[go: up one dir, main page]

HUP0300826A2 - Egy epotilon-analóg polimorfjai, eljárás az elżállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Egy epotilon-analóg polimorfjai, eljárás az elżállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HUP0300826A2
HUP0300826A2 HU0300826A HUP0300826A HUP0300826A2 HU P0300826 A2 HUP0300826 A2 HU P0300826A2 HU 0300826 A HU0300826 A HU 0300826A HU P0300826 A HUP0300826 A HU P0300826A HU P0300826 A2 HUP0300826 A2 HU P0300826A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
temperature
mixture
hours
analog
solution
Prior art date
Application number
HU0300826A
Other languages
English (en)
Inventor
Martha Davidovich
John D. Dimarco
Denis Favreau
Michael Galella
Jack Z. Gougoutas
Zhenrong Guo
Timothy M. Malloy
Imre M. Vitez
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22845469&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HUP0300826(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol-Myers Squibb Co. filed Critical Bristol-Myers Squibb Co.
Publication of HUP0300826A2 publication Critical patent/HUP0300826A2/hu
Publication of HUP0300826A3 publication Critical patent/HUP0300826A3/hu
Publication of HU229314B1 publication Critical patent/HU229314B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

A találmány egy epotilon-analóg polimorfjaira vonatkozik. A találmányszerint az képletű epotilon-analóg két kristályo polimorfját, az Aformát és a B formát állítják elő, valamint ezek keverékét. Atalálmány tárgya továbbá eljárás a fenti polimorfok előállítására.Ugyancsak a találmány tárgyát képezik a fenti polimorfokathatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények és ezek terápiásalkalmazása rák és más burjánzásos betegségek kezelésére. Ó

