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CN1468243A - epothilone类似物的多晶型物 - Google Patents

epothilone类似物的多晶型物 Download PDF

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CN1468243A CNA018170641A CN01817064A CN1468243A CN 1468243 A CN1468243 A CN 1468243A CN A018170641 A CNA018170641 A CN A018170641A CN 01817064 A CN01817064 A CN 01817064A CN 1468243 A CN1468243 A CN 1468243A
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Abstract

本发明提供了由式I代表的epothilone类似物的两种分别称为A型和B型的结晶多晶型物及其混合物。本发明也提供了形成新型多晶型物的方法、使用它们的治疗方法以及含有它们的药物剂型。

Description

epothilone类似物的多晶型物
                      发明领域
本发明涉及高效epothilone类似物的结晶多晶型物，其特征在于具有增强的性能。
                      发明背景
epothilone为可用于药物领域的大环内酯化合物。例如，可发现具有以下结构的epothilone A和B：
               Epothilone A R＝H
               Epothilone B R＝Me能够发挥与paclitaxel(TAXOL)类似的稳定微管(microtubule-stabilizing)的作用，因此具有快速对抗增殖细胞如癌细胞或其它超增殖细胞疾病的胞毒活性，可参见以下文献：Hofle，G.等， Angew.Chem.. Int.Ed.Engl..第35卷，第13/14期，1567-1569页(1996年)；WO93/10121，1993年5月27日公开；WO97/19086，1997年5月29日公开。
已经合成出各种epothilone类似物，并且可将其用于治疗各种癌症和其它异常的增殖性疾病。有关这些类似物的公开参见以下文献：Hofle等，文献如上；Nicolaou，K.C.等， Angew Chem.Int.Ed.Engl..第36卷，第19期，2097-2103页(1997)中；以及Su，D.-S.等， Angew Chem. Int.Ed.Engl.，第36卷，第19期，2093-2097页(1997)。
已经发现的一种特别有益的具有有利活性的epothilone类似物为[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。本发明提供了题述Epothilone类似物的两种晶型。这些分别被称为A型和B型的多晶型物是新的晶型，在下文将对它们作出鉴定。
                    附图概述
图1是题述epothilone类似物的A型晶体的x射线粉末衍射图案(室温下，CuKαλ＝1.5406)。
图2是题述epothilone类似物的B型晶体的x射线粉末衍射图案(室温下，CuKαλ＝1.5406)。
图3是题述epothilone类似物的A型和B型晶体的混合物的x射线粉末衍射图案(室温下，Cu Kαλ＝1.5406)。
图4是题述epothilone类似物的A型和B型晶体的的模拟的和真实的x射线粉末衍射图案的对比。
图5是题述epothilone类似物的A型晶体的拉曼光谱。
图6是题述epothilone类似物的B型晶体的拉曼光谱。
图7是题述epothilone类似物的A型和B型晶体的混合物的拉曼光谱。
图8描述了题述epothilone类似物的A型晶体的固态构象。
图9描述了题述epothilone类似物的B型晶体的固态构象。
                     发明概述
本发明提供了由式I代表的epothilone类似物的两种结晶多晶型物。
Figure A0181706400091
发现这些多晶型物中一种被称为A型的晶型具有特别有益的性能。本发明涉及结晶多晶型物A型和B型及其混合物。本发明还涉及这些晶型在治疗癌症和其它增殖性疾病中的用途，并且涉及包含它们的药物制剂。
                  本发明的详细描述
本发明提供了由下式I代表的epothilone类似物的多晶型物。
由化学式I代表的epothilone类似物为[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。在1998年10月13日提交的美国专利申请序列号09/170,582中描述了这个类似物及其制备方法，通过引用将该公开的内容结合到本文中。由上式I代表的类似物的多晶型物为微管稳定剂。因此它们可用于治疗各种癌症和其它增殖性疾病，包括但不限于以下的疾病：
-癌，包括膀胱、乳房、结肠、肾、肝、肺、卵巢、胰、胃、子宫颈、甲状腺和皮肤的癌症，其中皮肤癌包括鳞状细胞癌；
-淋巴谱系的造血性肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、多毛细胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤；
-骨髓谱系的造血性肿瘤，包括急性和慢性髓细胞白血病和前髓细胞白血病；
-间充质起始点的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；
-其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、成神经细胞瘤和神经胶质瘤；
-中枢和外周神经系统的肿瘤，包括星型细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；
-间充质起始点的肿瘤，包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和骨肉瘤；以及
-其它肿瘤，包括黑素瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、精原细胞瘤、甲状腺滤泡性瘤和畸胎瘤。
题述多晶型物也可抑制血管生成，由此影响肿瘤的生长并且提供肿瘤以及与肿瘤有关的疾病的治疗。这种抗血管生成的性能也可用于治疗其它对抗血管生成剂有反应的疾病，这些疾病包括但不限于某些与视网膜血管化有关的失明、关节炎、特别是炎性关节炎、多发性硬化、restinosis和牛皮癣。
由式I代表的类似物的多晶型物可诱发或抑制细胞程序死亡，即对正常生长和内环境稳定很重要的一种生理性细胞死亡过程。改变细胞程序死亡途径有助于各种人类疾病的病理研究。题述多晶型物可用作细胞程序死亡的调制剂，可用于治疗各种细胞程序死亡畸变的人类疾病，这些疾病包括但不限于癌症和癌变前的损害、与免疫反应有关的疾病、病毒感染、肌骨骼系统退化性疾病和肾病。
不想受任何机理或形态的约束，这种由式I代表的epothilone类似物的各种晶型也可用于治疗除癌症或其它增殖性疾病之外的疾病。这些疾病包括但不限于病毒感染，如疱疹病毒、痘病毒、EB病毒、Sindbis病毒和腺病毒；自身免疫病如系统性红斑狼疮、免疫介导的肾小球肾炎、类风湿关节炎、牛皮癣、炎性肠病和自身免疫性糖尿病；神经变性紊乱，如老年性痴呆、与艾滋病有关的痴呆、帕金森氏病、肌萎缩外侧硬化、色素性视网膜炎、棘肌萎缩和小脑退化；艾滋病；骨骼发育异常综合征；再生障碍性贫血；与局部缺血性伤害相关的心肌梗塞；休克和再灌注损伤；再狭窄；心律不齐；动脉硬化症；毒素诱导或醇诱导的肝病；血液病，如慢性贫血和再生障碍性贫血；肌骨骼体系退化性疾病，如骨质疏松症和关节炎；阿司匹林敏感性鼻窦炎；囊性纤维化；多发性硬化；肾病；以及癌痛。
