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DE19639456A1 - Epothilon-Derivate, Herstellung und Mittel - Google Patents

Epothilon-Derivate, Herstellung und Mittel

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Publication number
DE19639456A1
DE19639456A1 DE1996139456 DE19639456A DE19639456A1 DE 19639456 A1 DE19639456 A1 DE 19639456A1 DE 1996139456 DE1996139456 DE 1996139456 DE 19639456 A DE19639456 A DE 19639456A DE 19639456 A1 DE19639456 A1 DE 19639456A1
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DE
Germany
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alkyl
phenyl
formula
acyl
radicals
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE1996139456
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Prof Dr Hoefle
Michael Dr Kiffe
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GESELLSCHAFT fur BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) 38124 BRAUNSCHWEIG DE
Original Assignee
GESELLSCHAFT fur BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) 38124 BRAUNSCHWEIG DE
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Publication date
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein Epothilonderivate und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln. Insbe­ sondere betrifft die vorliegende Erfindung die Herstellung der Epothilonderivate der nachfolgend dargestellten allgemeinen For­ meln 1 bis 7 sowie deren Verwendung zur Herstellung von thera­ peutischen Mitteln und Mitteln für den Pflanzenschutz.
In der vorstehenden Formeln 1 bis Formel 7 bedeuten:
R = H, C1-4-Alkyl;
R¹, R², R³, R⁴, R⁵ = H, C1-6-Alkyl,
C1-6-Acyl-Benzoyl,
C1-4-Trialkylsilyl,
Benzyl,
Phenyl,
C1-6-Alkoxy-,
C₆-Alkyl-, Hydroxy- und Halogen­ substituiertes Benzyl bzw. Phenyl;
wobei auch zwei der Reste R¹ bis R⁵ zu der Gruppierung -(CH₂)n- mit n = 1 bis 6 zusammentreten können und es sich bei den in den Resten enthaltenen Alkyl- bzw. Acylgruppen um gradkettige oder verzweigte Reste handelt.
In der Formel 1 sind X und Y entweder gleich oder verschieden und stehen jeweils für Halogen, OH, O-(C1-6)-Acyl, O-(C1-6)-Alkyl, O- Benzoyl.
In der Formel 3 steht X allgemein für -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, - CR¹R²-, wobei R¹ und R² die Bedeutung haben wie oben angegeben, und -SiR₂-, wobei R die Bedeutung hat wie oben angegeben.
In der Formel 4 bedeutet X Sauerstoff, NOR³₁ N-NR⁴R⁵, und N- NHCONR⁴R⁵, wobei die Reste R³ bis R⁵ die oben angegebene Bedeu­ tung haben.
In der Formel 5 bedeutet X Wasserstoff, C1-18-Alkyl, C1-18-Acyl, Benzyl, Benzoyl und Cinnamoyl.
Für Epothilon A und B sei verwiesen auf DE-A-41 38 042. Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel 1 sind ausgehend von Epothilon A und B sowie von deren 3-O- und/oder 7-O-geschützten Derivaten durch Öffnung des 12,13-Epoxids zugänglich. Werden dazu Hydrogenwasserstoffsäuren in einem bevorzugt nicht wäßrigen Lösungsmittel eingesetzt, wobei man die Halogenhydrine X = Hal, Y = OH und Y = OH, Y = Hal erhält. Protonensäuren wie z. B. Toluolsulfonsäure und Trifluoressigsäure führen in Gegenwart von Wasser zu 12,13-Diolen, die anschließend nach Standardverfahren acyliert (z. B. mit Carbonsäureanhydriden und Pyridin oder Triethylamin/DMAP) oder alkyliert (Alkylhalogenide und Silber­ oxid) werden. Die 3- und 7-Hydroxygruppen können dazu vorüber­ gehend als Formiat (Abspaltung mit NH₃/MeOH) oder p-Methoxy­ benzylether (Abspaltung mit DDQ) geschützt werden.
Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel 2 sind aus Epothilon A und B sowie deren 3-O- und/oder 7-O-geschützten Derivaten durch Reduktion, z. B. mit NaBH₄ in Methanol erhältlich. Sind dabei 3-OH und/oder 7-OH reversibel geschützt, so können nach Acylierung oder Alkylierung und Entfernen der Schutzgruppen 5-O-monosubsti­ tuierte, 3,5- oder 5,7-O-disubstituierte Derivate der allgemeinen Formel 2 erhalten werden.