Description

Egy epotilon-analóg polimorfjai < w cU? c'T4 és ejcixr 4vvfcJh<cv2,c KÖZZÉTÉTEL! PÉLDÁNY ,¾ v TW6'·1 hh t L
A találmány egy igen hatékony epotilon-analóg kristályos po limorf formáira vonatkozik, amelyek kiemelkedő tulajdonságokkal rendelkeznek.
Az epotilonok makrolid vegyületek, amelyek a gyógyszerészet területén találnak alkalmazásra. így például az epotilon A és B, amelyek szerkezete a következő:
epotilon A R = H epotilon B R = Me — mikrotubulus-stabilizáló hatásokat fejthetnek ki, amelyek hasonlók a paclitaxel (TAXOL®), hatásához, és ezért citotoxikus aktivitásúak a gyorsan burjánzó sejtekre, így a tumorsejtekre vagy más hiperproliferatív sejtbetegségekre [lásd: Hofle G. et al.,
Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 35, no. 13-14, 1567-1569 (1996); WO 93/10121 és WO 97/19086 számú közzétételi iratok].
Különböző epotilon-analógokat szintetizáltak, és ezek különféle rákok és más, abnormális sejtburjánzásos (proliferatív) betegségek kezelésére alkalmazhatók. Ilyen analógokat a szakirodalom ismertetett [Hofle et al. lásd fent; Nicolaou, K.C. et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 36, no. 19, 2097-2103 (1997); és Su, D.S. et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 36, No. 19, 2093
-2097 (1997)].
Egy kiváltképpen előnyös epotilon-analóg, amelyet igen jó hatásúnak találtunk, az {IS-[ÍR*, 3R* (E) , 7R*, IOS*, HR*, 12R*, 16S*] }-7, ll-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[l-metil-2-(2-metil-4-tíazolil)-vinil]-4-aza-17-oxa-biciklo[4.1.0]heptadekán-5, 9-dion.
A találmány szerint a szóbanforgó epotilon-analógnak két kristályformáját állítjuk elő. Ezek a polimorfok, amelyeket A, illetve B formának jelölünk, új kristályformák, és ezeket az alábbiakban ismertetjük.
Az ábrák rövid ismertetése
Az 1. ábra a tárgy szerinti epotilon-analóg A formájának por-röntgendiffrakciós képe (PXRD) (CuKaX = 1,5406 Á, szobahőmérsékleten) .
A 2. ábra a tárgy szerinti epotilon-analóg B formájának porröntgendif frakciós képe (PXRD) (CuKaX = 1,5406 Á, szobahőmérsékleten) .
A 3. ábra a tárgy szerinti epotilon-analóg A és B formája keverékének por-röntgendiffrakciós képe (PXRD) (CuKaX = 1,5406 Á, szobahőmérsékleten).
A 4. ábra a tárgy szerinti epotilon-analóg A és B formája szimulált és tényleges por-röntgendiffrakciós képének (PXRD) összehasonlítása.
Az 5. ábra a tárgy szerinti epotilon-analóg A formájának Raman színképe.
A 6. ábra a tárgy szerinti epotilon-analóg B formájának Raman színképe.
A 7. abra a tárgy szerinti epotilon-analóg A és B formája keverékének Raman színképe.
A 8. ábra a szilárd állapotú konformációt szemlélteti a
76.182/BE tárgy szerinti epotilon-analóg A formájában.
A 9. ábra a szilárd állapotú konformációt szemlélteti a tárgy szerinti epotilon-analóg B formájában.
A találmány szerint az (I) képletű epotilon-analóg két kristályos polimorf formáját állítjuk elő.
Azt találtuk, hogy ezeknek a polimorfoknak az egyike, amelyet A formának jelölünk, kiváltképpen előnyös tulajdonságokkal rendelkezik. A találmány az A formájú és B formájú kristályos polimorfokra vonatkozik, valamint ezek keverékeire. A találmány tárgyát képezi továbbá ezeknek a kristályos formáknak az alkalmazása, rák és más burjánzásos betegségek kezelésére, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények.
A találmány szerint az alábbi
képletű epotilon-analóg polimorfokat állítjuk elő.
Az (I) képletű epotilon-analóg kémiailag az [IS-[ÍR*, 3R* (E) , 7R , IOS , HR , 12R*, 16S*] ]-7, ll-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)-vinil]-4-aza-17-oxa-biciklo76.182/BE
[14.1. Ο]heptadekán-5,9-dion. Ez az analóg és előállítása ismertetve van az U.S. 09/170,582 számú szabadalmi bejelentésben. Az (I) képlet szerinti polimorfok mikrotubulus-stabilizáló szerek. Ezek a vegyületek alkalmazhatók különböző rákok és más burjánzásos betegségek kezelésére, amelyek nem korlátozó jelleggel a következők:
rák (karcinóma), ami magába foglalja a hólyag- (húgyhólyag), mell-, vastagbél-, vese-, máj-, tüdő-, petefészek-, hasnyálmirigy-, gyomor-, méhnyak-, pajzsmirigy- és bőrrákot, beleértve a pikkelyes sejtkarcinómát;
a nyirokeredetű vérképződési tumorok, beleértve a leukémiát, akut, limfoblasztos leukémiát, akut limfocitás leukémiát, B-sejt limfómát (nyirokszövet daganatot), T-sejt limfómát, Hodgkin limfómát, nem-Hodgkin limfómát, szőrös sejt limfómát, és Burkett limfómát;
csontvelő eredetű vérképződési tumorok, beleértve az akut és krónikus csontvelő eredetű leukémiát és a promielocitás leukémiát ;
embrionális kötőszövet (mesenchyma) eredetű tumorok, beleértve a rostos szarkómát (fibrosarcoma) és a harántcsíkolt izomszarkómát (rhabdomyosarcoma);
egyéb tumorok, beleértve a melanomát, seminomát (csírahámdaganat), teratoma karcinómát, neuroblasztomát és gliomát;
a központi és perifériás idegrendszer tumorjai, így a csillagsejtes agydaganat (astrocytoma), neuroblasztóma, glióma és a Schwann-daganat (velőhüvely-daganat) ;
embrionális kötőszövet eredetű tumorok, így a rostos szarkó
76.182/BE ma, a harántcsíkolt izomszarkóma és a csontszarkóma; és más tumorok, így a melanoma, xeroderma pigmentosum, keratoacanthoma, seminoma, pajzsmirigy follikuláris rák és teratokarcinóma.
A tárgy szerinti polimorfok gátolják továbbá az érképződést, ezáltal befolyásolva a tumorok növekedését és biztosítva a tumorok és tumorokkal összefüggő betegségek kezelését. Ezek az érképződést gátló (anti-angiogenesis) tulajdonságok hasznosak más olyan állapotok kezelésében is, amelyek az érképződést gátló szerekre reagálnak, ilyenek például - nem korlátozó jelleggel a retina érképződésével összefüggő vakság bizonyos formái, az arthritis, főképpen a gyulladásos arthritis, a szklerózis multiplex, restinosis és a pszoriázis (pikkelysömör) .
Az (I) képletű analóg polimorfjai előidézik vagy gátolják az apoptosist, a fiziológiás sejtelhalási folyamatot, ami kritikus a normál fejlődéshez és a homeostasishoz. Az apoptotikus pályák változásai hozzájárulnak a különböző emberi betegségek kórfejlődéséhez. A tárgy szerinti polimorfok, mint az apoptosis modulátorai, alkalmazhatók az apoptosis aberrációval összefüggő különböző emberi betegségek kezelésére, ilyenek például - nem korlátozó jelleggel - a rák és a rákot megelőző bántalmak, az immunválasszal összefüggő betegségek, vírusos fertőzések, a csontváz-izomzati rendszer degeneratív betegségei és a vesebetegség.
Anélkül, hogy bármely mechanizmushoz vagy morfológiához kívánnánk kötni magunkat, az (I) képlet szerinti epotilon-analóg ilyen kristályos formái alkalmazhatók más állapotok kezelésére is mint a rák vagy más burjánzásos betegségek. Ezek az állapotok
76.182/BE
- korlátozó jelleg nélkül - a vírusos fertőzések, ilyenek a herpesvirus, a poxvirus, Epstein-Barr vírus, Sindbis vírus és adenovirus fertőzések; autoimmun betegségek, ilyen a szisztémás lupus erithematosus, immunközvetítésű glomerulonephritis, reumatóid arthrosis, pszoriázis, gyulladásos bélbetegségek és autoimmun diabetes mellitus; neurodegeneratív rendellenességek, így az Alzheimer-kór, AIDS-szel összefüggő dementia (elmebaj), Parkinson-kór, izomsorvadásos laterális szklerózis, retinitis (recehártyagyulladás), pigmentosa, gerincizomsorvadás és cerebelláris (kisagyi) degenerálódás; AIDS; gerincfejlődési zavar szindrómák; aplasztikus anemia (veleszületett vérszegénység); isémiás traumával kapcsolatos szívizom infarktusok; stroke (agyvérzés) és reperfúziós trauma; restenosis; aritmia; ateroszklerózis, toxin vagy alkohol által előidézett májbetegségek; hematológiai betegségek, így a krónikus anemia és aplasztikus anemia; a csontváz-izomzati rendszer degeneratív betegségei, így az osteoporosis és az arthritis; aszpirinre érzékeny rhinosinusitis; cisztikus fibrózis; szklerózis multiplex; vesebetegségek és rák okozta fájdalmak.
A tárgy szerinti polimorfok, főképpen az A forma hatásos mennyiségét a szakember megállapíthatja, ez például körülbelül 0,05-200 mg/kg/nap dózismennyiség emberek részére, ami beadható egyetlen dózisban vagy egyes osztott dózisok alakjában, így 1-4szer naponta. A tárgy szerinti polimorfokat előnyösen kevesebb mint 100 mg/kg/nap dózisban adjuk be, mint egyetlen dózist vagy 2-4 osztott dózist. Meg kell jegyeznünk, hogy a specifikus dózisszint és a dózisok gyakorisága minden speciális alanyra vál76.182/BE
V ·*♦ tozhat, és különböző faktoroktól függ, így az alkalmazott specifikus vegyület hatékonyságától, a metabolikus stabilitástól és a vegyület hatástartamától, az alany (beteg) fajától, korától, testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől és étrendjétől, a beadás módjától és idejétől, a kiválasztás sebességétől, a gyógyszerkombinációtól és a speciális állapot súlyosságától. A tárgy szerinti polimorfokat előnyösen parenterálisan adjuk be, de a beadás más módjai is betervezhetők, amelyek ismertetk az onkológiai területén jártas szakember részére. A kezelés alanyai előnyösen állatok, még előnyösebben emlős fajok, igy emberek, és háziállaotk, így kutyák, macskák és hasonlók, az említett rendellenességek alanyai.
Az (I) képletű epotilon-analógoknak az U.S. 09/170 582 sorszámú szabadalmi bejelentésben ismertetett előállítása a tárgy szerinti epotilon-analógot mint olajat eredményezte, ami kromatografálva és tisztítva amorf port ad. Egy előnyös előállítást ismertet egy következő bejelentés, a 09/528,526 sorszámon. Ebben az előállításban, amely az (I) képletű analógokra vonatkozik, a B epotilont egy azid donor anyaggal reagáltatják, és egy pufferral, palládium katalizátor és egy redukálószer jelenlétében, így a