题述多晶型物，特别是A型的有效用量可由本领域的普通技术人员测定，包括大约0.05到200mg/kg/日的用于人的示范剂量，这种剂量可以单次给药或者独立分次给药(例如每天1到4次)。优选题述多晶型物以小于100mg/kg/日的剂量，单次给药或分成2到4次给药。应该理解对于任何具体的对象来说，具体的剂量水平和服用的频率是可变的，并且随各种因素，包括所用的具体化合物的活性、代谢稳定性和该化合物作用时间的长短、对象的种类、年龄、体重、总的健康状况、性别和饮食、给药模式和时间、排泄速度、联合药物以及具体疾病的严重性的不同而异。优选题述多晶型物通过肠胃外途径给药，但是这里也考虑采用肿瘤学领域的技术人员认可的其它给药途径。优选的治疗对象包括患有上述疾病的动物，最优选哺乳动物类如人，以及家畜如狗、猫等。
按照美国专利申请序列号09/170,582中描述的制备式I代表的epothilone类似物的方法生产得到题述epothilone类似物的油状物，该产物可经色谱纯化，得到无定形粉末。在2000年3月20日提交的连续申请序列号09/528,526中描述了一种优选的制备方法，通过引用将该公开结合到本文中。在这个制备中，作为由式I代表的类似物的epothiloneB与叠氮化物供电子试剂和缓冲剂在钯催化剂和还原剂存在下反应形成由下式代表的中间体。
Figure A0181706400121
随后对中间体实施大环内酰胺化反应以形成由式I代表的类似物。现在已经发现，这个类似物的晶型由本文详细描述的A型和B型的混合物构成。可将由式I代表的无定形形式的epothilone类似物溶于适合的溶剂(优选混合溶剂，如乙酸乙酯/二氯甲烷/三乙胺)中，经纯化(如通过硅胶填充的过滤柱过滤)，并且通过冷却至大约5℃进行结晶以形成A型和B型混合物的结晶物质。纯化步骤使用了含有如二氯甲烷的组分的混合溶剂，将能干扰结晶过程的残余溶剂从合成体系中除去。
一般将经纯化的物质溶于有限量的乙酸乙酯中，并将得到的淤浆加热至大约75-80℃可导致形成A型。有限量是指每克纯化物质使用大约8至16mL，优选大约8至12mL的乙酸乙酯。当加热溶液时，发现稀淤浆形式中主要是B型。在大约75℃时，所述淤浆发生稠化，发现形成了A型。将所述淤浆于大约75-80℃下恒温约1小时以确保完全形成A型，此时将环己烷按照环己烷∶乙酸乙酯为大约1∶2到2∶2，优选大约1∶2的比例加到淤浆中，并且使所述混合物静置冷却至室温，在此期间保持搅拌大约12到96小时。然后在大约两小时内将所述混合物冷却至大约5℃，此后回收题述epothilone类似物的A型晶体。提供的A型具有良好的产率和纯度。
制备A型晶体的各种作为替换的方法包括添加晶种。在下面的描述中，使用了A型的晶种，但也可使用B型或其混合物的晶种。在一个这样的方法中，将经纯化的物质溶于如上所述的有限量的乙酸乙酯中，并且加热至大约75℃，加入晶种，并且将混合物保持大约30分钟。然后滴加上述用量的环己烷，保持温度为大约70℃。其后，冷却所述混合物至20℃，并且保持搅拌18小时，然后冷却至5℃并且通过物理分离(如过滤)回收A型的白色晶体。
在第二种方法中，将所述物质在乙酸乙酯中的初溶液加热至75℃下至少1小时，直到所述物质完全溶解。在大约两小时内将所得溶液冷却至大约50℃，当温度达到大约60℃时加入A型的晶种。在大约55℃时开始出现晶体。再经过两小时，将所述温度再次降到大约20℃，其中在1小时内滴加入上述用量的环己烷。在两小时内进一步冷却所得的淤浆至-10℃，并且在该温度下再保持1小时。然后过滤淤浆得到A型的白色晶体。
在另一种作为替换的方法中，将所述物质溶于较大量，即至少大约40mL/g的乙酸乙酯中，并且将所得的淤浆加热至大约80℃，直到所述物质完全溶解，然后在大约1小时内将所得溶液冷却至大约70℃。当溶液温度达到大约70℃时加入A型的晶种。然后再经3小时将所述温度降到大约30℃。在大约65℃时开始出现晶体。在接下来的3小时内，将所述温度降到大约-10℃，其中在30分钟内滴加入上述用量的环己烷。再将淤浆保持在-10℃下1小时。过所得的滤淤浆得到A型的白色晶体。通过这些方法制得的A型的产率和纯度均非常好。
由上式I代表的题述epithilone类似物的B型晶体通过以下方法制得：将原料在较大量的乙酸乙酯中，即大约40到50mL/g的乙酸乙酯中形成淤浆，并且在70℃到80℃下加热1小时以形成溶液，然后将该溶液恒温大约30分钟；在大约两小时内将所述溶液冷却至大约30℃，在大约38℃时开始出现晶体。再经1小时，将所述温度进一步降到大约-10℃，其中在30分钟内滴加入上述用量的环己烷。将所得的淤浆在-10℃下再保持2小时，接着过滤得到B型的白色晶体。
在一种作为替换的制备方法中，用类似用量的乙酸乙酯将原材料淤浆化，并且加热到大约78℃以将所得淤浆转化为溶液，然后将该溶液恒温大约30分钟。在大约2小时内将所述溶液冷却至大约10℃，并且当温度达到大约10℃时加入A型的晶种。再经2小时将温度进一步降低至大约-10℃，其中在30分钟内滴加入上述用量的环己烷。保持温度在-10℃下2小时。过滤所得的淤浆得到B型的白色晶体。
在另一个作为替换的方法中，将经纯化的物质溶于另一种溶剂，优选甲苯中，用量为大约10到20mL/g，并且加热至75℃到80℃下30分钟，然后静置冷却至20℃，并在搅拌下保持18小时。通过物理分离从所述淤浆中回收B型的白色晶体。通过这些方法制备的B型晶体的产率和纯度均非常好。
图1到3分别是题述epothilone类似物的A型、B型晶体及其混合物的x-射线粉末衍射图。图4为单晶结构的A型和B型的X射线粉末衍射的模拟图案与真实图案的对比。X-射线衍射图案由具有44kV和40mA，以及室温下的λ＝1.5406的CuKα灯丝的发射源的PhilipsXpert产生。在图1-4以及下面包括了汇总形式的数据的表1和2所显示的结果的差异可清楚地看出题述epothilone类似物的A型和B型晶体具有不同的晶体结构。在所述表中，将峰强度为1到12分级为为很弱，13到32为弱，33到64为一般，65到87为强，并且88到100为很强。
                          表1
                       A型的数值
峰的位置(2θ)(室温下，CuKαλ＝1.5406) 相对峰强度 峰的位置(2θ) 相对峰强度
5.69 很弱 21.06 很强
6.76 很弱 21.29 弱
8.38 很弱 22.31 弱
11.43 弱 23.02 弱
12.74 很弱 23.66 弱
13.62 很弱 24.18 很弱
14.35 很弱 24.98 弱
15.09 很弱 25.50 弱
15.66 弱 26.23 很弱
16.43 很弱 26.46 很弱
17.16 很弱 27.59 很弱
17.66 很弱 28.89 很弱
18.31 弱 29.58 很弱
19.03 弱 30.32 很弱
19.54 一般 31.08 很弱
20.57 弱 31.52 很弱
                       表2
                     B型的数值
峰的位置(2θ)(室温下，CuKαλ＝1.5406) 相对峰强度 峰的位置(2θ) 相对峰强度
6.17 很弱 21.73 一般
10.72 很弱 22.48 很强
12.33 弱 23.34 一般
14.17 弱 23.93 一般
14.93 一般 24.78 一般
15.88 一般 25.15 弱
16.17 一般 25.90 弱
17.11 一般 26.63 一般
17.98 弱 27.59 很弱
19.01 很强 28.66 弱
19.61 一般 29.55 弱
20.38 一般 30.49 弱
21.55 一般 31.22 弱
图5到7分别是题述类似物的A型、B型晶体及其混合物的拉曼光谱。所述光谱也证明是两种不同的晶型，特别是在3130cm-1和3115cm-1的谱带。