Umsetzungen von Epothilon A und B mit bifunktionellen elektro­ philen Reagenzien, wie (Thio)Phosgen, (Thio)Carbonyldimidazol, Thionylchlorid oder Dialkylsilyldichloriden bzw. -bistriflaten ergeben Verbindungen der allgemeinen Formel 3. Als Hilfsbasen dienen dabei Pyridin, Trialkylamine, ggf. zusammen mit DMAP bzw. 2,6-Lutidin in einem nichtprotischen Lösungsmittel. Die 3,7-Ace­ tale der allgemeinen Formel 3 entstehen durch Umacetalisierung z. B. von Dimethylacetalen in Gegenwart eines sauren Katalysators.
Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel 4 werden aus Epothilon A und B oder ihren 3-O- und/oder 7-O-geschützten Derivaten durch Ozonolyse und reduktive Aufarbeitung, z. B. mit Dimethylsulfid, erhalten. Die C-16-Ketone können anschließend nach dem Fachmann geläufigen Standardverfahren in Oxime, Hydrazone oder Semicarba­ zone umgewandelt werden. Sie werden weiterhin durch Wittig-, Wittig-Horner-, Julia- oder Petersen-Olefinierung in C-16/C-17- Olefine überführt.
Durch Reduktion der C-16-Ketogruppe, z. B. mit einem Aluminium- oder Borhydrid, sind die 16-Hydroxyderivate gemäß der allgemeinen Formel 5 erhältlich. Diese können, wenn 3-OH und 7-OH mit entsprechenden Schutzgruppen versehen sind, selektiv acyliert oder alkyliert werden. Die Freisetzung der 3-OH- und 7-OH-Gruppen erfolgt z. B. bei O-Formyl durch NH₃/MeOH, bei O-p-Methoxybenzyl durch DDQ.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 6 werden aus Derivaten von Epothilon A und B erhalten, bei denen die 7-OH-Gruppe durch Acyl- oder Ethergruppen geschützt ist, in dem die 3-OH-Gruppe z. B. formyliert, mesyliert oder tosyliert und anschließend durch Behandlung mit einer Base z. B. DBU eliminiert wird. Die 7-OH- Gruppe kann wie oben beschrieben freigesetzt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel 7 werden aus Epothilon A und B oder deren 3-OH- und 7-OH-geschützten Derivaten durch basische Hydrolyse erhalten, z. B. mit NaOH in MeOH oder MeOH/Wasser. Vor­ zugsweise werden Verbindungen der allgemeinen Formel 7 aus Epo­ thilon A oder B oder deren 3-OH- oder 7-OH-geschützten Derivaten durch enzymatische Hydrolyse erhalten, insbesondere mit Esterasen oder Lipasen. Die Carboxylgruppe kann mit Diazoalkanen nach Schutz der 19-OH-Gruppe durch Alkylierung in Ester umgewandelt werden.
Ferner können Verbindungen der Formel 7 durch Lactonisierung nach den Methoden von Yamaguchi (Trichlorbenzoylchlorid/DMAP), Corey (Aldrithiol/Triphenylphosphin) oder Kellogg (omega-Brom­ säure/Caesiumcarbonat) in Verbindung der Formel 2 umgewandelt werden. Einschlägige Arbeitsmethoden finden sich bei Inanaga et al. in Bull. Chem. Soc. Japan, 52 (1979) 1989; Corey & Nicolaou in J. Am. Chem. Soc., 96 (1974) 5614; und Kruizinga & Kellogg in J. Am. Chem. Soc., 103 (1981) 5183.
Die Erfindung betrifft ferner Mittel für den Pflanzenschutz in Landwirtschaft, Forstwirtschaft und/oder Gartenbau, bestehend aus einer oder mehreren der vorstehend aufgeführten Epothilonderivate bzw. bestehend aus einem oder mehreren der vorstehend aufgeführten Epothilonderivate neben einem oder mehreren üblichen Träger(n) und/oder Verdünnungsmittel(n).
Schließlich betrifft die Erfindung therapeutische Mittel, beste­ hend aus einer oder mehreren der vorstehend aufgeführten Verbin­ dungen oder einer oder mehreren der vorstehend aufgeführten Ver­ bindungen neben einem oder mehreren üblichen Träger(n) und/oder Verdünnungsmittel (n). Diese Mittel können insbesondere cytotoxi­ sche Aktivitäten entwickeln und/oder Immunsuppression bewirken, so daß sie besonders bevorzugt als Cytostatika verwendbar sind.
Die Erfindung wird im folgenden durch die Beschreibung von eini­ gen ausgewählten Ausführungsbeispielen näher erläutert und be­ schrieben.