képletű köztiterméket képezve.
Ezután egy makrolaktamizációs reakciót végeznek a köztiter
76.182/BE méken, s így képezik az (I) képletű analógot. Azt találtuk, hogy ez az analóg kristályos formájában az itt részletesen leírt A és B formák keverékéből áll. Az (I) képletnek megfelelő epotilon-analóg amorf formája felvehető egy megfelelő oldószerben, előnyösen egy keverék-oldószerben, így etil-acetát/metilén-diklorid/trietil-amin elegyben, tisztítva például szilikagél rétegen végzett szűréssel, és kristályosítva, körülbelül 5°C hőmérsékletre lehűtve. így az A és B forma keverékének kristályos anyagát kapjuk. A tisztítási művelet, amelyben például metilén-diklorid komponenst tartalmazó oldószerkeveréket használunk, eltávolítja a szintézis maradék oldószerét, ami zavarhatná a kristályosítási élj árást.
A tisztított anyagot általában etil-acetát korlátozott mennyiségében felvéve, és az így kapott szuszpenziót körülbelül 75-80 °Cra melegítve az A forma képződik. A korlátozott mennyiség alatt körülbelül 8-16 ml, előnyösen 8-12 ml etil-acetátot értünk 1 g tisztított anyagra. Amikor az oldatot melegítjük, egy híg szuszpenzió képződik. Azt találtuk, hogy ez túlnyomóan a B formából áll. Körülbelül 75°C-on a szuszpenzió anyaga besűrűsödik, és azt találtuk, hogy így az A forma képződik. A szuszpenziót körülbelül 1 órán át körülbelül 75-80 °C-on tartjuk, hogy az A forma képződése teljes legyen, akkor ciklohexánt adunk a szuszpenzióhoz, az etil-acetáthoz körülbelül 1:2 - 2:2, előnyösen körülbelül 1:2 arányban, és a keveréket hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, és ezen a hőmérsékleten tartjuk keverés közben körülbelül 12-96 órán át. Ezután a keveréket lehűtjük körülbelül 5 °C-ra körülbelül 2 óra alatt, majd a tárgy szerinti epotilon-analóg A
76.182/BE
formájának kristályait izoláljuk. Az A formát jó kitermeléssel és tisztaságban kapjuk.
Más eljárások az A forma előállítására abból állnak, hogy oltókristályokat alkalmazunk. A következő leírásokban az A forma oltókristályait használtuk, de használhatjuk a B forma oltókristályait is, vagy ezek keverékeit. Egy ilyen eljárásban a tisztított anyagot felvesszük korlátozott mennyiségű etil-acetátban, ahogy ezt a fentiekben leírtuk, körülbelül 75 °C-ra felmelegítjük, hozzáadjuk az oltókristályokat, és a keveréket 30 percig ezen a hőfokon tartjuk. Ezután fent leírt mennyiségű ciklohexánt csepegtetünk be, a hőmérsékletet körülbelül 70 °C-on tartva. Ezután a keveréket lehűtjük 20 °C-ra, és ezen a hőfokon tartjuk keverés közben 18 órán át, majd lehűtjük 5 °C-ra, és az A forma fehér kristályait fizikai elkülönítéssel, például szűréssel izoláljuk.
Egy második eljárásban az anyag kezdeti oldatát etil-acetátban 75 °C-ra felmelegítjük legalább 1 órára, amíg oldat képződik. Az oldatot körülbelül 2 óra alatt lehűtjük körülbelül 50 °C-ra, és amikor eléri a 60°C hőmérsékletet, hozzáadjuk az A forma oltókristályait. Kristályok körülbelül 55 °C-on kezdenek megjelenni. A hőmérsékletet ismét csökkentjük, ezúttal körülbelül 20 °C-ra további 2 óra alatt, ebből 1 óra alatt a fentiek szerint ciklohexánt csepegtetünk az elegyhez. A végső szuszpenziót tovább hűtjük 2 órán át -10 °C-ra, és még 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A szuszpenziót megszűrve az A forma fehér kristályait kapjuk.
Egy további másik eljárásban az anyagot nagyobb mennyiségű etil-acetátban vesszük fel, így legalább 40 ml/g mennyiségben, és az így kapott szuszpenziót körülbelül 80 °C-ra melegítjük,
76.182/BE amíg oldat képződik, ezt körülbelül 1 óra alatt körülbelül 70 °Cra lehűtjük. Amikor az oldat hőmérséklete körülbelül 70°C hőmérsékletet ér el, hozzáadjuk az A forma oltókristályait. Ezután a hőmérsékletet további 3 órára körülbelül 30 °C-ra csökkentjük. A kristályok 65 °C-on kezdenek megjelenni. A hőmérsékletet ekkor -10 °C-ra csökkentjük további 3 órán át, és ez alatt 30 perces periódusban a fentiek szerint ciklohexánt csepegtetünk be. A hőmérsékletet még 1 órán át -10 °C-on tartjuk. A végső szuszpenziót megszűrjük, így az A forma fehér kristályait kapjuk. Ezekkel az eljárásokkal az A forma kitermelése és tisztasága igen jónak tartható.
A fenti (I) képletű, tárgy szerinti epotilon-analógok B formáját úgy állijtuk elő, hogy a nyersanyag szuszpenzióját nagyobb mennyiségű etil-acetáttal képezzük, vagyis ez körülbelül 40-50 ml/g, és 1 órára 70-80 °C-ra felmelegitjük, igy oldatot kapunk, amit azután ezen a hőmérsékleten tartunk körülbelül 30 percig. Az oldatot körülbelül 2 óra alatt lehűtjük körülbelül 30 °C-ra, a kristályok körülbelül 38 °C-on kezdenek megjelenni. A hőmérsékletet tovább csökkentjük 1 óra alatt körülbelül -10 °C-ra, és ezalatt a fent leirt mennyiségű ciklohexánt csepegtetjük be 30 percen át. A végső szuszpenziót további 2 órán át -10 °C-on tartjuk, és megszűrjük, igy kapjuk a B forma fehér kristályait.
A fentihez hasonló eljárásban a nyersanyagot hasonló mennyiségű etil-acetáttal szuszpendáljuk, és a szuszpenziót körülbelül 78 °C-ra melegítjük, így oldat képződik, amit ezután körülbelül 30 percig ezen a hőmérsékleten tartunk. Az oldatot körülbelül 2 óra alatt lehűtjük körülbelül 10 °C-ra, és amikor a hőmérséklet
76.182/BE
eléri a körülbelül 10 °C-ot, hozzáadjuk az A forma oltókristályait. A hőmérsékletet további 2 óra alatt -10 °C-ra csökkentjük, és eközben 30 perc alatt a fent leirt mennyiségű ciklohexánt csepegtetjük az elegyhez. A hőmérsékletet 2 órán át -10 °C-on tartjuk. A végső szuszpenziót megszűrjük, igy a B forma fehér kristályait kapjuk.
Egy további másik eljárásban a tisztított anyagot felvesszük egy másik oldószerben, előnyösen toluolban, körülbelül 10 és 20 ml/g közötti mennyiségben, és az elegyet 30 percre 75-80°C hőmérsékletre felmelegítjük, majd hagyjuk lehűlni 20 °C-ra, és ezen a hőfokon tartjuk keverés közben 18 órán át. A szuszpenzióból fizikai elválasztással izoláljuk a B forma fehér kristályait. A B forma kitermelése és tisztasága ezekkel az eljárásokkal igen jónak tekinthető.
Az 1-3. ábra a tárgy szerinti analóg A és B formáinak, illetve ezek keverékének por-röntgendiffrakciós képeit szemlélteti. A 4. ábra por-röntgendiffrakciós képeket mutat, összehasonlítva az A és B formákra az egyedi kristályszerkezetekből szimulált és a tényleges képeket mindegyikre. Röntgendiffrakciós képeket állítottunk elő egy Philips Xpert készülékből, 44 kV-os és 40 mA-es generátorforrásból, és CuKa szállal, amelynek λ értéke 1,5406 Á szobahőmérsékleten. Az 1-4. ábrákon látható eredményekből, valamint az alábbi 1. és 2. táblázatokból, amelyek az adatokat összesített formában tartalmazzák, a különbségek világosan megmutatják, hogy a tárgy szerinti epotilon-analóg A és B formái eltérő kristályszerkezetekkel rendelkeznek. A táblázatokban az 1-12 maximum (peak) intenzitásokat úgy osztályozzuk, hogy 1-12
76.182/BE
nagyon gyenge, a 13-32 gyenge, a 33-64 közepes, a 65-87 erős és a 88-100 nagyon erős.
1. táblázat Az A forma értékei
Maximum helyzet (két théta) (CuKaX=l,5406 Á szobahőmérsékleten) Relatív maximum intenzitás Maximum helyzet (két théta) Relatív maximum intenzitás
5, 69 nagyon gyenge 21, 06 nagyon erős
6,76 nagyon gyenge 21,29 gyenge
8,38 nagyon gyenge 22, 31 gyenge
11,43 gyenge 23, 02 gyenge
12,74 nagyon gyenge 23, 66 gyenge
13, 62 nagyon gyenge 24,18 nagyon gyenge
14,35 nagyon gyenge 24,98 gyenge
15, 09 nagyon gyenge 25, 50 gyenge
15, 66 gyenge 26,23 nagyon gyenge
16, 43 nagyon gyenge 26, 46 nagyon gyenge
17,16 nagyon gyenge 27,59 nagyon gyenge
17, 66 nagyon gyenge 28,89 nagyon gyenge
18,31 gyenge 29, 58 nagyon gyenge
19, 03 gyenge 30,32 nagyon gyenge
19, 54 közepes 31, 08 nagyon gyenge
20, 57 gyenge 31, 52 nagyon gyenge
76.182/BE
2. táblázat
A B forma értékei
Maximum helyzet (két théta) (CuKaX=l, 5406 Á szobahőmérsékleten Relatív maximum intenzitás Maximum helyzet (két théta) Relatív maximum intenzitás
6,17 nagyon gyenge 21,73 közepes
10,72 nagyon gyenge 22,48 nagyon erős
12,33 gyenge 23, 34 közepes
14,17 gyenge 23,93 közepes
14,93 közepes 24,78 közepes
15, 88 közepes 25,15 gyenge
16,17 közepes 25, 90 gyenge
17,11 közepes 26, 63 közepes
17,98 gyenge 27,59 nagyon gyenge
19, 01 nagyon erős 28,66 gyenge
19, 61 közepes 29, 55 gyenge
20,38 közepes 30,49 gyenge
21,55 közepes 31,22 gyenge
Az 5-7. ábra a tárgy szerinti analóg A és B formája, illetve keverékük Raman spektroszkópiájának eredményeit szemlélteti. A spektrumok ugyancsak két külön kristályformát mutatnak, elsősorban a 3130 cm’1 és 3115 cm-1 sávokon.
A két polimorf forma megkülönböztető fizikai jellemzőit az alábbi 3. táblázat szemlélteti. Az oldat-kalorimetriát Thermometries Microcalorimetert alkalmazva, etanolban, 25 °C-on végez
76.182/BE tűk. Az oldhatóságot ugyancsak 25 °C-on határoztuk meg. Bizonyos adatok, elsősorban az oldáshő további bizonyítékul szolgálnak arra, hogy az A forma stabilabb, ezért az A forma előnyösebb.
3. táblázat
Jellemző A forma B forma
Oldhatóság vízben 0,1254 0,1907
Oldhatóság 3 %-os Polysorbate 80-ban (vizes) 0,2511 0,5799
Oldáshő 20,6 kJ/mól 9,86 kJ/mól
Az (I) képletű epotilon-analógok A formája és B formája jellemezhető továbbá az egységcella paramétereivel, amelyeket egyetlen kristály röntgen-krisztallográfiái analíziséből kaptunk, és az alábbiakban ismertetünk. Az egységcellákról részletes beszámoló megtalálható a szakirodalomban [Chapter 3 of Stout & Jensen, X-Ray structure Determination: A Practical Guide, Mac Millian Co., New York, NY (1968)].
