente reductor para formar un producto intermedio representado
por la fórmula
Luego se lleva a cabo una reacción de
macrolactamización en el producto intermedio para formar el análogo
representado por la fórmula I. Ahora se ha descubierto que este
análogo, en su forma cristalina, está constituido por una mezcla de
las formas A y B como se describe en detalle en este documento. La
forma amorfa del análogo de epotilona representado por la fórmula I
puede recogerse en un disolvente adecuado, preferentemente un
disolvente mixto tal como acetato de
etilo/diclorometano/trietilamina, purificarse tal como mediante
filtración en almohadilla de gel de sílice y cristalizarse mediante
enfriamiento hasta una temperatura de aproximadamente 5ºC para
formar un material cristalino que es una mezcla de la forma A y la
forma B. La etapa de purificación usando una mezcla de disolventes
que contiene un componente tal como diclorometano elimina
disolventes residuales de la síntesis que podrían afectar al
procedimiento de cristalización.
Generalmente, la recogida del material
purificado en una cantidad limitada de acetato de etilo y el
calentamiento de la suspensión resultante hasta
75-80ºC producirá la formación de la forma A. Por
cantidad limitada se indica de 8 a 16 ml, preferentemente de 8 a 12
ml, de acetato de etilo por gramo de material purificado. Cuando se
calienta la disolución se forma una fina suspensión que se ha
descubierto que es predominantemente la forma B. A aproximadamente
75ºC, la suspensión experimenta un espesamiento del material, que se
ha descubierto que es la formación de la forma A. La suspensión se
mantiene a 75-80ºC durante aproximadamente una hora
para asegurar la finalización de la formación de la forma A,
momento en el que se añade ciclohexano a la suspensión en una
relación respecto a acetato de etilo de 1:2 a 2:2, preferentemente
1:2, y la mezcla se deja enfriar hasta temperatura ambiente, a la
que se mantiene con agitación durante un periodo de 12 a 96 horas.
Entonces, la mezcla se enfría hasta aproximadamente 5ºC durante
aproximadamente dos horas, tras lo que se recuperan los cristales
de la forma A del análogo de epotilona objeto. La forma A se
proporciona en buen rendimiento y pureza.
Procedimientos alternativos para la preparación
de la forma A implican la adición de cristales de siembra. En las
descripciones de a continuación se usaron cristales de siembra de la
forma A, pero también pueden usarse cristales de siembra de la
forma B o mezclas de los mismos. En un procedimiento tal, el
material purificado se recoge en una cantidad limitada de acetato
de etilo como se describe anteriormente y se calienta hasta
aproximadamente 75ºC, se añaden cristales de siembra y la mezcla se
mantiene durante aproximadamente 30 minutos. Entonces se añade gota
a gota una cantidad de ciclohexano como se describe anteriormente,
manteniéndose la temperatura a aproximadamente 70ºC. A partir de
entonces, la mezcla se enfría hasta 20ºC y se mantiene con
agitación durante 18 horas, tras lo que se enfría hasta 5ºC y los
cristales blancos de la forma A se recuperan mediante separación
física, por ejemplo filtración.
En un segundo procedimiento, la disolución
inicial de material en acetato de etilo se calienta hasta 75ºC
durante al menos una hora hasta que se produce una disolución. La
disolución se enfría hasta aproximadamente 50ºC durante el
transcurso de aproximadamente dos horas, añadiéndose cristales de
siembra de la forma A cuando la temperatura alcanza aproximadamente
60ºC. Los cristales empiezan a aparecer a aproximadamente 55ºC. La
temperatura se reduce de nuevo hasta aproximadamente 20ºC durante
otras dos horas, añadiéndose gota a gota durante una hora de esas
dos una cantidad de ciclohexano como se describe anteriormente. La
suspensión final se enfría adicionalmente durante dos horas hasta
-10ºC y se mantiene a esa temperatura durante otra hora. Entonces,
la suspensión se filtra para proporcionar cristales blancos de la
forma A.
En otro procedimiento alternativo, el material
se recoge en una mayor cantidad, es decir, al menos aproximadamente
40 ml/g, de acetato de etilo y la suspensión resultante se calienta
hasta aproximadamente 80ºC hasta que se forma una disolución que
entonces se enfría hasta aproximadamente 70ºC durante el transcurso
de aproximadamente una hora. Se añaden cristales de siembra de la
forma A cuando la temperatura de disolución alcanza aproximadamente
70ºC. Entonces, la temperatura se reduce hasta aproximadamente 30ºC
durante otras tres horas. Los cristales empiezan a aparecer a
aproximadamente 65ºC. La temperatura se reduce hasta -10ºC durante
tres horas adicionales, añadiéndose gota a gota durante un periodo
de treinta minutos de esas tres horas una cantidad de ciclohexano
como se describe anteriormente. La temperatura se mantiene a -10ºC
durante otra hora. La suspensión final se filtra para proporcionar
cristales blancos de la forma A. El rendimiento y la pureza de la
forma A por estos procedimientos se consideran muy buenos.
La forma B de los análogos de epotilona objeto
representados por la fórmula I anterior se obtiene formando una
suspensión del material bruto en una mayor cantidad de acetato de
etilo, es decir, de 40 a 50 ml por g, y calentando a de 70ºC a 80ºC
durante una hora para formar una disolución que entonces se mantiene
a temperatura durante aproximadamente treinta minutos. La
disolución se enfría hasta aproximadamente 30ºC durante el
transcurso de aproximadamente dos horas, empezando a aparecer los
cristales a aproximadamente 38ºC. La temperatura se reduce
adicionalmente hasta aproximadamente -10ºC durante una hora,
añadiéndose durante la misma gota a gota una cantidad de
ciclohexano como se describe anteriormente durante un periodo de
treinta minutos. La suspensión final se mantiene a -10ºC durante
otras dos horas y se filtra para proporcionar cristales blancos de
la forma B.
En una preparación alternativa a la anterior, el
material bruto se suspende con una cantidad similar de acetato de
etilo y se calienta hasta aproximadamente 78ºC para formar una
disolución que entonces se mantiene a temperatura durante
aproximadamente treinta minutos. La disolución se enfría hasta
aproximadamente 10ºC durante el transcurso de aproximadamente dos
horas y se añaden cristales de siembra de la forma A cuando la
temperatura alcanza aproximadamente 10ºC. La temperatura se reduce
de nuevo durante otras dos horas hasta -10ºC, añadiéndose gota a
gota durante un periodo de treinta minutos de esas dos horas una
cantidad de ciclohexano como se describe anteriormente. La
temperatura se mantiene a -10ºC durante dos horas. La suspensión
final se filtra para proporcionar cristales blancos de la forma
B.