Beispiele Beispiel 1 Verbindung Ia
20 mg (0.041 mmol) Epothilon A werden in 1 ml Aceton gelöst, mit 50 µl (0.649 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und über Nacht bei 50°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 M Phosphatpuffer pH 7 versetzt und die wäßrige Phase viermal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Die Rei­ nigung des Rohproduktes erfolgt mit Hilfe der präparativen Schichtchromatographie (Laufmittel: Dichlormethan/Aceton, 85 : 15).
Ausbeute: 4 mg (19%) Isomer I
4 mg (19%) Isomer II
Isomer I
Rf (Dichlormethan/Aceton, 85 : 15): 0.46
IR (Film): ny = 3440 (m, b, Sch), 2946 (s, Sch), 1734 (vs), 1686 (m), 1456 (m), 1375 (w), 1256 (s, Sch), 1190 (w, b, Sch), 1071 (m, Sch), 884 (w), 735 (w) cm-1.
MS (20/70 eV): m/e (%) = 493 (43 [M-H₂O]⁺), 394 (47), 306 (32), 206 (30), 181 (40), 166 (72), 139 (100) 113 (19), 71 (19), 57 (24), 43 (24).
Hochauflösung: C₂₆H₃₉O₆NS ber.: 493.2498 für [M-H₂O]⁺
gef.: 493.2478
Isomer II
Rf (Dichlormethan/Aceton, 85 : 15): 0.22
IR (Film): ny = 3484 (s, b, Sch), 2942 (vs, Sch), 1727 (vs), 1570 (w), 1456 (m), 1380 (m), 1265 (s), 1190 (w), 1069 (m), 975 (w), cm-1.
MS (20/70 eV): m/e (%) = 493 (21 [M-H₂O]⁺), 394 (12), 306 (46) 206 (37), 181 (63), 166 (99), 139 (100) 113 (21), 71 (23), 57 (33), 43 (28).
Hochauflösung: C₂₆H₃₉O₆NS ber.: 493.2498 für [M-H₂O]⁺
gef.: 493.2475
Beispiel 2 Verbindung 1b
55 mg (0.111 mmol) Epothilon A werden in 0.5 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 0.5 ml 1 N Salzsäure versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 1 N Phosphatpuffer pH 7 versetzt und die wäßrige Phase viermal mit Ethylacetat ex­ trahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesät­ tigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat ge­ trocknet und vom Lösungsmittel befreit. Die Reinigung des Roh­ produktes erfolgt mit Hilfe der präparativen Schichtchromato­ graphie (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol, 90 : 10). Ausbeute: 19 mg (32%).
Rf (Dichlormethan/Methanol, 90 : 10): 0.46
IR (Film): ny = 3441 (s, br, Sch), 2948 (s, Sch), 1725 (vs, Sch), 1462 (m), 1381 (w), 1265 (m) 1154 (w), 972 (m, br, Sch) cm-1.
UV (Methanol): lambdamax (lg epsilon) = 210 (4.29), 248 (4.11) nm.
MS (20/70 eV): m/e (%) = 529 (13 [M⁺]), 494 (10), 342 (38), 306 (23), 194 (32), 164 (100), 140 (31), 113 (15), 57 (16).
Hochauflösung: C₂₆H₄₀O₆ClNS ber.: 529.2265 für [M⁺],
gef.: 529.2280
Beispiel 3 Verbindung 1c
25 mg (0.047 mmol) 12-Chlor-13-hydroxy-epothilon A (1b) werden in 1 ml Dichlormethan gelöst, mit 29 mg (0.235 mmol) Dimethyl­ aminopyridin, 151 µl (1.081 mmol) Triethylamin und 20 µl (0.517 mmol) 98%-iger Ameisensäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eis/Natriumchlorid abgekühlt. Nach Erreichen von -15°C wer­ den dem Reaktionsgemisch 40 µl (0.423 mmol) Essigsäureanhydrid zugegeben und 70 Minuten bei µ15°C gerührt. Nachdem ein Dünn­ schichtchromatogramm keinen vollständigen Umsatz anzeigt, werden dem Reaktionsgemisch weitere 6 mg (0.047 mmol) Dimethylaminopyridin, 7 µl (0.047 mmol) Triethylamin, 2 µl 98%-ige Ameisensäure (0.047 mmol) und 4 µl (0.047 mmol) Essigsäure­ anhydrid zugesetzt und 60 Minuten gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt, mit 1 M Phosphatpuffer pH 7 versetzt und die wäßrige Phase viermal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Die Rei­ nigung des Rohproduktes erfolgt mit Hilfe der präparativen Schichtchromatographie (Laufmittel: Dichlormethan/Aceton, 90 : 10).
Ausbeute: 5 mg (18%)
Rf (Dichlormethan/Aceton. 90 : 10): 0.67
IR (Film): ny = 3497 (w, b, Sch), 2940 (s, b, Sch), 1725 (vs), 1468 (m, b, Sch), 1379 (m), 1265 (s), 1253 (s), 1175 (vs), 972 (m, b, Sch) 737 (s) cm-1
MS (20/70 eV): m/e (%) = 613 (9 [M⁺]), 567 (43), 472 (63), 382 (23), 352 (21), 164 (100), 151 (33), 96 (31), 69 (17), 44 (26).
Hochauflösung: C₂₉H₄₀O₉NSCl ber.: 613.2112 für [M⁺]
gef.: 613.2131
Beispiel 4 Verbindung 1d
10 mg (0.020 mmol) Epothilon B werden in 0.5 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 0.5 ml 1 N Salzsäure versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 1 M Phosphatpuffer pH 7 versetzt und die wäßrige Phase viermal mit Ethylacetat ex­ trahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesät­ tigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat ge­ trocknet und vom Lösungsmittel befreit. Die Reinigung des Roh­ produktes erfolgt mit Hilfe der präparativen Schichtchromatogra­ phie (Laufmittel: Dichlormethan/Aceton, 85 : 15).
Ausbeute: 1 mg (9%)
Rf (Dichlormethan/Aceton, 85 : 15): 0.38
MS (20/70 eV): m/e (%) = 543 (3 [M⁺]), 507 (14), 320 (19), 234 (9), 194 (17), 182 (23), 164 (100), 140 (22), 113 (14), 71 (13).
Hochauflösung: C₂₇H₄₂O₆NSCl ber.: 543.2421 für [M⁺]
gef.: 543.2405
Beispiel 5 Verbindung 2a
100 mg (0.203 mmol) Epothilon A werden in 4 ml Tetrahydrofuran/1 M Phosphatpuffer pH 7 (1 : 1) gelöst und solange mit Natriumbor­ hydrid (150 mg = 3.965 mmol) versetzt bis das Edukt laut Dünn­ schichtchromatogramm vollständig abreagiert ist. Anschließend wird mit 1 M Phosphatpuffer pH 7 verdünnt und die wäßrige Phase viermal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt durch Kieselchromatographie (Laufmittel: Dichlormethan/Aceton, 95 : 5 - grad - nach Dichlor­ methan/Aceton, 85 : 15).
Ausbeute: (20%)
Rf (Dichlormethan/Aceton, 75 : 25): 0.27
IR (Film): ny = 3413 (s, b, Sch), 2965 (vs, Sch), 1734 (vs), 1458 (m, b, Sch), 1383 (m, Sch) 1264 (s, b, Sch), 1184 (m, b, Sch), 1059 (s, Sch), 966 (s), 885 (w), 737 (m) cm-1
MS (20/70 eV): m/e (%) = 495 (6 [M⁺]), 477 (8), 452 (12), 394 (9), 364 (16), 306 (49), 194 (19), 178 (35), 164 (100), 140 (40), 83 (21), 55 (27).
Hochauflösung: C₂₆H₄₁O₆NS ber.: 495.2655 für [M⁺]
gef.: 495.2623
Beispiel 6 Verbindung 3a-d (a-d sind Stereoisomere)
100 mg (0.203 mmol) Epothilon werden in 3 ml Pyridin gelöst, mit 50 µl (0.686 mmol) Thionylchlorid versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit 1 M Phosphatpuffer pH 7 versetzt und die wäßrige Phase viermal mit Ethylacetat ex­ trahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesät­ tigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat ge­ trocknet und vom Lösungsmittel befreit. Die Reinigung des Roh­ produktes und Trennung der vier Stereoisomeren 3a-d erfolgt mit Hilfe der präparativen Schichtchromatographie (Laufmittel: Toluol/Methanol, 90 : 10).
Verbindung 3a
Ausbeute: 4 mg (12%)
Rf (Toluol/Methanol, 90 : 10): 0.50
IR (Film): ny = 2961 (m, b, Sch), 1742 (vs), 1701 (vs) 1465 (m, Sch), 1389 (m, Sch), 1238 (s, Sch), 1210 (vs, Sch), 1011 (s, Sch), 957 (s, b, Sch), 808 (m, Sch), 768 (s, Sch) cm-1
UV (Methanol): lambdamax (lg epsilon) = 210 (4.50), 248 (4.35) nm.