Az A forma egysegcella paraméterei
Cellaméretek
Tércsoport
Molekulák/egységcella
Sűrűség (számított) (g/ml)
Olvadáspont a = 14,152(6) Á b = 30,72(2) Á c = 6,212(3) Á
Térfogat = 2701(4) Á
P212121
Ortorombos
1,247
182-185°C (bomlás)
76.182/BE
A B forma egységcella paraméterei
Cellaméretek a = 16,675(2) A b = 28,083(4) A c = 6, 054 (1) A Térfogat = 2701(4) A3 Tércsoport Ρ2ι2ι2χ
Ortorombos
Molekulák/egységcella 4
Sűrűség (számított) (g/ml) 1,187
Olvadáspont 191-199°C (bomlás).
A tárgy szerinti epotilon-analógok A és B formái közötti különbségeket szemlélteti továbbá mindegyiknek a szilárd állapotú konfigurációi, amelyeket a 8., illetve 9. ábra szemléltet, az alábbi 4-7. táblázatokban felsorolt részleges atom-koordinátákra alapozva.
4. táblázat
Az (I) képletű epotilon-analóg A formájának részleges atomkoordinátái
Atom X Y Z Ull*10e2
Cl 0,3879(3) 0,4352 (1) 0,5503(9) 60(6)
01 0,4055(2) 0,4300(1) 0,7435(5) 68 (4)
C2 0,2864(3) 0,4340(1) 0,4675 (7) 42(6)
C3 0,2696(3) 0,4210(1) 0,2325 (7) 56(6)
03 0,3097(2) 0,4550(1) 0,1027 (5) 71(4)
C4 0,1615(3) 0,4154(1) 0,1852 (7) 50(6)
C5 0,1289(3) 0,3732(1) 0,2895(8) 58(6)
05 0,0935(3) 0,3748 (1) 0,4713(6) 135(6)
C6 0,1343(3) 0,3296(1) 0,1769 (8) 66(6)
76.182/BE
Cl 0,1503(3) 0,2921(1) 0,3353(8) 84 (6)
07 0,1410(3) 0,2528(1) 0,2127(6) 127 (5)
C8 0,2449(4) 0,2936(1) 0,4540(8) 83(7)
09 0,3284(4) 0,2824 (1) 0,3072(9) 81(7)
CIO 0,4258(4) 0,2877 (1) 0,4141(8) 76(7)
Cll 0,4467(3) 0,3359(1) 0,4622 (8) 67(6)
C12 0,5220(3) 0,3426(1) 0, 6294 (8) 53(6)
012 0,6171 (2) 0,3288(1) 0,5612(5) 56(4)
C13 0,5983 (3) 0,3746(1) 0,5991 (8) 50(6)
C14 0,6099 (3) 0,4053(1) 0,4113 (8) 47 (6)
C15 0,5568 (3) 0,4477(1) 0,4538 (8) 44(6)
N16 0,4552(3) 0,4426(1) 0,4005(6) 41(5)
C17 0,1482(4) 0,4138 (2) -0,0603 (8) 103 (7)
C18 0,1043 (4) 0,4539(1) 0,2734 (8) 62(6)
C19 0,0386(4) 0, 3232 (2) 0,0572 (10) 92 (8)
C20 0,2404(5) 0,2630(2) 0,6482(10) 145(9)
C21 0,4974 (4) 0,3301 (2) 0,8563(9) 109 (8)
C22 0,5935(3) 0,4860(1) 0,3281(8) 48 (6)
C23 0,5989 (4) 0,4815 (2) 0,0875 (8) 132 (8)
C24 0,6154 (3) 0,5222(1) 0,4376(8) 59(6)
C25 0,6392(3) 0,5656(1) 0,3573(8) 61(6)
N26 0,6786(3) 0,5941(1) 0,5076(6) 75(6)
C27 0,6902(3) 0,6325 (2) 0,4255(8) 59(6)
S28 0,6529 (1) 0,6381(1) 0,1655(2) 92 (2)
C29 0,6196(4) 0,5846(2) 0,1632(9) 85(7)
C30 0,7292 (4) 0,6703 (2) 0,5523(10) 106 (8)
76.182/BE
4. táblázat folytatása
U22 10e2 U33 10e2 U12 10e2 U13 10e2 U23 10e2
25 (4) 138 (8) -2(4) 16(5) -9(4)
85(4) 100(5) 6(3) 4 (3) 1(3)
64 (5) 106(6) 0(4) 3(4) -5(4)
44 (5) 103(6) -7(4) 5(4) 13(4)
58 (3) 128 (4) -6(3) 18 (3) 3(3)
63 (5) 112(6) -12(4) -3(4) 7(4)
82 (6) 103 (7) -6(4) -13(5) 4 (5)
83 (4) 144(5) -16(4) 39(4) 5(3)
71(5) 118(6) -13(5) -7(4) -10(4)
43(5) 134(6) -27(4) -2(5) -10 (5)
61(4) 163(5) -34(3) -17(4) -9(3)
56 (5) 127(6) -26(5) -4(5) 3(5)
68 (5) 153 (7) -1(5) -4(5) -26 (5)
56 (5) 166(8) 13(5) -19(5) -15 (5)
61(5) 126 (7) -3 (4) -19(4) -5(5)
64 (5) 138 (7) 16(4) 8 (5) -1(5)
61 (3) 155 (4) 15 (3) 8 (3) 4 (3)
45 (5) 162(7) 3(4) 2 (5) -8 (5)
63 (5) 159(7) 2(4) 5(5) 7 (5)
44 (5) 143(6) -4 (4) 7 (4) -1(4)
65 (4) 106(5) -3 (3) 6(3) -2(3)
128 (7) 104(7) -29(6) -10(5) 18 (5)
67(5) 164(7) 17 (5) 9(5) 12(5)
115(7) 217(10) -17(6) -70(7) -19(7)
114 (7) 158 (8) -34(6) -20(6) 47(6)
76.182/BE
92 (6) 131(7) 19(5) 10(5) 8 (5)
63 (5) 122(6) 6(4) 4 (5) -1(5)
78(6) 116(7) -7 (5) 12(5) -13(5)
55 (5) 132(6) -6(4) 9(5) 7 (5)
65(5) 127 (7) -12(4) 8 (5) 5(5)
58 (5) 129(5) -9(4) 4 (4) -5(4)
69(6) 128(6) 9(4) 2 (5) 7 (5)
79(1) 163 (2) -10(1) -3(1) 20 (1)
78 (6) 161(8) -13(5) -9(6) 3(6)
75(6) 186(8) -29(5) -5(6) -10 (6)
5. táblázat
Hidrogénhelyzetek: A forma
Atom X Y Z U*10E2
H21 0,2475(0) 0,4114(0) 0,5659(0) 4,86(0)
H22 0,2576(0) 0,4663 (0) 0,4871 (0) 4,86(0)
H31 0,3056(0) 0,3905(0) 0,2005(0) 4,59 (0)
H3 0,3433(0) 0,4414 (0) -0, 0241 (0) 5,55 (0)
H61 0,1951 (0) 0,3304(0) 0,0646(0) 5,55 (0)
H71 0,0960(0) 0,2932(0) 0,4607 (0) 5,80 (0)
H7 0,1332(0) 0,2276(0) 0,3158 (0) 7,23 (0)
H81 0,2588(0) 0,3266(0) 0,5107 (0) 5,85(0)
H91 0,3274(0) 0,3037(0) 0,1672 (0) 6,41(0)
H92 0,3217(0) 0,2491(0) 0,2527 (0) 6, 41(0)
H101 0,4802 (0) 0,2743 (0) 0,3130 (0) 6,34 (0)
H102 0,4253(0) 0,2697(0) 0,5663(0) 6,34 (0)
Hill 0,4687 (0) 0,3519(0) 0,3132(0) 5,60(0)
76.182/BE
H112 0,3823(0) 0,3519(0) 0,5172(0) 5,60(0)
H131 0,6275(0) 0,3905(0) 0,7410(0) 5,60(0)
H141 0,6837 (0) 0,4117 (0) 0,3814 (0) 5,88(0)
H142 0,5803(0) 0,3901(0) 0,2659(0) 5,88 (0)
H151 0,5638(1) 0,4542(0) 0,6281(0) 5,35(0)
H16 0,4353(0) 0,4447 (0) 0,2429(0) 4,88 (0)
H171 0,1722(0) 0,4437 (0) -0,1367(0) 6, 90(0)
H172 0,1919(0) 0,3871(0) -0,1308 (0) 6, 90(0)
H173 0,0763(0) 0,4077 (0) -0,1076 (0) 6, 90(0)
H181 0,1273(0) 0,4835 (0) 0,1956(0) 6,31(0)
H182 0,0295(0) 0,4491(0) 0,2355 (0) 6,31(0)
H183 0,1123(0) 0,4566(0) 0,4436(0) 6,31 (0)
H191 0,0370(0) 0,2923(0) -0,0226(0) 8,78 (0)
H192 -0,0186(0) 0,3233 (0) 0,1794(0) 8,78 (0)
H193 0,0259(0) 0,3491(0) -0,0525(0) 8,78 (0)
H201 0,3050(0) 0,2635(0) 0,7355(0) 8,17(0)
H202 0,1828(0) 0,2733 (0) 0,7536(0) 8,17(0)
H203 0,2252 (0) 0,2304 (0) 0,5923(0) 8,17 (0)
H211 0,4260 (0) 0,3415 (0) 0,8951(0) 6, 84(0)
H212 0, 4998 (0) 0,2955(0) 0,8754 (0) 6, 84(0)
6. táblázat
Az (I) képletű epotilon-analóg B formájának részleges atomkoordinátái
Atom X Y Z Ull*10e2
Cl 0,2316(2) 0,1043(2) 0,7342(8) 56(4)
01 0,2321(2) 0,1159(1) 0,5376(5) 131(4)
76.182/BE
C2 0,1812(2) 0,0623 (1) 0,8106(7) 62(4)
C3 0,1535(2) 0,0622(1) 1.0506(7) 52(4)
03 0,2226 (2) 0,0539(1) 1,1856(5) 65(3)
C4 0,0876(2) 0,0237(1) 1,0903 (7) 63(4)
C5 0,0096(2) 0,0415(1) 0,9838 (8) 57(4)
05 -0,0132(2) 0,0252 (1) 0,8117(6) 100 (4)
C6 -0,0409(2) 0,0796(1) 1,1023(6) 53(4)
C7 -0,0754(2) 0,1151(1) 0,9373(9) 60(4)
07 -0,1316 (2) 0,1434(1) 1,0606(7) 79(3)
C8 -0,0135(3) 0,1468(1) 0,8213(8) 75(5)
C9 0,0274 (2) 0,1817(1) 0,9812(9) 80(5)
CIO 0,0946(3) 0,2107(2) 0,8766(10) 95(5)
Cll 0,1389(3) 0,2407 (2) 1,0447(11) 97(5)
C12 0,2065(3) 0,2688(2) 0,9440(11) 110(6)
012 0,2653(2) 0,2862(1) 1,1070(8) 124 (4)
C13 0,2894(3) 0,2520(2) 0,9406(10) 104 (6)
C14 0,3190(3) 0,2049(2) 1.0281(10) 117(6)
C15 0,3253(3) 0,1676(1) 0,8388 (8) 86(5)
N16 0,2738 (2) 0,1273(1) 0,8901(7) 64 (4)
C17 0,0762(3) 0,0176(2) 1,3416(8) 102 (6)
C18 0,1109(2) -0, 0244 (1) 0,9909(8) 82 (5)
C19 -0,1098(3) 0,0529(2) 1,2197(10) 79(5)
C20 -0,0528(3) 0,1729(2) 0,6272(9) 149 (7)
C21 0,1829 (4) 0,3056(2) 0,7748(15) 175 (9)
C22 0,4128(3) 0,1527(2) 0,7991(8) 80(5)
C23 0,4521 (4) 0,1784(3) 0,6109(13) 141 (8)
C24 0,4477 (3) 0,1216(2) 0,9319(9) 88(5)
76.182/BE
C25 0,5303(3) 0,1032(2) 0, 9346(9) 76(5)
N2 6 0,5822 (2) 0,1091(2) 0,7577 (8) 71(5)
C27 0,6498(3) 0,0890(2) 0,7986(10) 98 (6)
S28 0,6565(1) 0,0612(1) 1,0487 (3) 107 (1)
C29 0,5605(3) 0,0785(2) 1,1053(10) 93(6)
C30 0,7206(4) 0,0891(3) 0,6410(12) 102 (7)
6. táblázat folytatása
U22*10e2 U33*10e2 U12*10e2 U13*10e2 U23*10e2
74 (5) 86(6) 5(4) -6(4) -16(5)
88 (3) 74 (4) -24 (3) -13(3) -7(3)
85 (5) 68 (5) -7(4) -6(4) -22 (5)
67 (4) 71 (5) 1(3) -19 (4) -6(4)
123 (4) 96(4) 7 (3) -29(3) -19(4)
75(4) 63 (5) 5(4) -4 (4) -10(4)
61(4) 78 (5) -7 (3) -2(4) -10 (4)
103 (4) 100 (4) 19(3) -38 (3) -38 (4)
77 (4) 92 (6) 14 (4) 2 (5) -17 (5)
111(4) 185(5) 40(3) 22 (4) -10 (4)
74 (5) 106(6) 4 (4) 8 (5) -14 (5)
69(4) 136(7) -10(4) -1(5) -19(5)
89(5) 175 (8) -21(4) 15(7) -27(6)
98 (6) 191(9) -22(5) 27 (7) -48 (7)
64 (5) 208 (9) -16(5) 10 (7) -28(6)
98 (4) 241(7) -36(3) 30 (5) -77 (5)
82 (5) 169(9) -25 (5) 23(6) -38(6)
102(6) 160 (8) -3(5) -26(6) -53(6)
74(5) 107(6) -18 (4) -17 (5) -15(5)
76.182/BE
100 (4) 98 (5) -26(3) -13(4) -19(4)
129(6) 66 (5) -13(5) -5(5) 10(5)
58(4) 113(6) 13(4) -11(5) -9(5)
139 (7) 187(9) 1(5) 54(6) 29(7)
116(6) 123(8) 10(6) -19(6) 22(6)
86(6) 338 (15) -8 (6) 0(11) 21(9)
80(5) 108(6) -29(4) -5(5) -6(5)
261(11) 237 (13) 28 (8) 54 (9) 146(11)
111 (6) 111 (7) -5 (5) 3(5) 21(6)
96(5) 119(7) -12(4) 2(5) -2(6)
192 (7) 114(6) 2 (5) -6(5) 3(6)
165 (7) 125 (7) -5(6) -13(6) -19(7)
128 (2) 173(2) 12 (1) -25(2) 0 (2)
122(6) 166(9) 4 (5) 3(6) 43(7)
443 (17) 150(10) 45(10) 18(7) -17(12)
7 . táblázat
Hidrogénhelyzetek: B forma
Atom X Y Z U*10E2
H21 0,1283(0) 0,0616(0) 0,7084(0) 4,86(0)
H22 0,2159(0) 0,0306(0) 0,7857(0) 4,86 (0)
H31 0,1272(0) 0,0969(0) 1,0910(0) 4,51(0)
H3 0,2243(0) 0,0785(0) 1,3075(0) 6,11 (0)
H61 -0,0043(0) 0,0983(0) 1,2199(0) 4,99(0)
H71 -0,1059 (0) 0,0964 (0) 0,8057(0) 5,69(0)
H7 -0,1609(0) 0,1655(0) 0,9542(0) 7,62(0)
H81 0,0313(0) 0,1244 (0) 0,7484 (0) 5,58(0)
76.182/BE
H91 -0,0180(0) 0,2062(0) 1,0453(0) 6,10 (0)
H92 0,0520(0) 0,1619(0) 1,1189(0) 6,10 (0)
H101 0,1365(0) 0,1874(0) 0,7953(0) 7,47 (0)
H102 0,0691(0) 0,2349(0) 0,7527 (0) 7,47 (0)
Hill 0,0976(0) 0,2651(0) 1,1204(0) 7,74 (0)
H112 0,1633(0) 0,2170(0) 1,1686(0) 7,74 (0)
H131 0,3308(0) 0,2613(0) 0,8107(0) 7,31 (0)
H141 0,3779(0) 0,2094(0) 1,1016(0) 7,61(0)
H142 0,2780(0) 0,1920(0) 1,1530(0) 7,61(0)
H151 0,3046(0) 0,1836(0) 0,6859(0) 5,74(0)
H16 0,2693(0) 0,1161(0) 1,0487 (0) 5,71(0)
H171 0,0304(0) -0,0088(0) 1,3753(0) 6, 33(0)
H172 0,1318(0) 0,0064(0) 1,4171(0) 6,33(0)
H173 0,0577(0) 0,0512(0) 1,4165 (0) 6,33(0)
H181 0,0633(0) -0, 0501 (0) 1,0184(0) 5, 58(0)
H182 0,1192(0) -0,0207(0) 0,8122(0) 5,58(0)
H183 0,1655(0) -0, 0370 (0) 1,0628(0) 5,58 (0)
H191 -0,1481 (0) 0,0774(0) 1,3099(0) 8,04 (0)
H192 -0,1459(0) 0,0330(0) 1,1036(0) 8,04 (0)
H193 -0,0849(0) 0, 0274(0) 1,3402(0) 8,04 (0)
H201 -0,0094 (0) 0,1955(0) 0,5429(0) 7,89(0)
H202 -0,0763 (0) 0,1475 (0) 0,5059(0) 7,89(0)