在下表3中显示了两种多晶型物形式的明显不同的物理特征。使用测温微型量热计在25℃的乙醇中测定溶液量热学。溶解度同样在25℃下测定。显然从某个数据，特别是溶解热来说，A型更稳定，因此优选A型。
                               表3
            特征     A型     B型
水中的溶解度     0.1254     0.1907
在3％的吐温80(含水的)中的溶解度     0.2511     0.5799
溶解热     20.6kJ/mol     9.86kJ/mol
由上式I代表的epothilone类似物的A型和B型晶体可进一步通过下面提出的单晶X-射线晶体图象分析得到的晶胞参数来表征。晶胞的详细说明可参见Stout&Jensen的 X-Ray Structure Determination： A Practical Guide(X-结构测定：操作指南)(MacMillian公司，New York，NY(1968))的第3章。
                                              A型的晶胞参数晶胞大小                                          a＝14.152(6)
                                              b＝30.72(2)
                                              c＝6.212(3)
                                              体积＝2701(4)A3空间群                                            P212121
                                              正交的分子/晶胞                                         4密度(计算得到)(g/cm3)                            1.247熔点                                              182-185℃(分解)
                                     B型的晶胞参数晶胞大小                                 a＝16.675(2)
                                     b＝28.083(4)
                                     c＝6.054(1)
                                     体积＝2835(1)A3空间群                                   P212121
                                     正交的分子/晶胞                                4密度(计算得到)(g/cm3)                   1.187熔点                                     191-199℃(分解)
可通过图8和图9中分别列举的每一种固态构象进一步举例说明题述epothilone类似物的A型和B型之间的区别，其中所述固态构象以下表4到7中所列出的原子的分数坐标为基础。
                    表4式I的Epothilone类似物的A型晶体的原子分数坐标原子       X             Y          Z      U11*10e2C1      0.3879(3)   0.4352(1)   0.5503(9)   60(6)O1      0.4055(2)   0.4300(1)   0.7435(5)   68(4)C2      0.2864(3)   0.4340(1)   0.4675(7)   42(6)C3      0.2696(3)   0.4210(1)   0.2325(7)   56(6)O3      0.3097(2)   0.4550(1)   0.1027(5)   71(4)C4      0.1615(3)   0.4154(1)   0.1852(7)   50(6)C5      0.1289(3)   0.3732(1)   0.2895(8)   58(6)O5      0.0935(3)   0.3748(1)   0.4713(6)   135(6)C6      0.1343(3)   0.3296(1)   0.1769(8)   66(6)C7      0.1503(3)   0.2921(1)   0.3353(8)   84(6)O7      0.1410(3)   0.2528(1)   0.2127(6)   127(5)C8      0.2449(4)   0.2936(1)   0.4540(8)   83(7)C9      0.3284(4)   0.2824(1)   0.3072(9)   81(7)C10     0.4258(4)   0.2877(1)   0.4141(8)   76(7)C11     0.4467(3)   0.3359(1)   0.4622(8)   67(6)C12     0.5220(3)   0.3426(1)   0.6294(8)   53(6)O12     0.6171(2)   0.3288(1)   0.5612(5)   56(4)C13     0.5983(3)   0.3746(1)   0.5991(8)   50(6)C14     0.6099(3)   0.4053(1)   0.4113(8)   47(6)C15     0.5568(3)   0.4477(1)   0.4538(8)   44(6)N16     0.4552(3)   0.4426(1)   0.4005(6)   41(5)C17     0.1482(4)   0.4138(2)   -0.0603(8)  103(7)C18     0.1043(4)   0.4539(1)   0.2734(8)   62(6)C19     0.0386(4)   0.3232(2)   0.0572(10)  92(8)C20     0.2404(5)   0.2630(2)   0.6482(10)  145(9)C21     0.4974(4)   0.3301(2)   0.8563(9)   109(8)C22     0.5935(3)   0.4860(1)   0.3281(8)   48(6)C23     0.5989(4)   0.4815(2)   0.0875(8)   132(8)C24     0.6154(3)   0.5222(1)   0.4376(8)   59(6)C25     0.6392(3)   0.5656(1)   0.3573(8)   61(6)N26     0.6786(3)   0.5941(1)   0.5076(6)   75(6)C27     0.6902(3)   0.6325(2)   0.4255(8)   59(6)S28     0.6529(1)   0.6381(1)   0.1655(2)   92(2)C29     0.6196(4)   0.5846(2)   0.1632(9)   85(7)C30     0.7292(4)   0.6703(2)   0.5523(10)  106(8)续表4U22*10e2    