En otro procedimiento alternativo, el material
purificado se recoge en otro disolvente, preferentemente tolueno,
en una cantidad entre aproximadamente 10 y 20 ml por g, y se
calienta hasta de 75ºC a 80ºC durante 30 minutos y luego se deja
enfriar hasta 20ºC y se mantiene durante 18 horas con agitación. Los
cristales blancos de la forma B se recuperan de la suspensión
mediante separación física. El rendimiento y la pureza de la forma B
por estos procedimientos se consideran muy buenos.
Las figuras 1 a 3 son patrones de difracción de
rayos X de polvo de las formas A, B y una mezcla de las mismas,
respectivamente, del análogo objeto. La figura 4 es una comparación
de patrones de difracción de rayos X de polvo simulados a partir de
las estructuras monocristalinas de las formas A y B con el patrón
real de cada una. Los patrones de difracción de rayos X se
generaron de un Philips Xpert con una fuente generadora de 44 kV y
40 mA y un filamento de CuK\alpha de \lambda = 1,5406 \ring{A}
a temperatura ambiente. En los resultados mostrados en las figuras
1-4, además de en las tablas 1 y 2 de a continuación
que contienen los datos en forma resumida, las diferencias
establecen claramente que las formas A y B del análogo de epotilona
objeto poseen diferentes estructuras cristalinas. En las tablas,
las intensidades del pico de 1 a 12 se clasifican como muy débiles,
de 13 a 32 como débiles, de 33 a 64 como medias, de 65 a 87 como
fuertes y de 88 a 100 como muy fuertes.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las figuras 5 a 7 son los resultados de la
espectroscopía Raman de las formas A, B y una mezcla de las mismas,
respectivamente, del análogo objeto. Los espectros también muestran
dos formas cristalinas distintas, en particular las bandas a 3130
cm^{-1} y 3115 cm^{-1}.
En la tabla 3 de a continuación se muestran las
características físicas distintivas de las dos formas polimorfas.
La calorimetría de disolución se determinó usando un
microcalorímetro de Thermometrics en etanol a 25ºC. Las
solubilidades se determinaron de la misma manera a 25ºC. Además, es
evidente de ciertos datos, particularmente del calor de disolución,
que la forma A es la más estable y, por tanto, se prefiere la forma
A.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La forma A y la forma B de los análogos de
epotilona representados por la fórmula I anterior pueden
caracterizarse adicionalmente por parámetros de la celda unidad
obtenidos del análisis cristalográfico de rayos X de monocristales
como se expone a continuación. En el capítulo 3 de Stout &
Jensen, X-Ray structure Determination: A
Practical Guide, MacMillian Co., Nueva York, NY (1968), puede
encontrarse una explicación detallada de celdas unidad.
\newpage
- \quad
- Parámetros de la celda unidad de la forma A
- Dimensiones de la celda
- a = 14,152(6) \ring{A}
- \quad
- b = 30,72(2) \ring{A}
- \quad
- c = 6,212(3) \ring{A}
- \quad
- Volumen = 2701(4) A^{3}
- Grupo espacial
- P2_{1}2_{1}2_{1}
- \quad
- Ortorrómbico
- Moléculas/celda unidad
- 4
- Densidad (calculada) (g/cm^{3})
- 1,247
- Punto de fusión
- 182-185ºC (descomposición)
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Parámetros de la celda unidad de la forma B
- Dimensiones de la celda
- a = 16,675(2) \ring{A}
- \quad
- b = 28,083(4) \ring{A}
- \quad
- c = 6,054(1) \ring{A}
- \quad
- Volumen = 2835(1) A^{3}
- Grupo espacial
- P2_{1}2_{1}2_{1}
- \quad
- Ortorrómbico
- Moléculas/celda unidad
- 4
- Densidad (calculada) (g/cm^{3})
- 1,187
- Punto de fusión
- 191-199ºC (descomposición)
\vskip1.000000\baselineskip
Las diferencias entre las formas A y B del
análogo de epotilona objeto se ilustran adicionalmente mediante las
conformaciones de estado sólido de cada una como se ilustran en la
figura 8 y la figura 9, respectivamente, basadas en las coordenadas
atómicas fraccionarias enumeradas en las tablas 4 a 7 de a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Basado en los datos anteriores se concluye que
las formas A y B son entidades cristalinas únicas.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
práctica de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de fondo redondo de 125 ml con
camisa de doble pared, dotado con un agitador mecánico, se combinó
epotilona-B (5,08 g), azida de tetrabutilamonio
(Bu_{4}NN_{3}) (3,55 g, 1,25 equivalentes), cloruro de amonio
(1,07 g, 2 eq), agua (1,8 ml, 10 equivalentes), tetrahidrofurano
(THF) (15 ml) y N,N-dimetilformamida (DMF) (15 ml).
La mezcla se hizo inerte mediante purgado con nitrógeno por debajo
de la superficie durante 15 minutos. En un segundo matraz se cargó
tetrahidrofurano (70 ml), seguido por trimetilfosfina (PMe_{3})
(1,56 ml, 1,5 equivalentes), luego aducto de
tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0)-cloroformo
(Pd_{2}(dba)_{3}\cdotCHCl_{3}) (0,259 g,
0,025 equivalentes). La mezcla de catalizadores se agitó durante 20
minutos a temperatura ambiente, luego se añadió a la mezcla de
epotilona-B. La mezcla combinada se agitó durante
4,5 horas a 30ºC. Entonces, la mezcla de reacción completa se
filtró eliminando el cloruro de amonio sólido (NH_{4}Cl). El
filtrado contenía ácido
(\betaS,\varepsilonR,\xiS,\etaS,2R,3S)-3-[(2S,3E)-2-amino-3-metil-4-(2-metil-4-tiazolil)-3-butenil]-\beta,\xi-dihidroxi-\gamma,\gamma,\varepsilon,\eta,2-pentametil-\delta-oxooxiranoundecanoico,
sal de tetrabutilamonio (1:1) con un área de HPLC del 94,1%.
En un matraz de 500 ml se combinó clorhidrato de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(EDCI) (3,82 g, 2 equivalentes),
1-hidroxi-7-benzotriazol
hidratado (HOBt) (1,68 g, 1,1 equivalentes), carbonato potásico
(1,38 g, 1 equivalente), N,N-dimetilfomamida (DMF)
(40 ml) y tetrahidrofurano (THF) (160 ml). La mezcla se calentó
hasta 35ºC y el filtrado de antes se añadió gota a gota a ésta
durante un periodo de tres horas. Entonces, esta mezcla se agitó
durante 1 hora adicional a 35ºC. Entonces se aplicó destilación a
vacío a la mezcla de reacción para reducir el volumen de la misma
hasta aproximadamente 80 ml. La disolución resultante se dividió
entre 100 ml de acetato de etilo y 100 ml de agua. Entonces, la fase
acuosa se retroextrajo con 100 ml de acetato de etilo. Las fases
orgánicas combinadas se extrajeron con 50 ml de agua y luego 20 ml
de salmuera. La disolución del producto resultante se filtró a
través de una almohadilla Zeta Plus® y luego se destiló para dar un
aceite. El aceite bruto se disolvió en diclorometano (20 ml) y se
lavó con agua para eliminar las trazas finales de disolventes de
síntesis y se destiló para dar un sólido. El sólido bruto se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice 60 (35 ml de sílice
por gramo de producto teórico) con un eluyente que comprendía 88%
de diclorometano (CH_{2}Cl_{2}), 10%-30% de acetato de etilo
(EtOAc) y 2% de trietilamina (Et_{3}N). Las fracciones se
analizaron mediante HPLC, se combinaron las más puras y se
destilaron para dar el sólido purificado. El sólido resultante,
aproximadamente 2 g, se suspendió en acetato de etilo (32 ml)
durante 40 minutos a 75ºC, luego se añadió lentamente ciclohexano
(C_{6}H_{12}) (16 ml) y la mezcla se enfrió hasta 5ºC. El
sólido purificado se recogió en papel de filtro, se lavó con acetato
de etilo/ciclohexano frío y se secó. El rendimiento fue de 1,72 g
(rendimiento del 38%) del producto sólido blanco,
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14.1.0]heptadecano-5,9-diona,
con un área de HPLC del 99,2%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargó un matraz de tres bocas de 250 ml con
0,61 g del compuesto del título que se había purificado (filtración
en almohadilla de gel de sílice con EtOAc/hexano/Et_{3}N como
eluyente, área de HPLC de 96,88) y acetato de etilo (28 ml, 46 ml/1
g). La suspensión resultante se calentó hasta 75ºC. Todos los
sólidos se disolvieron después de que la suspensión se agitara a
75ºC durante 60 minutos. La disolución proporcionada se enfrió de
75ºC a 50ºC durante 120 minutos, añadiéndose cristales de siembra de
la forma A a 60ºC. Los cristales aparecieron a 55ºC. A partir de
entonces, la temperatura se enfrió hasta 20ºC durante 120 minutos, a
la vez que se añadió ciclohexano (35 ml, 57 ml/1 g) gota a gota a
la mezcla durante un periodo de 60 minutos. La suspensión obtenida
se enfrió hasta -10ºC durante 120 minutos y se mantuvo durante 60
minutos adicionales. La suspensión se filtró y los cristales
blancos proporcionados se secaron dando 0,514 g del compuesto del
título, forma A, con un rendimiento del 84,3% con un área de HPLC de
99,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Forma A - Procedimiento
alternativo
Se cargó un matraz de tres bocas de 250 ml con
0,51 g del compuesto del título que se había purificado (filtración
en almohadilla de gel de sílice con EtOAc/hexano/Et_{3}N como
eluyente, área de HPLC de 96) y acetato de etilo (8,5 ml, 16,7 ml/1
g). La suspensión resultante se calentó hasta 80ºC. La disolución
proporcionada se enfrió de 80ºC a 70ºC durante 60 minutos,
añadiéndose cristales de siembra de la forma A a 70ºC. A partir de
entonces, la temperatura se enfrió hasta 30ºC durante 180 minutos.
Los cristales aparecieron a 65ºC. La disolución se enfrió
adicionalmente hasta -10ºC durante 180 minutos, a la vez que se
añadió ciclohexano (10,2 ml, 20 ml/1 g) gota a gota a la mezcla
durante un periodo de 30 minutos. La suspensión obtenida se enfrió,
se mantuvo durante 60 minutos adicionales. La suspensión se filtró y
los cristales blancos proporcionados se secaron dando 0,43 g del
compuesto del título, forma A, con un rendimiento del 84,3% con un
área de HPLC de 99,7.
\vskip1.000000\baselineskip
Forma A - Procedimiento
alternativo
Se cargó un matraz de tres bocas de 500 ml con
18,3 g de una mezcla de las formas A y B que se habían purificado
(filtración en almohadilla de gel de sílice con
EtOAc/diclorometano/Et_{3}N como eluyente, área de HPLC de 99) y
acetato de etilo (183 ml, 10 ml/1 g). La suspensión resultante se
calentó hasta 75ºC, se añadieron cristales de siembra de la forma A
y la temperatura se mantuvo durante 30 minutos. Se añadió
ciclohexano (90,2 ml, 5 ml/1 g) gota a gota a la mezcla manteniendo
la temperatura a 70ºC. Después de finalizarse la adición, la
temperatura se disminuyó hasta 20ºC y la mezcla se mantuvo con
agitación durante otras 18 horas. A partir de entonces, la
temperatura se disminuyó hasta 5ºC y se mantuvo durante 5 horas. La
suspensión se filtró y los cristales blancos proporcionados se
secaron dando 16,1 g del compuesto del título, forma A, con un
rendimiento del 88% con un área de HPLC de 99,49.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargó un matraz de tres bocas de 250 ml con
0,108 g del compuesto del título que no se había purificado como en
el ejemplo 2, N,N-dimetilformamida (0,0216 g) y
acetato de etilo (5 ml, 46 ml/1 g). La suspensión resultante se
calentó hasta 80ºC y se agitó durante 30 minutos para disolver todos
los sólidos. La disolución proporcionada se enfrió de 80ºC a 30ºC
durante 120 minutos, apareciendo los cristales a 38ºC. Se añadió
ciclohexano (7,5 ml, 69,5 ml/1 g) gota a gota a la mezcla durante
un periodo de 30 minutos, a la vez que la temperatura se enfrió
hasta -10ºC durante 60 minutos, y se mantuvo durante 120 minutos
adicionales. La suspensión se filtró y los cristales blancos
proporcionados se secaron dando 0,082 g del compuesto del título,
forma B, con un rendimiento del 76% con un área de HPLC de 99,6.
\newpage
Forma B - Procedimiento
alternativo
Se cargó un matraz de tres bocas de 250 ml con
0,458 g del compuesto del título que no se había purificado como en
el ejemplo 2 y contenía aproximadamente el 6% de
N,N-dimetilformamida y acetato de etilo (10 ml, 21,8
ml/1 g). La suspensión resultante se calentó hasta 78ºC y se agitó
durante 30 minutos para disolver todos los sólidos. La disolución
proporcionada se enfrió de 78ºC a 10ºC durante 120 minutos. Se
añadieron cristales de siembra de la forma A a 10ºC. Se añadió
ciclohexano (20 ml, 43,7 ml/1 g) gota a gota a la mezcla durante un
periodo de 60 minutos, a la vez que la temperatura se enfrió hasta
-10ºC durante 120 minutos, y se mantuvo durante 120 minutos
adicionales. La suspensión se filtró y los cristales blancos
proporcionados se secaron dando 0,315 g del compuesto del título,
forma B, con un rendimiento del 68,8% con un área de HPLC de
98,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Forma B - Procedimiento
alternativo
Una botella de Wheaton de 5 ml se cargó con 250
mg del compuesto del título que no se había purificado como en el
ejemplo 2 y tolueno (3,75 ml, 15 ml/g) y la suspensión resultante se
calentó hasta 75ºC y se mantuvo durante 30 minutos. La suspensión
resultante se dejó enfriar hasta 20ºC y se mantuvo a esa temperatura
durante 18 horas con agitación. La suspensión se filtró y los
cristales blancos proporcionados se secaron dando 150 mg del
compuesto del título, forma B, con un rendimiento del 60% con un
área de HPLC de 99,2.
Claims (21)
1. Un polimorfo cristalino de un análogo de
epotilona representado por la fórmula
que comprende la forma A
caracterizada
por:
parámetros de la celda unidad aproximadamente
iguales a los siguientes:
- Dimensiones de la celda
- a = 14,152(6) \ring{A}
- \quad
- b = 30,72(2) \ring{A}
- \quad
- c = 6,212(3) \ring{A}
- \quad
- Volumen = 2701(4) A^{3}
- Grupo espacial
- P2_{1}2_{1}2_{1}
- \quad
- Ortorrómbico
- Moléculas/celda unidad
- 4
- Densidad (calculada) (g/cm^{3})
- 1,247
- Punto de fusión
- 182-185ºC (descomposición); y
picos característicos en el patrón de difracción
de rayos X de polvo a valores de dos teta (CuK\alpha \lambda =
1,5406 \ring{A} a 22ºC): 5,69, 6,76, 8,38, 11,43, 12,74, 13,62,
14,35, 15,09, 15,66, 16,43, 17,16, 17,66, 18,31, 19,03, 19,54,
20,57, 21,06, 21,29, 22,31, 23,02, 23,66, 24,18, 14,98, 25,50,
26,23, 26,23, 26,46, 27,59, 28,89, 29,58, 30,32, 31,08 y 31,52;
o
la forma B se caracteriza por:
parámetros de la celda unidad aproximadamente
iguales a los siguientes:
- Dimensiones de la celda
- a = 16,675(2) \ring{A}
- \quad
- b = 28,083(4) \ring{A}
- \quad
- c = 6,054(1) \ring{A}
- \quad
- Volumen = 2835(1) A^{3}
- Grupo espacial
- P2_{1}2_{1}2_{1}
- \quad
- Ortorrómbico
- Moléculas/celda unidad
- 4
- Densidad (calculada) (g/cm^{3})
- 1,187
- Punto de fusión
- 191-199ºC, descomposición; y
picos característicos en el patrón de difracción
de rayos X de polvo a valores de dos teta (CuK\alpha \lambda =
1,5406 \ring{A} a 22ºC): 6,17, 10,72, 12,33, 14,17, 14,93, 15,88,
16,17, 17,11, 17,98, 19,01, 19,61, 20,38, 21,55, 21,73, 22,48,
23,34, 23,93, 24,78, 25,15, 25,90, 26,63, 27,59, 28,66, 29,55, 30,49
y 31,22.
2. Un polimorfo cristalino de un análogo de
epotilona representado por la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende la forma A
caracterizada sustancialmente por difracción de rayos X de
polvo como se muestra en la figura 1 de a continuación y un espectro
Raman como se muestra sustancialmente en la figura 5 de a
continuación; o la forma B caracterizada sustancialmente por
difracción de rayos X de polvo como se muestra en la figura 2 de a
continuación y un espectro Raman como se muestra sustancialmente en
la figura 6 de a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un polimorfo cristalino de un análogo de
epotilona representado por la fórmula
que comprende la forma A
caracterizada por una solubilidad en agua de 0,1254, una
solubilidad en una disolución acuosa al 3% de polisorbato 80 de
0,2511, un punto de fusión con descomposición entre
182-185ºC y un calor de disolución de 20,6 kJ/mol; o
la forma B caracterizada por una solubilidad en agua de
0,1907, una solubilidad en una disolución acuosa al 3% de
polisorbato 80 de 0,5799, un punto de fusión con descomposición
entre 191-199ºC y un calor de disolución de 9,86
kJ/mol.
4. Un polimorfo cristalino según las
reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que dicho polimorfo es la forma
A.
5. Un polimorfo cristalino según las
reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que dicho polimorfo es la forma
B.
6. Un material cristalino que comprende una
mezcla de la forma A y la forma B según la reivindicación 1, 2 ó
3.
7. Un procedimiento para producir un polimorfo
cristalino que es la forma A del análogo de epotilona representado
por la fórmula I en la reivindicación 1 que comprende calentar una
suspensión de dicho análogo representado por la fórmula I en de 8 a
16 ml de acetato de etilo por gramo de dicho análogo a
aproximadamente 75ºC, manteniendo la temperatura durante
aproximadamente una hora, añadir una cantidad de ciclohexano en una
relación respecto a la cantidad de acetato de etilo de 1:2 a 2:2,
dejar que la mezcla se enfríe hasta temperatura ambiente, mantener
la mezcla con agitación de 12 a 96 horas, enfriarla adicionalmente
hasta aproximadamente 5ºC durante aproximadamente dos horas y
recuperar la forma A cristalina de la misma.
8. Un procedimiento según la reivindicación 7,
en el que la cantidad de ciclohexano añadido está en una relación
1:2 respecto a la cantidad de acetato de etilo utilizado para formar
dicha suspensión.
9. Un procedimiento según la reivindicación 7,
en el que dicha suspensión de dicho análogo representado por la
fórmula I en acetato de etilo se calienta hasta aproximadamente
75ºC, se añaden cristales de siembra a la misma y la mezcla se
mantiene durante aproximadamente 30 minutos, tras lo que se añade
dicha cantidad de ciclohexano a la misma, a la vez que se mantiene
la mezcla a aproximadamente 70ºC, enfriar la mezcla hasta
temperatura ambiente, mantener la mezcla con agitación durante
aproximadamente 18 horas, enfriarla adicionalmente hasta
aproximadamente 5ºC durante aproximadamente dos horas y recuperar la
forma A cristalina de la misma.
10. Un procedimiento según la reivindicación 7,
en el que dicha suspensión de dicho análogo representado por la
fórmula I en acetato de etilo se calienta hasta aproximadamente 75ºC
durante al menos una hora hasta que se forma una disolución, enfriar
dicha disolución hasta aproximadamente 50ºC durante aproximadamente
dos horas, añadir dichos cristales de siembra a la misma cuando la
temperatura alcanza aproximadamente 60ºC, enfriar la disolución
hasta aproximadamente 30ºC durante aproximadamente tres horas,
reducir adicionalmente la temperatura de la disolución hasta -10ºC
durante aproximadamente tres horas, añadiéndose gota a gota durante
una hora de aquellas tres horas dicha cantidad de ciclohexano a la
misma, mantener la mezcla resultante a -10ºC durante aproximadamente
una hora y recuperar la forma A cristalina de la misma.
11. Un procedimiento para producir un polimorfo
cristalino que es la forma B del análogo de epotilona representado
por la fórmula I en la reivindicación 1 que comprende calentar una
suspensión de dicho análogo representado por la fórmula I en de 40 a
50 ml de acetato de etilo por gramo de dicho análogo hasta de 75ºC a
80ºC, mantener la temperatura durante aproximadamente una hora,
formándose así una disolución, mantener la disolución a temperatura
durante aproximadamente 30 minutos, enfriar la disolución hasta
aproximadamente 30ºC durante aproximadamente dos horas, reducir
adicionalmente la temperatura de la disolución hasta -10ºC durante
aproximadamente una hora, añadiéndose durante la misma gota a gota a
la disolución una cantidad de ciclohexano en una relación respecto
a la cantidad de acetato de etilo de 1:2 a 2:2 durante un periodo de
aproximadamente treinta minutos, mantener la mezcla resultante a
-10ºC durante aproximadamente dos horas y recuperar la forma B
cristalina de la misma.
12. Un procedimiento según la reivindicación 11,
en el que dicha suspensión de dicho análogo representado por la
fórmula I en acetato de etilo se calienta hasta aproximadamente
78ºC, formándose así una disolución, enfriar la disolución hasta
aproximadamente 10ºC durante aproximadamente dos horas, añadir
cristales de siembra cuando la temperatura alcance 10ºC, reducir
adicionalmente la temperatura de la disolución hasta -10ºC durante
aproximadamente dos horas, añadiéndose durante las mismas gota a
gota a la disolución dicha cantidad de ciclohexano durante un
periodo de aproximadamente treinta minutos, mantener la mezcla
resultante a -10ºC durante aproximadamente dos horas y recuperar la
forma B cristalina de la misma.
13. Un procedimiento para producir un polimorfo
cristalino que es la forma B del análogo de epotilona representado
por la fórmula I en la reivindicación 1 que comprende calentar una
suspensión de dicho análogo representado por la fórmula I en de 10 a
20 ml de tolueno por gramo de dicho análogo hasta de 75ºC a 80ºC,
mantener la temperatura durante aproximadamente 30 minutos, enfriar
la mezcla hasta aproximadamente 20ºC, mantener la temperatura
durante aproximadamente 18 horas con agitación y recuperar la forma
B cristalina de la misma.
14. Una composición farmacéutica que comprende
como principio activo una cantidad eficaz de un polimorfo cristalino
según las reivindicaciones 1, 2 ó 3 y uno o más vehículos,
excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables de la
misma.
15. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 14, en la que dicho polimorfo cristalino es la forma
A.
16. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 14, en la que dicho polimorfo cristalino es la forma
B.
17. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 14, en la que dicho polimorfo cristalino es una
mezcla de la forma A y la forma B.
18. Uso de un polimorfo cristalino según las
reivindicaciones 1, 2 ó 3 para la fabricación de un medicamento para
tratar cáncer u otras enfermedades proliferativas.
19. Uso según la reivindicación 18, en el que
dicho polimorfo cristalino es la forma A.
20. Uso según la reivindicación 18, en el que
dicho polimorfo cristalino es la forma B.
21. Uso según la reivindicación 18, en el que
dicho polimorfo cristalino se administra por vía parenteral.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US22559000P | 2000-08-16 | 2000-08-16 | |
| US225590P | 2000-08-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2288518T3 true ES2288518T3 (es) | 2008-01-16 |
Family
ID=22845469
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01959536T Expired - Lifetime ES2288518T3 (es) | 2000-08-16 | 2001-08-01 | Polimorfos de un analogo de epotilona. |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6689802B2 (es) |
| EP (1) | EP1309597B1 (es) |
| JP (1) | JP5046467B2 (es) |
| KR (1) | KR100810342B1 (es) |
| CN (1) | CN1269821C (es) |
| AR (1) | AR034259A1 (es) |
| AT (1) | ATE366735T1 (es) |
| AU (2) | AU8108201A (es) |
| BG (1) | BG66132B1 (es) |
| BR (1) | BR0113234A (es) |
| CA (1) | CA2418109C (es) |
| CY (1) | CY1107758T1 (es) |
| CZ (1) | CZ305523B6 (es) |
| DE (1) | DE60129334T2 (es) |
| DK (1) | DK1309597T3 (es) |
| EE (1) | EE05273B1 (es) |
| ES (1) | ES2288518T3 (es) |
| GE (1) | GEP20053495B (es) |
| HR (1) | HRP20030190B1 (es) |
| HU (1) | HU229314B1 (es) |
| IL (2) | IL153993A0 (es) |
| IS (1) | IS2845B (es) |
| LT (1) | LT5138B (es) |
| LV (1) | LV13032B (es) |
| MX (1) | MXPA03001431A (es) |
| MY (1) | MY134129A (es) |
| NO (1) | NO328500B1 (es) |
| NZ (1) | NZ523722A (es) |