H203 -0,1024 (0) 0,1951 (0) 0,6816(0) 7,89(0)
H211 0,1596(0) 0,2886(0) 0,6259(0) 11,47 (0)
H212 0,1382(0) 0,3292(0) 0,8404 (0) 11, 47(0)
H213 0,2355(0) 0,3265(0) 0,7267(0) 11, 47(0)
H231 0,5051(0) 0,1602 (0) 1,0559(0) 6,57 (0)
76.182/BE
H291 0,5291(0) 0,0702(0) 1,2584(0) 7,73 (0)
H301 0,7003(0) 0,0920(0) 0,4744(0) 13,05(0)
H302 0,7623(0) 0,1165(0) 0,6811(0) 13,05(0)
H303 0,7525(0) 0,0542(0) 0,6572(0) 13,05(0)
A fenti adatokra alapozva azt a következtetést vontuk le,
hogy az A és B formák egyedi kristályos entitások.
Az alábbi, nem korlátozó jellegű példák a találmány gyakrolatának szemléltetésére szolgálnak.
1. példa:
{IS- [ÍR*, 3R* (E) , 7R*, IOS*, HR*, 12R*, 16S*] }-7, ll-Dihidroxi-8,8, 10,12,16-pentametil-3-[l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil) -vinil]-4-aza-17-oxa-biciclo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion.
Mechanikai keverővei ellátott kettős falú, 125 ml-es gömbölyű fenekű lombikban összekeverünk 5,08 g epotilon-B-t, 3,55 g (1,25 ekvivalens) tetrabutil-ammónium-azidot (Bu4NN3) , 1,07 g (2 ekvivalens) ammónium-kloridot, 1,8 ml (10 ekvivalens) vizet, 15 ml tetrahidrofuránt (THF) és 15 ml N,N-dimetil-formamidot (DMF) . A keveréket inertté tesszük, nitrogént permetezve a felszín alá 15 percig. Egy másik lombikba bekészítünk 70 ml tetrahidrofuránt, majd 1,56 ml (1,5 ekvivalens) trimetil-foszfint (PMeg) , és ezután 0,259 g (0,025 ekvivalens) trisz(dibenzilidén-aceton)-dipalládium(O)-kloroform adduktumot (Pd2 (dba)3CHCI3) . A katalizátorkeveréket 20 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az epotilon-B keverékhez adjuk. Az egyesített keveréket 30 °C-on keverjük 4,5 órán át. A kész reakciókeveréket megszűrjük, így a szilárd ammónium-kloridot (NH4CI) eltávolítjuk. A szűrlet tartalmazza a (β3, 8R, ζ3, η3, 2R, 3S)3-[(2S, 3E)-2-amino-3-metil-4-(2
76.182/BE
-metil-4-tiazolil) -3-butenil] -β, ζ-άίΗίάΓοχϊ-γ,γ,ε,η, 2-pentametil-δ-oxo-oxirán-undekánsav-(tetrabutil-ammónium)-sói (1:1). A HPLC terület 94,1 %.
500 ml-es lombikban összekeverünk 3,82 g (2 ekvivalens) 1-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot (EDCI), 1,68 g (1,1 ekvivalens) l-hidroxi-7-benztriazol-hidrátot (HOBt), 1,38 g (1 ekvivalens) kálium-karbonátot, 40 ml N,N-dimetil-formamidot (DMF) és 160 ml tetrahidrofuránt (THE). A keveréket felmelegítjük 35 °C-ra, és a fenti szűrletet 3 óra alatt hozzácsepegtetjük. Az elegyet ezután még 1 órán át 35 °C-on keverjük. A reakciókeveréket vákuumdesztillációnak alávetve, a térfogatát körülbelül 80 ml-re csökkentjük. Az így kapott oldatot megosztjuk 100 ml etil-acetát és 100 ml víz között. A vizes réteget ezután 100 ml etil-acetáttal visszaextraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket 50 ml vízzel, majd 20 ml nátrium-klorid-oldattal extraháljuk. Az így kapott termékoldatot Zeta Plus rétegen megszűrjük, majd a könnyen illó részektől megszabadítva (sztrippelve), olajjá alakítjuk. A nyers olajat 20 ml metilén-dikloridban feloldjuk, vízzel mosva a szintézis-oldószerek végső nyomait is eltávolítjuk, és sztrippelve szilárd termékké alakítjuk. A nyers szilárd anyagot szilikagél 60-on kromatografáljuk (35 ml szilikagél 1 g elméleti termékre), az eluens 88 % metilén-dikloridból, 10-30 % etil-acetátból és 2 % trietil-aminból (EtaN) áll. A frakciókat nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC) analizáljuk, a frakciók közül a legtisztábbakat egyesítjük és sztrippeljük, így tisztított szilárd terméket kapunk. Az így kapott körülbelül 2 g szilárd terméket 32 ml etil
76.182/BE
-acetátban szuszpendálva 40 percig 75 °C-on tartjuk, majd lassan, 16 ml ciklohexánt (C6H12) adunk hozzá, és az elegyet lehűtjük 5 °C-ra. A tisztított-szilárd terméket szűrőpapírra gyűjtjük, hideg etil-acetát/ciklohexán eleggyel mossuk, és szárítjuk. A kitermelés 1,72 g (38 %) fehér szilárd termék, ez az IS-[ÍR*, 3R* (E) , 7R , 10S*, HR*, 12R* 16S*] ] -7, ll-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3- [ 1-metil-2- (2-metil-4-tiazolil) -vinil] -4-aza-17-oxa-biciklo [ 14.1.0]heptadekán-5,9-dion, a HPLC terület 99,2 %.
2. példa:
{IS- [ÍR* , 3R* (E) , 7R*, 10S* , HR*, 12R* , 16S*] } -7 , ll-Dihidroxi-8,8 , 10,12,16-pentametil-3-[l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)-vinil]-4—aza—17—oxa—biciklo[14.1.0]heptadekán—5,9—dión, A forma
250 ml-es háromnyakú lombikba bekészítünk 0,61 g cím szerinti vegyületet (amit előbb szilikagél rétegen szűrve, etil-acetát/hexán/trietil-amin eluenssel tisztítottunk; a HPLC terület 96,88), majd 28 ml etil-acetáttal (46 ml/g). Az így kapott szuszpenziót felmelegítjük 75 °C-ra. A szuszpenziót 75 °C-on 60 percig keverjük, így az összes szilárd anyag feloldódik. A kapott oldatot 75 °C-ról 50 °C-ra hűtjük 120 perc alatt, és 60 °Con hozzáadjuk az A forma oltókristályait. Kristályok 55 °C-on jelennek meg. A hőmérsékletet ezután 120 perc alatt 20 °C-ra lehűtjük, miközben 60 perc alatt 35 ml ciklohexánt (57 ml/g) csepegtetünk a keverékhez. Az így kapott szuszpenziót 120 perc alatt lehűtjük -10 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten tartjuk további 60 percig. A szuszpenziót megszűrjük, a kapott fehér kristályokat megszárítjuk, így 0,514 g cím szerinti vegyület A formát kapunk 84,3 % kitermeléssel, a HPLC terület 99,4.
76.182/BE
A forma —más eljárással
Egy 250 ml-es háromnyakú lombikba bekészítünk 0,51 g cím szerinti vegyületet (amit előbb szilikagél rétegen szűrve, etil-acetát/hexán/trietil-amin eluenssel tisztítottunk; HPLC terület 96%), majd 8,5 ml etil-acetátot (16,7 ml/g) . Az így kapott szuszpenziót 80 °C-ra melegítjük. A keletkező oldatot 60 perc alatt lehűtjük 80 °C-ról 70 °C-ra, és 70 °C-on hozzáadjuk az A forma oltókristályait. Ezután a hőmérsékletet 180 perc alatt 30 °C-ra csökkentjük. A kristályok 65 °C-on jelennek meg. Az oldatot tovább hűtjük, 180 perc alatt -10 °C-ra, miközben 30 perc alatt 10,2 ml ciklohexánt (20 ml/g) csepegtetünk hozzá. A szuszpenziót lehűtve tartjuk még 60 percig. A szuszpenziót megszűrjük, így fehér kristályokat kapunk, amelyeket megszárítunk, így 0,43 g cím szerinti vegyület A formát kapunk 84,3 % kitermeléssel, a HPLC terület 99,7%.
A forma — más eljárás
500 ml-es háromnyakú lombikba bekészítjük az A és B forma 18,3 g keverékét (amit előbb szilikagél rétegen szűrve, etil-acetát/metilén-diklorid/trietil-amin eluenssel tisztítottunk; a HPLC terület 99%), majd 183 ml etil-acetátot (10 ml/g). Az így kapott szuszpenziót felmelegítjük 75 °C-ra, hozzáadjuk az A forma oltókristályait, és a fenti hőmérsékleten tartjuk 30 percig. A hőmérsékletet 70 °C-on tartva, a keverékhez 90,2 ml ciklohexánt (5 ml/g) csepegtetünk. Az adagolás befejezése után a hőmérsékletet 20 °C-ra csökkentjük, és az elegyet keverés közben ezen a hőmérsékleten tartjuk további 18 órn át. Ezután a hőmérsékletet 5 °C-ra csökkentjük, és 5 órán át ezen a hőfokon tartjuk. A szusz76.182/BE penziót megszűrjük, és az így kapott fehér kristályokat megszárítva 16,1 g cím szerinti vegyület A formát kapunk 88 %-os kitermeléssel, a HPLC terület 99,49%.
3. példa:
{IS- [ÍR*, 3R* (E) , 7R*, IOS*, HR*, 12R*, 16S*] } -7, ll-Dihidroxi-8,8, 10,12,16-pentametil-3-[l-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)-vinil]-4-aza-17-oxa-biciclo[14.1.0]heptadekán-5,9-dion, B forma
250 ml-es háromnyakú lombikba bekészítünk 0,108 g cím szerinti vegyületet (amit nem tisztítottunk mint a 2. példában), 0,0216 g N,N-dimetil-formamidot és 5 ml etil-acetátot (46 ml/g). Az így kapott szuszpenziót 80 °C-ra felmelegítjük, és 30 percig keverjük, így minden szilárd anyag feloldódik. A kapott oldatot 120 perc alatt 80 °C-ról 30 °C-ra lehűtjük, a kristályok 38 °C-on jelennek meg. A keverékhez 30 perc alatt 7,5 ml ciklohexánt (69,5 ml/g) csepegtetünk, miközben a hőmérsékletet 60 perc alatt -10 °C-ra csökkentjük, és ezen a hőfokon tartjuk még 120 percig. A szuszpenziót megszűrjük, a kapott fehér kristályokat megszárítjuk, így 0,082 g cím szerinti vegyület B formát kapunk 76 % kitermeléssel, a HPLC terület 99,6%.
B forma — más eljárással
Egy 250 ml-es háromnyakú lombikba bekészítünk 0,458 g cím szerinti vegyületet (amit nem tisztítottunk, mint a 2. példában, és körülbelül 6 % N,N-dimetil-formamidot tartalmazott) és 10 ml etil-acetátot (21,8 ml/g). Az így kapott szuszpenziót felmelegítjük 78 °C-ra, és 30 percig keverjük, ezalatt az összes szilárd anyag feloldódik. A kapott oldatot 78 °C-ról 120 perc alatt lehűtjük 10 °C-ra. 10 °C-on az A forma oltókristályait adjuk az 76.182/BE elegyhez. Ezután a hőmérsékletet 120 perc alatt -10 °C-ra csökkentjük, és ezalatt 20 ml ciklohexánt (43,7 ml/g) csepegtetünk 60 perc alatt a keverékhez, a hőmérsékletet a fenti értéken tartva még 120 percig. A szuszpenziót megszűrjük, és a kapott fehér kristályokat megszárítjuk, így 0,315 g cím szerinti vegyület B formát kapunk. A kitermelés 68,8 %, a HPLC terület 98,2%.
B-forma — más eljárással
Egy 5 ml-es Wheaton palackba bemérünk 250 mg cím szerinti vegyületet (amit nem tisztítottunk mint a 2. példában), és 3,75 ml toluolt (15 ml/g) adunk hozzá. A kapott szuszpenziót 75 °C-ra felmelegítjük, és 30 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kapott szuszpenziót hagyjuk 20 °C-ra lehűlni, és 18 órán át keverés közben ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután a szuszpenziót megszűrjük, és a kapott fehér kristályokat megszárítjuk. így 150 mg cím szerinti vegyület B formát kapunk, a kitermelés 60 %, a HPLC terület 99,2%.
76.182/BE