U33*10e2    U12*10e2    U13*10e2    U23*10e225(4)     138(8)       -2(4)        16(5)       -9(4)85(4)     100(5)       6(3)         4(3)        1(3)64(5)     106(6)       0(4)         3(4)        -5(4)44(5)     103(6)       -7(4)        5(4)        13(4)58(3)     128(4)       -6(3)        18(3)       3(3)63(5)     112(6        -12(4)       -3(4)       7(4)82(6)     103(7)       -6(4)        -13(5)      4(5)83(4)     144(5)       -16(4)       39(4)       5(3)71(5)     118(6)       -13(5)       -7(4)       -10(4)43(5)     134(6)       -27(4)       -2(5)       -10(5)61(4)     163(5)       -34(3)       -17(4)      -9(3)56(5)     127(6)       -26(5)       -4(5)       3(5)68(5)     153(7)       -1(5)        -4(5)       -26(5)56(5)     166(8)       13(5)        -19(5)      -15(5)61(5)     126(7)       -3(4)        -19(4)      -5(5)64(5)     138(7)       16(4)        8(5)        -1(5)61(3)     155(4)       15(3)        8(3)        4(3)45(5)     162(7)       3(4)         2(5)        -8(5)63(5)     159(7)       2(4)         5(5)        7(5)44(5)     143(6)       -4(4)        7(4)        -1(4)65(4)     106(5)       -3(3)        6(3)        -2(3)128(7)    104(7)       -29(6)       -10(5)      18(5)67(5)     164(7)       17(5)        9(5)        12(5)115(7)    217(10)      -17(6)       -70(7)      -19(7)114(7)    158(8)       -34(6)       -20(6)      47(6)92(6)     131(7)       19(5)        10(5)       8(5)63(5)     122(6)       6(4)         4(5)        -1(5)78(6)     116(7)       -7(5)        12(5)       -13(5)55(5)     132(6)       -6(4)        9(5)        7(5)65(5)     127(7)       -12(4)       8(5)        5(5)58(5)     129(5)       -9(4)        4(4)        -5(4)69(6)     128(6)       9(4)         2(5)        7(5)79(1)     163(2)       -10(1)       -3(1)       20(1)78(6)     161(8)       -13(5)       -9(6)       3(6)75(6)     186(8)       -29(5)       -5(6)       -10(6)
                            表5氢的位置：A型
原子                  X             Y             Z                U*10E2
H21                0.2475(0)    0.4114(0)    0.5659(0)           4.86(0)
H22                0.2576(0)    0.4663(0)    0.4871(0)           4.86(0)
H31                0.3056(0)    0.3905(0)    0.2005(0)           4.59(0)
H3                 0.3433(0)    0.4414(0)    -0.0241(0)          5.55(0)
H61                0.1951(0)    0.3304(0)    0.0646(0)           5.55(0)
H71                0.0960(0)    0.2932(0)    0.4607(0)           5.80(0)
H7                 0.1332(0)    0.2276(0)    0.3158(0)           7.23(0)
H81                0.2588(0)    0.3266(0)    0.5107(0)           5.85(0)
H91                0.3274(0)    0.3037(0)    0.1672(0)           6.41(0)
H92                0.3217(0)    0.2491(0)    0.2527(0)           6.41(0)
H101               0.4802(0)    0.2743(0)    0.3130(0)           6.34(0)
H102               0.4253(0)    0.2697(0)    0.5663(0)           6.34(0)
H111               0.4687(0)    0.3519(0)    0.3132(0)           5.60(0)
H112               0.3823(0)    0.3519(0)    0.5172(0)           5.60(0)
H131               0.6275(0)    0.3905(0)    0.7410(0)           5.60(0)
H141               0.6837(0)    0.4117(0)    0.3814(0)           5.88(0)
H142               0.5803(0)    0.3901(0)    0.2659(0)           5.88(0)
H151               0.5638(0)    0.4542(0)    0.6281(0)           5.35(0)
H16                0.4353(0)    0.4447(0)    0.2429(0)           4.88(0)
