MX2007005763A - Perla recubierta enterica que comprende ixabepilona, y preparacion y administracion de la misma. - Google Patents

Abstract

Se describe una perla recubierta enterica que comprende Ixabepilona, un compuesto que tiene una estructura: (A). Tambien se describe una capsula que comprende una multitud de perlas recubiertas entericas. Ademas se describe un metodo para preparar la perla recubierta enterica y un metodo para tratar cancer u otras enfermedades proliferativas utilizando la perla recubierta enterica.

Description

PERLA RECUBIERTA ENTÉRICA QUE COMPRENDE IXABEPILONA, Y PREPARACIÓN Y ADMINISTRACIÓN DE LA MISMA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una perla recubierta entérica que comprende Ixabepilona. Se proporciona un método para preparación de la perla recubierta entérica. También se provee un método para tratamiento de cáncer u otras enfermedades proliferativas que usan la perla recubierta entérica. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La Ixabepilona es un compuesto macrocíclico que tiene la 20 estructura: La Ixabepilona ejerce efectos de estabilización de microtúbulos similar al TAXOL® y por lo tanto exhibe actividad citotóxica contra células de proliferación rápidamente, tal como ocurre en el cáncer y en otras enfermedades celulares hiperproliferativas (Ver Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 35, No. 13/14, 1996 y D. M. Bollag, Exp Opin. Invest. Drugs, 6 (7 ); 867-873 , 1997).

REF.: 181900 Antes que la Ixabepilona se pueda usar para tratar enfermedades en pacientes, sin embargo, se debe formular en composiciones farmacéuticas que se puedan administrar al paciente; por ejemplo, en una forma de dosificación apropiada para administración oral, mucosa (por ejemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal, o rectal), parenteral (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, inyección en bolo, intramuscular, o intra-arterial), o transdérmica. Las formulaciones para administración oral son particularmente preferidas puesto que son más convenientes y más fáciles de administrar que otras formulaciones. También, la ruta oral de administración evita el dolor y la incomodidad de administración parenteral. La administración oral se prefiere por parte de los pacientes y resulta en una mejor aceptación del paciente dentro de los programas de dosificación. La administración oral involucra el paso de la Ixabepilona a través del estómago, donde se expone a fluidos gástricos de pH bajo, y luego el paso en el intestino delgado, donde la Ixabepilona se absorbe en el torrente sanguíneo. El tiempo de tránsito a través del estómago es aproximadamente de dos horas. El pH del estómago es aproximadamente de 1 hasta 3. El intestino delgado, el cual incluye el duodeno, yeyuno, y el íleo, tienen valores de pH para estas regiones desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 7.2. Sin embargo, la Ixabepilona es inestable al ácido con máxima estabilidad en solución acuosa en el intervalo de pH entre 7 y 8.5. Así, la Ixabepilona es susceptible para degradación, descomposición, o desactivación en solución acuosa, particularmente en soluciones acidas, tales como aquellas encontradas en el estómago. En administración oral, la biodisponibilidad de la Ixabepilona es dependiente de la minimización de pérdida de Ixabepilona en las condiciones acidas encontradas durante el paso a través del estómago. La Patente de E.U.A. No. 6,576,651 describe un método para administración oral de Ixabepilona. El método comprende la administración oral de Ixabepilona, y la administración oral de una o más soluciones reguladoras de pH de ácido farmacéuticamente aceptables. La solución reguladora de pH de ácido se puede administrar antes, concurrentemente, o después de la administración de Ixabepilona. El método descrito permite el suministro de Ixabepilona a un mamífero a la vez que reduce o evita la degradación, descomposición, o desactivación de Ixabepilona por el sistema gastrointestinal, particularmente por fluido gástrico en el estómago. Sin embargo, el aumento del pH del estómago puede provocar molestias estomacales e indigestión. Además, los pacientes de oncología a menudo necesitan tomar otras medicinas, para algunas de las cuales las condiciones de estómago alcalino no son deseables. Lo deseable es una forma de dosificación oral y un método para la administración oral de Ixabepilona que no requiera neutralización del ácido del estómago. Un método para proteger la Ixabepilona del contacto con contenidos gástricos es encerrar las partículas de Ixabepilona con un recubrimiento entérico. La Ixabepilona comúnmente se prepara cono un polvo fino y antes de la aplicación de un recubrimiento entérico, las partículas finas de Ixabepilona necesitan ser granuladas para preparar partículas más grandes que contengan el fármaco. Sin embargo, la Ixabepilona es un fármaco potente, y cualquier proceso de secado para la Ixabepilona, que incluya un proceso de granulación de secado, puede requerir manejo especial durante la fabricación de la forma de dosificación. Por ejemplo, se puede requerir una instalación de contención y equipo de fabricación con controles de ingeniería especiales para reducir o mejorar el polvo formado durante las operaciones de proceso de secado. La instalación y el equipo implicarían una planeación importante y una gran inversión de capital. Lo deseado es una forma de dosificación que se pueda preparar por un método que minimice el manejo de la Ixabepilona. Un proceso húmedo para preparación de una perla recubierta entérica de Ixabepilona reduciría o eliminaría la formación de polvo de Ixabepilona seca. Sin embargo, la Ixabepilona es susceptible a degradación, descomposición, o desactivación en la presencia de agua y/o calor. Lo deseado es un proceso húmedo, en particular un proceso acuoso, para preparación de una perla recubierta entérica que comprenda Ixabepilona. De acuerdo con la presente invención, se proporciona un método para preparación de una perla recubierta entérica, en donde el método reduce o elimina la formación de polvo de Ixabepilona. Además, se provee una perla recubierta entérica, que es apropiada para al administración oral de Ixabepilona sin el requerimiento de co-administración de una solución reguladora de pH de ácido. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una perla recubierta entérica, que comprende: una partícula recubierta que comprende una partícula base y una capa de ingrediente activo dispuesta sobre la partícula base, en donde la capa de ingrediente activo comprende Ixabepilona, o una sal, solvato, clatrado, hidrato, o profármaco del mismo, farmacéuticamente aceptable, y uno o más aglutinantes; y un recubrimiento entérico que encapsula la partícula recubierta. También se proporciona un proceso para preparación de la perla recubierta entérica, una cápsula que comprende las perlas recubiertas entéricas, y un método de tratamiento del cáncer u otras enfermedades proliferativas que comprenden administración oral de la perla recubierta entérica a un paciente en necesidad de esta.

Definiciones Las siguientes son definiciones de varios términos usados aquí para describir la presente invención. El término " Ixabepilona" abarca Ixabepilona o una sal, solvato, clatrado, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma, a través de esta descripción. Como se usa aquí, "sustancialmente libre de humedad" se refiere a una composición que comprende menos de alrededor de 4% en peso de agua, preferiblemente menos que alrededor de 3% en peso de agua, y más preferiblemente menos que alrededor de 2% en peso de agua, basado en el peso de la composición. Ejemplos de intervalos apropiados para "sustancialmente libre de humedad" incluyen desde cero hasta alrededor de menos de 4% en peso, preferiblemente desde cero hasta alrededor de menos de 3% en peso de agua, y más preferiblemente desde cero hasta alrededor de menos de 2% en peso de agua, basado en el peso de la composición . La preparación, formulación, y uso de la Ixabepilona se describen en la Patente de E.U.A. No. 6,365,749 Bl; la Patente de E.U.A. No. 6,518,421 Bl; la Patente de E.U.A. No. 6,576,651 Bl; la Patente de E.U.A. No. 6,605,599 Bl; la Patente de E.U.A. No. 6,686,380; la Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. No. 10 20030073677 Al; la Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. No. 20040024032 Al; y la Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. No. 20040026254 Al, cada una de las cuales están incorporadas en su totalidad, aquí, por referencia. La presente invención se refiere a una perla recubierta entérica que comprende Ixabepilona la cual es apropiada para administración oral a un paciente. La perla recubierta entérica comprende una partícula recubierta, la cual comprende una capa de ingrediente activo dispuesta sobre una partícula base; y un recubrimiento entérico que encapsula la partícula recubierta. La capa de ingrediente activo comprende Ixabepilona y por lo menos un aglutinante. El recubrimiento entérico es capaz de proteger la Ixabepílona, la cual es susceptible a degradación, descomposición, desactivación durante la exposición a condiciones acidas, de los fluidos gástricos de pH bajo, comúnmente encontrados durante el paso a través del estómago hacia el intestino. El recubrimiento entérico es capaz de minimizar o prevenir la exposición de la capa de ingrediente activo al ácido del estómago. Esto previene que la Ixabepilona se libere en el estómago o que el ácido del estómago penetre a través de la capa de ingrediente activo. En el paso de la perla recubierta entérica al intestino delgado, el recubrimiento entérico se disuelve parcial o completamente en las condiciones de pH más altas encontradas en el intestino, llevando a la liberación de la Ixabepilona, y su paso a la corriente sanguínea del paciente . La perla recubierta entérica comprende una partícula recubierta encapsulada por un recubrimiento entérico. La partícula recubierta comprende una partícula base, la cual proporciona una partícula sembrada para la aplicación de la capa del ingrediente activo. La partícula base comprende un material farmacéuticamente aceptable que es capaz de transportar la capa de ingrediente activo. Generalmente, la partícula base comprende, por ejemplo, un material farmacéuticamente inerte, tal como, por ejemplo, azúcar, almidón, celulosa microcristalina, lactosa, o combinaciones de éstos. Opcionalmente, la partícula base además puede comprender uno o más agentes activos. La forma de la partícula base comúnmente es esférica o semiesférica, aunque se contemplan otras formas. Los diámetros promedio para las partículas base están comúnmente, por ejemplo, en el intervalo desde alrededor de 0.1 milímetros hasta alrededor de 5 milímetros. Ejemplos de partículas base apropiada incluyen Nu-Pareil™ Sugar Spheres NF (Chr. Hansen, Inc., Wl) y esferas de celulosa microcristalina Celphere™ (Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Corp., Japón). Comúnmente, la perla recubierta entérica comprende, por ejemplo, desde alrededor de 10 hasta alrededor de 80% en peso de partícula base, preferiblemente desde alrededor de 15 hasta alrededor de 70% en peso de partícula base, y más preferiblemente desde alrededor de 20 hasta alrededor de 65% en peso de partícula base, basado en el peso de la perla recubierta entérica. Preferiblemente, la partícula base está completamente libre de humedad. Más preferiblemente, la partícula base comprende menos de 3% en peso de agua, basado en el peso de la partícula base. La partícula recubierta comprende una capa de ingrediente activo dispuesta sobre la partícula base. La capa de ingrediente activo se aplica a la partícula base y puede formar una capa de superficie sobre la superficie de la partícula base, absorbida en la partícula base, o una combinación de éstas. La capa de ingrediente activo puede estar completa o parcialmente distribuida sobre, dentro, y/o debajo de la superficie de la partícula base. Lo preferido es una capa de ingrediente activo que se dispone uniformemente sobre la superficie de la partícula base. La capa de ingrediente activo comprende Ixabepilona, una sal, solvato, clatrado, hidrato, o profármaco de ésta farmacéuticamente aceptable. Además de la Ixabepilona, la capa de ingrediente activo puede comprender opcionalmente por lo menos un agente activo adicional, tal como un fármaco anticanceroso. En una modalidad, la capa de ingrediente activo puede comprender una mezcla de Ixabepilona y una sal, solvato, clatrado, hidrato, o profármaco de Ixabepilona farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la capa de ingrediente activo puede comprender una mezcla de Ixabepilona y un clatrado de Ixabepilona. Los niveles apropiados de Ixabepilona incluyen, por ejemplo, aguellos en el intervalo desde alrededor de 0.1% en peso hasta alrededor de 5% en peso, y más preferiblemente desde alrededor de 0.5% en peso hasta alrededor de 4% en peso, basado en el peso de la perla recubierta entérica. La capa de ingrediente activo también comprende aglutinante. El aglutinante se puede emplear para mejorar la adhesión de la Ixabepilona a la partícula base y/o para proporcionar cohesión de la capa de ingrediente activo. Los materiales apropiados como aglutinantes incluye, por ejemplo, almidón; gelatina; azúcares tales como sacarosa, glucosa, dextrosa, melazas, y lactosa; gomas naturales y sintéticas tales como acacia, alginato de sodio, celulosa de metilo, carboximetilcelulosa, y polímeros y copolímeros de polivinilpirrolidona (PVP) tales como copolímeros de acetato de polivinilpirrolidona/polivinilo (PVP-PVA) ; celulosas tales como celulosa de etilo, celulosa de hidroxipropilo, o metilcelulosa de hidroxipropilo; polietilen glicol; y ceras. Por ejemplo, los materiales disponibles comercialmente apropiados incluyen materiales de cristalita de celulosa Avicel™ PH 101, Avicel™ RC 591, y Avical™ CL611, (FMC Corp., PA) . Se pueden usar uno o más aglutinantes diferentes en la capa de ingrediente activo. Uno o más ingredientes opcionales que se pueden incluir en la capa de ingrediente activo son, por ejemplo, soluciones reguladoras de pH, agentes antiespumantes, y plastificantes. La perla recubierta entérica puede comprender, por ejemplo, desde alrededor de 2 hasta alrededor de 80% en peso de la capa de ingrediente activo, preferiblemente desde alrededor de 10 hasta alrededor de 70% en peso de la capa de ingrediente activo, y más preferiblemente desde alrededor de 20 hasta alrededor de 60% en peso de la capa de ingrediente activo, basado en el peso de la perla recubierta entérica. Preferiblemente, la capa de ingrediente activo está completamente libre de humedad. La perla recubierta entérica tiene un recubrimiento entérico que encapsula la partícula recubierta. El recubrimiento entérico es insoluble o tiene baja solubilidad en soluciones acidas características de los fluidos gástricos encontrados en el estómago, tal como valores de pH de menos que alrededor de 3. En valores de pH más altos, tales como aquellos encontrados en el intestino delgado, el recubrimiento entérico se disuelve para permitir la liberación de la Ixabepilona. Ejemplos de los valores de pH más altos encontrados en el intestino delgado incluyen valores de pH de más que alrededor de 4.5, preferiblemente valores de pH de más que alrededor de 5, y más preferiblemente valores de pH en el intervalo desde alrededor de 5 hasta alrededor de 7.2. Los materiales apropiados para la formación del recubrimiento entérico, incluyen, por ejemplo, polímeros de recubrimiento entérico, tales como, por ejemplo, ftalato de metilcelulosa de hidroxipropilo, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de acetato de celulosa, copolímeros de ácido acrílico, succinato de acetato de metilcelulosa de hidroxipropilo, y copolímeros de ácido metacrílico. Un ejemplo de un copolímero de ácido metacrílico es la dispersión de copolímero acuoso Eudragit™ L-30-D 55, la cual comprende un copolímero aniónico derivado del ácido metacrílico y acrilato de etilo con una relación de grupos carboxilo libres a los grupos de éster de etilo de aproximadamente 1:1, y un peso molecular promedio de aproximadamente 250,000, y se suministra como una dispersión acuosa que contiene 30% en peso de sólidos. La dispersión de copolímero acuoso Eudragit™ L-30-D 55 se suministra por ROM-Pharma Co . , Alemania. La perla recubierta entérica puede comprender, por ejemplo, desde alrededor de 5 hasta alrededor de 55% en peso del recubrimiento entérico, preferiblemente desde alrededor de 10 hasta alrededor de 45% en peso del recubrimiento entérico, y más preferiblemente desde alrededor de 15 hasta alrededor de 40% en peso del recubrimiento entérico, basado en el peso de la perla recubierta entérica. Preferiblemente, el recubrimiento entérico está completamente libre de humedad . El recubrimiento entérico opcionalmente comprende otros materiales, tales como plastificantes, colorantes, agentes antiespumantes, y antiadherentes. La perla recubierta entérica opcionalmente comprende una o más capas de recubrimiento inferior que están situadas entre la partícula base y la capa de ingrediente activo, o la capa de ingrediente activo y el recubrimiento entérico. Una capa de recubrimiento inferior se puede emplear para minimizar el contacto entre la Ixabepilona contenida en la capa de ingrediente activo y un recubrimiento entérico que comprende grupos ácidos, tales como _copolímero de ácido metacrílico. Por ejemplo, la perla recubierta entérica puede comprender desde alrededor de 0.1 hasta alrededor de 10% en peso de la capa de recubrimiento inferior, preferiblemente desde alrededor de 0.5 hasta alrededor de 5% en peso de la capa de recubrimiento inferior, y más preferiblemente desde alrededor de 2 hasta alrededor de 4% en peso de la capa de recubrimiento inferior, basado en el peso de la perla recubierta entérica. Los materiales apropiados para formar la capa de recubrimiento inferior incluyen almidón; gelatina; azúcares tales como sacarosa, glucosa, dextrosa, melazas, y lactosa; gomas naturales y sintéticas tales como acacia, alginato de sodio, celulosa de metilo, carboximetilcelulosa, y polímeros y copolímeros de polivinilpirrolidona (PVP) tales como copolímeros (PVP-PVA) ; celulosas tales como etilcelulosa, celulosa de hidroxipropilo, y metilcelulosa de hidroxipropilo; glicol polietilénico; y ceras. La capa de recubrimiento inferior además comprende uno o más plastificantes, tales como polietilen glicol, propilen glicol, citrato de trietilo, triacitina, ftalato de dietilo, sebecato de tributilo, o combinaciones de éstos. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la perla recubierta entérica comprende una capa de recubrimiento inferior interpuesta entre la capa de ingrediente activo y el recubrimiento entérico. En esta modalidad, la perla recubierta entérica puede comprender desde alrededor de 0.1 hasta alrededor de 10% en peso de la capa, de recubrimiento inferior, preferiblemente desde alrededor de 0.5 hasta alrededor de 5% en peso de la capa de recubrimiento inferior, y más preferiblemente desde alrededor de 2 hasta alrededor de 4% en peso de la capa de recubrimiento inferior, basado en el peso de la perla recubierta entérica. Preferiblemente, la capa de recubrimiento inferior está completamente libre de humedad. La perla recubierta entérica opcionalmente comprende otros materiales tales como agentes de sabor, conservadores, o agentes de coloración según sea necesario o se desee. En una modalidad sin limitación, la perla recubierta entérica está completamente libre de humedad. Preferiblemente, la perla recubierta entérica comprende menos que alrededor de 4% en peso de agua, preferiblemente menos que alrededor de 3% en peso de agua, y más preferiblemente menos que alrededor de 2% en peso de agua, basado en el peso de la perla recubierta entérica. La perla recubierta entérica se puede contactar con un material hidrofóbico tal como talco, estearato de magnesio, o sílice ahumada para formar una capa hidrofóbica sobre la superficie de la perla recubierta entérica. La capa hidrofóbica es útil para reducir la acumulación de perlas recubiertas entéricas individuales y/o para reducir la estática durante el manejo de las perlas recubiertas entéricas . En una modalidad de la invención, la perla recubierta entérica comprende: una partícula recubierta y un recubrimiento entérico que encapsula la partícula recubierta. En una segunda modalidad de la invención, la perla recubierta entérica comprende: una partícula recubierta que comprende una partícula base, un recubrimiento inferior dispuesto sobre la partícula base, y la capa de ingrediente activo dispuesto sobre el recubrimiento inferior; y un recubrimiento entérico que encapsula la partícula recubierta. En una tercera modalidad de la invención, la perla recubierta entérica comprende: una partícula recubierta; un recubrimiento inferior dispuesto sobre la partícula de recubrimiento; y un recubrimiento entérico que encapsula la partícula recubierta. En una cuarta modalidad de la invención, la perla recubierta entérica comprende: una partícula recubierta que comprende una partícula base; un primer recubrimiento inferior dispuesto sobre la partícula base, y la capa de ingrediente activo dispuesta sobre el recubrimiento inferior; un segundo recubrimiento inferior dispuesto sobre la partícula recubierta; y un recubrimiento entérico que encapsula la partícula recubierta. En una quinta modalidad de la invención, la perla recubierta entérica comprende: una partícula recubierta en la cual la partícula base también comprende un segundo ingrediente farmacéuticamente activo; y un recubrimiento entérico que encapsula la partícula recubierta. La perla recubierta entérica de esta modalidad opcionalmente comprende un primer recubrimiento inferior situado entre la partícula base y la capa de ingrediente activo; y/o un segundo recubrimiento inferior situado entre la partícula recubierta y el recubrimiento entérico. El segundo ingrediente activo farmacéuticamente puede ser Ixabepilona, o una sal, solvato, clatrado, hidrato, o profármaco de esta. Alternativamente el segundo ingrediente activo farmacéuticamente puede ser otro agente activo, tal como un segundo agente anticanceroso.

Las perlas recubiertas entéricas de esta invención se pueden preparar por un proceso que reduce la exposición de Ixabepilona a la humedad, calor, o una combinación de humedad y calor. Tal proceso asegura alta potencia y buena uniformidad del agente farmacéutico activo, puesto que la Ixabepilona es susceptible a la degradación o descomposición en la presencia de agua, y especialmente una combinación de humedad y calor. En un aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para preparación de la perla recubierta entérica, que comprende: a) proporcionar partículas base; b) aplicación de una mezcla de ingrediente activo y aglutinante para las partículas base, en donde la mezcla de ingrediente activo comprende: i) Ixabepilona, o una sal, solvato, clatrado, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable de ésta, ii) solvente, agua, o una mezcla de éstos; c) secado de las partículas base que tienen aplicación de la mezcla de ingrediente activo para proporcionar partículas recubiertas; y d) aplicación de un recubrimiento entérico para las partículas recubiertas para proporcionar las perlas recubiertas entéricas . En el proceso presente para preparar la perla recubierta entérica de esta invención, la mezcla de ingrediente activo también puede comprende el aglutinante, permitiendo así la co-aplicación de una mezcla única. Alternativamente, la mezcla de ingrediente activo y una solución que comprende el aglutinante se puede premezclar inmediatamente antes a la aplicación. La mezcla de ingrediente activo comprende Ixabepilona en solvente, agua, o una mezcla de éstos. La mezcla de ingrediente activo puede ser una solución que comprende Ixabepilona disuelta en el solvente, agua o mezcla de éstos. Alternativamente, la mezcla de ingrediente activo puede ser una suspensión de agente activo que comprende partículas de Ixabepilona dispersadas en el solvente, agua, o mezcla de éstos. Los solventes apropiados incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, e isopropanol; y acetona. La mezcla de ingrediente activo se puede preparar por administración de Ixabepilona en solvente, agua, o mezcla de éstos. Opcionalmente, el aglutinante se puede incluir en la mezcla de ingrediente activo. La Ixabepilona y el aglutinante opcional se pueden combinar en cualquier orden con el solvente, agua, o mezcla de éstos. Comúnmente, se requiere el mezclado para minimizar cualquier concentración de Ixabepilona o el aglutinante opcional en el solvente, agua, o mezcla de éstos. La mezcla se puede proporcionar por dispositivo mecánico, tal como un agitador magnético o uno de domo. En una modalidad, la perla recubierta entérica de esta invención se prepara por aplicación de la suspensión de ingrediente activo y aglutinante a las partículas base. Preferiblemente, la suspensión de ingrediente activo es una suspensión de ingrediente activo acuoso que comprende las partículas de Ixabepilona dispersada en un medio acuoso. El medio acuoso comprende más que alrededor de 50% en peso de agua y opcionalmente, uno o más solventes miscibles en agua, basados en el peso del medio acuoso. Preferiblemente el medio acuoso comprende por lo menos alrededor de 65% en peso de agua, más preferiblemente por lo menos alrededor de 75% en peso de agua, y más preferiblemente por lo menos alrededor de 85% en peso de agua, basado en el peso del medio acuoso. La suspensión acuosa de las partículas de Ixabepilona proporciona una reducción en el contacto entre el medio acuoso y la Ixabepilona, comparada con una solución de Ixabepilona, y así disminuye el grado de degradación o descomposición de la Ixabepilona. La suspensión de ingrediente activo acuoso se puede preparar por adición de las partículas de Ixabepilona y opcionalmente, el aglutinante, en agua y opcionalmente, solvente miscible en agua. Las partículas de Ixabepilona y el aglutinante opcional se pueden combinar con el agua y/o el solvente miscible en agua opcional en cualquier orden. Comúnmente, se requiere el mezclado para dispersar las partículas de Ixabepilona y minimizar cualquier concentración localizada de las partículas de Ixabepilona o el aglutinante opcional. Los intervalos de tamaño apropiados para las partículas de Ixabepilona incluyen, por ejemplo, desde menos que alrededor de 1000 micrones, preferiblemente menos que alrededor de 500 micrones, y más preferiblemente menos que alrededor de 250 micrones. Las partículas de Ixabepilona pueden ser amorfas o cristalinas. Preferiblemente, las partículas de Ixabepilona son cristalinas. Ejemplos de formas cristalinas de Ixabepilona, tales como la Forma A y la Forma B, describen en la Patente de E.U.A. No. 6,689,802. La suspensión del ingrediente activo puede comprender desde alrededor de 1 hasta alrededor de 50% en peso de partículas de Ixabepilona, preferiblemente desde alrededor de 2 hasta alrededor de 30% en peso de partículas de Ixabepilona, y más preferiblemente desde alrededor de 3 hasta alrededor de 20% en peso de partículas de Ixabepilona, basado en el peso de la suspensión de ingrediente activo. Preferiblemente, la suspensión de ingrediente activo tiene un pH en el intervalo desde alrededor de 6 hasta alrededor de 9, más preferiblemente en el intervalo desde alrededor de 6.5 hasta alrededor de 8 , y más preferiblemente en el intervalo desde alrededor de 6.5 hasta alrededor de 7.5. La suspensión de ingrediente activo puede comprender opcionalmente otros ingredientes, tales como soluciones reguladoras de pH; agentes de dispersión tales como agentes tensoactivos o polímeros de peso molecular bajo; agente antiespumantes, y agentes de ajuste de pH tales como ácidos y bases. El aglutinante se puede proporcionar como una solución o dispersión en agua. En una modalidad, la mezcla de ingrediente activo puede comprender, por ejemplo, desde alrededor de 1 hasta alrededor de 30% en peso de por lo menos un aglutinante, preferiblemente desde alrededor de 2 hasta alrededor de 20% en peso de por lo menos un aglutinante, y más preferiblemente desde alrededor de 3 hasta alrededor de 10% en peso de por lo menos un aglutinante, basado en el peso de la mezcla de ingrediente activo. La mezcla de ingrediente activo y la solución de aglutinante se puede aplicar a las partículas base como un rocío o un vapor mientras que las partículas base están en movimiento. Las condiciones se controlan preferiblemente para minimizar la aglomeración de partículas de las partículas base. Subsecuentemente, el solvente y/o agua se remueve de la mezcla de ingrediente activo aplicada dejando las partículas recubiertas que tienen la capa de ingrediente activo dispuesto sobre la partícula base. El recubrimiento entérico se puede aplicar a las partículas recubiertas por aplicación de una mezcla del recubrimiento entérico como un rocío o vapor mientras que las partículas recubiertas están en movimiento. La mezcla de recubrimiento entérico puede ser una solución o una suspensión. Las condiciones se controlan preferiblemente para minimizar la aglomeración de partícula. La mezcla de recubrimiento entérico comprende el material de recubrimiento entérico con un solvente acuoso o no acuoso o mezcla de éstos. Los solventes apropiados incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como metanol e isopropanol; y acetona. Se pueden usar las mezclas de solventes o mezclas de agua y uno o más solventes miscibles de agua. El material de recubrimiento entérico se puede disolver en el solvente para proporcionar una solución, o alternativamente, puede ser una dispersión de partículas, para proporcionar una suspensión, tal como una dispersión de copolímero acuoso. Comúnmente, la mezcla de recubrimiento entérico puede comprender, por ejemplo, desde alrededor de 5 hasta alrededor de 50% en peso del material de recubrimiento entérico, y preferiblemente desde alrededor de 10 hasta alrededor de 40% en peso del material de recubrimiento entérico, basado en el peso de la mezcla de recubrimiento entérico. El secado para remover el solvente y/o agua se puede aplicar durante y/o después de la aplicación de la mezcla de recubrimiento entérico. En una modalidad, las condiciones de secado incluyen una temperatura de aire de secado de entrada en el intervalo desde alrededor de 20°C hasta alrededor de 70°C, una humedad de aire de entrada de menos que alrededor de 50% de humedad relativa, una temperatura de lecho de producto en el intervalo desde alrededor de 20°C hasta alrededor de 40°C, y el flujo de aire que sea suficiente para remover el vapor de agua libre. Se pueden emplear un aparato de rociado de lecho de fluido, un baño de rocío tangencial, o un baño de tipo depósito rotatorio para rociar la suspensión de agente activo sobre las partículas base, y/o para rociar la mezcla de recubrimiento entérica sobre la partícula recubierta. Un baño de lecho de fluido es un aparato que puede hacer fluir partículas tales como perlas mientras que simultáneamente rocía y seca un recubrimiento de película. El aire que fluye se calienta a la temperatura deseada y se ajusta el flujo de aire a la velocidad de flujo para fluidización y secado apropiado. Un baño de depósito es un aparato en el cual las partículas se hacen girar en un depósito mientras se rocía un recubrimiento de película. Simultáneamente el aire de la temperatura y flujo de aire apropiados pasa a través del lecho de partículas para secar el recubrimiento de película aplicado. En un aspecto de la invención, se proporciona una cápsula que comprende una multitud de las perlas recubiertas entéricas, apropiadas para la administración oral de la Ixabepilona. La cápsula se prepara por llenado de un casquillo de cápsula, tal como un casquillo de cápsula de gelatina, con las perlas recubiertas entéricas. La cápsula permite tragar más fácil durante la administración oral de las perlas recubiertas entéricas. Opcionalmente, la cápsula comprende por lo menos un material hidrofóbico para reducir la aglomeración de las perlas recubiertas entéricas individuales en la cápsula y/o para reducir la estática durante el cargado de las perlas recubiertas entéricas en la cápsula. Generalmente, la cantidad de material hidrofóbico opcional preferiblemente se mantiene a un nivel donde sea lo suficiente para prevenir que se peguen las partículas después de que el casquillo de la cápsula se ha disuelto, pero no tanto como para retardar la disolución. Ejemplos de materiales hidrofóbicos apropiados incluyen talco, estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo, aceite de semilla de algodón hidrogenado, trimiristina, triplamitán, triestearina, y silicio fumante. Ejemplos de materiales hidrofóbicos disponibles comercialmente incluyen aditivo Lubrital™ (Penwest Pharmaceutical Co . , NJ) ; aditivos Dynasan™ 114, Dynasan™ 116, y Dynasan™ 118 (Sasol North America, TX) ; y aditivo Compritol™ 888 ATO (Gattefosse Co . , Francia) . Un material hidrofóbico preferido es el talco. UTILIDAD La Ixabepilona es útil como un agente de estabilización de microtúbulos. La Ixabepilona es útil en el tratamiento de una variedad de tipos de cáncer y otras enfermedades proliferativas que incluye, pero no se limitan a, las siguientes: - carcinoma, que incluye el de la vejiga, mama, colon, riñon, hígado, pulmón, ovario, páncreas, estómago, cérvico, tiroides, y piel, incluyendo carcinoma de célula escamosa; - tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, que incluyen leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de Hodgkins, linfoma no de Hodgkins, linfoma de célula vellosa y linfoma de Burketts; - tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, que incluye leucemias mielógenas aguda y crónica y leucemia promielocítica; - otros tumores que incluyen melanoma, seminoma, teratocarcinoma, neuroblastoma, y glioma; - tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma, y schwanomas ; - tumores de origen mesenquimal, que incluyen fibrosarcoma, rabdomioscaroma, y osteosarcoma; y - otros tumores, que incluyen melanoma, xeroderma pigmentoso, queratoacantoma, seminoma, cáncer folicular de tiroides, y teratocarcinoma . La Ixabepilona es útil para tratamiento de pacientes que han sido tratados previamente de cáncer, además de aquellos que no han sido tratados previamente de cáncer. Los métodos y composiciones de esta invención, que incluyen las perlas recubiertas entéricas, se pueden usar en tratamientos de cáncer de primera línea y de segunda línea. Además, las perlas recubiertas entéricas son útiles para el tratamiento de cáncer tipo refractario o resistente. La Ixabepilona inhibirá la angiogénesis, afectando de esa manera el crecimiento de los tumores y proporcionando tratamiento de tumores y trastornos relacionados con el tumor. Tales propiedades de anti-angiogénesis también serán útiles en el tratamiento de otras condiciones responsables de agentes de anti-angiogénesis que incluyen, pero no están limitadas a, ciertas formas de ceguera relacionada con vascularización retinal, artritis, artritis especialmente inflamatoria, esclerosis múltiple, restinosis, y psoriasis. La Ixabepilona inducirá o inhibirá la apoptosis, un proceso fisiológico de muerte de células crítico para desarrollo normal y homeostasis. Las alteraciones de caminos apoptóticos contribuyen a la patogénesis de una variedad de enfermedades humanas. Los compuestos del tema serán útiles, como moduladores de apoptosis, en el tratamiento de una variedad de enfermedades humanas con aberraciones en apoptosis que incluyen, pero no se limitan a, cáncer y lesiones precancerosas , enfermedades relacionadas con respuesta inmune, infecciones virales, enfermedad de riñon, y enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético . Las perlas recubiertas entéricas también se pueden formular o coadministrar con otros agentes terapéuticos que se seleccionan por su utilidad particular en terapias de administración asociadas con las condiciones antes mencionadas . Las perlas recubiertas entéricas se pueden formular con agentes para prevenir nausea, hipersensibilidad, irritación gástrica, tales como antieméticos, antihistaminas Hi y H2. Los agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con la Ixabepilona, se pueden usar en aquellas cantidades indicadas en el Physicians ' Desk Reference (PDR) o como se determine de otra manera por un experto en la técnica. Además, las perlas recubiertas entéricas se pueden administrar en combinación con otros agentes anticancerosos y citotóxicos y tratamientos útiles en el tratamiento de cáncer u otras enfermedades proliferativas. La administración de las perlas recubiertas entéricas puede ser antes, durante, o después de la administración de los agentes anticancerosos, agentes citotóxicos y/o los tratamientos útiles en el tratamiento de cáncer u otras enfermedades proliferativas. Las combinaciones de fármaco citotóxico y anticanceroso son especialmente útiles en donde el segundo fármaco seleccionado actúa de una manera diferente o fase diferente del ciclo de la célula, por ejemplo, fase S, en lugar de la Ixabepilona la cual ejerce sus efectos en la fase G2-M. Los ejemplos de las clases de agentes anticancerosos y citotóxicos incluyen, pero no están limitados a, agentes de alquilación, tales como mostaza nitrogenada, sulfonatos de alguilo, nitrosoureas, etileniminas, y triacenos; antimetabolitos, tales como antagonistas de folato, análogos de purina, y análogos de pirimidina; antibióticos, tales como antraciclinas, bleomicinas, mitomicina, dactinomicina, y plicamicina; enzimas, tales como L-asparginasa; inhibidores de transferasa de proteína de farnesilo; agentes hormonales, tales como glucocorticoides , estrógenos/antiestrógenos , andrógenos/antiandrógenos, progestinas, y antagonistas de hormona de liberación de hormona luteinizante, acetato de octreotido; agentes de rompimiento de microtúbulos, tales como ecteinascidinas o sus análogos y derivados; agentes de estabilización de microtúbulos tales como paclitaxel (TAXOL®) , docetaxel (TAXOTERE®) ; productos derivados de plantas, tales como alcaloides vinca, epipodofilotoxinas, y taxanos; inhibidores de topoisomerasa; inhibidores de transferasa de proteína de prenilo; y agentes misceláneos tales como, hidroxiurea, procarbazina, mitotano, hexametilmelamina, complejos de coordinación de platino tales como cisplatina y carboplatina; y otros agentes usados como agentes anticancerosos y citotóxicos tales como modificadores de respuesta biológica, factores de crecimiento, moduladores inmunes, y anticuerpos monoclonales. Las perlas recubiertas entéricas también se pueden usar en conjunto con terapia de radiación. Ejemplos representativos de estas clases de agentes anticancerosos y citotóxicos incluyen, pero no están limitados a, clorohidrato de mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucil, melfalan, ifosfamida, busulfan, carmustin, lomustina, semustina, estreptozocina, tiotepa, dacarbazina, metotrexato, tioguanina, mercaptopurina, fludarabina, pentastatina, caldribina, citarabina, fluorouracil , doxorubicina (que incluye sales tales como clorohidrato de doxorubicina) , daunorubicina, idarubicina, sulfato de bleomicina, mitomicina C, actinomicina D, safracins, saframicinas, quinocarcinas, discodermolidas , vincristina, vinblastina, tartrato de vinorelbina, etoposido (incluyendo sales tales como fosfato de etoposido) , teniposido, paclitaxel, tamoxifen, estramustina, estramustina fosfato sodio, flutamida, buserelin, leuprolida, pteridinas, diineses, levamisol, aflacón, interferon, interieucinas, aldesleucina, filgastrim, sargramostim, rituximab, BCG, tretinoin, clorohidrato de irinotecan, betametosona, capecitabina, clorohidrato de gemcitabina, altretamina, y topoteca y análogos o derivados de estos. Otros ejemplos de estas clases de agentes anticancerosos y citotóxicos incluyen pero no están limitados a, cisplatina, carboplatina, carminomicina, aminopterin, metotrexato, metopterin, ecteinascidin 743, porfiromicina, 5-fluorouracil (5-FU) , 6-mercaptopurina, gemcitabina, citosina arabinósido, paclitaxel, doxorubicina, daunorubicina, mitomicina C, podofilotoxina o derivados de podofilotoxina tales como etoposido, fosfato de etoposido o teniposida, melfalan, vinblastina, vincristina, leurosidina, vindesina, y leurosina. Se entiende que la Ixabepilona se puede administrar en combinación con agentes anticancerosos y citotóxicos que caen dentro de estas clases de agentes, por ejemplo, la Ixabepilona se puede administrar en combinación con cualquiera de los agentes 5-FU, y/o profármacos de estos, que incluyen sin limitación capecitabina (XELODA®) . Más ejemplos de agentes anticancerosos y otros citotóxicos incluyen los siguientes: inhibidores de cinasa dependientes de ciclina como se encuentra en WO 99/24416; e inhibidores de transferasa de proteína de prenilo como se encuentra en WO 10 97/30992 y WO 98/54966. Sin desear estar obligado a cualquier mecanismo o morfología, se espera que las perlas recubiertas entéricas, que comprenden Ixabepilona, también se puedan usar para tratar condiciones diferentes al cáncer u otras enfermedades proliferativas. Tales condiciones incluyen, pero no están limitadas a infecciones virales tales como virus de herpes, virus de viruela, virus de Epstein Barr, virus de Sindbis, y adenovirus; enfermedades autoinmunes tales como lupus sistémico eritematoso, glomerulonefritis mediada inmune, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedades de intestino inflamado, y diabetes mellitus autoinmune; trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal, y degeneración cerebelar; SIDA; síndromes mielodisplásticos; anemia aplástica; infartos al miocardio asociados con lesión isquémica; lesión de apoplejía y reperfusión; restenosis; arritmia; ateroesclerosis; enfermedades de hígado inducidas por toxinas o inducidas por alcohol; enfermedades hematológicas tales como anemia crónica y anemia aplástica; enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético tales como osteoporosis y artritis; rinosinusitis sensible a la aspirina; fibrosis quística; esclerosis enfermedades del riñon; y dolor de cáncer. La cantidad efectiva de Ixabepilona se puede determinar por un experto en la técnica, e incluye cantidades de dosis ejemplar para un humano para tratamiento de cáncer u otras enfermedades proliferativas de desde alrededor de 1 hasta 500 mg/m2, la cual se puede administrar en una dosis única o en la forma de dosis divididas individuales, tales como desde 1 hasta 4 veces por día. Por ejemplo, el cáncer de mama metastático se puede tratar por administración de una dosis de hasta 40 mg/m2 de Ixabepilona una vez por día durante 21 días. Se entenderá que el nivel de dosis específica y la frecuencia de dosificación para cualquier sujeto en particular puede variar y dependerá de una variedad de factores que incluyen la estabilidad metabólica y la duración de acción de la Ixabepilona, la especie, edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto, el modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación del fármaco, y severidad de la condición particular. Los sujetos preferidos para tratamiento incluyen animales, más preferiblemente especies de mamíferos tales como los humanos, y animales domésticos tales como perros, gatos y similares, sujetos a los trastornos antes mencionados . Típicamente, la Ixabepilona se administra hasta que el paciente muestra una respuesta, por ejemplo, una reducción en el tamaño del tumor, o hasta que se alcanza la toxicidad de limitación de dosis. Un experto en la técnica conocerá fácilmente cuando un paciente muestra una respuesta o cuando la toxicidad de limitación de dosis se alcanza. Las toxicidades de limitación de dosis comunes asociadas con la Ixabepilona pueden incluir, pero sin limitación, fatiga, artralgia/mialgia, anorexia, hipersensibilidad, neutropenia, trombocitopenia, o neurotoxicidad. Un experto en la técnica podría reconocer fácilmente como convertir dosis desde mg/kg a mg/m2 dada para cada una o ambas la altura y/o peso del paciente (Ver, por ejemplo, http : //www. fda . gov. /cder/cáncer/animalframe .htm) . Como se discutió anteriormente, las perlas recubiertas entéricas se administran oralmente. El método de esta invención abarca los protocolos de dosificación tales como una o dos veces al día. La administración oral puede ser diariamente por un periodo continuo, semanalmente, o puede ser por un periodo intermitente, tal como cada 3 ó 4 semanas entre administración. En una modalidad, se administra diariamente una dosis desde alrededor de 1 hasta alrededor de 50 mg/m2. En una modalidad diferente, una dosis de desde alrededor de 2 hasta alrededor de 150 mg/m2 se administra semanalmente, tal como diariamente por dos días seguido por 5 días sin administración oral de la perla recubierta entérica. En una modalidad todavía diferente, una dosificación de desde alrededor de 10 hasta 300 mg/m2 se administra por un periodo de alrededor de 3 a alrededor de 4 semanas, tal como, por ejemplo, diariamente por un día seguido por un periodo de 20 días sin administración de la perla recubierta entérica.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se proporcionan, sin ninguna limitación pretendida, para ilustrar más la presente invención . EJEMPLO 1 Preparación de Suspensión de Ingrediente Activo Se preparó una suspensión de ingrediente activo que contiene Ixabepilona, [1S- [1R*,3R* (E) , 7R*, 10S*,11R*,12R*, 16S*] ] -7 , 11-Dihidroxi-8, 8, 10, 12, 16-pentametil-3- [l-metil-2- (2-metil-4-tiazolil) etenil-4-aza-17-oxabicilo [14.1.0] heptadecano-5 , 9-diona. Primero, se mezclaron 2.783 g de polvo Tris (tris (hidroximetil aminometano) ) , 500 ml de agua, y HCl 1 N para proporcionar una solución reguladora de pH de Tris 0.046 M que tiene un pH de 8.1. Después, se preparó una mezcla de 43.5 g de solución reguladora de pH Tris (43.5g) y 2.5 g de polvo Opadry™ de Capa Transparente (Colorcon, Inc., PA) , como el aglutinante. A esta mezcla, se agregaron 4 g de Ixabepilona, como cristales, y se agitó por aproximadamente 30 minutos para proporcionar la suspensión de ingrediente activo. La suspensión de ingrediente activo se pasó a través de un tamiz de malla 60 para remover cualquier aglomerado. Preparación de Partículas Recubiertas Las partículas recubiertas se prepararon por aplicación de la suspensión de ingrediente activo en las partículas base. Las partículas base fueron perlas de azúcar de malla 18/20, (Sugar Spheres, NF particles, (Chr. Hansen, Inc., Wl) ) que tiene diámetros de partícula de más que 0.85 mm y menores que 1 mm. La suspensión de ingrediente activo se aplicó a las partículas base por rociado usando un procesador de lecho fluidizado que se estableció como un sistema de recubrimiento de rocío de Wuster. El sistema de recubrimiento de rocío incluyó un procesador de lecho fluidizado Aeromatic-Fielder MP-MICRO™ (Niro Inc., Maryland) equipado con una punta de rocío de 0.8 mm. El procesador de lecho fluidizado se cargo con 90 g de las perlas de azúcar y luego se precalentó a aproximadamente 50°C por varios minutos. La suspensión de ingrediente activo se aplicó a las partículas base con los siguientes parámetros de aplicación y secado: una velocidad de rociado de 1.1 g/minuto con una presión de atomización de rocío de 1.8 barias (180 kilopascales), una temperatura de entrada de 68°C, una temperatura de salida de 32°C, una temperatura de lecho de producto de 32 °C, y una velocidad de abanico de 4 m3/hr. Durante el proceso de aplicación, la suspensión de ingrediente activo se agitó lentamente. Después que la aplicación de la suspensión de ingrediente activo se completó, la temperatura de entrada se mantuvo a la temperatura de entrada final hasta que la temperatura de producto de lecho alcanzó los 40°C.

Las partículas recubiertas que resultaron contenían 2.750 en peso de la Ixabepilona, basado en el peso de la partícula recubierta. Aplicación de la Capa de Recubrimiento inferior Se aplicó un recubrimiento inferior a las partículas recubiertas. La solución de recubrimiento inferior se preparó por combinación de 5 g de polvo de Capa Transparente Opadry™ y 95 g de agua y agitación hasta que se obtuvo una solución transparente. En el procedimiento de recubrimiento inferior, se empleó el procesador de lecho fluidizado usado para preparar las partículas recubiertas . El procesador de lecho fluidizado, el cual contenía 80 g de las partículas recubiertas, se precalentó a aproximadamente 50°C por varios minutos. La capa de recubrimiento inferior se aplicó usando los parámetros de aplicación y secado descritos aquí anteriormente para la preparación de las partículas recubiertas. Durante el proceso de aplicación, la solución de recubrimiento inferior se agitó lentamente. Después de que se completó la aplicación de la solución de recubrimiento inferior, la temperatura de entrada se mantuvo a la temperatura de entrada final hasta que la temperatura del producto del lecho alcanzó 40°C. Las partículas recubiertas que resultaron, las cuales tenían un recubrimiento inferior, contenían aproximadamente 2% en peso de recubrimiento inferior, basado en el peso total de las partículas recubiertas que resultan. Aplicación de Recubrimiento Entérico Se aplicó un recubrimiento entérico sobre las partículas recubiertas que tienen un recubrimiento inferior.

La solución de recubrimiento inferior entérico se preparó primero filtrando la dispersión de polímero Eudragit™ L30D55 (ROM GmbH y Co . , Darmstandt, Alemania) a través de un tamiz de malla 60. La dispersión del polímero Eudragit™ L30D55 es una suspensión acuosa que contiene copolímero de ácido metacrílico. La dispersión del polímero Eudragit™ L30D55 filtrada (200g) se diluyó con 89.5 g de agua. Después, se agregaron 9 g de ftalato de dietilo a la dispersión del polímero Eudragit diluida, seguida por adición de 9.5 g de solución de NaOH 1 N. El pH de la solución de recubrimiento entérica que resulta fue de 5.0 ± 0.1. En el procedimiento de recubrimiento de película entérica, se empleó el procesador de lecho fluidizado usado para preparar las partículas recubiertas . El procesador de lecho fluidizado, que contenía 70 g de las partículas recubiertas, se precalentó a aproximadamente 50°C por varios minutos. La solución de recubrimiento entérico se aplicó usando los siguientes parámetros de aplicación y secado: punta de rocío de 0.8 mm, velocidad de rocío de 1.1 g/minuto, presión de atomización de rocío fue de 1.8 barias, la temperatura de entrada de 65°C, tepperatura de salida 30°C, temperatura de lecho de producto 30°C, y velocidad de abanico de 3.5 m3/hr. Durante el proceso de aplicación, la solución de recubrimiento entérico se agitó lentamente. Después de que la aplicación de la solución de recubrimiento entérico se completó, la temperatura de entrada se mantuvo a la temperatura de entrada final hasta que la temperatura del producto de lecho alcanzó 40°C. Las perlas recubiertas entéricas que resultaron tenían un diámetro de partícula promedio de 1 mm. La Tabla 1 lista la conposición de las perlas recubiertas entéricas preparadas en este ejepplo. La composición se reportó como en peso de cada ingrediente basado en el peso total de la perla recubierta entérica. TABLA 1 Ejemplo 2 Preparación de Suspensión De Ingrediente Activo Se preparó una suspensión de ingrediente activo que contiene Ixabepilona, [IS-[1R*,3R* (E) , 7R*,10S*, 11R* , 12R* , 16S*] ]-7, 11-Dihidroxi-8, 8, 10, 12, 16-pentametil-3- (l-metil-2- (2-metil-4-tiazolifletenil-4-aza-17-oxabicilo [14.1.0] heptadecano-5 , 9-diona. Primero, se mezclaron 2.7832 g de polvo Tris (tris (hidroximetil aminometano) ) , 484.5 ml de agua, y 12.70 g de HCl 1 N para proporcionar una solución reguladora de pH de Tris 0.046 M que tiene un pH de 8. l±O .1. Después, se agregó una mezcla de 33.6 g de solución reguladora de pH Tris y 4 g de Ixabepilona, como cristales, y agitó. A esta mezcla, se agregaron 2.4 g de polvo Opadry™ de Capa Transparente (Colorcon, Inc., PA) , como el aglutinante y se agitó por aproximadamente 30 minutos para proporcionar la suspensión de ingrediente activo. La suspensión de ingrediente activo se pasó a través de un tamiz de malla 60 para remover aglomerados . Preparación de Partículas Recubiertas de Fármaco Las partículas recubiertas se prepararon por aplicación de la suspensión de ingrediente activo en las partículas base. Las partículas base fueron perlas de azúcar de malla 14/18, (Sugar Spheres, NF particles, (Chr. Hansen, Inc., Wl)) que tienen diámetros de partícula de más que 1 mm y menores que 1.4 mm. La suspensión de ingrediente activo se aplicó a las partículas base por rociado usando un procesador de lecho fluidizado que se estableció como un sistema de recubrimiento de rocío de Wuster. El sistema de recubrimiento de rocío incluyó un procesador de lecho fluidizado Aeromatic-Fielder MP-MICR07 (Niro Inc., Maryland) equipado con una punta de rocío de 0.8 mm. El procesador de lecho fluidizado se cargó con 70 g de las perlas de azúcar y luego se precalentó a aproximadamente 30-50°C. La suspensión de ingrediente activo se aplicó a las partículas base con los siguientes parámetros de aplicación y secado: una velocidad de rociado de 1.0 hasta 1.2 g/minuto con una presión de atomización de rocío de 1.8 15 barias (180 kilopascales) , una temperatura de entrada de 65-70 °C, una temperatura de salida de 28-32°C, una temperatura de lecho de producto de 27-32°C, y una velocidad de abanico de 4.2 m3/hr. Durante el proceso de aplicación, la suspensión de ingrediente activo se agitó lentamente. Después de que la aplicación de la suspensión de ingrediente activo se completó, la temperatura de entrada se mantuvo a la temperatura de entrada final hasta que la temperatura de producto de lecho alcanzó los 38-42°C. La otra alternativa es continuar inmediatamente el rociado con el recubrimiento inferior y secar al final de ese proceso.

Aplicación de la Capa de Recubrimiento inferior Se aplicó un recubrimiento inferior a las partículas recubiertas. La solución de recubrimiento inferior se preparó por combinación de 8 g de polvo de Capa Transparente Opadry™ y 92 g de agua y agitación hasta que se obtuvo una solución transparente. En el procedimiento de recubrimiento inferior, se empleó el procesador de lecho fluidizado usado para preparar las partículas recubiertas. Las partículas recubiertas (65 g) , se precalentaron a aproximadamente 30-50°C en el procesador de lecho fluidizado. La capa de recubrimiento inferior se aplicó usando los parámetros de aplicación y secado descritos aquí anteriormente para la preparación de las partículas recubiertas. Durante el proceso de aplicación, la solución de recubrimiento inferior se agitó lentamente. Después de que se completó la aplicación de la solución de recubrimiento inferior, la temperatura de entrada se mantuvo a la temperatura de entrada final hasta que la temperatura del producto del lecho alcanz6 38-42°C. Aplicación de Recubrimiento Entérico Se aplicó un recubrimiento entérico sobre las partículas recubiertas de fármaco que tienen un recubrimiento inferior. La solución de recubrimiento inferior entérico se preparó primero por filtración de la dispersión de polímero Eudragit™ L30D55 (Rohm GmbH y Co . , Darmstandt, Alemania) a través de un tamiz de malla 60. La dispersión del polímero Eudragit™ L30D55 es una suspensión acuosa que contiene copolímero de ácido metacrílico. La dispersión del polímero Eudragit™ filtrada (133.34 g) se diluyó con 55.61 g de agua. Después, se agregaron 6 g de ftalato de dietilo a la dispersión del polímero Eudragit diluida, seguida por adición de 5.05 g de solución NaOH 1 N. El pH de la solución de recubrimiento entérica que resulta fue de 5.0 ± 0.1. En el procedimiento de recubrimiento de película entérica, se empleó el procesador de lecho fluidizado usado para preparar las partículas recubiertas. El procesador de lecho fluidizado, que contenía 65 g de las partículas recubiertas, se precalentó a 30-50°C. La solución de recubrimiento entérico se aplicó usando los siguientes parámetros de aplicación y secado: punta de rocío de 0.8 mm, velocidad de rocío de 1.0 a 1.2 g/minuto, presión de atomización de rocío fue de 1.8 barias, la temperatura de entrada de 65-70°C, temperatura de salida 30-36°C, temperatura de lecho de producto 28-32°C, y velocidad de abanico de 3.9-4.1 m3/hr. Durante el proceso de aplicación, la solución de recubrimiento entérico se agitó lentamente. Después de que la aplicación de la solución de recubrimiento entérico se completó, la temperatura de entrada se mantuvo a la temperatura de entrada final hasta que la temperatura del producto de lecho alcanzó 38-42°C. Las perlas recubiertas entéricas que resultaron tenían un diámetro de partícula promedio de 1.4 mm. La Tabla 2 lista la composición de las perlas recubiertas entéricas preparadas en este ejemplo. La composición se reportd como en peso de cada ingrediente basados en el peso total de la perla recubierta entérica. TABLA 2 Ejemplo 3 Las perlas recubiertas entéricas que comprenden Ixabepilona se prepararon como se describe a continuación. En la Tabla 3 se muestra un resumen de las composiciones de la perla recubierta entérica. TABLA 3 Todos los recubrimientos se prepararon en una unidad de lecho fluidizado aeromatic-Fielder Tipo MP Micro arreglada con rocío desde el fondo. El recubrimiento establecido fue el siguiente: carga (50-90 g) , establecimiento de columna (1 cm) , diámetro de boquilla de rocío (0.8 mm) , presión de atomización (1.8 barias), velocidad de rociado (0.9-1.1 b/minuto) , velocidad de abanico 3.5-4.0 m/hr) , temperatura de entrada (58-72°C), temperatura de lecho (30-33°C) . Al final de cada paso de recubrimiento, el producto se secó más hasta que se alcanzó una temperatura de lecho de aproximadamente 40°C. El tamaño de las perlas de azúcar fue de malla 18/20. Las soluciones de recubrimiento y suspensiones usadas fueron como sigue: Pre-recubrimiento solución reguladora de pH Opadry: Esta consistió de solución 8% (p/p) de Opadry® Transparente (YS-1-15 19025-A) en solución reguladora de pH Tris 0.046 M (pH 8.1 ± 0.1) . Se aplicó para obtener ganancia de -4% en