Claims (21)

  1. Szabadalmi igénypontok
    (I) képletű epotilon-analóg egy kristályos polimorfja, az A forma, amelynek: egységcella paraméterei megközelítőleg a következők: cellaméretek a = 14,152(6) Á b = 30,72(2) Ά c = 6,212 (3) Á térfogat = 2701(4) Á3 tércsoport Ρ2ι2χ2ι ortorombos molekulák/egységcella 4 sűrűség (számított) (g/ml) 1,247 olvadáspont 182-185°C (bomlás); és jellemző maximumok a por-röntgendiffrakciós képében két théta értékeken (CuKocX = 1, 5406 Á 22 °C-on) : 5, 69, 6,76, 8,38, 11,43,
    12,74, 13,62, 14,35, 15,09, 15,66, 16,43, 17,16, 17,66, 18,31,
    19,03, 19,54, 20,57, 21,06, 21,29, 22,31, 23,02, 23,66, 24,18,
    14,98, 25,50, 26,23, 26,23, 26,46, 27,59, 28,89, 29,58, 30,32,
    31,08 és31,52; vagy
    A B forma, amelynek: egységcella paraméterei megközelítőleg a következők:
    cellaméretek a = 16,675(2) Á b = 28,083 (4) Á
    76.182/BE c = 6,054 (1) A térfogat = 2835(1) Á3 tércsoport Ρ2ι2χ2ι ortorombos molekulák/egységcella 4 sűrűség (számított) (g/ml) 1,187 olvadáspont 191-199°C (bomlás); és jellemző maximumok a por-röntgendiffrakciós képben két théta értékeken (CuKaX = 1,5406 Á 22 °C-on): 6,17, 10,72, 12,33, 14,17, 14,93, 15,88, 16,17, 17,11, 17,98, 19,01, 19,61, 20,38, 21,55,
    21,73, 22,48, 23,34, 23,93, 24,78, 25,15, 25,90, 26,63, 27,59,
    28,66 , 29,55, 30,49 és 31,22.
  2. 2. Az
    képletű epotilon-analóg kristályos polimorfja, az A forma, amelynek por-röntgendiffrakcióját lényegileg az 1. ábra szemlélteti, és Raman spektrumát lényegileg az 5. ábra; vagy a B forma, amelynek por-röntgendiffrakcióját lényegileg a 2. ábra szemlélteti, és Raman spektrumát lényegileg a 6. ábra.
  3. 3. Az
    Me
    76.182/BE képletű epotilon-analóg kristályos polimorfja, az A forma, amelynek oldhatósága vízben 0,1254, oldhatósága 3 %-os vizes poliszorbát 80-oldatban 0,2511, olvadáspontja bomlással 182-185°C, és oldáshője 20,6 kJ/mól; vagy a B forma, amelynek oldhatósága vízben 0,1907, oldhatósága 3 %-os vizes poliszorbát 80-oldatban 0,5799, olvadáspontja bomlással 191-199°C, és oldáshője 9,86 kJ/mól.
  4. 4. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti kristályos poli- morf, amely az A forma.
  5. 5. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti kristályos poli- morf, amely a B forma.
  6. 6. Kristályos anyag, amely az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti A forma és B forma keverékéből áll.
  7. 7. Eljárás egy kristályos polimorf előállítására, amely az 1. igénypont szerinti epotilon-analóg A formája, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű analóg, körülbelül 8 - körülbelül 16 ml etil-acetát/g analóg arányban készített szuszpenzióját felmelegítjük körülbelül 75 °C-ra, ezt a hőmérsékletet tartjuk körülbelül 1 órán át, közben ciklohexánt adunk a keverékhez, az etil-acetát mennyiségére körülbelül 1:2 - körülbelül 2:2 arányban, a keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, keverés közben ezen a hőmérsékleten tartjuk körülbelül 12-96 órán át, majd tovább hűtjük körülbelül 5 °C-ra, körülbelül 2 órán át ezen a hőfokon tartjuk, és a kristályos A formát kinyerjük.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciklohexánt az etil-acetát mennyiségére 1:2 arányban alkalmazzuk a szuszpenzió képzéséhez.
  9. 9. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy
    76.182/BE az (I) képletű analóg etil-acetátos szuszpenzióját felmelegítjük körülbelül 75 °C-ra, oltókristályokat adunk hozzá, és a keveréket körülbelül 30 percig a fenti hőmérsékleten tartjuk, miután a ciklohexán említett mennyiségét hozzáadtuk, a keveréket körülbelül 70 °C-on tartjuk, majd lehűtjük szobahőmrésékeltre, és keverés közben ezen a hőmérsékleten tartjuk körülbelül 18 órán át, majd tovább hűtjük körülbelül 5 °C-ra körülbelül 2 óra alatt, és a kristályos A formát kinyerjük a keverékből.
  10. 10. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű analóg etil-acetátos szuszpenzióját legalább 1 órára körülbelül 75 °C-ra melegítjük, amíg oldat képződik, az oldatot lehűtjük körülbelül 50 °C-ra körülbelül 2 óra alatt, amikor a hőmérséklet eléri a 60 °C-ot, oltókristályokat adunk hozzá, az oldatot körülbelül 3 óra alatt lehűtjük körülbelül 30 °C-ra, majd az oldat hőmérsékletét tovább csökkentjük -10 °C-ra körülbelül 3 óra alatt, eközben 1 óra alatt hozzácsepegtetjük az említett mennyiségű ciklohexánt, az így kepott keveréket körülbelül 1 órán át -10 °C-on tartjuk, és a keverékből a kristályos A formát kinyerj ük.
  11. 11. Eljárás egy kristályos polimorf előállítására, amely az 1. igénypont szerinti (I) képletű epotilon-analóg B formája, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű analóg körülbelül 40 - körülbelül 50 ml etil-acetát/g analóg arányban készített szuszpenzióját felmelegítjük körülbelül 75-80 °C-ra, ezen a hőmérsékleten tartjuk körülbelül 1 órán át, így oldatot képezünk, és az oldatot körülbelül 30 percig a fenti hőmérsékleten tartjuk, majd az oldatot körülbelül 2 óra alatt lehűtjük körülbelül 30 °C-ra, ez-
    76.182/BE
    után a hőmérsékletet körülbelül 1 óra alatt tovább csökkentjük -10 °C-ra, miközben ciklohexánt csepegtetünk hozzá körülbelül 30 perc alatt olyan mennyiségben, hogy ennek aránya az etil-acetát mennyiségéhez körülbelül 1:2 - körülbelül 2:2, az így kapott keveréket körülbelül 2 órán át -10 °C-on tartjuk, és a keverékből a kristályos B formát kinyerjük.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű analóg etil-acetátos szuszpenzióját körülbelül 78 °C-ra melegítjük, így oldatot képezünk, az oldatot körülbelül 2 óra alatt lehűtjük körülbelül 10 °C-ra, amikor a hőmérséklet eléri a 10 °C-ot, oltókristályokat adunk hozzá, majd az oldat hőmérsékletét tovább csökkentjük -10 °C-ra körülbelül 2 óra alatt, és eközben a fenti mennyiségű ciklohexánt csepegtetünk hozzá körülbelül 30 perc alatt, az így kapott keveréket körülbelül 2 órán át -10 °C-on tartjuk, és a keverékből a kristályos B formát kinyerjük.
  13. 13. Eljárás egy kristályos polimorf előállítására, amely az 1. igénypont szerinti (I) képletű epotilon-analóg B formája, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű analógnak körülbelül 10 - körülbelül 20 ml toluol/g analóg toluollal készített szuszpenzióját felmelegítjük körülbelül 75-80 °C-ra, ezen a hőmérsékleten tartjuk körülbelül 30 percig, majd lehűtjük a keveréket körülbelül 20 °Cra, ezen a hőmérsékleten tartjuk keverés közben körülbelül 18 órán át, és a keverékből a kristályos B formát kinyerjük.
  14. 14. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként egy 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti kristályos polimorf hatásos mennyiségét és egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozót,
    76.182/BE kötőanyagot vagy hígítót tartalmaz.
  15. 15. A 14. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a kristályos polimorf az A forma.
  16. 16. A 14. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a kristályos polimorf a B forma.
  17. 17. A 14. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a kristályos polimorf az A forma és a B forma keveréke.
  18. 18. Eljárás rák és más burjánzásos betegségek kezelésére, azzal jellemezve, hogy ilyen kezelést igénylő emlősnek egy 1-, 2. vagy 3. igénypont szerinti kristályos polimorf hatásos menynyiségét adjuk be.
  19. 19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kristályos polimorfként az A formát adjuk be.
  20. 20. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kristályos polimorfként a B formát adjuk be.
  21. 21. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kristályos polimorfot parenterálisan adjuk be.
    A meghatalmazott:
    76.182/BE
HU0300826A 2000-08-16 2001-08-01 Polymorphs of an epothilone analog HU229314B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22559000P 2000-08-16 2000-08-16
PCT/US2001/024540 WO2002014323A2 (en) 2000-08-16 2001-08-01 Polymorphs of an epothilone analog