H171               0.1722(0)    0.4437(0)    -0.1367(0)          6.90(0)
H172               0.1919(0)    0.3871(0)    -0.1308(0)          6.90(0)
H173               0.0763(0)    0.4077(0)    -0.1076(0)          6.90(0)
H181               0.1273(0)    0.4835(0)    0.1956(0)           6.31(0)
H182               0.0295(0)    0.4491(0)    0.2355(0)           6.31(0)
H183               0.1123(0)    0.4566(0)    0.4436(0)           6.31(0)
H191               0.0370(0)    0.2923(0)    -0.0226(0)          8.78(0)
H192               -0.0186(0)   0.3233(0)    0.1794(0)           8.78(0)
H193               0.0259(0)    0.3491(0)    -0.0525(0)          8.78(0)
H201               0.3050(0)    0.2635(0)    0.7355(0)           8.17(0)
H202               0.1828(0)    0.2733(0)    0.7536(0)           8.17(0)
H203               0.2252(0)    0.2304(0)    0.5923(0)           8.17(0)
H211               0.4260(0)    0.3415(0)    0.8951(0)           6.84(0)
H212               0.4998(0)    0.2955(0)    0.8754(0)           6.84(0)
                     表6
 式I的Epothilone类似物的B型晶体的原子分数坐标原子       X             Y          Z        U11*10e2C1    0.2316(2)     0.1043(2)   0.7342(8)     56(4)O1    0.2321(2)     0.1159(1)   0.5376(5)     131(4)C2    0.1812(2)     0.0623(1)   0.8106(7)     62(4)C3    0.1535(2)     0.0622(1)   1.0506(7)     52(4)O3    0.2226(2)     0.0539(1)   1.1856(5)     65(3)C4    0.0876(2)     0.0237(1)   1.0903(7)     63(4)C5    0.0096(2)     0.0415(1)   0.9838(8)     57(4)O5    -0.0132(2)    0.0252(1)   0.8117(6)     100(4)C6    -0.0409(2)    0.0796(1)   1.1023(6)     53(4)C7    -0.0754(2)    0.1151(1)   0.9373(9)     60(4)O7    -0.1316(2)    0.1434(1)   1.0606(7)     79(3)C8    -0.0135(3)    0.1468(1)   0.8213(8)     75(5)C9    0.0274(2)     0.1817(1)   0.9812(9)     80(5)C10   0.0946(3)     0.2107(2)   0.8766(10)    95(5)C11   0.1389(3)     0.2407(2)   1.0447(11)    97(5)C12   0.2065(3)     0.2688(2)   0.9440(11)    110(6)O12   0.2653(2)     0.2862(1)   1.1070(8)     124(4)C13   0.2894(3)     0.2520(2)   0.9406(10)    104(6)C14   0.3190(3)     0.2049(2)   1.0281(10)    117(6)C15   0.3253(3)     0.1676(1)   0.8388(8)     86(5)N16   0.2738(2)     0.1273(1)   0.8901(7)     64(4)C17   0.0762(3)     0.0176(2)   1.3416(8)     102(6)C18   0.1109(2)     -0.0244(1)  0.9909(8)     82(5)C19   -0.1098(3)    0.0529(2)   1.2197(10)    79(5)C20   -0.0528(3)    0.1729(2)   0.6272(9)     149(7)C21   0.1829(4)     0.3056(2)   0.7748(15)    175(9)C22   0.4128(3)     0.1527(2)   0.7991(8)     80(5)C23   0.4521(4)     0.1784(3)   0.6109(13)    141(8)C24   0.4477(3)     0.1216(2)   0.9319(9)     88(5)C25   0.5303(3)     0.1032(2)   0.9346(9)     76(5)N26   0.5822(2)     0.1091(2)   0.7577(8)     71(5)C27   0.6498(3)     0.0890(2)   0.7986(10)    98(6)S28   0.6565(1)     0.0612(1)   1.0487(3)     107(1)C29   0.5605(3)     0.0785(2)   1.1053(10)    93(6)C30   0.7206(4)     0.0891(3)   0.6410(12)    102(7)
                  续表6U22*10e2   U33*10e2   U12*10e2    U13*10e2    U23*10e274(5)      86(6)      5(4)        -6(4)       -16(5)88(3)      74(4)      -24(3)      -13(3)      -7(3)85(5)      68(5)      -7(4)       -6(4)       -22(5)67(4)      71(5)      1(3)        -19(4)      -6(4)123(4)     96(4)      7(3)        -29(3)      -19(4)75(4)      63(5)      5(4)        -4(4)       -10(4)61(4)      78(5)      -7(3)       -2(4)       -10(4)103(4)     100(4)     19(3)       -38(3)      -38(4)77(4)      92(6)      14(4)       2(5)        -17(5)111(4)     185(5)     40(3)       22(4)       -10(4)74(5)      106(6)     4(4)        8(5)        -14(5)69(4)      136(7)     -10(4)      -1(5)       -19(5)89(5)      175(8)     -21(4)      15(7)       -27(6)98(6)      191(9)     -22(5)      27(7)       -48(7)64(5)      208(9)     -16(5)      10(7)       -28(6)98(4)      241(7)     -36(3)      30(5)       -77(5)82(5)      169(9)     -25(5)      23(6)       -38(6)102(6)     160(8)     -3(5)       -26(6)      -53(6)74(5)      107(6)     -18(4)      -17(5)      -15(5)100(4)     98(5)      -26(3)      -13(4)      -19(4)129(6)     66(5)      -13(5)      -5(5)       10(5)58(4)      113(6)     13(4)       -11(5)      -9(5)139(7)     187(9)     1(5)        54(6)       29(7)116(6)     123(8)     10(6)       -19(6)      22(6)86(6)      338(15)    -8(6)       0(11)       21(9)80(5)      108(6)     -29(4)      -5(5)       -6(5)261(11)    237(13)    28(8)       54(9)       146(11)111(6)     111(7)     -5(5)       3(5)        21(6)96(5)      119(7)     -12(4)      2(5)        -2(6)192(7)     114(6)     2(5)        -6(5)       3(6)165(7)     125(7)     -5(6)       -13(6)      -19(7)128(2)     173(2)     12(1)       -25(2)      0(2)122(6)     166(9)     4(5)        3(6)        43(7)443(17)     150(10)   45(10)      18(7)       -17(12)
                 表7氢的位置：B型原子        X           Y          Z        U*10E2H21     0.1283(0)   0.0616(0)  0.7084(0)    4.86(0)H22     0.2159(0)   0.0306(0)  0.7857(0)    4.86(0)H31     0.1272(0)   0.0969(0)  1.0910(0)    4.51(0)H3      0.2243(0)   0.0785(0)  1.3075(0)    6.11(0)H61     -0.0043(0)  0.0983(0)  1.2199(0)    4.99(0)H71     -0.1059(0)  0.0964(0)  0.8057(0)    5.69(0)H7      -0.1609(0)  0.1655(0)  0.9542(0)    7.62(0)H81     0.0313(0)   0.1244(0)  0.7484(0)    5.58(0)H91     -0.0180(0)  0.2062(0)  1.0453(0)    6.10(0)H92     0.0520(0)   0.1619(0)  1.1189(0)    6.10(0)H101    0.1365(0)   0.1874(0)  0.7953(0)    7.47(0)H102    0.0691(0)   0.2349(0)  0.7527(0)    7.47(0)H111    0.0976(0)   0.2651(0)  1.1204(0)    7.74(0)H112    0.1633(0)   0.2170(0)  1.1686(0)    7.74(0)H131    0.3308(0)   0.2613(0)  0.8107(0)    7.31(0)H141    0.3779(0)   0.2094(0)  1.1016(0)    7.61(0)H142    0.2780(0)   0.1920(0)  1.1530(0)    7.61(0)H151    0.3046(0)   0.1836(0)  0.6859(0)    5.74(0)H16     0.2693(0)   0.1161(0)  1.0487(0)    5.71(0)H171    0.0304(0)   -0.0088(0) 1.3753(0)    6.33(0)H172    0.1318(0)   0.0064(0)  1.4171(0)    6.33(0)H173    0.0577(0)   0.0512(0)  1.4165(0)    6.33(0)H181    0.0633(0)   -0.0501(0) 1.0184(0)    5.58(0)H182    0.1192(0)   -0.0207(0) 0.8122(0)    5.58(0)H183    0.1655(0)   -0.0370(0) 1.0628(0)    5.58(0)H191    -0.1481(0)  0.0774(0)  1.3099(0)    8.04(0)H192    -0.1459(0)  0.0330(0)  1.1036(0)    8.04(0)H193    -0.0849(0)  0.0274(0)  1.3402(0)    8.04(0)H201    -0.0094(0)  0.1955(0)  0.5429(0)    7.89(0)H202    -0.0763(0)  0.1475(0)  0.5059(0)    7.89(0)H203    -0.1024(0)  0.1951(0)  0.6816(0)    7.89(0)H211    0.1596(0)   0.2886(0)  0.6259(0)    11.47(0)H212    0.1382(0)   0.3292(0)  0.8404(0)    11.47(0)H213    0.2355(0)   0.3265(0)  0.7267(0)    11.47(0)H231    0.5051(0)   0.1602(0)  1.0559(0)    6.57(0)H291    0.5291(0)   0.0702(0)  1.2584(0)    7.73(0)H301    0.7003(0)   0.0920(0)  0.4744(0)    13.05(0)H302    0.7623(0)   0.1165(0)  0.6811(0)    13.05(0)H303    0.7525(0)   0.0542(0)  0.6572(0)    13.05(0)
基于前述的数据，可断定A型和B型是独特的结晶体。
下面的非限定实施例用于举例说明本发明的实施应用。
                       实施例1[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮
在装备有机械搅拌器的125mL夹套圆底烧瓶中混合有epothilone-B(5.08g)、四丁基铵叠氮化物(Bu4NN3)(3.55g，1.25当量)、氯化铵(1.07g，2当量)、水(1.8ml，10当量)、四氢呋喃(THF)(15ml)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(15ml)。通过在液面下喷射氮气15分钟使所述混合物变惰性。在第二个烧瓶中装入四氢呋喃(70ml)，接着装入三甲基膦(PMe3)(1.56ml，1.5当量)，然后装入三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)氯仿加合物(Pd2(dba)3·CHCl3)(0.259g，0.025当量)。在室温下搅拌催化剂化合物20分钟，然后加入到epothilone-B混合物中。在30℃下搅拌混合的混合物4.5小时。然后过滤完全反应的混合物以除去固体氯化铵(NH4Cl)。所得的滤液含有(βs，εR，ζS，ηS，2R，3S)-3-[(2S，3E)-2-氨基-3-甲基-4-(2-甲基-4-噻唑基)-3-丁烯基]-β，ζ-二羟基-γ，γ，ε，η，2-五甲基-δ-氧代环氧乙烷十一酸、四丁基铵盐(1∶1)，其HPLC的面积为94.1％％。
在500mL烧瓶中混合有1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(3.82g，2当量)、1-羟基-7-苯并三唑水合物(HOBt)(1.68g，1.1当量)、碳酸钾(1.38g，1当量)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(40ml)和四氢呋喃(THF)(160ml)。将所述混合物温热至35℃，并且将上述滤液在3小时内滴加到其中。然后再于35℃下搅拌1小时。然后对所述反应混合物真空蒸馏以减少其体积至大约80mL。将所得的溶液在100mL乙酸乙酯和100mL水之间分配。然后用100mL乙酸乙酯反-萃取水层。依次用50mL水和20mL盐水萃取经合并的有机层。将所得的产物溶液经Zeta Plus填料过滤，然后汽提，成为油状物。将粗油溶于二氯甲烷(20mL)中，用水清洗以除去最终痕量的合成溶剂，并且汽提得到固体。将粗固体经硅胶60(35mL二氧化硅/克理论产物)层析纯化，用包含88％二氯甲烷(CH2Cl2)、10％-30％乙酸乙酯(EtOAc)和2％三乙胺(Et3N)的洗脱液洗脱(。流分由HPLC分析，将最纯的流分合并，并且汽提得到纯化的固体。将所得到的固体(约为2克)在75℃的乙酸乙酯(32ml)中淤浆化40分钟，然后缓慢地加入环己烷(C6H12)(16ml)，并且将所得混合物冷却至5℃。将纯化的固体收集到滤纸上，用冷的乙酸乙酯/环己烷洗涤，并且干燥。得到白色固体产品，[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，产量1.72g(产率38％)，HPLC面积为99.2％。
                           实施例2[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，A型。
在250mL的三颈瓶中装入0.61g已经纯化的标题化合物(用EtOAc/己烷/Et3N作为洗脱剂经硅胶填充物过滤纯化，HPLC面积为96.88)和乙酸乙酯(28mL，46ml/1g)。将得到的淤浆加热至75℃。当在75℃下搅拌淤浆60分钟后，所有的固体均已溶解。在120分钟内将得到的溶液由75℃冷却至50℃，在60℃时加入A型的晶种。在55℃时出现晶体。其后在120分钟内将温度冷却至20℃，其中在60分钟内将环己烷(35mL，57mL/1g)滴加到混合物中。在120分钟内将所得的淤浆冷却至-10℃，并且再保持60分钟。过滤所述淤浆，并且将得到的白色晶体干燥得到0.514g标题化合物，A型，产率为84.3％，HPLC面积为99.4。A型-作为替换的方法
在250mL的三颈瓶中装入0.51g已经纯化的标题化合物(用EtOAc/己烷/Et3N作为洗脱剂，经硅胶填充物过滤纯化，HPLC面积为96)和乙酸乙酯(8.5mL，16.7ml/1g)。将得到的淤浆加热至80℃。在60分钟内将得到的溶液由80℃冷却至70℃，在70℃时加入A型的晶种。其后在180分钟内将温度冷却至30℃。在65℃时出现晶体。在180分钟内将温度进一步冷却至-10℃，其中在30分钟内将环己烷(10.2mL，20mL/1g)滴加到混合物中。再将所得淤浆保持在冷却状态下60分钟。过滤所述淤浆，并且将得到的白色晶体干燥得到0.43g标题化合物，A型，产率84.3％，HPLC面积为99.7。A型-作为替换的方法
在500mL的三颈瓶中装入18.3g已经纯化的A型和B型混合物(经硅胶填充物过滤，用EtOAc/二氯甲烷/Et3N作为洗脱剂，HPLC面积为99)和乙酸乙酯(183mL，10ml/1g)。将得到的淤浆加热至75℃，加入A型的晶种，并且保持温度30分钟。将环己烷(90.2mL，5mL/1g)滴加到温度保持在70℃下的混合物中。在添加完成之后，将温度降低至20℃，并且另外再将混合物搅拌18小时。其后，将温度降低至5℃并且保持5小时。过滤所述淤浆，并且将得到的白色晶体干燥以获得16.1g标题化合物，A型，产率88％，HPLC面积为99.49。
                             实施例3[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，B型。
在250mL的三颈瓶中装入0.108g未经实施例2一样纯化的标题化合物、N，N-二甲基甲酰胺(0.0216g)和乙酸乙酯(5mL，46m1/1g)。将得到的淤浆加热至80℃，并且搅拌30分钟使所有的固体溶解。在120分钟内将得到的溶液由80℃冷却至30℃，在38℃时出现晶体。在30分钟内将环己烷(7.5mL，69.5mL/1g)滴加到所述混合物中，同时在60分钟内将温度冷却至-10℃，并且再保持120分钟。过滤所述淤浆，并且将得到的白色晶体干燥得到0.082g标题化合物，B型，产率76％，HPLC面积为99.6。B型-作为替换的方法
在250mL的三颈瓶中装入0.458g未经实施例2一样纯化的标题化合物，和大约6％的N，N-二甲基甲酰胺和乙酸乙酯(10ml，21.8ml/1g)。将得到的淤浆加热至78℃并且搅拌30分钟使所有的固体溶解。在120分钟内将得到的溶液由78℃冷却至10℃。在10℃加入A型的晶种。在60分钟内将环己烷(20mL，43.7mL/1g)滴加到混合物中，同时在120分钟内将温度冷却至-10℃，并且再保持120分钟。过滤所得淤浆，并且将得到的白色晶体干燥获得0.315g标题化合物，B型，产率68.8％，HPLC面积为98.2。B型-作为替换的方法
在5-mL的Wheaton瓶中装入250mg未经实施例2一样纯化的标题化合物和甲苯(3.75ml，15ml/g)，将得到的淤浆加热至75℃并保持30分钟。将所得的悬浮液静置冷却至20℃，并且在该温度下保持搅拌18小时。过滤所述淤浆，并且将得到的白色晶体干燥以获得150mg标题化合物，B型，产率60％，HPLC面积为99.2。

Claims (21)

1.一种下式代表的epothilone类似物的结晶多晶型物：
Figure A0181706400021
所述多晶型物包括A型或B型，
其中A型的特征在于：
晶胞参数大约等于：
晶胞大小                              a＝14.152(6)
                                      b＝30.72(2)
                                      c＝6.212(3)
                                      体积＝2701(4)A3
空间群                                P212121
                                      正交的
分子/晶胞                             4
密度(计算得到)(g/cm3)                1.247
熔点                                  182-185℃(分解)；并且
在x-射线粉末衍射图中的特征峰的2θ值(22℃，CuKα+λ＝1.5406)为：5.69、6.76、8.38、11.43、12.74、13.62、14.35、15.09、15.66、16.43、17.16、17.66、18.31、19.03、19.54、20.57、21.06、21.29、22.31、23.02、23.66、24.18、14.98、25.50、26.23、26.23、26.46、27.59、28.89、29.58、30.32、31.08和31.52；或
B型的特征在于：
晶胞参数大约等于：
晶胞大小                                 a＝16.675(2)
                                         b＝28.083(4)
                                         c＝6.054(1)
                                         体积＝2835(1)A3
空间群                                   P212121
                                         正交的
分子/晶胞                                4
密度(计算得到)(g/cm3)                   1.187
熔点                                     191-199℃(分解)；并且
在x-射线粉末衍射图中的特征峰的2θ值(22℃，CuKαλ＝1.5406)为：6.17、10.72、12.33、14.17、14.93、15.88、16.17、17.11、17.98、19.01、19.61、20.38、21.55、21.73、22.48、23.34、23.93、24.78、25.15、25.90、26.63、27.59、28.66、29.55、30.49和31.22。
2.一种下式代表的epothilone类似物的结晶多晶型物：所述多晶型物包括A型或B型；其中A型的特征在于：其x-射线粉末衍射图基本上如图1所示，其拉曼光谱图基本上如图5所示；B型的特征在于：其x-射线粉末衍射图基本上如图2所示，其拉曼光谱图基本上如图6所示。
3.一种下式代表的epothilone类似物的结晶多晶型物：所述多晶型物包括A型或B型；其中A型的特征在于：在水中的溶解度为0.1254，在3％的吐温80水溶液中的溶解度为0.2511，分解熔点在182-185℃之间以及溶解热为20.6kJ/mol；B型的特征在于：在水中的溶解度为0.1907，在3％的吐温80水溶液中的溶解度为0.5799，分解熔点在191-199℃之间以及溶解热为9.86kJ/mol。
4.权利要求1、2或3的结晶多晶型物，其中所述多晶型物为A型。
5.权利要求1、2或3的结晶多晶型物，其中所述多晶型物为B型。
6.一种晶体物质，所述晶体物质包括权利要求1、2或3的A型和B型的混合物。
7.一种制备权利要求1中由式I代表的epothilone类似物的A型结晶多晶型物的方法，所述方法包括将式I代表的所述类似物在大约8到大约16mL乙酸乙酯/克所述类似物中形成的淤浆加热至大约75℃，同时在该温度下保持大约1小时，加入与乙酸乙酯用量的比例为大约1∶2到大约2∶2的环己烷，将所述混合物冷却至室温，在搅拌下保持大约12至96小时，在大约2小时内将其进一步冷却至大约5℃，并且从中回收A型的晶体。
8.权利要求7的方法，其中环己烷的添加量与用于形成所述淤浆的乙酸乙酯的用量的比率是1∶2。
9.权利要求7的方法，其中将由式I代表的所述类似物在乙酸乙酯中的所述淤浆加热至大约75℃，向其中加入晶种，并且保持所述混合物大约30分钟，其后向所述混合物中加入所述用量的环己烷，同时保持所述混合物在大约70℃下，冷却所述混合物至室温，保持搅拌所述混合物大约18小时，在大约2小时内将其进一步冷却至大约5℃，并且从中回收A型晶体。
10.权利要求7的方法，其中将由式I代表的所述类似物在乙酸乙酯中的所述淤浆加热至大约75℃下至少1小时，直到形成溶液，在大约2小时内将所述溶液冷却至大约50℃，当温度达到大约60℃时向其中加入晶种，在大约3小时内将所述溶液冷却至大约30℃，再于大约3小时内将所述溶液进一步冷却至-10℃，在此期间，在1小时内向所述混合物中滴加所述用量的环己烷，在-10℃下保持所得的混合物大约1小时，并且从中回收A型晶体。
11.一种制备权利要求1中由式I代表的epothilone类似物的B型结晶多晶型物的方法，所述方法包括将式I代表的所述类似物在大约40到大约50mL乙酸乙酯/克所述类似物中形成的淤浆加热至大约75℃至80℃，保持在该温度下大约1小时由此形成溶液，在该温度下保持大约30分钟，在大约2小时内将所述溶液冷却至大约30℃，在大约1小时内将所述溶液温度进一步降低至大约-10℃，在此期间，在大约30分钟内向溶液中滴加入与乙酸乙酯用量的比例为大约1∶2到大约2∶2的环己烷，在-10℃保持所得的混合物大约2小时，并且从中回收B型晶体。
12.权利要求11的方法，其中将由式I代表的所述类似物在乙酸乙酯中的所述淤浆加热至大约78℃由此形成了溶液，在大约2小时内将所述溶液冷却至大约10℃，当温度达到10℃时向其中加入晶种，在大约2小时内将所述溶液的温度进一步冷却至大约-10℃，在此期间，在大约30分钟内向混合物中滴加所述用量的环己烷，在-10℃保持所得的混合物大约2小时，并且从中回收B型晶体。
13.一种制备权利要求1中由式I代表的epothilone类似物的B型结晶多晶型物的方法，所述方法包括将式I代表的所述类似物在大约10到大约20mL甲苯/克所述类似物中形成的淤浆加热至大约75℃至80℃，同时在该温度下保持大约30分钟，将所述混合物冷却至大约20℃，在搅拌下保持所述温度大约18小时，并且从中回收B型晶体。
14.一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1、2或3所要求保护的作为活性成分的有效量的结晶多晶型物，和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或其稀释剂。
15.权利要求14的药物组合物，其中所述结晶多晶型物为A型。
16.权利要求14的药物组合物，其中所述结晶多晶型物为B型。
17.权利要求14的药物组合物，其中所述结晶多晶型物为A型和B型的混合物。
18.一种治疗癌症或其它增殖性疾病的方法，所述方法包括将有效量的权利要求1、2或3所要求保护的结晶多晶型物给予有需要的哺乳动物。
19.权利要求18的方法，其中所述结晶多晶型物为A型。
20.权利要求18的方法，其中所述结晶多晶型物为B型。
21.权利要求18的方法，其中将所述结晶多晶型物经胃肠外途径给药。
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