peso. Recubrimiento inferior Opadry: Esta consistía de solución 8% (p/p) de Opadry® Transparente en agua MilliQ. Aplicada para obtener ganancia de -4% en peso. Recubrimiento de fármaco con solución reguladora de pH: Este consistía de solución 5% (p/p) de Opadry® Transparente en solución reguladora de pH Tris 0.046 M (pH 8.1 ± 0.1) que contiene 12% (p/p) de Ixabepilona. Se aplicó para obtener ganancia de -3.7% en peso. Recubrimiento de Fármaco sin solución reguladora de pH : Esta consistía de solución 5% (p/p) de Opadry® Transparente en agua MilliQ y que contiene 12% (p/p) de Ixabepilona. Aplicada para obtener ganancia de -3.7% en peso. Recubrimiento Entérico: Este consistió de 66.67% (p/p) de Eudragit® L30D-55 (30% sólidos) , 3% de ftalato de dietilo en agua de MilliQ y el pH de la suspensión se ajustó a 5.0 ± 0.1 con NaOH ÍN. Aplicado para obtener ganancia de -35% en peso. Las perlas recubiertas entéricas de los Ejemplos 3.1-3.5 se colocaron en vasos de cristal para cintilación y se almacenaron a 40°C por 8 semanas. Las perlas recubiertas entéricas se evaluaron por CLAP usando el siguiente procedimiento de evaluación : Columna: YMC-Pack Pro C8, 150*4.6 mm, 3 mm. S/N Fase Móvil A: lOmM de NH4OAc en agua: acetonitrilo (90:10) (NH OAc, Sigma) Fase Móvil B: lOmM de NH4OAc en agua: acetonitrilo (30:70) (ACN:EM Science) Velocidad de Flujo: 1.5 ml/min Detección: UV a 240 nm Volumen de Inyección: 10 ml . Solución de lavado de aguja: Agua : acetonitrilo (50:50) Temperatura de Columna: Ambiente Temperatura de la Muestra: 4°C Gradiente: % Móvil % Móvil Tiempo (min) Fase A Fase B 0-2 80 20 2-36 80-69.5 20-30.5 36-51 69.5-20 30.5-80 51-56 20-80 80-20 56-71 80 20 Diluyente: acetonitrilo (EM Science) Solución Estándar : ( 0.2 mg/ml, Ixabepilona, Pureza 99.3%) . La solución estándar se preparó por pesado de -50.0 mg de Ixabepilona en un frasco volumétrico de 250 ml , seguido por la adición de 100 ml de diluente. La mezcla se sónico por alrededor de 5 minutos o hasta que el material sólido se disolvió. La solución se almacenó a 4°C por hasta 7 días. Las perlas recubiertas entéricas se prepararon por ensayo usando una Estación de Proceso de Tableta (Caliper Lifescience, Hopkinton, MA) . Preparación de la muestra: (0.2 mg/ml) . Tabla 4 Pruebas de los Ejemplos 3.1-3.5 después de almacenamiento a 40°C por 8 semanas.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (23)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1.- Una perla recubierta entérica caracterizada porque comprende : a) una partícula recubierta que comprende: i) una partícula base; y ii) una capa de ingrediente activo dispuesta sobre la partícula base, en donde la capa de ingrediente activo comprende : 1) un compuesto que tiene la formula o una sal, solvato, clatrado, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo; y 2) por lo menos un aglutinante; y b) un recubrimiento entérico que encapsula la partícula recubierta.
2. 2. - La perla recubierta entérica de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada porque comprende, basado en el peso de la perla recubierta entérica, a) desde alrededor de 10 hasta alrededor de 80% en peso de la partícula base; b) desde alrededor de 0.1 hasta alrededor de 50% en peso de la capa de ingrediente activo; y c) desde alrededor de 5 hasta alrededor de 55% en peso del recubrimiento entérico.
3. 3. - La perla recubierta entérica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque la perla recubierta entérica está completamente libre de humedad.
4. 4.- La perla recubierta entérica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque al menos un aglutinante es almidón, gelatina, sacarosa, glucosa, dextrosa, melazas, dextrinas modificadas, lactosa, acacia, alginato de sodio, alginato de potasio, celulosa de metilo, celulosa de hidroximetilo, metilcelulosa de hidroxipropilo, celulosa de hidroxipropilo, celulosa de hidroxietilo, goma guar, goma xantana, polivinilpirrolidona, copolímeros de poli (vinilpirrolidona-vinil acetato), o una mezcla de éstos.
5. 5. - La perla recubierta entérica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque el recubrimiento entérico comprende ftalato de metilcelulosa de hidroxipropilo, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de acetato de celulosa, succinato de acetato de metilcelulosa de hidroxipropilo, o copolímero de ácido metacrílico.
6. 6. - La perla recubierta entérica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende una capa de recubrimiento inferior interpuesta entre la capa de ingrediente activo y el recubrimiento entérico.
7. 7. La perla recubierta entérica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque comprende alrededor de 0.1 a alrededor de 10% en peso de la capa de recubrimiento inferior, basada en el peso de la perla recubierta entérica.
8. 8. -La perla recubierta entérica de conformidad con la reivindicación 6 caracterizada porque la capa de recubrimiento inferior es almidón, gelatina, sacarosa, glucosa, dextrosa, melazas, dextrinas modificadas, lactosa, acacia, alginato de sodio, alginato de potasio, celulosa de metilo, celulosa de hidroximetilo, metilcelulosa de hidroxipropilo, celulosa de hidroxipropilo, celulosa de hidroxietilo, goma guar, goma xantana, polivinilpirrolidona, copolímeros de poli (vinilpirrolidona-vinil acetato), o una mezcla de éstos.
9. 9. - La perla recubierta entérica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene un diámetro en el intervalo desde alrededor de 0.5 milímetros hasta alrededor de 7 milímetros.
10. 10. Una cápsula caracterizada porque comprende perlas recubiertas entéricas de conformidad con la reivindicación 1.
11. 11.- La cápsula de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque además comprende por lo menos un material hidrofóbico seleccionado de talco, estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo, aceite de semilla de algodón hidrogenada, trimiristina, triplamitan, triestearina, y sílice fumante.
12. 12.- Un proceso para preparación de las perlas recubiertas entéricas, caracterizado porgue comprende: a) proporcionar partículas base; b) aplicación de una mezcla de ingrediente activo y aglutinante para las partículas base, en donde la mezcla de ingrediente activo comprende: i) un compuesto que tiene la estructura: o una sal, solvato, clatrado, hidrato, o profármaco f rmacéuticamente aceptables de este, y ii) solvente, agua, o una mezcla de éstos; c) secado de las partículas base que tienen aplicación de la mezcla de ingrediente activo para proporcionar partículas recubiertas; y d) aplicación de recubrimiento entérico para las partículas recubiertas para proporcionar las perlas recubiertas entéricas.
13. 13. - El proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la mezcla de ingrediente activo es una suspensión del ingrediente activo acuoso que comprende partículas del compuesto en agua.
14. 14. - El proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la suspensión de ingrediente activo acuoso tiene un pH en el intervalo desde alrededor de 6 hasta alrededor de 9.
15. 15.- El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la suspensión de ingrediente activo acuoso además comprende solución reguladora de pH.
16. 16.- El proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque la suspensión de ingrediente activo acuoso se aplica a las partículas base en la etapa b) por rociado en un aparato de rociado de lecho fluidizado .
17. 17. - El proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque las partículas base que tienen aplicación de la suspensión de ingrediente activo acuoso se secan en el paso c) a una temperatura en el intervalo desde alrededor de 25°C hasta alrededor de 35°C en el aparato de rociado de lecho fluidizado.
18. 18.- El proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque la perla recubierta entérica esta completamente libre de humedad.
19. 19. - El proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque las partículas base en el paso a) están completamente libres de humedad.
20. 20.- Un método de tratamiento de cáncer u otras enfermedades proliferativas en un mamífero, caracterizado porque comprende: administración oral de una cantidad efectiva de por lo menos una perla recubierta entérica de la reivindicación 1.
21. 21.- El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el mamífero es un ser humano y la cantidad efectiva está en un intervalo desde alrededor de hasta alrededor de 500 mg/m2 del compuesto, o una sal, solvato, clatrado, hidrato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
22. 22.- El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el cáncer es cáncer de mama o cáncer de pulmón.
23. 23.- El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque comprende la administración oral de una cápsula que comprende una multitud de perlas recubiertas.