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0300826A2 true HUP0300826A2 (hu) 2003-09-29
HUP0300826A3 HUP0300826A3 (en) 2005-05-30
HU229314B1 HU229314B1 (en) 2013-10-28

Family

ID=22845469

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0300826A HU229314B1 (en) 2000-08-16 2001-08-01 Polymorphs of an epothilone analog

Country Status (41)

Country Link
US (4) US6689802B2 (hu)
EP (1) EP1309597B1 (hu)
JP (1) JP5046467B2 (hu)
KR (1) KR100810342B1 (hu)
CN (1) CN1269821C (hu)
AR (1) AR034259A1 (hu)
AT (1) ATE366735T1 (hu)
AU (2) AU8108201A (hu)
BG (1) BG66132B1 (hu)
BR (1) BR0113234A (hu)
CA (1) CA2418109C (hu)
CY (1) CY1107758T1 (hu)
CZ (1) CZ305523B6 (hu)
DE (1) DE60129334T2 (hu)
DK (1) DK1309597T3 (hu)
EE (1) EE05273B1 (hu)
ES (1) ES2288518T3 (hu)
GE (1) GEP20053495B (hu)
HR (1) HRP20030190B1 (hu)
HU (1) HU229314B1 (hu)
IL (2) IL153993A0 (hu)
IS (1) IS2845B (hu)
LT (1) LT5138B (hu)
LV (1) LV13032B (hu)
MX (1) MXPA03001431A (hu)
MY (1) MY134129A (hu)
NO (1) NO328500B1 (hu)
NZ (1) NZ523722A (hu)
PE (1) PE20020290A1 (hu)
PL (1) PL205628B1 (hu)
PT (1) PT1309597E (hu)
RO (1) RO123296B1 (hu)
RU (1) RU2272039C2 (hu)
SI (1) SI21100B (hu)
SK (1) SK287876B6 (hu)
TW (1) TWI320040B (hu)
UA (1) UA75365C2 (hu)
UY (1) UY26886A1 (hu)
WO (1) WO2002014323A2 (hu)
YU (1) YU12103A (hu)
ZA (1) ZA200300522B (hu)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050043376A1 (en) * 1996-12-03 2005-02-24 Danishefsky Samuel J. Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
JP4579351B2 (ja) 1996-12-03 2010-11-10 スローン−ケッタリング インスティトュート フォア キャンサー リサーチ エポチロンの合成とその中間体及びその類似物並びにその使用
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US6194181B1 (en) * 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
US20020058286A1 (en) * 1999-02-24 2002-05-16 Danishefsky Samuel J. Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6518421B1 (en) * 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
CZ20032022A3 (cs) * 2001-01-25 2004-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Parenterální prostředek obsahující epothilonová analoga
MXPA03006412A (es) * 2001-01-25 2003-10-15 Bristol Myers Squibb Co Metodos para administrar analogos de epotilona para tratamiento de cancer.
PL363362A1 (en) 2001-02-20 2004-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of refractory tumors using epothilone derivatives
ES2384789T3 (es) * 2001-03-14 2012-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Combinación de un análogo de epotilona y agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de enfermedades proliferativas
CA2478223C (en) * 2002-03-08 2012-05-15 Novartis Ag Combinations comprising epothilone derivatives and alkylating agents
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6921769B2 (en) 2002-08-23 2005-07-26 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
NZ538522A (en) * 2002-08-23 2008-03-28 Sloan Kettering Inst Cancer Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US20050171167A1 (en) * 2003-11-04 2005-08-04 Haby Thomas A. Process and formulation containing epothilones and analogs thereof
ITMI20032144A1 (it) * 2003-11-07 2005-05-08 Alfa Wassermann Spa Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e
US20090004277A1 (en) * 2004-05-18 2009-01-01 Franchini Miriam K Nanoparticle dispersion containing lactam compound
EP1640004A1 (en) * 2004-09-24 2006-03-29 Schering Aktiengesellschaft Use of epothilones in the treatment of bone metastases and bone tumors or cancers
WO2006055742A1 (en) * 2004-11-18 2006-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Enteric coated bead comprising epothilone or epothilone analog, and preparation and administration thereof
CA2588400A1 (en) * 2004-11-18 2006-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Enteric coated bead comprising ixabepilone, and preparation thereof
US20060121511A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Hyerim Lee Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents
EP1674098A1 (en) 2004-12-23 2006-06-28 Schering Aktiengesellschaft Stable and tolerable parental formulations of highly reactive organic drug substances with low or no solubility in water
WO2007086879A2 (en) 2005-02-11 2007-08-02 University Of Southern California Method of expressing proteins with disulfide bridges
PL1698630T3 (pl) * 2005-03-03 2014-12-31 Alfasigma Spa Nowe postacie polimorficzne rifaksyminy,sposoby ich wytwarzania i ich zastosowanie w preparatach leczniczych
JP4954983B2 (ja) 2005-05-18 2012-06-20 ファーマサイエンス・インコーポレイテッド Ｂｉｒドメイン結合化合物
US7693596B2 (en) 2005-12-14 2010-04-06 Dell Products L.P. System and method for configuring information handling system integrated circuits
US7919108B2 (en) * 2006-03-10 2011-04-05 Cook Incorporated Taxane coatings for implantable medical devices
US20080286325A1 (en) * 2006-01-05 2008-11-20 Med Institute, Inc. Cyclodextrin elution media for medical device coatings comprising a taxane therapeutic agent
US7875284B2 (en) * 2006-03-10 2011-01-25 Cook Incorporated Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices
WO2007117439A2 (en) 2006-03-31 2007-10-18 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents
WO2007130501A2 (en) 2006-05-01 2007-11-15 University Of Southern California Combination therapy for treatment of cancer
SG171682A1 (en) 2006-05-16 2011-06-29 Aegera Therapeutics Inc Iap bir domain binding compounds
MY148355A (en) * 2006-08-16 2013-03-29 Novartis Ag Crystal form of epothilone b and use in pharmaceutical compositions
US8463852B2 (en) * 2006-10-06 2013-06-11 Oracle International Corporation Groupware portlets for integrating a portal with groupware systems
US20110124690A1 (en) * 2007-02-23 2011-05-26 Danishefsky Samuel J Compositions and methods for treating cancer or a neurotrophic disorder
EP2065054A1 (en) 2007-11-29 2009-06-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Combinations comprising a prostaglandin and uses thereof
DE102007059752A1 (de) 2007-12-10 2009-06-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Funktionalisierte, feste Polymernanopartikel enthaltend Epothilone
EP2070521A1 (en) 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Surface-modified nanoparticles
WO2010056901A2 (en) 2008-11-13 2010-05-20 University Of Southern California Method of expressing proteins with disulfide bridges with enhanced yields and activity
EP2210584A1 (en) 2009-01-27 2010-07-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Stable polymeric composition comprising an epothilone and an amphiphilic block copolymer
KR20120140658A (ko) 2010-02-12 2012-12-31 파마사이언스 인크. Ｉａｐ ｂｉｒ 도메인 결합 화합물
IT1398550B1 (it) 2010-03-05 2013-03-01 Alfa Wassermann Spa Formulazioni comprendenti rifaximina utili per ottenere un effetto prolungato nel tempo
KR20130086534A (ko) * 2010-06-01 2013-08-02 플러스 케미칼스, 에스.에이. 익사베필론의 고체 형태
US9764038B2 (en) 2011-12-23 2017-09-19 Innate Pharma Enzymatic conjugation of antibodies
ITBO20120368A1 (it) 2012-07-06 2014-01-07 Alfa Wassermann Spa Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso.
US10132799B2 (en) 2012-07-13 2018-11-20 Innate Pharma Screening of conjugated antibodies
EP3564259A3 (en) 2012-11-09 2020-02-12 Innate Pharma Recognition tags for tgase-mediated conjugation
CN103183681B (zh) * 2013-03-06 2016-01-13 浙江海正药业股份有限公司 伊沙匹隆的新晶型及其制备方法
US10611824B2 (en) 2013-03-15 2020-04-07 Innate Pharma Solid phase TGase-mediated conjugation of antibodies
WO2014202773A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
CA2914189C (en) 2013-06-21 2023-03-14 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
WO2019092148A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 Innate Pharma Antibodies with functionalized glutamine residues
CA3168446A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Allarity Therapeutics Europe ApS Methods for predicting ixabepilone responsiveness in cancer patients
CN112457320A (zh) * 2020-11-30 2021-03-09 湖北宏中药业股份有限公司 一种提高伊沙匹隆合成反应速率的方法
CN112409366A (zh) * 2020-11-30 2021-02-26 湖北宏中药业股份有限公司 一种伊沙匹隆二聚体的高收率制备方法
CN112375085A (zh) * 2020-11-30 2021-02-19 湖北宏中药业股份有限公司 一种伊沙匹隆反应液的高收率高纯度处理方法

