CN112409366A - 一种伊沙匹隆二聚体的高收率制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学工业领域，特别涉及一种伊沙匹隆二聚体的高收率制备方法，通过将埃博霉素羧酸铵盐的溶液加入到至少包括EDCI、K2CO3和HOBT的缩合体系中，搅拌得到伊沙匹隆二聚体。本技术方案以埃博霉素B为起始原料，经过叠氮化和还原反应得到开环的埃博霉素羧酸铵盐的溶液，在缩合剂存在的条件下，快速将上述埃博霉素羧酸铵盐的溶液加入到缩合剂的体系中，通过慢速搅拌得到高产率的伊沙匹隆二聚体。之后通过硅胶柱层析纯化，能得到高收率且纯度大于98.0％的伊沙匹隆二聚体。
Description
技术领域
本发明属于化学工业领域，特别涉及一种伊沙匹隆二聚体的高收率制备方法。
背景技术
现有制备伊沙匹隆二聚体方法的收率低，且需要用到高效液相色谱，工艺繁琐，不利于大量生产，难以满足需求。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种伊沙匹隆二聚体的高收率制备方法，包括以下步骤：将埃博霉素羧酸铵盐的溶液加入到至少包括EDCI、K2CO3和HOBT的缩合体系中，搅拌得到伊沙匹隆二聚体。
其中，所述埃博霉素羧酸铵盐的溶液的制备方法为：
S1.向有埃博霉素B的第一容器中加入Pd2(dba)3、NH4Cl、TBAN3和THF溶液，摇匀溶解；
S2.降温至0～10℃，向S1第一容器中加入PMe3，搅拌后升温25～35℃进行反应，直至TLC监控到埃博霉素B点消失；
S3.过滤并将所得滤渣用THF溶液洗涤，制得埃博霉素羧酸铵盐的溶液。
而且，制得埃博霉素羧酸铵盐的溶液后2分钟内加入到缩合体系中。
而且，将埃博霉素羧酸铵盐的溶液加入到缩合体系中后在温度条件20～30℃下进行反应。
而且，埃博霉素羧酸铵盐的溶液加入到缩合体系中后以每分钟0～20转的速度搅拌，直至TLC监控到埃博霉素B中间态点消失。
而且，TLC监控到埃博霉素B中间态点消失后加入EA和水淬灭反应，将所得溶液分出上层有机相，下层水相再用EA提取1～2次，合并有机相并通过硅胶柱纯化得到伊沙匹隆二聚体。
而且，所述硅胶柱纯化是先用乙酸乙酯、环己烷和三乙胺的混合溶剂作为初始流动相除去极性小的所有杂点，之后再用四氢呋喃、乙酸乙酯和三乙胺的混合溶剂作为后续流动相收集高纯度的目标产物即伊沙匹隆二聚体。
与现有技术相比，本技术方案的有益效果在于：以埃博霉素B为起始原料，经过叠氮化和还原反应得到开环的埃博霉素羧酸铵盐的溶液，在缩合剂存在的条件下，快速将上述埃博霉素羧酸铵盐的溶液加入到缩合剂的体系中，通过慢速搅拌得到高产率的伊沙匹隆二聚体。之后通过硅胶柱层析纯化，能得到高收率且纯度大于98.0％的伊沙匹隆二聚体。
附图说明
附图1为反应机理示意图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细具体说明，本发明的内容不局限于以下实施例。
实施例1：
(1)三口瓶A中：投入0.5g的埃博霉素B(1.0eq)，再投入0.02g的Pd2(dba)3【即三(二亚苄基丙酮)二钯(0)】(0.022eq)和0.053g的NH4Cl【即氯化铵】(1.06eq)，氩气保护。再注入2.0ml的THF【即四氢呋喃】溶液，搅拌，再注入2.8ml的TBAN3【即叠氮化四丁基铵】溶液(配置方法：TBAN3-0.42g、水-0.12ml、DMF-0.67ml、THF-1.9ml)。
(2)降温至0～10℃，体系底部注入0.13g(1.8eq)的纯PMe3【即三甲基膦】。搅拌6分钟后，将反应瓶移入磁力搅拌水浴锅中。
(3)保持25～35℃反应1～3小时后，TLC监控：原料点消失。
(4)过滤，滤渣用3.0ml的THF洗涤一次，最终得到暗青色澄清溶液(～6ml)，置于20-30℃条件下保存。
(5)三口瓶B中：依次投入1.5ml的DMF【即二甲基甲酰胺】和1.5ml的THF，20～30℃水浴搅拌，再依次加入0.85g的EDCI【即1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺】(4.5eq)、0.067g的K2CO3【即碳酸钾】(0.4eq)和0.075g的HOBT【即1-羟基苯并三唑】(0.56eq)，搅拌0.5小时。
(6)将上述(4)的滤液快速(1～2分钟内)加入到(5)的混合体系中，低速搅拌(0～20转每分钟)。
(7)之后保持20～30℃反应1.0～2.0小时后，TLC监控：原料中间态点消失。加入6ml的EA【即乙酸乙酯】和9ml的水淬灭反应。
(8)分出上层有机相，下层水相再用EA提取2次(2.5ml*2)，合并有机相。
(9)硅胶拌样后，硅胶(200～300目)柱纯化：先用乙酸乙酯、环己烷和体积分数1％的三乙胺的洗脱剂除去所有极性小的少量杂点(其中乙酸乙酯和环己烷体积比为1：1)，之后使用四氢呋喃、乙酸乙酯和体积分数1％的三乙胺的洗脱剂得到目标二聚体(其中四氢呋喃和乙酸乙酯体积比为5：1)，浓缩后得到0.4g白色固体，收率80％，纯度98.5％。相同分析方法条件下，所得白色固体的RRT与原研公司标准图谱中二聚体杂质的RRT时间一致。反应机理如附图1所示。
实施例2：
(1)三口瓶A中：投入5g的埃博霉素B(1.0eq)，再投入0.2g的Pd2(dba)3(0.022eq)和0.53g的NH4Cl(1.06eq)，氩气保护。再注入20ml的THF，搅拌，再注入28ml的TBAN3溶液(配置方法：TBAN3-4.2g、水-1.2ml、DMF-6.7ml、THF-19ml)。
(2)降温至0～10℃，体系底部注入1.3g(1.8eq)的纯PMe3。搅拌6分钟后，将反应瓶移入磁力搅拌水浴锅中。
(3)保持25～35℃反应1～3小时后，TLC监控：原料点消失。
(4)过滤，滤渣用30ml的THF洗涤一次，最终得到暗青色澄清溶液(～60ml)，置于20-30℃条件下保存。
(5)三口瓶B中：依次投入15ml的DMF和15ml的THF，20～30℃水浴搅拌，再依次加入8.5g的EDCI(4.5eq)、0.67g的K2CO3(0.4eq)和0.75g的HOBT(0.56eq)，搅拌0.5小时。
(6)将上述(4)的滤液快速(1～2分钟内)加入到(5)的混合体系中，低速搅拌(0～20转每分钟)。
(7)之后保持20～30℃反应1.0～2.0小时后，TLC监控：原料中间态点消失。加入60ml的EA和90ml的水淬灭反应。
(8)分出上层有机相，下层水相再用EA提取2次(25ml*2)，合并有机相。
(9)硅胶拌样后，硅胶(200～300目)柱纯化：先用(体积比)乙酸乙酯：环己烷＝1：1外加1％(体积分数)的三乙胺的洗脱剂除去所有极性小的少量杂点，之后使用(体积比)四氢呋喃：乙酸乙酯＝5：1外加1％(体积分数)的三乙胺的洗脱剂得到目标二聚体，浓缩后得到4.3g白色固体，收率86％，纯度98.8％。
实施例3：
(1)三口瓶A中：投入1.0g的埃博霉素B(1.0eq)，再投入0.04g的Pd2(dba)3(0.022eq)和0.1g的NH4Cl(1.06eq)，氩气保护。再注入4.0ml的THF，搅拌，再注入5.6ml的TBAN3溶液(配置方法：TBAN3-0.84g、水-0.24ml、DMF-1.3ml、THF-4.0ml)。
(2)降温至0～10℃，体系底部注入0.26g(1.8eq)的纯PMe3。搅拌6分钟后，将反应瓶移入磁力搅拌水浴锅中。
(3)保持25～35℃反应1～3小时后，TLC监控：原料点消失。
(4)过滤，滤渣用6.0ml的THF洗涤一次，最终得到暗青色澄清溶液(～12ml)，置于20-30℃条件下保存。
(5)三口瓶B中：依次投入3ml的DMF和3ml的THF，20～30℃水浴搅拌，再依次加入1.7g的EDCl(4.5eq)、0.13g的K2CO3(0.4eq)和0.15g的HOBT(0.56eq)，搅拌0.5小时。
(6)将上述(4)的滤液快速(1～2分钟内)加入到(5)的混合体系中，低速搅拌(0～20转每分钟)。
(7)之后保持20～30℃反应1.0～2.0小时后，TLC监控：原料中间态点消失。加入12ml的EA和18ml的水淬灭反应。
(8)分出上层有机相，下层水相再用EA提取2次(5ml*2)，合并有机相。
(9)硅胶拌样后，硅胶(200～300目)柱纯化：先用(体积比)乙酸乙酯：环己烷＝1：1外加1％(体积分数)的三乙胺的洗脱剂除去所有极性小的少量杂点，之后使用(体积比)四氢呋喃：乙酸乙酯＝5：1外加1％(体积分数)的三乙胺的洗脱剂得到目标二聚体，浓缩后得到0.81g白色固体，收率81％，纯度99.0％。
Claims (7)
1.一种伊沙匹隆二聚体的高收率制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将埃博霉素羧酸铵盐的溶液加入到至少包括EDCI、K2CO3和HOBT的缩合体系中，搅拌得到伊沙匹隆二聚体。
2.根据权利要求1所述的伊沙匹隆二聚体的高收率制备方法，其特征在于，所述埃博霉素羧酸铵盐的溶液的制备方法为：
S1.向有埃博霉素B的第一容器中加入Pd2(dba)3、NH4Cl、TBAN3和THF溶液，摇匀溶解；
S2.降温至0～10℃，向S1第一容器中加入PMe3，搅拌后升温25～35℃进行反应，直至TLC监控到埃博霉素B点消失；
S3.过滤并将所得滤渣用THF溶液洗涤，制得埃博霉素羧酸铵盐的溶液。
3.根据权利要求2所述的伊沙匹隆二聚体的高收率制备方法，其特征在于：制得埃博霉素羧酸铵盐的溶液后2分钟内加入到缩合体系中。
4.根据权利要求2所述的伊沙匹隆二聚体的高收率制备方法，其特征在于：将埃博霉素羧酸铵盐的溶液加入到缩合体系中后在温度条件20～30℃下进行反应。
5.根据权利要求2所述的伊沙匹隆二聚体的高收率制备方法，其特征在于：埃博霉素羧酸铵盐的溶液加入到缩合体系中后以每分钟0～20转的速度搅拌，直至TLC监控到埃博霉素B中间态点消失。
6.根据权利要求5所述的伊沙匹隆二聚体的高收率制备方法，其特征在于：TLC监控到埃博霉素B中间态点消失后加入EA和水淬灭反应，将所得溶液分出上层有机相，下层水相再用EA提取1～2次，合并有机相并通过硅胶柱纯化得到伊沙匹隆二聚体。
7.根据权利要求6所述的伊沙匹隆二聚体的高收率制备方法，其特征在于：所述硅胶柱纯化是先用乙酸乙酯、环己烷和三乙胺的混合溶剂作为初始流动相除去杂点，之后再用四氢呋喃、乙酸乙酯和三乙胺的混合溶剂作为后续流动相收集高纯度的目标产物即伊沙匹隆二聚体。
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| WO2001070716A1 (en) * | 2000-03-20 | 2001-09-27 | Bristol-Myers Squibb Company | A process for the preparation of epothilone analogs and intermediates |
| WO2002060904A2 (en) * | 2001-02-01 | 2002-08-08 | Bristol-Myers Squibb Company | A process for the preparation of epothilone analogs |
| CN1468243A (zh) * | 2000-08-16 | 2004-01-14 | ����˹�ж�-����˹˹������˾ | epothilone类似物的多晶型物 |
| CN103275091A (zh) * | 2013-04-15 | 2013-09-04 | 深圳市佳泰药业股份有限公司 | 伊沙匹隆全合成 |
-
2020
- 2020-11-30 CN CN202011384151.3A patent/CN112409366A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001070716A1 (en) * | 2000-03-20 | 2001-09-27 | Bristol-Myers Squibb Company | A process for the preparation of epothilone analogs and intermediates |
| CN1468243A (zh) * | 2000-08-16 | 2004-01-14 | ����˹�ж�-����˹˹������˾ | epothilone类似物的多晶型物 |
| WO2002060904A2 (en) * | 2001-02-01 | 2002-08-08 | Bristol-Myers Squibb Company | A process for the preparation of epothilone analogs |
| CN103275091A (zh) * | 2013-04-15 | 2013-09-04 | 深圳市佳泰药业股份有限公司 | 伊沙匹隆全合成 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| COLUMBUS,OHIO,US: "REGISTRY[online]" * |
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