MS (20/70 eV): m/e (%) = 539 (40 [M⁺]), 457 (22), 362 (16), 316 (27), 222 (30), 178 (30), 164 (100), 151 (43), 96 (38), 69 (29), 55 (28), 43 (20).
Hochauflösung: C₂₆H₃₇O₇NS₂ ber.: 539.2011 für [M⁺]
Verbindung 3b
Ausbeute: 14 mg (13%)
Rf (Toluol/Methanol, 90 : 10): 0.44
IR (Film): ny = 2963 (s, br, Sch), 1740 (vs), 1703 (s) 1510 (w), 1464 (m, br, Sch), 1389 (m, Sch), 1240 (s, br, Sch), 1142 (m), 1076 (w), 1037 (w), 1003 (m), 945 (s, br, Sch) 806 (m, Sch), 775 (s), 737 (m) cm-1.
UV (Methanol): lambdamax (lg epsilon) = 211 (4.16), 250 (4.08) nm.
MS (20/70 eV): m/e (%) = 539 (27 [M⁺]), 475 (17), 322 (41), 306 (67), 222 (16), 206 (17), 194 (19), 178 (32), 164 (100), 151 (33), 125 (18), 113 (15), 96 (39), 81 (23), 64 (58), 57 (42) 41 (19).
Hochauflösung: C₂₆H₃₇O₇NS₂ ber.: 539.2011 für [M⁺]
gef.: 539.1998
Verbindung 3c
Ausbeute: 4 mg (4%)
Rf (Toluol/Methanol, 90 : 10): 0.38
MS (20/70 eV): m/e (%) = 539 (51 [M⁺]), 322 (22), 306 (53), 222 (36), 178 (31), 164 (100), 151 (41), 96 (25), 81 (20), 69 (26), 55 (25), 41 (25).
Hochauflösung: C₂₆H₃₇O₇NS₂ ber.: 539.2011 für [M⁺] gef.: 539.2001
Verbindung 3d
Ausbeute: 1 mg (1%)
Rf (Toluol/Methanol, 90 : 10): 0.33
MS (20/70 eV): m/e (%) = 539 (69 [M⁺]), 322 (35), 306 (51), 222 (41), 178 (31), 164 (100), 151 (46), 96 (31), 81 (26), 69 (34), 55 (33), 41 (35).
Hochauflösung: C₂₆H₃₇O₇NS₂ ber.: 539.2011 für [M⁺]
gef.: 539.1997
Beispiel 7 Verbindung 4a
10 mg (0.020 mmol) Epothilon A werden in 2 ml Dichlormethan ge­ löst, auf -70°C abgekühlt und anschließend 5 Minuten mit Ozon bis zur schwachen Blaufärbung behandelt. Das resultierende Reak­ tionsgemisch wird anschließend mit 0.5 ml Dimethylsulfid versetzt und auf Raumtemperatur erwärmt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch vom Lösungsmittel befreit und schließlich durch präparative Schichtchromatographie (Laufmittel Dichlor­ methan/Aceton/Methanol, 85 : 10 : 5) gereinigt.
Ausbeute: 5 mg (64%)
Rf (Dichlormethan/Aceton/Methanol, 85 : 10 : 5): 0.61
IR (Film): ny = 3468 (s, br, Sch), 2947 (s, br, Sch), 1734 (vs, Sch), 1458 (w), 1380 (w), 1267 (w), 1157 (w), 1080 (w), 982 (w) cm-1.
UV (Methanol): lambda (lg epsilon) = 202 (3.53) nm.
MS (20/70 eV): m/e (%) = 398 (2 [M⁺]), 380 (4), 267 (14), 249 (17), 211 (20), 193 (26), 171 (34), 139 (34), 111 (40), 96 (100), 71 (48), 43 (50).
Hochauflösung: C₂₁H₃₄O₇ ber.: 398.2305 für [M⁺]
gef.: 398.2295
Beispiel 8 Verbindung 6a
10 mg (0.018 mmol) 3,7-Di-O-formyl-epothilon A werden in 1 ml Dichlormethan gelost, mit 27 µl (0.180 mmol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) versetzt und 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 M Natriumdi­ hydrogenphosphat-Puffer pH 4.5 versetzt und die wäßrige Phase viermal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Nach Beseitigung des Lösungsmittel wird das resultierende Roh­ produkt in 1 ml Methanol gelöst, mit 200 µl einer ammoniakali­ schen Methanollösung (2 mmol NH₃/ml Methanol) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Lö­ sungsmittel im Vakuum entfernt.
Ausbeute: 4 mg (22%)
Rf (Dichlormethan/Aceton, 85 : 15): 0.46
IR (Film): ny = 3445 (w, br, Sch), 2950 (vs, br, Sch), 1717 (vs, Sch), 1644 (w), 1466 (m, Sch), 1370 (m, SCh), 1267 (s, br, Sch), 1179 (s, Sch), 984 (s, Sch), 860 (w), 733 (m) cm-1
UV (Methanol): lambdamax (lg epsilon) = 210 (4.16) nm.
MS (20/70 eV): m/e (%) = 475 (28 [M⁺]), 380 (21), 322 (37), 318 (40), 304 (66), 178 (31), 166 (100), 151 (29), 140 (19), 96 (38), 81 (20), 57 (26).
Hochauflösung: C₂₆H₃₇O₅NS ber.: 475.2392 für [M⁺]
gef. 475.2384
Beispiel 9 Verbindung 6b
50 mg (0.091 mmol) 3,7-Di-O-formyl-epothilon A (werden in 1 ml Dichlorethan gelöst, mit 2 ml (0.013 mol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) versetzt und 12 Stunden bei 90°C gerührt.
Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 M Natriumdihy­ drogenphosphat-Puffer pH 4.5 versetzt und die wäßrige Phase viermal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Die Reinigung des aus zwei Verbindungen bestehenden Rohproduktes erfolgt mittels präparativer Schichtchromatographie (Laufmittel: Dichlormethan/Aceton, 90 : 10).
Ausbeute: 7 mg (15%)
Substanzcode
Rf (Dichlormethan/Aceton, 90 : 10): 0.62
IR (Film): ny = 2951 (m, br, Sch), 1723 (vs), 1644 (w, br, Sch), 1468 (w), 1377 (w), 1271 (m, br, Sch), 1179 (s), 987 (m, br, Sch), 735 (w, br, Sch) cm-1.
UV (Methanol): lambdamax (lg epsilon) = 210 (4.44) nm.
MS (20/70 eV): m/e (%) = 503 (68 [M⁺]), 408 (58), 390 (32), 334 (25), 316 (34), 220 (21), 206 (27), 194 (20), 181 (33), 164 (100), 151 (34), 139 (28), 113 (20), 96 (82), 81 (33), 67 (24), 55 (26), 43 (22).
Hochauflösung: C₂₇H₃₇O₆NS ber.: 503.2342 für [M⁺]
gef.: 503.2303
Beispiel 10 Verbindung 6c
5 mg (0.009 mmol) 3,7-Di-O-acetyl-epothilon werden in 1 ml Methanol gelöst, mit 150 µl einer ammoniakalischen Methanollösung (2 mmol NH₃/ml Methanol) versetzt und über Nacht bei 50°C gerührt.
Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt mit Hilfe der präparativen Schichtchromatographie (Laufmittel: Toluol/Methanol, 90 : 10).
Ausbeute: 3 mg (67%)
Rf (Dichlormethan/Aceton, 90 : 10): 0.55
IR (Film): ny = 2934 (s, b, Sch), 1719 (vs, b, Sch), 1641 (m), 1460 (m, Sch), 1372 (s, Sch), 1237 (vs, b, Sch), 1179 (s, Sch), 1020 (s), 963 (s, Sch), 737 (vs) cm¹.
UV (Methanol): lambdamax (lg epsilon) = 210 (4.33) nm.
MS (20/70 eV): m/e (%) = 517 (57 [M⁺]), 422 (58), 318 (31), 194 (20), 181 (34), 166 (100), 151 (31), 96 (96), 81 (32), 69 (27), 55 (29), 43 (69).
Hochauflösung: C₂₈H₃₉O₆NS ber.: 517.2498 für [M⁺]
gef.: 517 2492
Beispiel 11 Verbindung 7a
20 mg (0.041 mmol) Epothilon werden in 0.5 ml Methanol gelöst, mit 0.5 ml 1 N Natronlauge versetzt und 5 Minuten bei Raumtempe­ ratur gerührt.
Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 1 M Phosphatpuffer pH 7 versetzt und die wäßrige Phase viermal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Die Reinigung des Roh­ produktes erfolgt mit Hilfe der präparativen Schichtchromato­ graphie (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol, 85 : 15).
Ausbeute: 11 mg (52%)
Rf (Dichlormethan/Methanol, 85 : 15): 0.92
IR (Film): ny = 3438 (s, br, Sch), 2971 (vs, br, Sch), 1703 (vs), 1507 (m), 1460 (s, Sch), 1383 (m, Sch), 1254 (w), 1190 (w, br, Sch) 1011 (w, br, Sch), 866 (w, br), 729 (s) cm-¹
MS (20/70 eV): m/e (%) = 423 (0.1 [M⁺]), 323 (4), 168 (89), 140 (100), 85 (31), 57 (67).
Hochauflösung: C₂₃H₃₇O₄NS ber.: 423.2443 für [M⁺]
gef.: 423.2410
Beispiel 12 Verbindung 7b
5 mg (0.009 mmol) 7-O-Acetyl-epothilon werden in 1 ml Methanol gelöst, mit 200 µl einer ammoniakalischen Methanollösung (2 mmol NH₃/ml Methanol) versetzt und zwei Tage bei 50°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Rei­ nigung des Rohproduktes erfolgt mit Hilfe der präparativen Schichtchromatographie (Laufmittel: Toluol/Methanol, 90 : 10).
Ausbeute: 3 mg (59%)
Rf (Dichlormethan/Methanol, 90 : 10): 0.63
IR (Film): ny = 3441 (m, b, Sch), 2946 (s, Sch), 1732 (vs), 1600 (w), 1451 (m), 1375 (m), 1246 (s, b, Sch), 1013 (m, b, Sch) cm-1
UV (Methanol): lambdamax (lg epsilon) = 211 (3.75), 247 (3.59) nm.
MS (20/70 eV): m/e (%) = 567 (1 [M⁺]), 465 (4), 422 (7), 388 (5), 194 (5), 182 (7), 168 (65), 164 (17), 140 (100), 97 (10), 71 (22), 43 (27).
Hochauflösung: C₂₉H₄₅0₈NS ber.: 567.2866 für [M⁺]
gef.: 567.2849
Beispiel 13
50 mg Epothilon A werden in 20 µl Dimethylsulfoxid angelöst und mit 30 ml Phosphatpuffer (pH 7,1, 30 mM) verdünnt. Nach Zugabe von 5 mg Schweineleberesterase (Fa. Boehringer Mannheim) wird 2 Tage bei 30°C gerührt. Man säuert mit 2 N HCl auf pH 5 an und extrahiert die Epothilonsäure 7 mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingedampft. Ausbeute 48 mg (96%).
Beispiel 14
48 mg Epothilonsäure 7 werden in 6 ml THF abs. gelöst und unter Rühren mit 40 µl Triethylamin und 16 µl 2,4,6-Trichlorbenzoyl­ chlorid versetzt. Nach 15 min wird vom Niederschlag abfiltriert und innerhalb von 15 min unter schnellem Rühren in eine siedende Lösung von 20 mg 4-Dimethylaminopyridin in 200 ml Toluol abs. getropft. Nach weiteren 10 min wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat/Citratpuffer (pH 4) verteilt. Der Eindampfrückstand der organischen Phase ergibt nach präparativer HPLC Trennung 15 mg Epothilon A.

Claims (12)

1. Epothilonderivat der Formel 1 wobei R = H, C1-4-Alkyl; R¹, R² = H, C1-6-Alkyl, C1-6-Acyl, Benzoyl, C1-4-Trialkylsilyl, Benzyl, Phenyl, C1-6-Alkoxy-, C₆- Alkyl-, Hydroxy- und halogensubstituiertes Benzyl bzw. Phenyl; und es sich bei den in den Resten enthaltenen Alkyl- bzw. Acyl­ gruppen um gradkettige oder verzweigte Reste handelt, und X und Y entweder gleich oder verschieden sind und jeweils für Halogen, OH, O-(C1-6)-Acyl, O-(C1-6)-Alkyl, O-Benzoyl stehen.
2. Epothilonderivat der Formel 2 wobei R = H, C1-4-Alkyl; R¹, R², R³ = H, C1-6-Alkyl, C1-6-Acyl, Benzoyl, C1-4-Trialkylsilyl, Benzyl, Phenyl, C1-6-Alkoxy-, C₆- Alkyl-, Hydroxy- und halogensubstituiertes Benzyl bzw. Phenyl; und es sich bei den in den Resten enthaltenen Alkyl- bzw. Acyl­ gruppen um gradkettige oder verzweigte Reste handelt.
3. Epothilonderivat der Formel 3 wobei R = H, C1-4-Alkyl; R¹, R² - H C1-6-Alkyl, C1-6-Acyl, Benzoyl, C1-4-Trialkylsilyl, Benzyl, Phenyl, C1-6-Alkoxy-, C₆- Alkyl-, Hydroxy- und halogensubstituiertes Benzyl bzw. Phenyl; und es sich bei den in den Resten enthaltenen Alkyl- bzw. Acyl­ gruppen um gradkettige oder verzweigte Reste handelt, und X all­ gemein für -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -CR¹R²- und -SiR₂- steht, wo­ bei R, R¹ und R² die Bedeutung haben wie oben angegeben und R¹ und R² auch zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoff­ atomen bilden können.
4. Epothilonderivat der Formel 4 wobei R = H, C1-4-Alkyl; R¹, R², R³, R⁴, R⁵ = H, C1-6-Alkyl, C1-6-Acyl, Benzoyl, C1-4-Trialkylsilyl, Benzyl, Phenyl, C1-6- Alkoxy-, C₆-Alkyl-, Hydroxy- und halogensubstituiertes Benzyl bzw. Phenyl; und es sich bei den in den Resten enthaltenen Alkyl- bzw. Acylgruppen um gradkettige oder verzweigte Reste handelt, x Sauerstoff, NOR³, N-NR⁴R⁵, und N-NHCONR⁴R⁵ bedeutet, wobei die Reste R³ bis R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben und R⁴ und R⁵ auch zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden können.
5. Epothilonderivat der Formel 5 wobei R = H, C1-4-Alkyl; R¹, R² - H C1-6-Alkyl, C1-6-Acyl, Benzoyl, C1-4-Trialkylsilyl, Benzyl, Phenyl, C1-6-Alkoxy-, C₆- Alkyl-, Hydroxy- und halogensubstituiertes Benzyl bzw. Phenyl; und es sich bei den in den Resten enthaltenen Alkyl- bzw. Acyl­ gruppen um gradkettige oder verzweigte Reste handelt, und X Wasserstoff, C1-18-Alkyl, C1-18-Acyl, Benzyl, Benzoyl und Cinna­ moyl bedeutet.
6. Epothilonderivat der Formel 6 wobei R = H, C1-4-Alkyl und R¹ = H, C1-6-Alkyl, C1-6-Acyl, Benzoyl, C1-4-Trialkylsilyl, Benzyl, Phenyl, C1-6-Alkoxy-, C₆- Alkyl-, Hydroxy- und halogensubstituiertes Benzyl bzw. Phenyl ist, und es sich bei den in den Resten enthaltenen Alkyl- bzw. Acylgruppen um gradkettige oder verzweigte Reste handelt.
7. Epothilonderivat der Formel 7 wobei R = H, C1-4-Alkyl und R¹, R², R³₁ R⁴ = H, C1-6-Alkyl, C1-6
-Acyl, Benzoyl, C1-4-Trialkylsilyl, Benzyl, Phenyl, C1-6-Alkoxy- C₆-Alkyl-, Hydroxy- und halogensubstituiertes Benzyl bzw. Phenyl; und es sich bei den in den Resten enthaltenen Alkyl­ bzw. Acylgruppen um gradkettige oder verzweigte Reste handelt.
8. Verfahren zur Herstellung eines Epothilonderivats der Formel 7 gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man Epothilon A, Epothilon B, ein 3-OH-geschütztes Derivat derselben oder ein 7- OH-geschütztes Derivat derselben
  • (a) enzymatisch hydrolysiert, insbesondere mit einer Esterase oder Lipase, oder
  • (b) in alkalischem Medium hydrolysiert, insbesondere mit Natriumhydroxid in einem Methanol/Wasser-Gemisch, und das Epothilonderivat der Formel 7 gewinnt und isoliert.
9. Verfahren zur Herstellung eines Epothilonderivats der Formel 2 gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Epothilonderivat der Formel 7 gemäß Anspruch 7 oder als Produkt des Verfahrens gemäß Anspruch 8
  • (a) nach der Yamaguchi-Methode oder
  • (b) nach der Corey-Methode oder
  • (c) nach der Kellogg-Methode
in das Epothilonderivat der Formel 2 umwandelt und dieses Umwandlungsprodukt isoliert.
10. Mittel für den Pflanzenschutz in der Landwirtschaft und Forstwirtschaft und/oder im Gartenbau, bestehend aus einem oder mehreren der Verbindungen gemäß einem der vorangehenden Ansprü­ che oder einer oder mehreren dieser Verbindungen neben einem oder mehreren üblichen Träger(n) und/oder Verdünnungsmittel(n).
11. Therapeutisches Mittel, insbesondere zum Einsatz als Cytostatikum, bestehend aus einer oder mehrerer der Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 oder einer oder mehrerer der Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 neben einem oder mehreren üblichen Träger(n) und/oder Verdünnungsmittel (n).
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