| PE (1) | PE20020290A1 (es) |
| PL (1) | PL205628B1 (es) |
| PT (1) | PT1309597E (es) |
| RO (1) | RO123296B1 (es) |
| RU (1) | RU2272039C2 (es) |
| SI (1) | SI21100B (es) |
| SK (1) | SK287876B6 (es) |
| TW (1) | TWI320040B (es) |
| UA (1) | UA75365C2 (es) |
| UY (1) | UY26886A1 (es) |
| WO (1) | WO2002014323A2 (es) |
| YU (1) | YU12103A (es) |
| ZA (1) | ZA200300522B (es) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050043376A1 (en) * | 1996-12-03 | 2005-02-24 | Danishefsky Samuel J. | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
| JP4579351B2 (ja) | 1996-12-03 | 2010-11-10 | スローン−ケッタリング インスティトュート フォア キャンサー リサーチ | エポチロンの合成とその中間体及びその類似物並びにその使用 |
| US6605599B1 (en) | 1997-07-08 | 2003-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Epothilone derivatives |
| US6194181B1 (en) * | 1998-02-19 | 2001-02-27 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics |
| US20020058286A1 (en) * | 1999-02-24 | 2002-05-16 | Danishefsky Samuel J. | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| US6518421B1 (en) * | 2000-03-20 | 2003-02-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of epothilone analogs |
| CZ20032022A3 (cs) * | 2001-01-25 | 2004-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Parenterální prostředek obsahující epothilonová analoga |
| MXPA03006412A (es) * | 2001-01-25 | 2003-10-15 | Bristol Myers Squibb Co | Metodos para administrar analogos de epotilona para tratamiento de cancer. |
| PL363362A1 (en) | 2001-02-20 | 2004-11-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of refractory tumors using epothilone derivatives |
| ES2384789T3 (es) * | 2001-03-14 | 2012-07-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Combinación de un análogo de epotilona y agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de enfermedades proliferativas |
| CA2478223C (en) * | 2002-03-08 | 2012-05-15 | Novartis Ag | Combinations comprising epothilone derivatives and alkylating agents |
| US7649006B2 (en) | 2002-08-23 | 2010-01-19 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| US6921769B2 (en) | 2002-08-23 | 2005-07-26 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| NZ538522A (en) * | 2002-08-23 | 2008-03-28 | Sloan Kettering Inst Cancer | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
| US20050171167A1 (en) * | 2003-11-04 | 2005-08-04 | Haby Thomas A. | Process and formulation containing epothilones and analogs thereof |
| ITMI20032144A1 (it) * | 2003-11-07 | 2005-05-08 | Alfa Wassermann Spa | Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e |
| US20090004277A1 (en) * | 2004-05-18 | 2009-01-01 | Franchini Miriam K | Nanoparticle dispersion containing lactam compound |
| EP1640004A1 (en) * | 2004-09-24 | 2006-03-29 | Schering Aktiengesellschaft | Use of epothilones in the treatment of bone metastases and bone tumors or cancers |
| WO2006055742A1 (en) * | 2004-11-18 | 2006-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Enteric coated bead comprising epothilone or epothilone analog, and preparation and administration thereof |
| CA2588400A1 (en) * | 2004-11-18 | 2006-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Enteric coated bead comprising ixabepilone, and preparation thereof |
| US20060121511A1 (en) | 2004-11-30 | 2006-06-08 | Hyerim Lee | Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents |
| EP1674098A1 (en) | 2004-12-23 | 2006-06-28 | Schering Aktiengesellschaft | Stable and tolerable parental formulations of highly reactive organic drug substances with low or no solubility in water |
| WO2007086879A2 (en) | 2005-02-11 | 2007-08-02 | University Of Southern California | Method of expressing proteins with disulfide bridges |
| PL1698630T3 (pl) * | 2005-03-03 | 2014-12-31 | Alfasigma Spa | Nowe postacie polimorficzne rifaksyminy,sposoby ich wytwarzania i ich zastosowanie w preparatach leczniczych |
| JP4954983B2 (ja) | 2005-05-18 | 2012-06-20 | ファーマサイエンス・インコーポレイテッド | Ｂｉｒドメイン結合化合物 |
| US7693596B2 (en) | 2005-12-14 | 2010-04-06 | Dell Products L.P. | System and method for configuring information handling system integrated circuits |
| US7919108B2 (en) * | 2006-03-10 | 2011-04-05 | Cook Incorporated | Taxane coatings for implantable medical devices |
| US20080286325A1 (en) * | 2006-01-05 | 2008-11-20 | Med Institute, Inc. | Cyclodextrin elution media for medical device coatings comprising a taxane therapeutic agent |
| US7875284B2 (en) * | 2006-03-10 | 2011-01-25 | Cook Incorporated | Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices |
| WO2007117439A2 (en) | 2006-03-31 | 2007-10-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents |
| WO2007130501A2 (en) | 2006-05-01 | 2007-11-15 | University Of Southern California | Combination therapy for treatment of cancer |
| SG171682A1 (en) | 2006-05-16 | 2011-06-29 | Aegera Therapeutics Inc | Iap bir domain binding compounds |
| MY148355A (en) * | 2006-08-16 | 2013-03-29 | Novartis Ag | Crystal form of epothilone b and use in pharmaceutical compositions |
| US8463852B2 (en) * | 2006-10-06 | 2013-06-11 | Oracle International Corporation | Groupware portlets for integrating a portal with groupware systems |
| US20110124690A1 (en) * | 2007-02-23 | 2011-05-26 | Danishefsky Samuel J | Compositions and methods for treating cancer or a neurotrophic disorder |
| EP2065054A1 (en) | 2007-11-29 | 2009-06-03 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Combinations comprising a prostaglandin and uses thereof |
| DE102007059752A1 (de) | 2007-12-10 | 2009-06-18 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Funktionalisierte, feste Polymernanopartikel enthaltend Epothilone |
| EP2070521A1 (en) | 2007-12-10 | 2009-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Surface-modified nanoparticles |
| WO2010056901A2 (en) | 2008-11-13 | 2010-05-20 | University Of Southern California | Method of expressing proteins with disulfide bridges with enhanced yields and activity |
| EP2210584A1 (en) | 2009-01-27 | 2010-07-28 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Stable polymeric composition comprising an epothilone and an amphiphilic block copolymer |
| KR20120140658A (ko) | 2010-02-12 | 2012-12-31 | 파마사이언스 인크. | Ｉａｐ ｂｉｒ 도메인 결합 화합물 |
| IT1398550B1 (it) | 2010-03-05 | 2013-03-01 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni comprendenti rifaximina utili per ottenere un effetto prolungato nel tempo |
| KR20130086534A (ko) * | 2010-06-01 | 2013-08-02 | 플러스 케미칼스, 에스.에이. | 익사베필론의 고체 형태 |
| US9764038B2 (en) | 2011-12-23 | 2017-09-19 | Innate Pharma | Enzymatic conjugation of antibodies |
| ITBO20120368A1 (it) | 2012-07-06 | 2014-01-07 | Alfa Wassermann Spa | Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso. |
| US10132799B2 (en) | 2012-07-13 | 2018-11-20 | Innate Pharma | Screening of conjugated antibodies |
| EP3564259A3 (en) | 2012-11-09 | 2020-02-12 | Innate Pharma | Recognition tags for tgase-mediated conjugation |
| CN103183681B (zh) * | 2013-03-06 | 2016-01-13 | 浙江海正药业股份有限公司 | 伊沙匹隆的新晶型及其制备方法 |
| US10611824B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-04-07 | Innate Pharma | Solid phase TGase-mediated conjugation of antibodies |
| WO2014202773A1 (en) | 2013-06-20 | 2014-12-24 | Innate Pharma | Enzymatic conjugation of polypeptides |
| CA2914189C (en) | 2013-06-21 | 2023-03-14 | Innate Pharma | Enzymatic conjugation of polypeptides |
| WO2019092148A1 (en) | 2017-11-10 | 2019-05-16 | Innate Pharma | Antibodies with functionalized glutamine residues |
| CA3168446A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Allarity Therapeutics Europe ApS | Methods for predicting ixabepilone responsiveness in cancer patients |
| CN112457320A (zh) * | 2020-11-30 | 2021-03-09 | 湖北宏中药业股份有限公司 | 一种提高伊沙匹隆合成反应速率的方法 |
| CN112409366A (zh) * | 2020-11-30 | 2021-02-26 | 湖北宏中药业股份有限公司 | 一种伊沙匹隆二聚体的高收率制备方法 |
| CN112375085A (zh) * | 2020-11-30 | 2021-02-19 | 湖北宏中药业股份有限公司 | 一种伊沙匹隆反应液的高收率高纯度处理方法 |
Family Cites Families (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1000809A (en) * | 1960-11-02 | 1965-08-11 | James Oakes & Company Riddings | Pipe manufacture |
| DE2308418B2 (de) * | 1972-06-21 | 1976-04-08 | Petzetakis, Aristovoulos George, Moschaton, Piräus (Griechenland) | Verfahren und vorrichtung zum herstellen eines insbesondere grosskalibrigen rohres aus thermoplastischem kunststoff |
| JPS5240337B2 (es) * | 1973-01-29 | 1977-10-12 | ||
| SE386365B (sv) * | 1973-07-25 | 1976-08-09 | L Brendling | Behallare av plast, gummi eller annat bojligt material, spec. avsedd for uppsamling av urin och/eller fekalier |
| JPS6398413A (ja) * | 1986-10-15 | 1988-04-28 | Smc Corp | 二重管およびその連続製造法 |
| DE3927569A1 (de) * | 1989-08-21 | 1991-02-28 | Fritz Egger Gmbh | Elektroabscheider zum abscheiden von schwebstoffen aus gasen |
| DE3939714A1 (de) * | 1989-12-01 | 1991-06-06 | Baedje K H Meteor Gummiwerke | Schlauch |
| AU6431790A (en) * | 1990-01-05 | 1991-08-05 | Orscheln Co. | Flexible synthetic plastic conduit |
| DE4138042C2 (de) | 1991-11-19 | 1993-10-14 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel |
| DE4206096A1 (de) * | 1992-02-27 | 1993-09-02 | Wolf Woco & Co Franz J | Koaxialrohr |
| PT873341E (pt) | 1995-11-17 | 2004-02-27 | Biotechnolog Forschung Mbh Gbf | Derivados de epotilona preparacao e utilizacao |
| DE19542986A1 (de) | 1995-11-17 | 1997-05-22 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilon-Derivate und deren Verwendung |
| DE19639456A1 (de) | 1996-09-25 | 1998-03-26 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilon-Derivate, Herstellung und Mittel |
| DE19636343C1 (de) | 1996-08-30 | 1997-10-23 | Schering Ag | Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B |
| AU716610B2 (en) | 1996-08-30 | 2000-03-02 | Novartis Ag | Method for producing epothilones, and intermediate products obtained during the production process |
| DE19645361A1 (de) | 1996-08-30 | 1998-04-30 | Ciba Geigy Ag | Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B, Teil II |
| DE19645362A1 (de) | 1996-10-28 | 1998-04-30 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von Epothilon A und B und Derivaten |
| WO1998022461A1 (de) | 1996-11-18 | 1998-05-28 | GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) | Epothilone c, d, e und f, deren herstellung und deren verwendung als cytostatische mittel bzw. als pflanzenschutzmittel |
| US6515016B2 (en) | 1996-12-02 | 2003-02-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis |
| US6204388B1 (en) | 1996-12-03 | 2001-03-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| JP4579351B2 (ja) | 1996-12-03 | 2010-11-10 | スローン−ケッタリング インスティトュート フォア キャンサー リサーチ | エポチロンの合成とその中間体及びその類似物並びにその使用 |
| US6441186B1 (en) | 1996-12-13 | 2002-08-27 | The Scripps Research Institute | Epothilone analogs |
| DE19701758A1 (de) | 1997-01-20 | 1998-07-23 | Wessjohann Ludgar A Dr | Epothilone-Synthesebausteine |
| HU228851B1 (en) * | 1997-02-25 | 2013-06-28 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Process for preparing epothilones with a modified side chain and compounds prepared by this process |
| DE19713970B4 (de) | 1997-04-04 | 2006-08-31 | R&D-Biopharmaceuticals Gmbh | Epothilone-Synthesebausteine II - Prenylderivate |
| ATE225783T1 (de) | 1997-04-18 | 2002-10-15 | Studiengesellschaft Kohle Mbh | Selektive olefinmetathese von bi- oder polyfunktionellen substraten in komprimiertem kohlendioxid als reaktionsmedium |
| DE19720312A1 (de) | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Hoechst Ag | Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit |
| DE19821954A1 (de) | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Epothilon-Derivats |
| DE19726627A1 (de) | 1997-06-17 | 1998-12-24 | Schering Ag | Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Epothilon |
| US6605599B1 (en) * | 1997-07-08 | 2003-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Epothilone derivatives |
| DK1001951T3 (da) | 1997-07-16 | 2002-12-23 | Schering Ag | Thiazolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og anvendelse af disse |
| EP1005465B1 (de) | 1997-08-09 | 2007-07-25 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Neue epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
| DE19747580A1 (de) | 1997-10-28 | 1999-04-29 | Siemens Ag | Rangierfeld mit Anschlußleiste |
| US6365749B1 (en) | 1997-12-04 | 2002-04-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs |
| WO1999039694A2 (en) | 1998-02-05 | 1999-08-12 | Novartis Ag | Compositions containing organic compounds |
| US6194181B1 (en) * | 1998-02-19 | 2001-02-27 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics |
| DE19807505A1 (de) | 1998-02-21 | 1999-08-26 | Roland Man Druckmasch | Bogenrotationsdruckmaschine mit Druckeinheiten für den Mehrfarbendruck und wenigstens einer Beschichtungseinheit |
| EP1058679B1 (en) | 1998-02-25 | 2005-10-19 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues therof |
| FR2775187B1 (fr) | 1998-02-25 | 2003-02-21 | Novartis Ag | Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo |
| AU5036999A (en) | 1998-06-30 | 2000-01-17 | Schering Aktiengesellschaft | Epothilon derivatives, their preparation process, intermediate products and their pharmaceutical use |
| AU5325699A (en) * | 1998-08-12 | 2000-03-06 | Proteus Inc. | Ribbed core dual wall structure |
| JP2002533346A (ja) | 1998-12-22 | 2002-10-08 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | エポシロン誘導体およびそれらの抗腫瘍剤としての使用 |
| RU2242229C2 (ru) * | 1999-01-19 | 2004-12-20 | Новартис Аг | Применение эпотилонов для лечения рака |
| PE20010116A1 (es) | 1999-04-30 | 2001-02-15 | Schering Ag | Derivados de 6-alquenil-, 6-alquinil- y 6-epoxi-epotilona, procedimientos para su preparacion |
| US6605559B1 (en) * | 1999-09-29 | 2003-08-12 | Daihatsu Motor Co., Ltd. | Dimethyl ether reforming catalyst |
| US6518421B1 (en) | 2000-03-20 | 2003-02-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of epothilone analogs |
| CZ20032022A3 (cs) * | 2001-01-25 | 2004-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Parenterální prostředek obsahující epothilonová analoga |
| DE60225666T2 (de) | 2001-01-25 | 2009-04-16 | Bristol-Myers Squibb Co. | Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen zusammensetzungen enthaltend epothilon-analoga zur krebsbehandlung |
| US9317043B2 (en) | 2013-12-19 | 2016-04-19 | Google Inc. | Path based power generation control for an aerial vehicle |
-
2001
- 2001-01-08 UA UA2003032259A patent/UA75365C2/uk unknown
- 2001-07-26 MY MYPI20013545 patent/MY134129A/en unknown
- 2001-08-01 CA CA2418109A patent/CA2418109C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-01 PL PL365610A patent/PL205628B1/pl unknown
- 2001-08-01 JP JP2002519462A patent/JP5046467B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-01 DE DE60129334T patent/DE60129334T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-01 RU RU2003106431/04A patent/RU2272039C2/ru active
- 2001-08-01 AU AU8108201A patent/AU8108201A/xx active Pending
- 2001-08-01 IL IL15399301A patent/IL153993A0/xx unknown
- 2001-08-01 HR HR20030190A patent/HRP20030190B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-01 HU HU0300826A patent/HU229314B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-08-01 AT AT01959536T patent/ATE366735T1/de active
- 2001-08-01 EP EP01959536A patent/EP1309597B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-01 SI SI200120055A patent/SI21100B/sl not_active IP Right Cessation
- 2001-08-01 GE GE5091A patent/GEP20053495B/en unknown
- 2001-08-01 AU AU2001281082A patent/AU2001281082B2/en not_active Ceased
- 2001-08-01 DK DK01959536T patent/DK1309597T3/da active
- 2001-08-01 CZ CZ2003-418A patent/CZ305523B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-08-01 YU YU12103A patent/YU12103A/sh unknown
- 2001-08-01 ES ES01959536T patent/ES2288518T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-01 BR BR0113234-2A patent/BR0113234A/pt active Search and Examination
- 2001-08-01 NZ NZ523722A patent/NZ523722A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-01 MX MXPA03001431A patent/MXPA03001431A/es active IP Right Grant
- 2001-08-01 RO ROA200300114A patent/RO123296B1/ro unknown
- 2001-08-01 CN CNB018170641A patent/CN1269821C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-01 WO PCT/US2001/024540 patent/WO2002014323A2/en not_active Ceased
- 2001-08-01 EE EEP200300063A patent/EE05273B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-01 PT PT01959536T patent/PT1309597E/pt unknown
- 2001-08-01 SK SK134-2003A patent/SK287876B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-08-01 KR KR1020037002256A patent/KR100810342B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-09 US US09/925,112 patent/US6689802B2/en not_active Ceased
- 2001-08-10 TW TW090119585A patent/TWI320040B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-08-15 UY UY26886A patent/UY26886A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-15 AR ARP010103901A patent/AR034259A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-16 PE PE2001000818A patent/PE20020290A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-01-16 IL IL153993A patent/IL153993A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-01-16 BG BG107467A patent/BG66132B1/bg unknown
- 2003-01-20 ZA ZA200300522A patent/ZA200300522B/en unknown
- 2003-02-11 IS IS6714A patent/IS2845B/is unknown
- 2003-02-14 NO NO20030707A patent/NO328500B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-02-25 LT LT2003017A patent/LT5138B/lt not_active IP Right Cessation
- 2003-03-07 LV LVP-03-28A patent/LV13032B/en unknown
-
2004
- 2004-02-06 US US10/773,819 patent/US6982276B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-03-09 US US11/076,589 patent/USRE39251E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-11-10 US US11/271,456 patent/US7153879B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-10-11 CY CY20071101304T patent/CY1107758T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2288518T3 (es) | Polimorfos de un analogo de epotilona. | |
| AU2001281082A1 (en) | Polymorphs of an epothilone analog | |
| JP2025084856A (ja) | 製造方法及びｍｄｍ２阻害剤の結晶形 | |
| JP2020517661A (ja) | ３−フェニル−４−プロピル−１−（ピリジン−２−イル）−１ｈ−ピラゾール−５−オル塩酸塩の新規結晶形固体化合物 | |
| JP3190679B2 (ja) | 複素環式化学 | |
| HK1052010B (en) | Polymorphs of an epothilone analog | |
| ES2355166T3 (es) | Sales y modificaciones cristalinas de las mismas. |