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1000809A (en) * 1960-11-02 1965-08-11 James Oakes & Company Riddings Pipe manufacture
DE2308418B2 (de) * 1972-06-21 1976-04-08 Petzetakis, Aristovoulos George, Moschaton, Piräus (Griechenland) Verfahren und vorrichtung zum herstellen eines insbesondere grosskalibrigen rohres aus thermoplastischem kunststoff
JPS5240337B2 (hu) * 1973-01-29 1977-10-12
SE386365B (sv) * 1973-07-25 1976-08-09 L Brendling Behallare av plast, gummi eller annat bojligt material, spec. avsedd for uppsamling av urin och/eller fekalier
JPS6398413A (ja) * 1986-10-15 1988-04-28 Smc Corp 二重管およびその連続製造法
DE3927569A1 (de) * 1989-08-21 1991-02-28 Fritz Egger Gmbh Elektroabscheider zum abscheiden von schwebstoffen aus gasen
DE3939714A1 (de) * 1989-12-01 1991-06-06 Baedje K H Meteor Gummiwerke Schlauch
AU6431790A (en) * 1990-01-05 1991-08-05 Orscheln Co. Flexible synthetic plastic conduit
DE4138042C2 (de) 1991-11-19 1993-10-14 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel
DE4206096A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Wolf Woco & Co Franz J Koaxialrohr
PT873341E (pt) 1995-11-17 2004-02-27 Biotechnolog Forschung Mbh Gbf Derivados de epotilona preparacao e utilizacao
DE19542986A1 (de) 1995-11-17 1997-05-22 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate und deren Verwendung
DE19639456A1 (de) 1996-09-25 1998-03-26 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate, Herstellung und Mittel
DE19636343C1 (de) 1996-08-30 1997-10-23 Schering Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B
AU716610B2 (en) 1996-08-30 2000-03-02 Novartis Ag Method for producing epothilones, and intermediate products obtained during the production process
DE19645361A1 (de) 1996-08-30 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B, Teil II
DE19645362A1 (de) 1996-10-28 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Epothilon A und B und Derivaten
WO1998022461A1 (de) 1996-11-18 1998-05-28 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Epothilone c, d, e und f, deren herstellung und deren verwendung als cytostatische mittel bzw. als pflanzenschutzmittel
US6515016B2 (en) 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
US6204388B1 (en) 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
JP4579351B2 (ja) 1996-12-03 2010-11-10 スローン−ケッタリング インスティトュート フォア キャンサー リサーチ エポチロンの合成とその中間体及びその類似物並びにその使用
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
DE19701758A1 (de) 1997-01-20 1998-07-23 Wessjohann Ludgar A Dr Epothilone-Synthesebausteine
HU228851B1 (en) * 1997-02-25 2013-06-28 Biotechnolog Forschung Gmbh Process for preparing epothilones with a modified side chain and compounds prepared by this process
DE19713970B4 (de) 1997-04-04 2006-08-31 R&D-Biopharmaceuticals Gmbh Epothilone-Synthesebausteine II - Prenylderivate
ATE225783T1 (de) 1997-04-18 2002-10-15 Studiengesellschaft Kohle Mbh Selektive olefinmetathese von bi- oder polyfunktionellen substraten in komprimiertem kohlendioxid als reaktionsmedium
DE19720312A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Hoechst Ag Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit
DE19821954A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Biotechnolog Forschung Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Epothilon-Derivats
DE19726627A1 (de) 1997-06-17 1998-12-24 Schering Ag Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Epothilon
US6605599B1 (en) * 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
DK1001951T3 (da) 1997-07-16 2002-12-23 Schering Ag Thiazolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og anvendelse af disse
EP1005465B1 (de) 1997-08-09 2007-07-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
DE19747580A1 (de) 1997-10-28 1999-04-29 Siemens Ag Rangierfeld mit Anschlußleiste
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
WO1999039694A2 (en) 1998-02-05 1999-08-12 Novartis Ag Compositions containing organic compounds
US6194181B1 (en) * 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
DE19807505A1 (de) 1998-02-21 1999-08-26 Roland Man Druckmasch Bogenrotationsdruckmaschine mit Druckeinheiten für den Mehrfarbendruck und wenigstens einer Beschichtungseinheit
EP1058679B1 (en) 1998-02-25 2005-10-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues therof
FR2775187B1 (fr) 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
AU5036999A (en) 1998-06-30 2000-01-17 Schering Aktiengesellschaft Epothilon derivatives, their preparation process, intermediate products and their pharmaceutical use
AU5325699A (en) * 1998-08-12 2000-03-06 Proteus Inc. Ribbed core dual wall structure
JP2002533346A (ja) 1998-12-22 2002-10-08 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト エポシロン誘導体およびそれらの抗腫瘍剤としての使用
RU2242229C2 (ru) * 1999-01-19 2004-12-20 Новартис Аг Применение эпотилонов для лечения рака
PE20010116A1 (es) 1999-04-30 2001-02-15 Schering Ag Derivados de 6-alquenil-, 6-alquinil- y 6-epoxi-epotilona, procedimientos para su preparacion
US6605559B1 (en) * 1999-09-29 2003-08-12 Daihatsu Motor Co., Ltd. Dimethyl ether reforming catalyst
US6518421B1 (en) 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
CZ20032022A3 (cs) * 2001-01-25 2004-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Parenterální prostředek obsahující epothilonová analoga
DE60225666T2 (de) 2001-01-25 2009-04-16 Bristol-Myers Squibb Co. Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen zusammensetzungen enthaltend epothilon-analoga zur krebsbehandlung
US9317043B2 (en) 2013-12-19 2016-04-19 Google Inc. Path based power generation control for an aerial vehicle

Also Published As

Publication number Publication date
EP1309597B1 (en) 2007-07-11
HK1052010A1 (en) 2003-08-29
UY26886A1 (es) 2002-03-22
YU12103A (sh) 2006-08-17
ZA200300522B (en) 2004-04-20
CN1468243A (zh) 2004-01-14
DK1309597T3 (da) 2007-10-22
US7153879B2 (en) 2006-12-26
SI21100B (sl) 2009-12-31
NO20030707D0 (no) 2003-02-14
NO20030707L (no) 2003-04-15
RU2272039C2 (ru) 2006-03-20
IS6714A (is) 2003-02-11
ATE366735T1 (de) 2007-08-15
RO123296B1 (ro) 2011-06-30
PE20020290A1 (es) 2002-04-03
CN1269821C (zh) 2006-08-16
LT2003017A (en) 2004-03-25
EP1309597A2 (en) 2003-05-14
NO328500B1 (no) 2010-03-01
IS2845B (is) 2013-08-15
HU229314B1 (en) 2013-10-28
CZ305523B6 (cs) 2015-11-18
KR100810342B1 (ko) 2008-03-07
HUP0300826A3 (en) 2005-05-30
LV13032B (en) 2003-12-20
CZ2003418A3 (cs) 2004-01-14
HRP20030190B1 (en) 2011-07-31
BR0113234A (pt) 2004-02-25
PL365610A1 (en) 2005-01-10
CA2418109A1 (en) 2002-02-21
AU2001281082B2 (en) 2007-01-04
PT1309597E (pt) 2007-08-22
DE60129334D1 (en) 2007-08-23
SK287876B6 (sk) 2012-02-03
BG66132B1 (bg) 2011-06-30
MXPA03001431A (es) 2004-05-04
MY134129A (en) 2007-11-30
DE60129334T2 (de) 2008-04-03
US6689802B2 (en) 2004-02-10
BG107467A (bg) 2003-09-30
USRE39251E1 (en) 2006-08-29
SI21100A (sl) 2003-06-30
IL153993A0 (en) 2003-07-31
LT5138B (lt) 2004-06-25
SK1342003A3 (en) 2003-09-11
US20020188014A1 (en) 2002-12-12
US20040157897A1 (en) 2004-08-12
AU8108201A (en) 2002-02-25
JP2004506638A (ja) 2004-03-04
KR20030022411A (ko) 2003-03-15
NZ523722A (en) 2005-04-29
UA75365C2 (en) 2006-04-17
ES2288518T3 (es) 2008-01-16
AR034259A1 (es) 2004-02-18
TWI320040B (en) 2010-02-01
IL153993A (en) 2009-07-20
HRP20030190A2 (en) 2003-04-30
JP5046467B2 (ja) 2012-10-10
GEP20053495B (en) 2005-04-25
WO2002014323A3 (en) 2002-05-02
CY1107758T1 (el) 2013-06-19
EE200300063A (et) 2004-12-15
WO2002014323A2 (en) 2002-02-21
PL205628B1 (pl) 2010-05-31
US6982276B2 (en) 2006-01-03
CA2418109C (en) 2011-09-27
US20060063815A1 (en) 2006-03-23
EE05273B1 (et) 2010-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUP0300826A2 (hu) Egy epotilon-analóg polimorfjai, eljárás az elżállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
AU2001281082A1 (en) Polymorphs of an epothilone analog
JP4885067B2 (ja) エポチロン誘導体
WO2022268230A1 (zh) 作为kif18a抑制剂的化合物
HK1052010B (en) Polymorphs of an epothilone analog
WO2025140637A1 (zh) 一种tdg抑制剂化合物及其用途
HK40121692A (zh) 一种tdg抑制剂化合物及其用途
HK1031731B (en) Epothilone derivatives
HK1174026A1 (en) Tricyclic antibiotics

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees