PT2266989E

PT2266989E - Derivados heterocíclicos

Info

Publication number: PT2266989E
Application number: PT97549216T
Authority: PT
Inventors: Sung Oh Ahn; Chan Hee Park; Jun Hwan Im; Soon Ok Lee; Kyoung June Lee; Seong Wook Cho; Kwang Seok Ko; Sun Young Han; Won Il Lee
Original assignee: C&C Res Lab
Priority date: 2008-03-31
Filing date: 2009-03-31
Publication date: 2015-11-23
Also published as: JP5314123B2; ZA201006475B; HRP20151098T1; BRPI0909691A8; MX2010010366A; CN102015726A; SI2266989T1; NZ587880A; US8394792B2; EA018521B1; EP2266989A4; DK2266989T3; AU2009252166B9; BRPI0909691B1; US20110028467A1; CA2718709A1; EP2266989A2; BRPI0909691A2; KR20110005688A; WO2009145456A3

Description

Descrição "Derivados heterocíclicos"

Campo Técnico A presente invenção diz respeito a novos derivados heterocíclicos úteis na preparação de fármacos para o tratamento de doenças associadas ao ácido úrico. Mais especificamente, estes novos derivados heterocíclicos úteis na preparação de fármacos para o tratamento de doenças que estão incluídas na área de doenças tratadas utilizando agentes uricosúricos que tomam como alvo o transportador 1 humano do anião urato (hURATl). Estes fármacos são úteis para o tratamento de doenças cardiovasculares e síndroma metabólico associados com o ácido úrico, tal como, em particular, hiperuricemia, artrite gotosa aguda, artrite gotosa crónica, pedras, nefrose gotosa, nefrite, falha renal crónica, nefrolitíase, uremia, urolitíase, hiperlipidémia, doença isquémica do coração, enfarte do miocárdio, enfarte cerebral, doença cerebrovascular, diabete, ou hipertensão.

Antecedentes da Invenção 0 ácido úrico é o produto final de oxidação do metabolismo da purina e é excretado principalmente na urina. Foi reportado como possuindo uma actividade anti-oxidante e também a função de proteger as células neuronais [Ames, B. N. et ai. Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 78, 6858- 6862 (1981); Becker, B. F., et ai., Free Radical Biol. Med. 14, p615-631 (1993); Keller, J. N. et al., J. Neurosci. P687-697 (1998) ] .

Fontes de purina, geradas a partir de nucleótidos que existem em células que constituem um corpo vivo, e uma dieta excessivamente isenta de purinas convergem no intermediário comum xantina, através de um processo biosintético in vivo, e é finalmente produzido ácido úrico por reacção enzimática com a xantina oxidase, a enzima chave para transportar as purinas durante todo o caminho até ao ácido úrico no figado [F.Borges et ai. Current Medi. Chem., 9, pl95-217 (2002)]. O nivel de ácido úrico diário produzido no corpo é aproximadamente de 700 mg. Deste total, 60-70% (-500 mg/dia) é excretado, através do rim e a quantidade residual (~200mg/dia) é excretada, através do intestino [Japan Clinic History, Japan Clinic Hyperuricemia Hypouricemia, pl61, 166 (2003)]. A hiperuricemia é urn nivel anormalmente elevado de ácido úrico no sangue. Nos seres humanos, está definido o estado em que o nivel de ácido úrico no sangue é mais elevado do que o normal (7~8mg/dl para os homens, 6mg/dl para as mulheres) . Está associada com uma secreção diminuída de ácido úrico no rim ou com a produção em excesso de ácido úrico no fígado. O doente de gota possui um nível notavelmente mais elevado de ácido úrico no sangue do que o normal (7~8mg/dl para os homens, 6mg/dl para as mulheres). A gota é frequentemente associada com hiperuricemia. A gota é um tipo de artrite inflamatória que é desencadeada pela cristalização do ácido úrico nas articulações mais periféricas como nos dedos das mãos e dos pés. A gota aguda é tipicamente intermitente consistindo numa das mais dolorosas experimentadas pelos seres humanos. A gota crónica, desenvolve-se geralmente após anos de gota intermitente. Cristais de urato monossódico (CUM) semelhantes a agulhas podem ser depositados em tecidos conjuntivos moles, tais como a cartilagem articular nas articulações, tendões e ligamentos. Estes cristais picam os músculos, ou condrócitos à volta da articulação e conduzem então a artrite inflamatória, que pode provocar inchamento, vermelhidão, calor, dor, e rigidez nas articulações. Os cristais de urato são capazes de directamente iniciar, ampliar, e manter um ataque inflamatório intenso, devido à sua capacidade de estimular a libertação de mediadores inflamatórios. Os cristais de urato são depositados principalmente na articulação metatarsofalangica do dedo grande do pé, e raramente na coluna vertebral lombar [Vervaeck M., et ai., Clinical Neurology and Neurosurgery, 93, p233-236 (1991)]. A gota é um factor muito perigoso, porque pode causar uma complicação de várias doenças metabólicas, tais como diabetes, hipertensão, doenças do coração, obesidade, nefrolitíase, urolitíase ou semelhantes. 0 pico de incidência da gota é observado predominantemente nos homens na idade dos 40 a 50 anos e nas mulheres no período pós-menopáusico. O início é igualmente elevado em pessoas obesas e naquelas que se exercitam de forma extrema. A incidência dos ataques gotosos está associada de perto com doentes que possuem hiperuricemia durante anos. Foi reportado que a incidência do ataque gotoso é de 4,9%, quando o nível de ácido úrico no corpo é de 9 mg/dl, ou mais elevado, 0,5% quando o nível de ácido úrico no sangue é de 7,0-8,9 mg/dl e 0,1%, quando o nível de ácido úrico no corpo é de 7,0mg/dl ou mais baixo, e uma incidência acumulada de ataques gotosos durante 5 anos é de cerca de 22% em doentes que possuem um nível de ácido úrico no corpo de 9mg/dl ou mais elevado [Campion E. W. et al., Am. J. Med., 82, p421-42 6 (1987)].

Como mencionado acima, a quantidade de urato no corpo depende do equilíbrio entre a absorção por via da dieta, síntese, e a taxa de excreção. No caso dos doentes que possuem um elevado nível de ácido úrico no sangue, a patogénese da hiperuricemia e gota resulta do deficit de excreção de urato (90%), produção em excesso (10%) ou frequentemente uma combinação dos dois [Choi et ai., Ann. Intern. Med. p499-516 (2005)]. Considerando tais causas de hiperuricemia e gota, o desenvolvimento de um agente uricosúrico é mais eficaz na gestão de hiperuricemia/gota do que aqueles que suprimem a produção de ácido úrico. O nível de urato no plasma humano é superior aos da maior parte dos outros mamíferos. Os seres humanos são os únicos animais, nos quais se sabe que a gota se desenvolve espontaneamente. Isto deve-se ao facto de que no processo evolutivo, os seres humanos e os primatas perderam o gene da uricase no fígado que é conhecido como enzima para a degradação do ácido úrico (enzima uricase; catalisa a conversão do ácido úrico no composto mais solúvel alantoína) [Fields, M. et al., Free Radical Biol. Med., 20, p595 (1996); Haliwell, B. Uric acid: an example of antioxidant evaluation, E. Cadenas e L. Packer Editors, Handbook of Antioxidants, Marcel Dekker New York (1996)] e possuíram um sistema de reabsorção do ácido úrico no rim, através do qual a maior parte do urato filtrado dos glomérulos é reabsorvida, através dos túbulos renais.

Literatura recente divulgou um gene (SLC22A12) que codifica para o transportador 1 do anião urato humano (hURATl), um transportador de membrana permutadora aniónica responsável especificamente pela função de reabsorção do urato filtrado no rim. O transportador (hURATl) pertence à família dos transportadores(OATs) de aniões orgânicos e foi divulgado que existem transportadores humanos do anião urato no túbulo renal proximal, através de experiências imunoquímicas e possui um papel importante na reabsorção do urato, através de experiências de absorção do urato utilizando vesículas de escova na borda (BBMV) do rim humano. Por isso, o transportador 1 humano do anião urato (hURATl) foi demonstrado ser uma molécula alvo útil para desenvolver agentes de tratamento de doenças associadas com o ácido úrico, tal como hiperuricemia e gota [Enomoto A. et al., Nature, 417, p447-452 (2002)].

No que diz respeito às propriedades fisico-quimicas, o ácido úrico possui a acidez (pKa) de 5,75 e existe na forma ácida (ácido úrico), ou na forma aniónica (urato) dependente do pH. Assim, a estrutura da proteína humana do transportador 1 humano do anião urato (hURATl) que possui uma semelhança funcional espera-se possuir características estruturais semelhantes às proteínas que pertencem à família do transportador do anião orgânico (OATs). De facto foi divulgado que a sequência de aminoácidos de OAT4 (SLC22A12) entre a família dos transportadores de aniões orgânicos (OATs) que transportam aniões presentes na membrana apical do túbulo proximal possui uma homologia de 42% com a sequência da proteína do transportador 1 humano do anião urato (hURATl) [Enomoto A. et al., Nature, 417, p447-452 (2002)].

Até agora foram identificados seis (6) transportadores no corpo humano vivo (OAT1 a 4 e URAT1, e OAT5 dos roedores) que se encontram envolvidos na absorção e excreção de substâncias aniónicas no rim que são constituídas por várias substâncias endógenas, xenobióticas e fármacos. São vários os seus principais substratos alvo e são diferentes uns dos outros. Entretanto, como principal substrato do transportador 1 do anião urato humano (hURATl), só é conhecido ácido úrico [Nahohiko Anzai, et al., J phamacol. Sei., 100, p411-426 (2006)]. São actualmente utilizados como agentes de tratamento ou profilácticos da hiperuricemia e da gota, benzbromarona que é um agente uricosúrico que possui a actividade inibidora da reabsorção de urato mediada por hURATl, igualmente probenecid e sulfinpirazona. Contudo estes fármacos não possuem actividades suficientes para o URAT1. Em particular, benzbromarona possui algumas desvantagens no que diz respeito a efeitos secundários. Benzbromarona apresenta uma forte função inbidora da proteína 2C9 entre as proteínas do citocromo P450 (CYP450) e possui assim, a possibilidade de interacção fármaco-fármaco. A formação de metabolitos reactivos foi também reportada em experiências de formação de conjugado de glutationa [Dermot F. McGinnity et ai., Drug Metabolism and Disposition, 33, pl700-1707 (2005) ] . Além disso, uma vez que a benzbromarona possui um esqueleto de benzofurano semelhante a estruturas de fármacos de benziodarona, benzarona e a amiodarona que são fármacos reportados como apresentando hepatotoxicidade, possui um problema de morte devido a indução de hepatotoxicidade, assim como um efeito secundário de danificar o fígado. Por isso, a função hepática dos doentes que pretendem tomar este fármaco tem de ser examinada antes da administração, e mesmo durante a administração, é recomendado na terapia verificar durante um determinado período (seis meses) se a hepatotoxicidade é induzida, ou não. Por esta razão, ainda permanece uma necessidade médica não satisfeita para o tratamento de doenças associadas com o ácido úrico, tal como hiperuricemia e gota [Hautekeete M. L., et ai., Liver, 15, p25-29 (1995); Makoto Arai, et ai.,

Journal of Gastroenterology and Hepatology 17, p625 -626 (2002) ; Saitama medical college magazine, 30, 187-194 (2003) ; Priska Kaufmann, et al. , HEPATOLOGY, 41, p925-935 (2005)].

Os dados farmacocinéticos da benzbromarona são os seguintes: no que diz respeito à concentração no sangue, quando são administrados dois comprimidos (50mg/comprimido) a um adulto saudável e em jejum, o tempo de concentração máxima do fármaco no sangue (Tmax) de uma benzbromarona não modificada é de 2,7±1,0 h, o tempo de semi-vida do fármaco é 5,4±1,9 h, área sob a curva (AUC) é 15,9±3,3 pg· h/ml, e a concentração máxima do fármaco (Cmax) é 2,3+0,8 mg/ml. No caso da 6-hidróxi benzbromarona que é um metabolito da benzbromarona, o tempo da concentração máxima do fármaco no sangue (Tmax) é de 4,8±1,3 h, tempo de semi-vida do fármaco é 18,0±2,9 h, área sob a curva (AUC) é 39,9±4,4 pg- h/Ml, e a concentração máxima do fármaco (Cmax) é 1,7±0,4 pg/ml. No que diz respeito à fracção e quantidade de excreção do fármaco, a taxa de excreção da 6-hidróxi benzbromarona na urina foi de 1,2% da quantidade administrada até às 72 horas após administração. Contudo, a benzbromarona não foi detectada de todo na [Urinome Internacional interview (2005); Oikawa Tosihiro et ai., New drug and Clinic, 53, p682 (2004) ] .

Recentemente foi revelada uma patente e registada no Japão para os compostos que inibem o transportador 1 do anião (hURATl) como agentes uricosuricos e possuem um efeito inibitório fraco no citocromo P450 2C9 (CYP2C9) [Japan Tobacco, W02006/057460 e JP3988832 B2].

Descrição Detalhada da Invenção [Objectivo Técnico] A presente invenção destina-se a resolver os problemas do estado da técnica apresentados anteriormente. Assim, o objectivo da presente invenção é disponibilizar novos compostos derivados heterociclicos que possuem actividade terapêutica para a hiperuricemia que apresentam uma forte actividade inibidora no transportador 1 humano do anião urato (hURATl), nenhuma interacção fármaco-fármaco no citocromo P450 (CYP450), especialmente CYP2C9 e uma selectividade entre os transportadores de aniões orgânicos, e pode ser administrado numa dose mais baixa e com um tratamento mais longo, uma vez que possuem uma solubilidade mais elevada e estabilidade metabólica de modo a apresentar farmacocinética vantajosa, quando comparada com um inibidor convencional da actividade hURATl; e uma composição farmacêutica compreendendo a mesma. Uma vez que os novos derivados heterocíclicos de acordo com a presente invenção e composição farmacêutica compreendendo estes compostos apresentam uma forte actividade de inibição em relação ao transportador 1 do anião urato (hURATl), controlam a reabsorção do ácido úrico e são assim úteis para o tratamento ou profilaxia da hiperuricemia, artrite gotosa aguda, artrite gotosa crónica, pedras, nefrose da gota, nefrite, falha renal crónica, nefrolitiase, uremia, urolitiase e complicações reportadas como sendo acompanhadas por aumento de ácido úrico no sangue, tal como hiperlipidémia, doenças isquémicas do coração, enfarte do miocárdio, arteriosclerose, enfarte cerebral, doença cerebrovascular, diabetes e hipertensão.

[Solução Técnica]

De acordo com a presente invenção, é disponibilizado um composto de um derivado heterociclico possuindo a estrutura de Fórmula I seguinte, ou racemato, isómero, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:

em que na Fórmula I, cada Xi, X2 e X3 é independentemente carbono ou azoto, desde que pelo menos um de Xi, X2 e X3 seja azoto, cada um de

Ri, R2, R3 e R4 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente a partir do grupo constituído por hidrogénio; hidróxilo; alquilo Ci-C6; alquenilo C2-C7; alquinilo C2-C7; hidróxialquilo Ci-C6; haloalquilo Ci-C6; alcóxi Ci-C6, Ci-C6 haloalcóxi; halogéneo; fenilo; ciano; nitro; amino; grupo ácido carboxílico; grupo ácido fosfórico; N-óxido; amida; alquilamida C4-C6; aldeído; ácido hidroxâmico; sulfureto de alquilo C4-C6; alquiltioxo Ci-C6; alquilsulfonilo Ci-C6; oximealquilo Ci-C6; aminoalquilo C1-C6; alquilcarbonilalquilo C3-C8; alcanoílo C2-C7; alcóxicarbonilo C2-C7; alcanoilóxi C2-C7; mono ou bicicloalquilo C3-Ci2; cicloalquilo C4-C42; arilo C6-Ci2; mono ou policarbociclilo saturado ou insaturado C3-Ci2; e mono ou poliheterociclilo saturado ou insaturado de 3 a 12 membros contendo 1 a 3 heteroátomos (preferencialmente, o heteroátomo é seleccionado a partir de N, 0 e S) , desde que quando X4 é azoto, R2 não existe; quando X2 é azoto, R3 não existe; e quando X3 é azoto, R4 não existe, ou cada um dos pares R4-R2, R2-R3 e R3-R4 podem encontrar-se condensados independentemente para formar um carbociclo ou heterociclo de 5 a 11 membros saturado ou insaturado (preferencialmente, o heterociclo contém 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, 0 e S) , cada um dos R5, R6, R7 e R8 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente a partir do grupo constituído por hidrogénio; hidróxilo; alquilo C4-C6; alquenilo C2-C7; alquinilo C2-C7; hidróxialquilo C4-C6; haloalquilo C4-C6; alcóxi Ci-C6; haloalcóxi Ci-C6; alcanoílo C2-C7; grupo ácido fosfórico; N-óxido; amida; aldeído; ácido hidroxâmico; sulfureto de alquilo Ci-C6; alquiltioxo Ci-C6; alquilsulfonilo Ci-C6; oximealquilo Ci-C6; aminoalquilo Ci-C6; alquilcarbonilalquilo C3-C8; halogéneo; fenilo; ciano; nitro; amino; e grupo ácido carboxilico, ou R5 e R6 conjuntamente com um átomo de carbono ao qual estão ligados podem formar um grupo carbonilo (C=0) ou grupo tioxo (C=S), ou R7 e R8 conjuntamente com um átomo de carbono ao qual se encontram ligados podem formar um grupo carbonilo (C=0) ou um grupo tioxo (C=S),L pode formar um grupo carbonilo (-C(=0)-), grupo sulfonilo (-S(=0) 2~) , alquilcarbonilo Ci-C6 (por exemplo, -CH2C(=0)-), alquil carbonilo Ci-C6 (por exemplo, -C(=0)CH2-) ou grupo tioxo (—C(=S)—), e Y é seleccionado a partir do grupo que consiste em mono ou policarbociclilo C3-C12 saturado ou insaturado substituído com R9, Rio e Rn; e mono ou poliheterociclilo de 3 a 12 membros saturado ou insaturado contendo 1 a 3 heteroátomos (preferencialmente o heterociclico contém 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, 0 e S) e encontram-se substituídos com R9, R10 e Rn, em que cada R9, Rio e Rn é seleccionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio; hidróxilo; alquilo Ci-C6; alquenilo C2-C7; alquinilo C2-C7; hidróxialquilo Ci-Cô; haloalquilo Ci-C6; alcóxi Ci-C6; haloalcóxi Ci-C6; halogénio; alquilsulfureto Ci~Ce; alquiltioxo C1-C6; ácido hidroxâmico; fenilo; ciano; nitro; amino; grupo ácido carboxilico; amida; alquilamida Ci-C5; alcanoil C2-C7; aldeído; éster C3-C8; esteróxi C3-C8; alquilsulf onilo Ci-C6; oximealquilo Ci-C6; aminoalquilo Ci-C6; alquilcarbonilalquilo C3-C8; grupo ácido fosfórico; e N-óxido, desde que quando Y é fenilo, i) pelo menos um de R9, Rn e Rn é hidróxi ou ii) todos os R9, Rio e Rn são diferentes de hidrogénio se nenhum de R9, Ri0 e Rn é hidróxilo, e quando Y é piridinilo, pelo menos um de R9, Rio e Rn não é hidrogénio.

Preferencialmente na Fórmula I acima, L pode formar um grupo carbonilo (—C (=0)—), um grupo sulfonilo ( — S (=0)2 —) ou grupo tioxo (—C(=S)—).

Preferencialmente, na Fórmula I acima, cada um de R5, R6, R7 e R8 podem ser iguais, ou diferentes e são seleccionados independentemente a partir do grupo constituído por hidrogénio; hidróxilo; alquilo C1-C4; haloalquilo Ci-C4; alcóxi Ci-C4; haloalcóxi C4-C4; alcanoílo C2-C5; halogéneo; fenilo; ciano; nitro; amino; e grupo ácido carboxílico; ou R5 e R6 conjuntamente com um átomo de carbono ao qual se encontram ligados podem formar um grupo carbonilo ou (C=0) ou grupo tioxo (C=S), ou R7 e R8 conjuntamente com um átomo de carbono ao qual estão ligados podem formar um grupo carbonilo (C=0) ou grupo tioxo (C=S).

Preferencialmente na fórmula I acima, Y é seleccionado a partir do grupo que consiste em carbociclilo saturado ou insaturado C5-C6 substituído com R9, R10 e Rn; e um heterocíclico de 5 a 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos saturado ou insaturado (preferencialmente, o heterociclo contém, 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, 0 e S) e estão substituídos com R9, R40 e Rn, em que R9, R40 e Rn estão de acordo com o definido na Fórmula I acima.

Preferencialmente na Fórmula I acima, cada um de R9, Rio e Rn é seleccionado independentemente a partir do grupo constituído por hidrogénio; hidróxilo; alquilo C4-C4; haloalquilo C4-C4; alcóxi C4-C4; haloalcóxi C4-C4; halogéneo; fenilo; ciano; nitro; amino; grupo ácido carboxílico; amida; alquilamida C4-C6; alcanoílo C2-C5; aldeído; éster C3-C7, esteróxi C3-C7; alquisulfonilo C4-C4; oximealquilo C4-C4; aminoalquilo C4-C4; alquilcarbonilalquilo C3-C7; grupo ácido fosfórico; e N-óxido, desde que quando Y é fenilo, i) é pelo menos um de R9, R10 e Rn é hidróxilo ou ii) todos os R9, Rio e Rn são diferentes de hidrogénio se nenhum, dos R9,

Rio e Rn é hidróxilo, e quando Y é piridinilo, pelo menos um de R9, R10 e Rn não é hidrogénio.

Preferencialmente, na Fórmula I acima, cada um dos pares R1-R2, R2-R3 e R3-R4 podem encontrar-se independentemente condensados para formar um carbociclo de 5 a 6 membros saturado ou insaturado, em que o heterociclo contém preferencialmente 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, 0 e S.

Preferencialmente na Fórmula I acima, cada um dos Ri, R2, R3 e R4 podem ser os mesmos ou diferentes e são seleccionados independentemente, no grupo que consiste em hidrogénio; hidroxilo; alquilo Ci-C4; haloalquilo Ci-C4; alcóxi Ci-C4; haloalcóxi Ci-C4; halogéneo; fenilo; ciano; nitro; amino; grupo ácido carboxílico; alcanoílo C2-C5; alcóxicarbonilo C2-C5; alcanoilóxi C2-C5; mono ou biciloalquilo C3-Ci0; cicloalquilalquilo C4-C11; arilo C6-Ci0; mono ou policarbonilciclilo C3-C10 saturado ou insaturado; e mono ou poliheterociclilo de 3 a 10 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos saturados ou insaturados (preferencialmente, o heteroátomo é seleccionado a partir de N, O e S) , desde que quando X3 é azoto, R2 não existe; quando X2 é azoto, R3 não existe; e quando X3 é azoto, R4 não existe.

Na Fórmula I acima, um exemplo preferível de "mono ou bicicloalquilo C3-Ci2" pode ser um monocicloalquilo, tal como um ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo e ciclononilo, ou um bicicloalquilo obtido, através da condensação dos dois dos ditos monocicloalquilos iguais ou diferentes, mas não se encontram limitados a estes.

Na Fórmula I acima, um exemplo preferível de "mono ou policarbociclilo C3-Ci2" pode ser um monocicloalquilo, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo e ciclononilo, ou um policicloalquilo obtido, através da fusão dos mesmos ou diferentes dois ou mais dos ditos monocicloalquilos, ou carboarilo (por exemplo fenilo, ou naftilo), mas não se encontra limitado a estes.

Na Fórmula I acima, um exemplo preferível de "mono ou poliheterociclilo de 3 a 12 membros saturados ou insaturados contendo 1 a 3 heteroátomos" pode ser tienilo, tiazolilo imidazolilo, benzimidazolilo, triazolilo, tetrahidropiranilo, piridinilo, furanilo, piranilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, isobenzopiranilo, cromenilo, indolilo, indazolilo, quinolinilo, purinilo, pirrolinilo, cromanilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, ou semelhantes, mas não se encontram limitados a estes.

Na Fórmula I acima, um exemplo preferível de " cicloalquilalquilo C4-C42 " pode ser ciclopropilmetil, ciclobutilmetil, ciclopentilmetil, ciclohexilmetil, ciclopentiletil, ciclohexiletil, cicloheptilmetil, cicloheptiletil, ciclooctilmetil, ou semelhantes, mas não se encontram limitados a estes.

Preferencialmente na fórmula I acima, X2 é carbono, e cada um de X4 e X3 é independentemente carbono ou azoto, desde que pelo menos um de X4 e X3 seja azoto.

Preferencialmente na Fórmula I acima, cada um de R4, R2, R3 e R4 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente a partir do grupo constituído por hidrogénio; alquilo C4-C4; haloalquilo C4-C4; halogéneo; fenilo; ciano; e, mono ou poliheterociclilo saturados ou insaturados de 3 a 10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos (preferencialmente, o heteroátomo é seleccionado a partir de N, O e S) ; ou cada um dos pares R4-R2, R2—R3 e R3-R4 podem ser condensados independentemente para formar um carbociclo de 3 a 6 membros saturado, ou insaturado; desde que quando Xi é azoto, R2 não existe; quando X2 é azoto, R3 não existe; e quando X3 é azoto, R4 não existe.

Preferencialmente, na Fórmula I acima, Y é um carbociclo, ou heterociclo de 5 a 6 membros (preferencialmente, o heterociclo contém 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, 0 e S) substituídos com R9, R30 e Rn, em que R9, R20 e Rn são os mesmos que os definidos na Fórmula I acima.

Preferencialmente na Fórmula I acima, R9, Rio, e Rn é seleccionado independentemente a partir do grupo que é seleccionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio; hidróxi; alquilo Ci-C4; haloalquilo C4-C4; alcóxi C4-C4; haloalcóxi C4-C4; halogéneo; nitro; grupo ácido carboxílico; e esteróxi C3-C7, desde que quando o Y é fenilo, i) é pelo menos um de R9, Rio e Rn é hidróxilo ou ii) todos os R9, Rn e Rn são diferentes de hidrogénio, se nenhum dos R9, Rn e Rn for hidróxilo, e quando Y é piridinilo, pelo menos um de R9, Rn e Rn não é hidrogénio.

De acordo com uma concretização preferida da presente invenção, na Fórmula I acima, cada um de Xi, X2 e X3 é independentemente carbono ou azoto, desde que pelo menos um de Xi, X2 e X3 seja azoto, cada Ri, R2, R3 e R4 podem ser iguais ou diferentes e é seleccionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio; hidróxilo; alquilo Ci-C4; haloalquilo Ci-C4; alcóxi Ci-C4; haloalcóxi Ci-C4; halogéneo; ciano; nitro; amino; grupo ácido carboxílico; alcanoílo C2-C5; alcóxicarbonilo C2-C5; alcanoilóxi C2-C5; arilo C6-Ci2; e, mono ou policarbociclil ou heterociclil saturado ou insaturado C3-Ci2, desde que quando Xi é azoto, R2 não existe; quando X2 é azoto, R3 não existe; e quando X3 é azoto, R4 não existe, ou cada um dos pares Ri-R2, R2-R3 e R3-R4 podem estar independentemente condensados para formar um carbocilo ou heterociclo de 5 a 6 membros em que cada um de R5, R6, R7 e R8 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente a partir do grupo constituído por hidrogénio; hidróxilo; alquilo C4-C4; haloalquilo C4-C4; alcóxi C4-C4; haloalcóxi C4-C4; alcanoílo C2-C5; halogéneo; ciano; nitro; amino; e grupo ácido carboxílico, ou R5 e R6 em conjunto com um átomo de carbono ao qual se encontram ligados podem formar um grupo carbonilo (C=0) e ácido carboxílico, ou R7 e R8 conjuntamente com um átomo de carbono ao qual se encontram ligados podem formar um grupo carbonilo (C=0), L pode formar um grupo carbonilo (—C(=0)—), grupo sulfonilo (-S (=0) 2~) ou grupo tioxo (—C(=S)—), e Y é seleccionado a partir do grupo que consiste em mono ou policarbociclilos C3-C12 saturado ou insaturado substituído com R9, R40 e R44; mono ou poliheterociclilo saturado ou insaturado de 3 a 12 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos e encontrando-se substituído com R9, R10 e R44, em que o heterociclo contém preferencialmente 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, 0 e S, em que cada um de R9, R40 e R44 é seleccionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio; hidróxilo; alquilo C4-C4; haloalquilo C4-C4; alcóxi C4-C4; haloalcóxi C4-C4; halogéneo; ciano; nitro; amino; grupo ácido carboxílico; e esteroxi C3-C7, desde que quando Y é fenilo, i) pelo menos um de R9, R40 e Rn é hidróxi ou ii) todos os R9, R4o e Rn são diferentes de hidrogénio se nenhum de R9, Rn e Rn for hidróxilo, e quando Y é piridinilo, pelo menos um de R9, R40 e Rn não é hidrogénio.

De acordo com outra concretização preferida da presente invenção na Fórmula I, cada X4, X2 e X3 é independentemente carbono ou azoto, desde que pelo menos um de X4, X2 e X3 seja azoto, cada um de R4, R2, R3 e R4 podem ser iguais ou diferentes e é seleccionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio; alquilo C4-C4; haloalquilo C4-C4; alcóxi C4-C4; halogéneo; ciano; nitro; amino; e, carbociclilo ou heterociclilo saturado ou insaturado C5-C6 desde que quando X4 é azoto, R2 não existe; quando X2 é azoto, R3 não existe; e quando X3 é azoto, R4 não existe, ou quando pares de R4-R2, R2-R3 e R3-R4 podem encontrar-se condensados independentemente para formar um fenilo ou um heterociclo de 6 membros contendo 1 a 2 átomos de azoto ou oxigénio, cada um de R5, R6, R7 e R3 podem ser iguais ou diferentes e é seleccionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio; alquilo C4-C4; alcóxi C4-C4; halogéneo; ciano; nitro; e amino, L é um grupo carbonilo (—C (=0)—) ou tioxo (—C(=S)—), e Y é um fenilo que possui um grupo hidróxilo na posição para em relação à posição de ligação de L e é ainda substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente a partir de halogéneo e nitro.

Como exemplos representativos dos compostos de Fórmula I de acordo com a presente invenção, podem ser mencionados os seguintes compostos: (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 1); (3,5-dibromo-4-metoxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3— b] [ 1,4]oxazin-4-il)-metanona (composto 2); sal de brometo de hidrogénio de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (composto 3); (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3— b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (composto 4); (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 5); (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[3,4- b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 6); (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil) -(6-metil-2,3-dihidro- pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 7); (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (composto 8) ; (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(7-ciclopropil-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 9); sal de brometo de hidrogénio de (3-cloro-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b] [1,4]oxazin-4-il)-metanone (composto 10); sal de brometo de hidrogénio de (3-bromo-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (composto 11); (2,3-dihidro-pirido[4,3-b] [1,4]oxazin-4-il)-(4-hidróxi-3-trifluorometil-fenil)-metanona (composto 12); sal de brometo de hidrogénio de (3,5-dicloro-4-hidróxi- fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (composto 13); (3-cloro-4-hidróxi-5-nitro-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (composto 14); sal de brometo de hidrogénio de (3,5-dicloro-4-hidróxi- fenil)-(2,3-dihidro-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 15); sal de brometo de hidrogénio de (3-bromo-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 16); sal de brometo de hidrogénio de (3-cloro-4-hidróxi-5-nitro-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 17); sal de brometo de hidrogénio de (3-cloro-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[3,4-b] [1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 18); (2,3-dihidro-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-l-il)-(4-hidróxi-3- trifluorometil-fenil)-metanona (composto 19); (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil) -(7-fenil-2,3-dihidro- pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 20); 2,6-dicloro-4-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-sulfonil)-fenol (composto 21); (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-(7-trifluorometil-2,3-dihidro-pirido [ 2, 3-b] [ 1, 4 ] oxazin-l-il)-metanona (composto 22-1); (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(7-trifluorometil-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 22-2); ácido 2,5-dibromo-4-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][l,4]oxazin-4-carbonil)-benzoico (composto 23); éster metílico do ácido [2,6-dibromo-4-(2,3-dihidro-pirido [4,3-b][1,4]oxazin-4-carbonil)-fenoxi]-acético (composto 24); (7-bromo-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il)-(3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-metanona (composto 25); (2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-(3-fluoro-4-hydroxi-fenil)-metanona (composto 26); (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-(7-metil-2,3-dihidro-pirido [2,3-b] [1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 27-1); (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(7-metil-2,3-dihidro-pirido [ 2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-l-il) -metanona (composto 27-2); (3,5-difluoro-4-metóxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3— b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (composto 28); (3,5-difluoro-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3— b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (composto 29); (5-cloro-2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-(3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-metanona (composto 30); (2,6-dicloro-piridin-4-il)-(2,3-dihidro-pirido[4,3— b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (composto 31); (2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-(6-hidróxi-piridin-3-il)-metanona (composto 32); sal cloridrato de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(2,3- dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (composto (3-cloro-4-hidróxi-fenil) -(2,3-dihidro-pirido[3,4- b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 34); 33) ; 4-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-sulfonil)-fenol (composto 35-1); 2,6-dibromo-4-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-sulfonyl)-fenol (composto 35-2); (3-cloro-4-hidróxi-5-nitro-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 36); (3-cloro-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (composto 37); (3-bromo-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3 — b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (composto 38); (3,5-dicloro-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3— b] [ 1,4]oxazin-4-il)-metanona (composto 39); (3-bromo-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 40); (3,5-dicloro-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[3,4-b] [ 1,4]oxazin-l-il)-metanone (composto 41); 2-(3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-1-(2,3-dihidro-pirido[4,3— b][1,4]oxazin-4-il)-etanona (composto 42); (2,3-dihidro-pirido[4,3-b] [1,4]oxazin-4-il)-(3-metóxi-isoxazol-5-il)-metanona (composto 43); (2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-(3-hidróxi-isoxazol-5-il)-metanona (composto 44); (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-[7-(4-trifluorometil-fenil)- 2.3- dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il]-metanona (composto 45); (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-[7-(2-trifluorometil-fenil)- 2.3- dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il]-metanona (composto 46); 1-(3,5-dibromo-4-metóxi-benzoil)-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-carbonitrilo (composto 47-1); 1-(3,5-dibromo-4-hidróxi-benzoílo)-2,3-dihidro-lH- pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-carbonitrilo (composto 47-2); (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-[7-(3-nitro-fenil) -2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il]-metanona (composto 48) ; (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-[7-(3-nitro-fenil) -2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il]-metanona (composto 49) ; (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-[7-(3-dimetilamino-fenil)- 2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il]-metanona (composto 50); (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanotiona (composto 51); (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(7-piridin-3-il-2,3-dihidro-pirido [2, 3-b] [ 1,4]oxazin-l-il]-metanona (composto 52) ; (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(7-furan-3-il-2,3-dihidro-pirido [2, 3-b] [ 1,4]oxazin-l-il]-metanona (composto 53) ; 1-(3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-2-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b] [ 1,4]oxazin-4-il)-etanona (composto 54); (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-4-oxa-l,9-diaza-fenantren-l-il)-metanona (composto 55); 4-[2-(3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-2-oxo-etil)]-4H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona (composto 56); 4-(3,5-dibromo-4-metóxi-benzoil)-4H-pirido[4,3— b] [ 1,4]oxazin-3-ona (composto 57); (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-(6-metil-2,3-dihidro-pirido [ 2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-l-il) -metanona (composto 58); (2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-(2,4-dihidróxi-pirimidin-5-il)-metanona (composto 59); (2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-(2,6-dihidróxi-pirimidin-4-il)-metanona (composto 60); (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil) - (7-isoquinolin-4-il-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 61) ; (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(6,7-dihidro-pirimido[4,5-b][1,4]oxazin-5-il)-metanona (composto 62); (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-[7-(3-trifluorometil-fenil)- 2.3- dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il]-metanona (composto 63); (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-[7-(3-fluorometil-fenil)-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il]-metanona (composto 64); 4-[1-(3,5-dibromo-4-hidróxi-benzoil)-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il]-benzonitrilo (composto 65); (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-[7-(4-trifluorometóxi-fenil)- 2.3- dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il]-metanona (composto 66); 1-{4-[1-(3,5-dibromo-4-hidróxi-benzoil)-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il]-fenil}-etanona (composto 67) ; (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-[7-(5-metóxi-piridin-3-il)- 2.3- dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il]-metanona (composto 68); (4-hidróxi-3-trifluorometil-fenil)-(7-metil-2,3-dihidro-pirido [2, 3-b] [ 1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 69) ; (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-[7-(lH-indol-4-il) -2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il]-metanona (composto 70) ; sal de ácido sulfúrico de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (composto 71); (2,6-dibromo-4-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-carbonil)-sal fenolato de sódio (composto 72); sal de fenolato de potássio de (2,6-dibromo-4-{2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-carbonil) (composto 73); sal de ácido trifluoroacético (3,5-dibromo-4-hidróxi- fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b] [1,4]oxazin-4-il)-metanotiona (composto 74); e 1-[1-(3,5-dibromo-4-hidróxi-benzoil)-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il]-pirrolidin-2-ona (composto 75) .

Os nomes dos compostos descritos acima estão de acordo com o método de nomenclatura (AutoNom versão 2,1) utilizando as estruturas disponibilizadas pelo software CS ChemDraw Ultra da CambridgeSoft.

Quando aqui utilizado, o termo "" diz respeito a um estado não substituído, ou estado substituído com um ou vários substituintes apropriados, por exemplo, tal como hidróxilo; oxo (=0); alquilo Ci-C6 ou haloalquilo; alcóxi Ci-C6 ou haloalcóxi; alcanoílo Ci-C6 ou haloalcanoílo; halogéneo; ciano; nitro; amino; mono ou di-alquilamino(C2-C6); grupo ácido carboxílico; alquenilo C2-C7; alquinilo C2-C7; hidróxialquilo Ci-Cô; fenilo; grupo ácido fosfórico; N-óxido; amida; alquilamida C2-C6; aldeído; ácido hidroxâmico; alquilsulfureto C2-C6; alquiltioxo C2-C6; alquilsulfonilo Ci-C6; oximealquilo Ci-C6; aminoalquilo C2-C5; alquilcarbonilalquilo C3-C8; alcóxicarbonilo C2-C7; alcanoiloxi C2-C7 ou semelhantes. A não ser que mencionado de outro modo, de acordo com o aqui referido substituinte alquilo e resíduo alquilo noutros substituintes de acordo com o aqui referido (por exemplo, alcóxi) podem ser lineares ou ramificados. Igualmente, halogéneo inclui flúor (F) , cloro (Cl), bromo (Br) e iodo (I) . 0 composto de Fórmula I de acordo com a presente invenção pode ser um racemato. 0 racemato pode ser separado em cada isómero, através de métodos de separação convencionais, por exemplo, um método que utiliza uma coluna de cromatografia habitual cheia com uma fase de silica gel normal (Merk, 0,040-0,063 mm e 0,063-0,200 mm), uma coluna de cromatografia habitual cheia com um silica gel de amina (chromatorex, 100-200 mesh) ou uma coluna de cromatografia para fraccionamento pressurizado cheia com fase reversa (Young-rin, SDV 30 plus) com o solvente correspondente, misturado preferencialmente com solvente de hexano, acetato de etilo, diclorometano e metanol para a fase normal e mistura de água e acetonitrilo para fase reversa. O composto de Fórmula I de acordo com a presente invenção pode também formar sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácidos preparados com ácidos que formam sais de adição não tóxicos contendo um anião farmaceuticamente aceitável, por exemplo, ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, de ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, brometo de hidrogénio, iodeto de hidrogénio, etc.; ácidos carboxílicos orgânicos, tais como ácido tartárico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tricloroacético, ou ácido trifluoroacético, ácido glucónico, ácido benzóico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido maleico, etc.; e ácidos sulfónicos, tais como ácido metanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ou ácido naftalenossulfónico. Estão também incluídos sais com metais alcalinos, tais como sódio, potássio, ou semelhantes. Para além disso, sais com outros ácidos, ou bases que são convencionalmente utilizados no estado da técnica no que diz respeito a derivados de amidina aromáticos ou derivados de lactama podem estar incluídos. São preparados de acordo com processos conhecidos convencionalmente. 0 composto da presente invenção é útil como inibidor, especificamente um inibidor selectivo da reabsorção de ácido úrico, através do transportador 1 humano do anião urato (hURATl).

Os compostos da presente invenção que possuem a estrutura de Fórmula I podem ser preparados de acordo com os processos descritos abaixo. É por isso um outro objectivo da presente invenção disponibilizar os processos para preparar o composto de Fórmula I.

Mais concretamente, os compostos de Fórmula I podem ser obtidos, através de cada um dos Processos de Preparação 1 a 5 explicados abaixo, mas não se encontra a eles limitado.

Processo de Preparação 1

Composto da Fórmula II seguinte que é um composto de Fórmula I em que L é —C (=0)—, pode ser preparado, através de um processo compreendendo os passos de: reduzir o composto de Fórmula VII para obter o composto de Fórmula VI; ciclizando o composto de fórmula VI obtidos com o composto de Fórmula V para se obter o composto de Fórmula IV; e ligação peptidica do composto obtido de Fórmula IV com o composto de Fórmula III.

Nas Fórmulas II a VII acima, Xi, X2, X3, Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs e Y são os mesmos que mencionado na Fórmula I acima, em que Z representa um grupo rejeitável reactivo, preferencialmente hidróxi ou halogéneo. 0 Processo de Preparação 1 é explicado em detalhe abaixo.

Os compostos de Fórmulas VI e VII utilizados como materiais de partida podem ser preparados de acordo com o processo descrito em JOC. 60, 1995, 5721-5725, ou estão comercialmente disponíveis em empresas de reagentes químicos, tais como Sigma Aldrich, Merck, etc. A redução do composto de Fórmula VII para obter o composto de Fórmula VI é efectuada de acordo com processos sintéticos conhecidos na presença de um solvente adequado, catalisador de redução e hidrogénio gasoso. O solvente não se encontra particularmente limitado, mas exemplos incluem preferencialmente solventes éter, tais como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetóxietano, diglima, etc.; solventes de hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, hexano, xileno, etc. solventes hidrocarbonetos halogenados, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; solventes álcoois, tais como metanol, etanol, álcool isopropílico, álcool terc-butílico, etc.; solventes éster, tais como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; e solventes polares tais como acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetil sulfóxido, acetonitrilo, etc. Pode ser utilizada uma mistura solvente constituída por dois ou mais solventes como descrito acima. Metanol, acetato de etilo e tetrahidrofurano são particularmente preferidos como solvente para esta reacção. Os agentes redutores utilizados nesta reacção incluem catalisadores de redução convencionais, tais como paládio sobre carvão activado (5p/p%), paládio sobre carvão activado (10p/p%), hidróxido de paládio em carbono activado(10w/w%) , e Raney-nickel, etc. Paládio sobre carvão activado (10p/p%) é preferível para esta reacção. A reacção pode ser efectuada para um tempo entre 1 hora e 24 horas, preferencialmente durante cerca de 18 horas, a uma temperatura entre 02C e a temperatura ambiente, preferencialmente à temperatura ambiente, com pressão de hidrogénio entre a pressão atmosférica e 3 atm, preferencialmente sob pressão de hidrogénio atmosférica, mas não limitada a ela.

No próximo passo, a reacção de ciclização do composto de Fórmula VI obtida de acordo com o processo acima é efectuada, através de processos sintéticos conhecidos na presença de um solvente adequado, composto de Fórmula V e base. 0 solvente não se encontra particularmente limitado, mas exemplos deles incluem preferencialmente solventes éter, tais como éter dietilico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetóxietano, diglima, etc.; solventes hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, hexano, xileno, etc.; solventes de hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-diclorometano, etc.; solventes álcoois, tais como metanol, etanol, álcool isopropilico, álcool terc- butílico, etc.; solventes éster, tais como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; e solventes polares tais como acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, etc. Pode ser utilizada uma mistura solvente constituída por dois ou mais solventes de acordo com o descrito acima. Acetonitrilo e N,N-dimetilformamida são particularmente preferidos como solventes para esta reacção. Exemplos da base utilizada nesta reacção incluem base orgânicas tais como trietilamina, piridina, 4-metilaminopiridina, 4- metilmorfolina, piperazina, N-metilpiperazina, etc.; hidróxidos de metais alcalinos, tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, etc.; hidretos de metais alcalinos, tais como hidreto de sódio, hidreto de potássio, etc.; carbonatos de metais alcalinos, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, etc.; hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, tais como hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, etc. Carbonato de potássio é preferido para esta reacção. A reacção de ciclização é efectuada durante um tempo de 1 hora e 24 horas, preferencialmente durante cerca de 18 horas, à temperatura ambiente, ou em condições de refluxo dependendo do solvente utilizado, preferencialmente entre a temperatura ambiente e 1502C. Mais preferencialmente a 1002C no solvente N,N-dimetilformamida.

Os compostos de Fórmula IV podem também ser preparados a partir de outro intermediário dependendo da estrutura do composto de Fórmula V. Por exemplo, no caso da estrutura cetona em que R7 e R8 formam carbonilo (—C (=0)—), os compostos de Fórmula IV podem ser preparados, através de uma reacção de redução utilizando o solvente adequado e o agente redutor. 0 solvente não se encontra particularmente limitado, mas exemplos de solventes incluem preferencialmente solventes éter, tais como éter dietilico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetóxietano, diglima, etc.; solventes hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, hexano, xileno, etc.; solventes de hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-diclorometano, etc.; solventes álcoois, tais como metanol, etanol, álcool isopropílico, álcool terc-butilico, etc.; solventes éster, tais como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; e solventes polares tais como acetona, N,N-dimetil formamida, Ν,Ν-dimetil acetamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, etc. Pode ser utilizada uma mistura solvente constituída por dois ou mais solventes de acordo com o descrito acima. Tetrahidrofurano, diclorometano, éter dimetilico e tolueno são particularmente preferidos como solventes para esta reacção. Exemplos de agente redutor incluem hidreto de alumínio litio, borohidreto de sódio, diborano, hidreto de di-isobutil alumínio, complexo de borano-tetrahidrofurano, hidreto de bis (2-metóxietóxi) alumínio sódico (Red-Al), borohidreto de tetra-n-butilamdnio, etc. Preferencialmente, é utilizado hidreto de alumínio lítio, ou borohidreto de tetra-n-butil amónio. A reacção começa a 02C e é continuada a uma temperatura entre 02C e 1502C, preferencialmente entre a temperatura ambiente e 502C durante um tempo entre 10 minutos e 10 horas, preferencialmente durante cerca de 2 horas para obter um composto de Fórmula IV, em que R7 e R8 são reduzidos.

Também os compostos de Fórmula IV que estão substituídos com R7, R2, R3 e R4, podem ser preparados a partir da reacção de acoplamento de ácido arilborónico disponível comercialmente ou ácido vinilborónico em empresas de reagentes, tais como Sigma Aldrich, Merck, etc. na presença de um catalisador metálico. O solvente não se encontra limitado particularmente, mas exemplos de solventes incluem preferencialmente solventes éteres, tais como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetóxietano, diglima, etc.; solventes hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, hexano, xileno, etc.; solventes de hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-diclorometano, etc.; solventes álcoois, tais como metanol, etanol, álcool isopropílico, álcool terc-butílico, etc.; solventes éster, tais como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; e solventes polares tais como acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, etc. Pode ser utilizada uma mistura solvente constituída por dois ou mais solventes de acordo com o descrito acima. Uma mistura de acetonitrilo e água é particularmente preferida como solvente para esta reacção. Exemplos de catalisador metálico utilizado nesta reacção inclui acetato de paládio, tetraquis(trifenilfosfina) paládio, tris(dibenzilideno acetona) dipaládio, dicloreto de paládio, (1,1-bis(difenilfosfina)ferroceno), dicloreto de paládio, cloreto de paládio de bis (trifenilfosfina), etc. 0 acetato de paládio é particularmente preferido para esta reacção. Exemplos de base para serem utilizados nesta reacção incluem bases orgânicas, tais como trietilamina, piridina, 4-metilaminopiridina, 4-metilmorfolina, piperazina, N-metilpiperazina, etc.; hidróxidos de metais alcalinos, tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, etc.; hidretos de metais alcalinos, tais como hidreto de sódio, hidreto de potássio, etc.; carbonatos de metais alcalinos, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, etc.; hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, tais como hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio etc.; e fosfato de potássio. Carbonatos de potássio e fosfato de potássio são preferidos para esta reacção. A reacção pode ainda ser efectuada a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 1802C, preferencialmente entre a temperatura ambiente e 1002C, durante um tempo entre 1 hora e 24 horas, preferencialmente durante cerca de 18 horas para obter outro composto na Fórmula IV, em que o substituinte de acordo com o acima mencionado é introduzido em Ri, R2, R3/· R4 ·

No próximo passo, o composto de Fórmula II é obtido, através da reacção de condensação do composto de Fórmula IV com o intermediário formado a partir do composto de Fórmula III, utilizando um agente de halogenação convencional preferencialmente cloreto de oxalilo, ou cloreto de tionilo, ou através da formação de uma ligação peptídica do composto de Fórmula IV com o composto de Fórmula III utilizando reagentes de acoplamento peptídicos, tais como HATU, HBTU, BOP, PyBOP, sal cloridrato de EDC, TBTU, HOBt, DEPBT, CDI, etc. num solvente , tal como Ν,Ν-dimetilacetamida, diclorometano, tetrahidrofurano. Na reacção com o produto reaccional formado a partir do composto de Formula III, adicionando um agente de halogenação convencional, a base orgânica pode ser seleccionada de acordo com o composto de Formula III e neste caso a reacção é efectuada em condições básicas utilizando preferencialmente trietilamina. 0 solvente não se encontra limitado particularmente, mas exemplos de solventes incluem preferencialmente solventes éteres, tais como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetóxietano, diglima, etc.; solventes hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, hexano, xileno, etc.; solventes de hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-diclorometano, etc.; solventes álcoois, tais como metanol, etanol, álcool isopropílico, álcool terc-butílico, etc.; solventes éster, tais como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; e solventes polares tais como acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, etc. Pode ser utilizada uma mistura solvente constituída por dois ou mais solventes de acordo com o descrito acima. 0 diclorometano e N,N-dimetilacetamida são particularmente preferidos como solvente para esta reacção. Exemplos de base para serem utilizados nesta reacção incluem bases orgânicas, tais como trietilamina, piridina, 4-metilaminopiridina, 4-metilmorfolina, piperazina, N-metilpiperazina, etc.; hidróxidos de metais alcalinos, tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, etc.; hidretos de metais alcalinos, tais como hidreto de sódio, hidreto de potássio, etc.; carbonatos de metais alcalinos, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc.; hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, tais como hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio etc.; A trietilamina é preferida para esta reacção. A reacção em condições básicas é efectuada durante um tempo entre 10 minutos e 10 horas, preferencialmente durante cerca de 2 horas, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 602C, preferencialmente à temperatura ambiente. A reacção sem condições básicas é efectuada durante um tempo entre 1 hora e 24 horas, preferencialmente durante cerca de 18 horas. A reacção inicia-se a 02C e é continuada a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 602C, preferencialmente à temperatura ambiente. O processo de preparação do composto de Fórmula II de acordo com o acima mencionado vai ser explicado em detalhe nos Exemplos. Método de Preparação 2 O composto de Fórmula II pode também ser preparado, através de um método compreendendo os passos de : halogenar o composto de Fórmula VII para obter o composto de Fórmula X e depois fazer reagir o composto de Fórmula X obtido com o composto de Fórmula IX para se obter o composto de Fórmula VIII; ou efectuar uma reacção de Mitsunobu entre o composto de Fórmula VII e o composto de Fórmula IX para se obter o composto de Fórmula VIII; ciclizar o composto de Fórmula VIII obtido para obter o composto de Fórmula IV; e efectuar a reacção de acoplamento peptídico para se obter o composto de Fórmula IV com o composto de Fórmula III.

Nas Fórmulas II a X acima, Xi, X2, X3, Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs e Y são iguais ou diferentes de acordo com o mencionado para a Fórmula I acima ; Ri2 é um substituinte que não é hidrogénio, preferencialmente alquilo C1-C4, mais preferencialmente metilo ou etilo; e R13 representa um grupo rejeitável, preferencialmente halogéneo. 0 Processo de Preparação 2 é explicado em detalhe abaixo.

Os compostos de Fórmulas VII e IX utilizados como compostos de partida encontram-se disponíveis comercialmente em empresas de produtos químicos, tais como Sigma Aldrich, Merck, etc. A reacção de halogenação do composto de Fórmula VII para se obter o composto de Fórmula X é efectuada de acordo com processos sintéticos conhecidos na presença de um solvente adequado, e de um agente de halogenação. 0 solvente não se encontra particularmente limitado, mas exemplos de solventes incluem preferencialmente solventes éter, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetóxietano, diglima, etc.; solventes hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, hexano, xileno, etc.; solventes de hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-diclorometano, etc.; solventes álcoois, tais como metanol, etanol, álcool isopropílico, álcool terc-butílico, etc.; solventes éster, tais como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; e solventes polares tais como acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, etc. Pode ser utilizada uma mistura solvente constituída por dois ou mais solventes de acordo com o descrito acima. 0 acetonitrilo é particularmente preferido como solvente para esta reacção. Exemplos de agente de halogenação utilizado na reacção incluem agentes de halogenação convencionais, tais como oxicloreto de fósforo, oxibrometo de fósforo, pentacloreto de fósforo, ou pentabrometo de fósforo, etc. 0 oxicloreto de fósforo é preferível para esta reacção. A reacção pode ser efectuada para um tempo entre cerca de 2 horas e cerca de 6 horas com aquecimento a uma temperatura entre 802C e 1002C, mas não se encontra limitada a estas temperaturas.

No passo seguinte é efectuada uma reacção de substituição no composto de Fórmula X com o composto de fórmula IX de acordo com processos sintéticos conhecidos na presença de um solvente adequado e de base. 0 solvente não se encontra particularmente limitado, mas exemplos de solventes incluem preferencialmente solventes éter, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetóxietano, diglima, etc.; solventes hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, hexano, xileno, etc.; solventes de hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; solventes álcoois, tais como metanol, etanol, álcool isopropílico, álcool terc-butílico, etc.; solventes éster, tais como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; e solventes polares tais como acetona, actonitrilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, etc. Pode ser utilizada uma mistura solvente constituída por dois ou mais solventes de acordo com o descrito acima. Tetrahidrofurano e éter dietílico são particularmente preferidos como solventes para esta reacção. Exemplos de bases utilizadas nesta reacção incluem bases orgânicas, tais como trietilamina, piridina, 4-metilaminopiridina, 4-metilmorfolina, piperazina, N-metilpiperazina, etc.; hidróxidos de metais alcalinos, tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, etc.; hidretos de metais alcalinos, tais como hidreto de sódio, hidreto de potássio, etc.; carbonatos de metais alcalinos, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio etc.; e hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, tais como hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio etc.; hidreto de sódio é preferível para esta reacção. A reacção de substituição é efectuada durante um tempo entre cerca de 1 hora e cerca de 6 horas à temperatura ambiente, preferencialmente durante cerca de 1 hora à temperatura ambiente, para obter o composto de Fórmula VIII substituído com o composto de Fórmula IX.

De uma maneira diferente, o composto de Fórmula VIII pode ser preparado efectuando uma reacção de condensação habitualmente conhecida como reacção de Mitsunobu entre o composto de Fórmula VII e o composto de Fórmula IX sem passar pelo composto de Fórmula X.

Como reagente de condensação, podem ser usados de forma convencional trifenilfosfina e azodicarboxilato dietílico (DEAD), mas não se encontra limitados a estes reagentes. Os reagentes modificados a partir deles podem também ser utilizados. 0 solvente não se encontra particularmente limitado, mas exemplos de solventes incluem preferencialmente solventes éter, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetóxietano, diglima, etc.; solventes hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, hexano, xileno, etc.; solventes hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; solventes álcoois, tais como metanol, etanol, álcool isopropílico, álcool terc-butílico, etc.; solventes éster, tais como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; e solventes polares tais como acetona, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, etc. Pode ser utilizada uma mistura solvente constituída por dois ou mais solventes de acordo com o descrito acima. Tetrahidrofurano e éter dietílico são particularmente preferidos como solventes para esta reacção. A reacção de condensação é efectuada durante um tempo entre cerca de 6 horas e cerca de 18 horas a 0-C ou à temperatura ambiente, preferencialmente durante cerca de 6 horas à temperatura ambiente.

No próximo passo é efectuada uma ciclização do composto de Fórmula VIII obtido de acordo com o processo acima, é efectuada uma reacção de ciclização de acordo com processos sintéticos conhecidos na presença de um solvente adequado, agente redutor do grupo nitro e ácido. 0 solvente não se encontra particularmente limitado, mas exemplos de solventes incluem preferencialmente solventes éter, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetóxietano, diglima, etc.; solventes hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, hexano, xileno, etc.; solventes de hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; solventes álcoois, tais como metanol, etanol, álcool isopropílico, álcool terc-butílico, etc.; solventes éster, tais como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; e solventes polares tais como acetona, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, etc. Pode ser utilizada uma mistura solvente constituída por dois ou mais solventes de acordo com o descrito acima. Uma solução acídica de ácido clorídrico concentrado, ácido acético, ou outros ácidos, solução aquosa de amónia, metanol e tolueno são particularmente preferidos como solventes para esta reacção. Exemplos de agente redutor incluem agentes de redução convencionais, tais como tetracloreto de estanho, ferro, zinco, paládio sobre carbono activado (5p./%p.), paládio sobre carbono activado (10p./%p.), hidróxido de paládio sobre carbono activado (10p./%p.), niquel-Raney, etc. Tetracloreto de estanho é particularmente preferido para esta reacção. A reacção de ciclização é efectuada durante o tempo entre cerca de 1 hora e cerca de 6 horas com aquecimento a uma temperatura entre 802C e 1002C, preferencialmente durante cerca de 1 hora com aquecimento a 802C, para se obter o composto de Fórmula IV ciclizado. A partir do composto de Fórmula IV obtido, pode ser preparado outro composto de Fórmula IV, através de uma reacção adequada, por exemplo, uma reacção de redução utilizando um solvente adequado e agente redutor no caso de uma estrutura cetona, em que R7 e R8, em conjunto com um átomo de carbono ao qual estão ligados, formam carbonilo (-C(=0)-). 0 solvente não se encontra particularmente limitado, mas exemplos de solventes incluem preferencialmente solventes éter, tal como éter dietilico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetóxietano, diglima, etc.; solventes hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, hexano, xileno, etc.; solventes de hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; solventes álcoois, tais como metanol, etanol, álcool isopropílico, álcool terc-butilico, etc.; solventes éster, tais como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; e solventes polares tais como acetona, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, etc. Pode ser utilizada uma mistura solvente constituída por dois ou mais solventes de acordo com o descrito acima. Tetrahidrofurano, diclorometano, éter dimetílico e tolueno são particularmente preferidos como solventes para esta reacção. Exemplos de agente redutor incluem hidreto de alumínio lítio, borohidreto de sódio, diborano, hidreto de di-isobutil alumínio, complexo de borano-tetrahidrofurano, hidreto de bis (2-metóxietóxi)alumínio sódico (Red-Al), borohidreto de tetra-n-butilamónio, etc. Preferencialmente, é utilizado hidreto de alumínio lítio, ou borohidreto de tetra-n-butil amónio. A reacção começa a 02C e é continuada a uma temperatura entre 02C e 1502C, preferencialmente entre a temperatura ambiente e 502C durante um tempo entre 10 minutos e 10 horas, preferencialmente durante cerca de 2 horas para obter um composto de Fórmula IV, em que R7 e R8 são reduzidos.

Se necessário os compostos de Fórmula IV, que estão substituídos com R2, R2, R3 e R4, podem ser preparados a partir da reacção de acoplamento do ácido arilborónico ou ácido vinilborónico disponíveis comercialmente em empresas de reagentes químicos, tais como Sigma Aldrich, Merck, etc. na presença de um catalisador metálico. O solvente não se encontra particularmente limitado, mas exemplos de solventes incluem preferencialmente solventes éter, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetóxietano, diglima, etc.; solventes hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, hexano, xileno, etc.; solventes de hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; solventes álcoois, tais como metanol, etanol, álcool isopropílico, álcool terc-butílico, etc.; solventes éster, tais como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; e solventes polares tais como acetona, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, etc. Pode ser utilizada uma mistura solvente constituída por dois ou mais solventes de acordo com o descrito acima. Uma mistura de acetonitrilo e água é particularmente preferida como solvente para esta reacção. Exemplos de catalisador metálico utilizado nesta reacção inclui acetato de paládio, tetraquis(trifenilfosfina) paládio, tris(dibenzilideno acetona) dipaládio, dicloreto de paládio, (1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno) , cloreto de paládio de bis(trifenilfosfina) , etc. 0 acetato de paládio é particularmente preferido para esta reacção. Exemplos de bases para serem utilizadas nesta reacção incluem bases orgânicas, tais como trietilamina, piridina, 4-metilaminopiridina, 4-metilmorfolina, piperazina, N-metilpiperazina, etc.; hidróxidos de metais alcalinos, tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, etc.; hidretos de metais alcalinos, tais como hidreto de sódio, hidreto de potássio, etc.; carbonatos de metais alcalinos, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, etc.; hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, tais como hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio etc.; e fosfato de potássio. Carbonato de potássio e fosfato de potássio são preferidos para esta reacção. A reacção pode ainda ser efectuada a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 1802C, preferencialmente entre a temperatura ambiente e 1002C, durante um tempo entre 1 hora e 24 horas, preferencialmente durante cerca de 18 horas para obter outro composto de Fórmula IV, em que o substituinte de acordo com o acima mencionado é introduzido em Ri, R2, R3, R4 ·

No passo seguinte o composto de Fórmula II é obtido, através da reacção de condensação do composto de Fórmula IV com o intermediário formado a partir do composto de Fórmula III utilizando um agente de halogenação convencional, preferencialmente cloreto de oxalilo, ou cloreto de tionilo, ou através da formação de uma ligação peptídica do composto de Fórmula IV com o composto de Fórmula III utilizando reagentes de acoplamento peptídicos, tais como HATU, HBTU, BOP, PyBOP, sal cloridrato de EDC, TBTU, HOBt, DEPBT, CDI, etc. num solvente, tal como N,N-dimetilacetamida, diclorometano, tetrahidrofurano. Na reacção com o produto reaccional formado a partir da Fórmula III adicionando um agente de halogenação convencional, a base orgânica pode ser seleccionada de acordo com o composto de Fórmula III e neste caso, a reacção é efectuada em condições básicas utilizando trietilamina preferencialmente. 0 solvente não se encontra particularmente limitado, mas exemplos de solventes incluem preferencialmente solventes éter, tal como éter dietilico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetóxietano, diglima, etc.; solventes hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, hexano, xileno, etc.; solventes de hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; solventes álcoois, tais como metanol, etanol, álcool isopropilico, álcool terc-butilico, etc.; solventes éster, tais como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; e solventes polares tais como acetona, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, etc. Pode ser utilizada uma mistura solvente constituída por dois ou mais solventes de acordo com o descrito acima. Diclorometano e N,N-dimetilacetamida são particularmente preferidos como solventes para esta reacção. Exemplos da base utilizada nesta reacção incluem bases orgânicas, tais como trietilamina, piridina, 4-metilaminopiridina, 4-metilmorfolina, piperazina, N-metilpiperazina, etc.; hidróxidos de metais alcalinos, tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, etc.; hidretos de metais alcalinos, tais como hidreto de sódio, hidreto de potássio, etc.; carbonatos de metais alcalinos, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, etc.; hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, tais como hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio etc.; A trietilamina é preferida para esta reacção. A reacção em condições básicas é efectuada durante um tempo entre 10 minutos e 10 horas, preferencialmente durante cerca de 2 horas, a uma temperatura entre 02C e 602C, preferencialmente à temperatura ambiente. A reacção sem condições básicas é efectuada durante um tempo de 1 hora e 24 horas, preferencialmente durante cerca de 18 horas. A reacção começa a 02C e é conduzida a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 602C, preferencialmente à temperatura ambiente. O processo de preparação do composto de Fórmula II de acordo com o mencionado acima vai ser explicado em detalhe nos Exemplos abaixo.

Processo de Preparação 3 O composto seguinte de Fórmula XI que é o composto de Fórmula I em que L é -C(=S)-, pode ser preparado a partir do composto de Fórmula II fazendo-o reagir com o reagente de Lawesson.

Nas Fórmulas II e XI acima, Xi, X2, X3, Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e Y são os mesmos de acordo com o definido para a Fórmula I acima. 0 Processo de Preparação 3 é explicado em detalhe abaixo. 0 composto de Fórmula II utilizado como material de partida pode ser preparado, através do mesmo processo descrito acima e o composto obtido de Fórmula II pode ser feito reagir num solvente com o reagente de Lawesson disponível comercialmente na Sigma Aldrich, Merck, etc. para preparar o composto de Fórmula XI. 0 solvente não se encontra particularmente limitado, mas exemplos de solventes incluem preferencialmente solventes éter, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetóxietano, diglima, etc.; solventes hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, hexano, xileno, etc.; solventes de hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; solventes álcoois, tais como metanol, etanol, álcool isopropílico, álcool terc-butílico, etc.; solventes éster, tais como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; e solventes polares tais como acetona, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, etc. Pode também ser utilizada uma mistura solvente constituída por dois ou mais solventes de acordo com o descrito acima. Tetrahidrofurano e tolueno são particularmente preferidos como solventes para esta reacção. A reacção é efectuada, por exemplo, durante um tempo de 1 hora e 24 horas a uma temperatura entre 02C e 1502C, preferencialmente durante cerca de 18 horas a cerca de 1202C, para se obter o composto de Fórmula XI. 0 processo de preparação do composto de Fórmula XI de acordo com o mencionado acima vai ser explicado em detalhe nos Exemplos.

Processo de Preparação 4 0 composto de Fórmula XII seguinte que é um composto de Fórmula I em que L é -S(=0)2-/· pode ser preparado a partir da reacção de formação de sulfonamida do composto de Fórmula IV com o composto de Fórmula XIII na presença de base.

Nas Fórmulas IV, XII e XIII acima, Xi, X2, X3, Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e Y são os mesmos de acordo com o mencionado para a Fórmula I acima e Z representa um grupo rejeitável, preferencialmente halogéneo. 0 Processo de Preparação 4 é explicado em detalhe abaixo. 0 composto de Fórmula IV utilizado como material de partida pode ser preparado pelo mesmo método que descrito acima, e o composto de Fórmula IV obtido pode ser usado na reacção de formação de sulfonamida com o composto de Fórmula XIII disponível comercialmente na Sigma Aldrich, Merck, etc. num solvente na presença de base para preparar o composto de Fórmula XII. 0 solvente não se encontra particularmente limitado, mas exemplos de solventes incluem preferencialmente solventes éter, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetóxietano, diglima, etc.; solventes hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, hexano, xileno, etc.; solventes de hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; solventes álcoois, tais como metanol, etanol, álcool isopropílico, álcool terc-butílico, etc.; solventes éster, tais como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; e solventes polares tais como acetona, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, etc. Pode ser utilizada uma mistura solvente constituída por dois ou mais solventes de acordo com o descrito acima. Diclorometano e tetrahidrofurano são particularmente preferidos como solventes para esta reacção. Exemplos da base utilizada nesta reacção incluem bases orgânicas tais como trietilamina, piridina, 4-metilaminopiridina, 4-metilmorfolina, piperazina, N-metilpiperazina, etc.; hidróxidos de metais alcalinos, tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, etc.; hidretos de metais alcalinos, tais como hidreto de sódio, hidreto de potássio, etc.; carbonatos de metais alcalinos, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, etc.; hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, tais como hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, etc. A trietilamina é preferida para esta reacção. A reacção de formação da sulfonamida é efectuada durante um tempo entre cerca de 10 minutos e cerca de 8 horas a uma temperatura entre 02C e 602C, preferencialmente durante cerca de 2 horas à temperatura ambiente, para se obter o composto de Fórmula XII. O processo de preparação do composto de Fórmula XII como mencionado acima vai ser explicado em detalhe nos Exemplos.

Processo de Preparação 5 O composto de Fórmula XIV seguinte que é um composto de Fórmula I em que L é alquilcarbonilo, ou carbonilalquil, pode ser preparado a partir do composto de Fórmula IV alquilando o composto de Fórmula com o composto de Fórmula XV na presença de uma base.

Nas Fórmula IV a XV acima, Xi, X2, X3, Ri, R2, R3, R4, R5, Rg, R7, R8 e Y são iguais de acordo com o mencionado para a Fórmula I acima; Z representa um grupo rejeitável, preferencialmente halogéneo; e cada um de R5-, R6, R7 e R8' podem ser iguais ou diferentes seleccionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio; hidróxi; alquilo Ci~Ce; haloalquilo Ci~Ce; alcóxi Ci-C6; haloalcóxi Ci-C6; alcanoil C2-C7; halogéneo; fenilo; ciano; nitro; amino; e grupo ácido carboxílico; ou R5 e R6 conjuntamente com um átomo de carbono ao qual estão ligados podem formar um grupo carbonilo (C=0) ou grupo tioxo (C=S) , ou R7' e R8' conjuntamente com um átomo de carbono, ao qual estão ligados podem formar um grupo carbonilo (C=0) ou grupo tioxo (C=S). 0 Processo de Preparação 5 é explicado em detalhe abaixo. 0 composto de Fórmula IV utilizado como material de partida pode ser preparado, através do mesmo processo que descrito acima, e o composto de Fórmula IV obtido pode ser sujeito a uma reacção de alquilação num solvente na presença de base com o composto de Fórmula XV que é preparado a partir de processos sintéticos conhecidos ou adquirido à Aldrich, Merck, etc. para preparar o composto de Fórmula XIV. 0 solvente não se encontra particularmente limitado, mas exemplos de solventes incluem preferencialmente solventes éter, tal como éter dietilico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetóxietano, diglima, etc.; solventes hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, hexano, xileno, etc.; solventes de hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, etc.; solventes álcoois, tais como metanol, etanol, álcool isopropilico, álcool terc-butílico, etc.; solventes éster, tais como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; e solventes polares tais como acetona, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, etc. Pode também ser utilizada uma mistura solvente constituída por dois ou mais solventes de acordo com o descrito acima. Diclorometano e tetrahidrofurano são particularmente preferidos como solventes para esta reacção. Exemplos da base utilizada nesta reacção incluem base orgânicas tais como trietilamina, piridina, 4-metilaminopiridina, 4-metilmorfolina, piperazina, N- metilpiperazina, etc.; hidróxidos de metais alcalinos, tais como hidróxido de litio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, etc.; hidretos de metais alcalinos, tais como hidreto de sódio, hidreto de potássio, etc.; carbonatos de metais alcalinos, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, etc.; hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, tais como hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, etc. A trietilamina é preferida para esta reacção. A reacção de alquilação é efectuada durante um tempo entre cerca de 10 minutos e cerca de 8 horas a uma temperatura entre 02C e 602C, preferencialmente durante cerca de 2 horas à temperatura ambiente, para se obter o composto de Fórmula XIV. 0 processo de preparação do composto de Fórmula XIV como mencionado acima vai ser explicado em detalhe nos Exemplos. 0 composto de Fórmula I da invenção de acordo com o explicado acima possui uma forte actividade inibidora no transportador 1 do anião urato humano (hURATl). A formulação farmacêutica contendo o composto de Fórmula I ou racemato, isómero estereoquimico ou um seu sal famaceuticamente aceitável como principio pode ser preparado utilizando uma suspensão em combinação com um veiculo farmaceuticamente aceitável, excipiente, receptor, ligante, estabilizador, e outros aditivos geralmente utilizados na formulação.

Também quando a composição farmacêutica da invenção é preparada numa forma injectável, um tampão farmaceuticamente aceitável, auxiliar de dissolução, e/ou agente isotónico pode ser misturado com o composto de Fórmula I da invenção ou racemato, isómero estereoquimico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável A composição farmacêutica da invenção possui uma forte actividade na inibição do transportador 1 humano do anião urato (hURATl) e é assim útil para o tratamento ou profilaxia da hiperuricemia; doença da gota, tal como artrite gotosa aguda, artrite gotosa crónica, pedras, nefrose da gota, nefrite, falha renal crónica, nefrolitiase, uremia, urolitiase; doenças associadas ao ácido úrico, tal como hiperlipidémia, doenças isquémicas cardíacas, enfarte do miocárdio, enfarte cerebral, doença cerebrovascular, diabetes ou hipertensão; e semelhantes. A composição farmacêutica da invenção pode ser preparada na forma de formulações farmacêuticas adequadas para administração oral ou parentérica. A formulação farmacêutica pode ser administrada oralmente na forma de pó, grânulos, comprimidos, pílulas, cápsulas, xaropo, ou suspensão, ou administração parentérica por meio de injecção, tal como injecção intravenosa ou injecção intramuscular utilizando uma solução, emulsão, ou uma suspensão. 0 tempo de administração e dosagem pode ser determinado de forma adequada, dependendo dos casos individuais tendo em consideração os sintomas, idade, sexo, peso corporal, e forma de dosagem. Para adultos, a composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada numa quantidade de 0,1 -2,00 mg, preferencialmente 1-200 mg por dia, numa dose unitária, ou em doses múltiplas, mas não se encontra limitadas a estas.

Efeitos Vantajosos

Os novos derivados de compostos heterocíclicos da invenção possuem uma forte actividade inibidora do transportador 1 humano do anião urato (hURATl), não apresentam uma interacção fármaco-fármaco em relação ao citocromo P450 (CYP450) e uma selectividade entre transportadores orgânicos aniónicos, e podem ser administrados com uma dosagem mais baixa e menos tomas, uma vez que que possuem uma maior solubilidade e estabilidade metabólica, na medida em que apresentam uma farmacocinética vantajosa, quando comparada com um inibidor convencional da actividade hURATl. Como resultado da análise farmacocinética e comparação com um fármaco convencional benzbromarona e um composto revelado na W02006/057460 utilizando um modelo animal, tal como de ratinho, rato e macaco, os compostos derivados de heterociclos da invenção apresentaram efeitos superiores. Para além disso, em experiências de excreção urinária do fármaco, os compostos derivados de heterociclos da invenção apresentaram resultados superiores, nos quais foi confirmado que a administração ao rim é fácil.

Neste contexto, o novo composto derivado de heterociclo da presente invenção e uma composição farmacêutica contendo a Fórmula I pode apresentar efeitos superiores em relação a fármacos convencionais no tratamento e profilaxia da hiperuricemia, artrite gotosa aguda, artrite gotosa crónica, pedras, nefrose da gota, nefrite, falha renal crónica, nefrolitiase, uremia, urolitiase e complicações reportadas como sendo acompanhadas por aumento de ácido úrico no sangue, tal como hiperlipidémia, doenças isquémicas do coração, enfarte do miocárdio, arterosclerose, enfarte cerebral, doença cerebrovascular, diabetes, hipertensão, ou semelhantes.

Concretizações da Invenção

Seguidamente explica-se com mais detalhe os processos de preparação dos compostos de Fórmula I da invenção fazendo-se referência aos exemplos e experiências seguintes. Contudo, a invenção não se encontra limitada à invenção dos compostos descritos nos exemplos seguintes. Os processos de preparação dos intermediários também são apresentados como Exemplos de Síntese de Intermediários. Os nomes dos compostos descritos nos exemplos seguintes estão de acordo com o método de nomenclatura (AutoNom versão 2,1) utilizando as estruturas disponibilizadas pelo software CS ChemDraw Ultra da CambridgeSoft.

Exemplo 1) Síntese de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro- pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 1); 1) a) Síntese de 3-amino-piridin-2-ol

Dissolveu-se num balão de 500 ml,3-nitro-piridin-2-ol (lg, 71,4mmol) em metanol (200ml), e depois adicionou-se 10% de paládio em carbono activado (lOOmg, 10 p./%p.). A mistura reaccional foi agitada durante 3 horas sob atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente. A solução reaccional resultante foi filtrada sobre celite e depois evaporada sob pressão reduzida para se obter um sólido branco (800 mg, rendimento quantitativo. 1H-RMN(CD3OD, 300MHz); δ = 6,78-6,73 (m, 2H), 6,23 (t, J=6,5Hz, 1H) . MS (ESI) ; 111, 1 (M++l) . b) Síntese de lH-pirido[2,3-b] [1,4 ] oxazin-2-ona

Dissolveu-se num balão de 20 ml equipado com um refrigerador de refluxo, 3-amino-piridin-2-ol (300mg, 2,72mmol) em acetonitrilo (27 ml) . Adicionou-se à solução reaccional cloreto de cloroacetil (0,24ml, 3,0mmol) gota a gota à temperatura ambiente, seguindo-se carbonato de potássio (940mg, 6,80 mmol). A mistura foi aquecida a 100°C durante 15 horas. Após a reacção estar completa, o acetonitrilo foi evaporado sob pressão reduzida. Adicionou-se água ao resíduo e depois a mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2SC>4) , filtrou-se e evaporou-se a pressão reduzida para se obter um sólido branco (113mg, 28%). 1H-RMN (CD3OD, 300MHz); δ = 7,79 (dd, J=5,0Hz, 1,5Hz, 1H) , 7,29 (dd, <J=7,6Hz, 1,9Hz, 1H) , 7,03 (dd, <J=7,6Hz, 5,0Hz, 1H) , 4,82 (s, 2H) . MS(ESI) ; 151,1(M++l) . c) Síntese de 2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazina

Dissolveu-se lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2-ona (113mg, 0,75mmol) em tetrahidrofurano (3,5ml) e depois arrefeceu-se a 0 -C. Dissolveu-se hidreto de alumínio lítio 1,0 M em tetrahidrofurano (l,5ml, l,5mmol) e adicionou-se gota a gota à mistura anterior. Após agitação durante 2 horas à temperatura ambiente, adicionou-se 0,1 ml de água, 0,2 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10%, e adicionou-se 0,3 ml de água por esta ordem com agitação. Após filtração dos precipitados, o filtrado foi extraído com acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi seca sobres sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrada e evaporada sob pressão reduzida para se obter um líquido incolor (90mg, 88%) . 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 7,35 (dd, J=5,0Hz, 1,9Hz, 1H) , 6,86 (dd, <J=7.6Hz, 1,5Hz, 1H) , 6,72 (dd, <J=7,6Hz, 4,6Hz, 1H) , 6,00 (s, 1H) , 4,23 (m, 2H) , 3,25 (m, 2H) . MS (ESI) ; 136, 9 (M++l) . d) Síntese de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona

Dissolveu-se ácido 3,5-dibromo-4-hidróxi-benzoico (65mg, 0,22mmol) em N,N-dimetilacetamida (l,5ml) e depois arrefeceu-se a -5°C. Adicionou-se cloreto de tionilo (0,024ml, 0,33mmol) à mistura e agitou-se a -52C durante 30 minutos. Dissolveu-se 2,3-dihidro-lH-pirido[2,3- b] [1,4]oxazina em N,N-dimetilacetamida (0,7ml), e depois adicionou-se à mistura e seguidamente agitou-se a -52C durante 20 minutos, e agitou-se posteriormente à temperatura ambiente durante 15 horas. Adicionou-se água e a mistura foi extraída com diclorometano, e seguidamente a fase orgânica combinada (extraída) foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrada e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com um solvente de n-hexano: acetato de etilo 1:1. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter um sólido amarelo pálido (28 mg, 31%). 1H-RMN (CDC13, 300MHz); 8 = 10,58 (s, 1H) , 7,93 (dd, J=4,6Hz, 1,5Hz, 1H), 7,81-7,55 (m, 3H), 6,92 (dd, J=8,0Hz, 4,6Hz, 1H), 4,41 (m, 2H), 3,87 (m, 2H). MS (ESI) ; 412,9 (M++l) .

Exemplo 2) Síntese de (3,5-dibromo-4-metoxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanone (composto 2); a) Síntese de 3-amino-piridin-4-ol

Dissolveu-se num balão de 1000 ml,3-nitro-piridin-4-ol (11,6 g, 82,8mmol) em metanol (800ml), e depois adicionou-se 10% de paládio em carbono activado (1,2 g, 10 p./%p.). A mistura reaccional foi agitada durante 3 horas sob atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente. A solução reaccional resultante foi filtrada sobre celite e depois evaporada sob pressão reduzida para se obter um sólido branco (9,4 g, rendimento quantitativo). 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 7,34 (dd, J=6,5Hz, 1,5Hz, 1H) , 7,13 (d, J= 1,5Hz, 1H) , 5,99 (d, J=6,5Hz, 1H) , 4,53 (s, 2H) , 3,90-2,90 (br s, 1H). MS(ESI) ; 111,1 (M++l) . b) Síntese de 4H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-2-ona

Dissolveu-se num balão de 500 ml equipado com um refrigerador de refluxo, 3-amino-piridin-4-ol (7,8 g, 71 mmol) em N,N-dimetilformamida (350 ml). Adicionou-se à solução reaccional cloreto de cloroacetil (6,2ml, 78 mmol) gota a gota à temperatura ambiente, seguindo-se agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se carbonato de potássio (24 g, 177 mmol) e a mistura foi aquecida a 1002C durante 40 horas. Após a reacção estar completa foi adicionada água à mistura. A mistura foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por recristalização nos solventes acetato de etilo e n-hexano para se obter um sólido branco (5,6g, 53%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 10,90 (s, 1H) , 8, 06-8, 04 (m, 2H) , 6,96 (d, J=5,3Hz, 1H) , 4,71 (s, 2H) . MS(ESI); 150,8(M++l) . c) Síntese de 3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-b] [1,4]oxazina

Dissolveu-se 4H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona (4,3g, 28mmol) em tetrahidrofurano (140ml) e depois arrefeceu-se a 02C. Dissolveu-se 1,0 M de hidreto de alumínio lítio em tetrahidrofurano (57ml, 57mmol) e adicionou-se gota a gota à mistura anterior. Após agitação durante 2 horas à temperatura ambiente, adicionou-se 1,4 ml de água, 2,8 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10%, e adicionou-se 4,2 ml de água por esta ordem com agitação. Após filtração dos precipitados, o filtrado foi extraído com acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica de amina eluindo com o solvente diclorometano. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para obter um líquido incolor (3,5g, 91 %) . 1H-RMN (CDC13, 300MHz); δ = 7,89 (s, 1H) , 7,83 (d, J=5,3Hz, 1H) , 6,67 (d, J=5,3Hz, 1H) , 4,30 (m, 2H) , 4,25-3, 80 (br s, 1H), 3,42 (m, 2H). MS (ESI) ; 136,8 (M++l) . d) Síntese de (3,5-dibromo-4-metdxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona

Dissolveu-se 3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-b][l,4]oxazina (lOOmg, 0,73mmol) e cloreto de 3,5-dibromo-4-metóxibenzoílo (240mg, 0,73mmol) num balão de 10ml em diclorometano.

Adicionou-se trietilamina (0,51ml, 3,7mmol) à mistura e seguidamente agitou-se à temperatura ambiente durante 5 horas. Após neutralização com uma solução de ácido clorídrico 1 N, a mistura foi extraída com diclorometano e a fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com um solvente de diclorometano: metanol=20:1. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter o composto alvo 2 na forma de sólido branco (190 mg, 61%). 1H-RMN (CDCI3, 300MHz); δ = 8,30 (s, 1H) , 8,16 (d, J=5,7Hz, 1H) , 7,66 (s, 2H) , 6,87 (d, J= 5,3 Hz, 1H) , 4,44 (m, 2H) , 4, 01 (m, 2H) , 3,93 (s, 3H) . MS (ESI) ; 426, 8 (M++l) .

Exemplo 3) Síntese de sal de brometo de hidrogénio (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanone (composto 3)

Dissolveu-se num balão de 20ml, (3,5-dibromo-4-metóxi- fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (310mg, 0,72mmol) obtida no exemplo 2 em diclorometano, de seguida arrefeceu-se a 0°C. Dissolveu-se tribrometo de boro 1,0 M em diclorometano (4,3ml, 4,3mmol) e adicionou-se à mistura anterior e agitou-se seguidamente a 0°C durante 10 horas. O sólido resultante por adição de n-hexano foi filtrado e recolhido, e purificado por recristalização em metanol para se obter o composto alvo 3 na forma de sólido branco (130mg, 43%) . 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 9,02 (s, 1H) , 8,45 (d, 1H, J=6,5Hz), 7,82 (s, 2H) , 7,53 (d, 1H, J=6,5Hz), 4,57 (m, 2H), 3,99 (m, 2H). MS (ESI) ; 412,8 (M++l) .

Análise elementar: Ci4Hi0Br2N2O3 *HBr C, 34,47; H, 2,26; N, 5, 63

Example 4) Síntese de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido [4, 3-b] [1, 4] oxazin-4-il) -metanona (composto 4)

Adicionou-se sal de brometo de hidrogénio (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (45mg, 0,091mmol) obtido no exemplo 3 a água (5ml) e neutralizou-se (pH=7) utilizando uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, extraiu-se seguidamente com acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04), filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. O sólido resultante foi recristalizado a partir do diclorometano e n-hexano para obter o composto alvo 4 na forma de um sólido branco (20mg, 53%) . 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 10,63 (br S,1H) 8,44 (br s, 1H), 8,74 (d, J=5,1Hz, 1H), 7,74 (s, 2H), 6,95 (d, J=5,7Hz, 1H) , 4,37-4,40 (m, 2H) , 3, 90-3, 92 (m, 2H) . MS (ESI) : 412,8 (M++l) .

Análise Elementar: Ci4Hi0Br2N2O3 C, 40,83; H, 2,46; N, 6,52 Exemplo 5) Síntese de (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 5); a) Síntese de 2,2-dimetil-N-piridin-4-il-propionamide

Dissolveu-se 4-piridilamina (2g, 21,3mmol) em diclorometano (20ml), e adicionou-se cloreto de pivaloílo (3,lml, 25,6mmol) e trietilamina (8,9mg, 63,9mmol) à solução gota a gota por esta ordem à temperatura ambiente. A solução reaccional foi aquecida à temperatura ambiente durante 15 horas e a reacção foi interrompida, através da adição de água. A fase orgânica foi extraída com acetato de etilo, e depois a fase orgânica combinada foi lavada com uma solução salina saturada (50ml), foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com um solvente constituído por diclorometano:metanol=20:1. As fracções que contêm o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter o composto alvo na forma de sólido branco (3,6g, 95%). 1H-RMN (CDC13, 300MHz); δ = 8,47 (d, J=6,lHz, 2H) , 7,79 (br s, 1H) , 7,52 (d, J= 6,0 H z, 2H), 1,32 (s, 9H) . b) Síntese de N-(3-hidróxi-4-piridinil)-2,2-dimetil-propionamida

Dissolveu-se 2,2-dimetil-N-piridin-4-il-propionamida (l,6g, 8,977mol) em tetrahidrofurano anidro (20ml)sob atmosfera de hidrogénio e arrefeceu-se a seguir até -782C, e depois uma solução de n-butil lítio (n-BuLi) 2,5 M em n-hexano (9ml, 22,443mmol) foi adicionada à solução gota a gota e depois agitou-se a 0°C durante 2,5 horas até se formarem cristais amarelos. Após arrefecimento da mistura reaccional a -782C, adicionou-se gota a gota trimetilboro (2,5ml, 22,443mmol) durante 10 minutos, e a temperatura foi aumentada lentamente até 02C. Após agitação durante 2 horas, adicionou-se gota a gota ácido acético (l,9ml) e 30%p/p de uma solução aquosa de peróxido de hidrogénio a 02C, e seguidamente após agitação adicionou-se gota a gota durante 30 minutos água (1 ml) e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionou-se água e a mistura foi evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo foi extraído utilizando-se água e 10% isopropanol/clorofórmio. A fase orgânica combinada foi tratada com carbono activado e o filtrado foi lavado com solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2SC>4) , filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica eluindo com um solvente constituído por diclorometano:metanol=20:1. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter um sólido branco (l,16g, 67%). 1H-RMN (CDC13, 300MHz); δ = 8,83 (s, 1H) , 8,39 (d, J=6,0Hz, 1H) , 7,83 (s, 1H) , 7,80 (d, J=6,0Hz, 1H) , 5,30 (br s, 1H) , 1,35 (s, 9H). c) Síntese de 4-amino-3-piridinol

Suspendeu-se à temperatura ambiente N-(3-hidróxiy-4-piridinil)-2,2-dimetil-propionamida (l,15g, 5,921mmol) por adição gota a gota a uma solução de ácido clorídrico 3 N. A solução heterogénea foi aquecida a 90 °C durante 18 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a 02C e neutralizada adicionando gota a gota uma solução de hidróxido de sódio 6N, e evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol e depois filtrado para remover o produto secundário. 0 filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para se obter um sólido. Novamente, o sólido resultante foi dissolvido numa solução etanólica, filtrado e evaporado sob pressão reduzida para se obter um sólido branco (660mg, rendimento quantitativo). 1H-RMN (CD3OD, 300MHz); δ = 7,42 (d, J=6,lHz, 1H) , 7,24 (s, 1H) , 6, 67 (d, J=6,1Hz, 1H) . d) Síntese de lH-pirido[3,4-b] [1,4]-oxazin-2-ona

Dissolveu-se 4-amino-3-piridinol (650mg, 5,904mmol) em N,N-dimetilformamida anidra (15ml) sob atmosfera de azoto, e uma solução de cloreto de cloroacetilo (0,52 ml, 6,494 mmol) foi adicionado gota a gota à temperatura ambiente e depois agitou-se durante 30 minutos. Seguidamente adicionou-se carbonato de potássio à temperatura ambiente gota a gota (2,0 g, 14,760 mmol), e a mistura reaccional foi aquecida a 1002C durante 18 horas. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e adicionou-se água para parar a reacção. A fase orgânica foi extraída com acetato de etilo e a fase orgânica combinada foi lavada com água e com solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrada e evaporada sob pressão reduzida para se obter um sólido branco. O sólido branco obtido foi recristalizado em acetato de etilo e n-hexano para se obter um sólido branco (520mg, 59%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 11,05 (br s, 1H) , 8,16 (s, 1H), 8,07 (d, J=5,8Hz, 1H), 6,87 (d, J=5,8Hz, 1H), 4,68 (s, 2H) . MS(ESI) ; 150,9(M++l) . e) Síntese de 2,3-dihidro-lH-pirido[3,4-b] [1,4]-oxazina

Dissolveu-se ΙΗ-pirido[3,4-b][1,4]-oxazin-2-ona (510mg, 3,397mmol) em tetrahidrofurano anidro (20ml) sob atmosfera de azoto e seguidamente arrefeceu-se a 02C. Adicionou-se à solução anterior gota a gota 1,0 M de hidreto de alumínio lítio dissolvido em tetrahidrofurano (6, 8ml, 6,794mmol) . A mistura foi agitada durante 30 minutos, e a temperatura foi aumentada até à temperatura ambiente, e depois agitada durante 1 hora. Após a reacção se encontrar completa, a mistura foi arrefecida novamente até 02C, e depois adicionou-se gota a gota água (0,25ml), solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% (0,5ml) e água (0,8ml) por esta ordem, e a solução resultante foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente durante 1 hora. O sólido produzido foi filtrado e lavado com um excesso de acetato de etilo, e depois o filtrado foi lavado com água e solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrada e evaporada sob pressão reduzida para se obter um sólido branco (300mg, 65%) . 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 7,74 (s, 1H) , 7,67 (d, J=5,8Hz, 1H) , 6,67 (br s, 1H) , 6,46 (d, J=5,8Hz, 1H) , 4,10 (m,2H), 3,34 (m, 2H). MS (ESI) ; 136,7 (M++l) f) Síntese de (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona

Através do mesmo método que no passo d) do Exemplo 2, fizeram-se reagir 2,3-dihidro-lH-pirido[3,4-b][1,4]-oxazina (180mg,0,587mmol) e cloreto de 3,5-dibromo-4-metóxi-benzoílo (193mg, 0,587mmol) para se obter o composto alvo 5, (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[3,4- b] [ 1,4]oxazin-l-il)-metanona, na forma de sólido branco (85mg,34%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ =8,23 (s, 1H) , 7,99 (d, J=5,7Hz, 1H) , 7,92 (s, 2H) , 7,56 (m, 1H) , 4,33 (m, 2H) , 3,86 (m, 5H) . MS (ESI) ; 426, 9 (M++l) .

Exemplo 6) Síntese de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro- pirido[3,4-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 6);

Através do mesmo processo que no Exemplo 3, fez-se reagir (3,5-dibromo-4-metóxy-fenil)-(2,3-dihidro- pirido[3,4-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (60mg, 0,140mmol) e solução de tribrometo de boro 1 M (0,84ml, 0,840mmol) e depois a mistura reaccional foi neutralizada (pH=7) utilizando uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrada e evaporada sob pressão reduzida para se obter um sólido. 0 sólido obtido foi recristalizado a partir de diclorometano e n-hexano para se obter o composto alvo 6, (3, 5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[3,4- b][1,4]oxazin-l-il)-metanona na forma de um sólido branco (28mg, 48%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 10,74 (br s, 1H) , 8,23 (s, 1H), 7,96 (d, J=5,7Hz, 1H), 7,80 (s, 2H), 7,41 (d, J=5,7Hz, 1H), 4,34 (m, 2H), 3,89 (m, 2H). MS (ESI) ; 412,9 (M++l) .

Exemplo 7) Síntese de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(6-metil-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 7) a) Síntese de 3-amino-6-metil-piridin-2-ol

Dissolveu-se 6-hidróxi-5-nitro-2-picolina (500mg, 3,247mmol) em metanol: diclorometano (5:1, 60ml) e adicionou-se 10% de paládio em carbono activado lentamente à solução e depois agitou-se durante 2 horas com adição de hidrogénio gasoso à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi filtrada utilizando celite e evaporada sob pressão reduzida para se obter quantitativamente um sólido branco (400mg). 1H-RMN (CDC13, 300MHz); 8 = 11,67 (br s, 1H) , 6,57 (d, J=7,2Hz, 1H), 5,88 (d, J=7,2Hz, 1H), 3,20 (br s, 2H), 2,25 (s, 3H) . MS (ESI) ; 125, 1 (M++1) . b) Síntese de 6-metil-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2-ona Através do mesmo processo que no passo d) do Exemplo 5, foi feito reagir 3-amino-6-metil-piridin-2-ol (400mg, 3,222mmol) com cloreto de cloroacetilo (0,26ml, 3,222mmol) para se obter o composto alvo, 6-metil-lH-pirido[2,3- b] [1,4]oxazin-2-ona (230mg, 44%) . 1H-RMN (CDCI3, 300MHz); δ = 8,37 (s, 1H) , 7,10 (d, J=5,2Hz, 1H), 6,81 (d, J=5,2Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 2,44 (s, 3H). MS (ESI) ; 165,1 (M++1) . c) Síntese de 6-metil-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3- b] [1,4]oxazina

Através do mesmo processo que no passo e) do Exemplo 5, foi feito reagir 6-metil-lH-pirido[2,3-b] [1,4]oxazin-2-ona (230mg, 1.401mmol) com hidreto de alumínio lítio 1 M dissolvido em tetrahidrofurano (3,0ml, 3,082mmol) para se obter o composto alvo, 6-metil-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b] [ 1,4]oxazina, na forma de um sólido branco (160mg, 76%) . 1H-RMN (CDCI3, 300MHz); δ = 6,79 (d, J=7,8Hz, 1H) , 6,59 (d, J=7,5Hz, 1H), 4,39 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 2,35 (s, 3H). MS (ESI) ; 151,1 (M++1) . d) Síntese de (3,5-dibromo-4-hidrdxi-fenil) - (6-metil-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona

Através do mesmo processo que no passo d) do Exemplo 1, fez-se reagir 6-metil-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3- b][l,4]oxazina (50mg, 0,333mmol), cloreto de tionilo (53μ1, 0,733mmol) e cloreto de 3,5-dibromo-4-hidróxi-benzoílo (197mg, 0, 666mmol) para se obter o composto alvo 8, (3,5- dibromo-4-hidróxi-fenil)-(6-metil-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona, na forma de um sólido branco (40mg, 28%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 10,42(br s, 1H) , 7,58 (s, 2H) , 7,42 (m, 1H) , 6,63 (br s, 1H) , 4.21 (m, 2H) , 3,68 (m,2H), 2,15 (s, 3H) MS (ESI) ; 426, 9 (M++1) .

Exemplo 8) Síntese de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (composto 8) a) Síntese de 3-aminopyridin-4-ol

Através do mesmo processo que no passo a) do Exemplo 2, fez-se reagir 3-nitropiridin-4-ol (3,0g, 21mmol) com paládio sobre carbono activado para se obter 3-aminopiridin-4-ol (2,4g, rendimento quantitativo). 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 7,35(dd, J=6,9Hz, 1,5Hz, 1H) , 7,13 (d, J= 1,5Hz, 1H) , 6,00 (d, J=6,9Hz, 1H) , 4,53 (br s, 3H) . MS (ESI) ; 111,1 (M++1) . b) Síntese de 2,2-dimetil-4H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona

Através do mesmo processo que no passo b) do Exemplo 2, fez-se reagir, 3-aminopiridin-4-ol (300mg, 2,7mmol) com brometo de 2-bromo-2-metil-propionilo (0,37ml, 3,0mmol) para se obter 2,2-dimetil-4H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona (122mg, 25%). 1H-RMN (DMSO-dg, 300MHz); δ = 10,84 (s, 1H) , 8,05 (m, 2H) , 8,00 (br s, 1H), 6,96 (d, J=5,4Hz, 1H), 1,44 (s, 6H). MS (ESI) ; 179,0 (M++l) . c) Síntese de 2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazina

Através do mesmo processo que no passo c) do Exemplo 2,

fez-se reagir, 2,2-dimetil-4H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona (120mg, 0,67mmol) com hidreto de alumínio lítio 1,0 M dissolvido em tetrahidrofurano (l,4ml, l,4mmol) para se obter 2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazina (HOmg, rendimento quantitativo) . 1H-RMN (CDC13, 300MHz); δ = 7,95 (s, 1H) , 7,86 (d, J=5,4Hz, 1H) , 6,67 (d, J=5,7Hz, 1H) , 3,88 (br s, 1H) , 3,12 (s, 2H) , 1,36 (s, 6H) . MS (ESI) ; 165,0 (M++l) . d) Síntese de (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-(2,2-dimetil- 2.3- dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona

Através do mesmo processo que no passo d) do Exemplo 2, fez-se reagir, 2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirido[4,3- b][1,4]oxazina (60mg, 0,36mmol) com cloreto de 3,5-dibromo-4-metóxi-benzoílo (120mg, 0,36mmol) para se obter o composto alvo, (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-(2,2-dimetil- 2.3- dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (73mg, 44%) . 1H-RMN (CDC13, 300MHz); δ = 8,36 (br s, 1H) , 8,17 (d, J=5,4Hz, 1H) , 7,66 (s, 2H) , 6,83 (d, J=5,4Hz, 1H) , 3,9 (s, 3H), 3,7 (br s, 2H), 1,4 (s, 6H). MS(ESI) ; 454, 9 (M++l) . e) Síntese de (3,5-dibromo-4-hidrdxi-fenil) -(2,2-dimetil- 2,3-dihidro-pirido[4,3-b] [1,4]oxazin-4-il)-metanona

Através do mesmo processo que no Exemplo 6, fez-se reagir, (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-pirido [4,3-b] [ 1,4]oxazin-4-il)-metanona (70mg, 0,15mmol) com uma solução 1M de tribrometo de boro (0,9ml, quantidade em excesso) para se obter o composto alvo 8, (3,5-dibromo- 4-hidróxi-fenil)-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-pirido[4,3— b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (33mg, 49%). 1H-RMN(DMSO-d6, 300MHz); 8 = 10,71 (br s, 1H), 8,54 (br s, 1H), 8,11 (d, J=5,7Hz, 1H), 7,72 (s, 2H), 6,92 (d, J=5,7Hz, 1H) , 3,73 (br s, 2H) 1,26 (s, 6H) . MS (ESI) ; 440, 9 (M++1) .

Exemplo 9) Síntese de (7-ciclopropil-2,3-dihidro-pirido[2,3- b][1,4]oxazin-l-il)-(3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-metanona (composto 9) a) Síntese de 7-ciclopropil-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2-ona

Num balão de 10ml, dissolveu-se 7-bromo-lH-pirido[2,3- b] [ 1,4]oxazin-2-ona (400mg, l, 746mmol), ácido ciclopropil borónico (165mg, l,921mmol), acetato de paládio (39,lmg, 0,174mmol), trifenilfosfina (91,5mg, 0,349mmol) e carbonato de potássio (482,6mg, 3,492mmol) num solvente constituído por acetonitrilo/água (6/1, 4,2ml/0,9ml). A mistura

reaccional foi agitada durante 60 minutos a 1002C utilizando um aparelho de microondas (100W). Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada com uma solução salina saturada. A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio (MgS04) , filtrada e evaporada sob pressão. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com um solvente constituído por diclorometano e acetato de etilo. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter uma mistura (40 mg, 0,8%) contendo trifenil fosfóxido. 1H-RMN (CDC13, 300MHz); δ = 8,95 (s, 1H) , 7,72 (d, J=l,8Hz, 1H) , 6,82 (d, J=2,1Hz, 1H) , 4,77 (s, 2H) , 1, 80-1, 87 (m, 1H) , 0, 64-0, 99 (m, 2H) , 0,57-0, 63 (m, 2H) . b) Síntese de 7-ciclopropil -2,3-dihidro-lH-pirido[2,3- b] [1,4]oxazina

Dissolveu-se 7-ciclopropil-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2-ona (40mg, 0,052mmol) em lml de tetrahidrofurano anidro sob atmosfera de azoto e depois arrefeceu-se a 0°C. Adicionou-se à solução gota a gota hidreto de alumínio lítio 1,0 M dissolvido em tetrahidrofurano (0,lml, 0,104mmol) e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 5 horas. Adicionou-se gota a gota água (0,3ml) à solução. A solução resultante foi evaporada sob pressão reduzida para se obter uma mistura contendo 7-ciclopropil- 2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazina e trifenil fosfóxido na forma de um sólido branco (lOmg). c) Síntese de (7-ciclopropil-2,3-dihidro-pirido[2,3- b][1,4]oxazin-l-il)-(3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-metanona Dissolveu-se num balão de 10ml, 7-ciclopropil-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazina (lOmg, 0,057mmol) e cloreto de 3,5-dibromo-4-metóxi-benzoílo (28mg, 0,085mmol) em diclorometano (l,2ml). Após arrefecimento a 0°C, adicionou-se trietilamina (0,04ml, 0,285mmol) e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reaccional foi neutralizada com uma solução de ácido clorídrico IN e extraiu-se com diclorometano, e depois a fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro (MgS04) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com um solvente de acetato de etilo e n-hexano (1:1) . As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter o composto alvo na forma de um sólido branco (9,0mg, 33%). 1H-RMN (CDC13, 300MHz); δ = 7,86 (d, J=2,4Hz, 1H) , 7,45 (s, 2H) , 7,21 (s, 1H) , 4,43-4,47 (m, 2H) , 3, 95-3, 97 (m, 2H) , 3,94 (s, 3H) , 1,73-1,82 (m, 1H) , 0,85-0,91 (m, 2H) , 0,39-0,45 (m, 2H) . d) Síntese de (7-ciclopropil-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il)(3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-metanona

Dissolveu-se num balão de lOml, (7-ciclopropil-2,3-dihidro-pirido [2,3-b][1,4]oxazin-l-il)-(3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-metanona (9,0mg, 0,019mmol) em diclorometano, e depois arrefeceu-se a 0°C. Dissolveu-se tribrometo de boro 1.0M em diclorometano (0,2ml*2, 0,203mmol) adicionou-se à solução e agitou-se seguidamente à temperatura ambiente durante 16 horas. O pH foi ajustado para 6 com uma solução de hidróxido de sódio 1 N e a mistura reaccional foi extraída com diclorometano, e a fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrada e evaporada sob pressão reduzida para se obter um sólido. O sólido resultante foi recristalizado em diclorometano para se obter um sólido branco (6,7mg, 84%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 10,59 (s, 1H) , 7,78 (d, J=2,1Hz, 1H) , 7,72 (s, 2H) , 7,25 (s, 1H) , 4,35-4,38 (m, 2H), 3, 82-3, 84 (m, 2H) , 1,79-1,81 (m, 1H) , 0, 80-0, 86 (m, 2H) , 0,28-0,39 (m, 2H) . MS (ESI) ; 452,8 (M++1) .

Exemplo 10) Síntese do sal de brometo de hidrogénio de (3-cloro-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[43-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (composto 10) a) Síntese de (3-cloro-4-metóxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido [4,3-b] [1,4]oxazin-4-il)-metanona

Dissolveu-se num balão de 10ml, 3,4-dihidro-2H-pirido[4,3- b] [l,4]oxazina (150mg, l,102mmol) e cloreto de 3-cloro-4-metóxi-benzoílo (249mg, l,212mmol) em diclorometano. Adicionou-se trietilamina (0,77ml, 5,510mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reaccional foi neutralizada com uma solução de ácido clorídrico IN e extraída com diclorometano. A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro (MgSCR) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com o solvente acetato de etilo. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter um sólido da cor do marfim (238mg, 71%). 1H-RMN (DMSO-d6) ; δ = 8,39(br, 1H) , 8, 07 (d, J=5,7Hz, 1H) , 7,6 6(d, J=2,3Hz, 1H) , 7,55(dd, J=l,9Hz, 8,4Hz, 1H) , 7,23(d, J= 8,4 H z , 1H) , 6, 95 (d, J=5,7Hz, 1H) , 4,40(m, 2H) , 3,92(s, 5H) . MS (ESI) ; 305 (M++1) . b) Síntese do sal de brometo de hidrogénio de (3-cloro-4- hidrdxi-fenil) -(2,3-dihidro-pirido[4,3-b] [1,4]oxazin-4-il)- metanona

Dissolveu-se num balão de 10ml, (3-cloro-4-metóxi-fenil) - (2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (lOOmg,0,328mmol) em diclorometano, e depois arrefeceu-se a 0°C. Adicionou-se tribrometo de boro 1,0M dissolvido em diclorometano (2,0ml, 1,696 mmol) à solução e agitou-se seguidamente à temperatura ambiente durante 16 horas. O sólido formado por adição do solvente acetato de etilo foi filtrado e recolhido, e purificado por recristalização em diclorometano para se obter um sólido branco (45 mg, 47%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 11,03 (br s, 1H) , 9,04 (s, 1H) , 8,48 (d, J= 6,9 H z, 1H) , 7,65 (d, J=l,9Hz, 1H) , 7,58 (d, J= 6,5 H z, 1H) , 7,46 (dd, J=l,5Hz, 8,4Hz, 1H) , 7,09 (d, J=8,4Hz, 1H), 4,58 (m, 2H), 4,01 (m, 2H). MS (ESI) ; 291,2 (M++l) .

Exemplo 11) Síntese do sal de brometo de hidrogénio de (3-bromo-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (composto 11) a) Síntese de (3-bromo-4-metóxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido [4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona

Adicionou-se a uma mistura de 3,4-dihidro-2H- pirido[4,3-b][l,4]oxazina (50mg, 0,37mmol) e ácido 3-bromo-4-metóxi-benzoico (102mg, 0,44mmol), oxicloreto de fósforo (2ml) e agitou-se a 100°C durante 12 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a 0°C, neutralizada com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio a um pH de 8-9 e extraiu-se com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução salina satura, secas sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com um solvente constituído por n-hexano:diclorometano=l:1. As fracções que contêm o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter um sólido branco (38mg, 51%). 1H-RMN (CDC13, 300MHz); δ = 8,19 (s, 1H) , 8,12 (d, J=5,7Hz, 1H) , 7,77 (d, J= 1, 9 H z, 1H) , 7,44 (dd, J=8,6Hz, l,9Hz,lH), 6,91-6,81 (m, 2H) , 4,44 (m, 2H) , 4,03 (m, 2H) , 3,93 (s, 3H) . b) Síntese do sal de brometo de hidrogénio de (3-bromo-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona

Através do mesmo processo que no Exemplo 3, fez-se reagir (3-bromo-4-metóxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3 — b] [1,4]oxazin-4-il)-metanona (30mg, 0, 086mmol) e uma solução de tribrometo de boro 1M (0,86ml, 0,86mmol) para se obter obter o composto alvo sal de brometo de hidrogénio de (3-bromo-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3 — b] [ 1,4]oxazin-4-il)-metanona (26mg, 72%) . 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 11,1 (br s, 1H) , 8,97 (s, 1H) , 8,42 (d, J= 6,5 H z, 1H) , 7,78 (d, J=l,9Hz, 1H) , 7,54-7,44 (m, 2H), 7,05 (d, J=8,4Hz, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,01 (m, 2H). MS(ESI) ; 335.1(M++l) .

Exemplo 12) Síntese de (2,3-dihidro-pirido[4,3-b] [1,4]oxazin-4-il)-(4-hidróxi-3-trifluorometil-fenil)-metanona (composto 12) a) Síntese de (2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)- (4-metóxi-3-trifluorometil-fenil)-metanona

Dissolveu-se num balão de 50ml, 3,4-dihidro-2H-pirido[4,3- b] [l,4]oxazina (l,0g, 7,34 mmol) e cloreto de 3- trifluorometil-4-metóxibenzoílo (2,lg, 8,80mmol) em diclorometano. Adicionou-se trietilamina (2,0 ml, 14,68 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 horas. Adicionou-se água à mistura reaccional para parar a reacção e a mistura foi extraída com diclorometano, e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e com solução salina saturada, secou-se sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com um solvente constituído por acetato de etilo :n-hexano=2:1. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter um sólido amarelo (1,19g, 80%) . 1H-RMN (CDC13, 300MHz); δ = 8,41 (s, 1H) , 8,08 (d, J=5,7Hz, 1H) , 7,88 (dd, J= 8,7 H z, 2,1Hz, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 7,36 (d, J= 8,7Hz, 1H) , 6,96 (d, J=5,7Hz, 1H) , 4,42 (m, 2H) , 3,96 (s, 3H), 3,93 (m, 2H). MS (ESI) ; 339, 0 (M++1) . b) Síntese de (2,3-dihidro-pirido[4,3-b][ 1,4]oxazin-4-il)-(4-hidróxi-3-trifluorometil-fenil)-metanona

Dissolveu-se num balão de 100ml, 2,3-dihidro-pirido[4,3- b] [1,4]oxazina-4-il)-(4-metóxi-3-trifluorometilfenil)-metanona (l,19g, 3,52mmol) dissolvido em diclorometano.

Após arrefecimento a 02C adicionou-se à solução tribrometo de boro 1,0 M (35,2ml, 35,2mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 10 horas. O sólido formado por adição de um solvente constituído por n-hexano e água foi filtrado. O produto em bruto foi purificado por recristalização em diclorometano para se obter um sólido branco. O sólido obtido foi ainda purificado por cromatografia de alta pressão preparativa utilizando um equipamento da Waters LC/MS eluindo um solvente constituído por acetonitrilo e água destilada contendo ácido trifluoroacético 0,1% (ATF) para se obter o composto na forma de ácido trifluoroacético (ATF). O composto obtido foi lavado com uma solução aquosa a 10% de hidrogenocarbonato de sódio (NaHC03) e extraiu-se com diclorometano. A fase orgânica combinada foi lavada com água e solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida para se obter o composto alvo 12 na forma de um sólido branco (13,52mg, 1,2%). 1H-RMN (CDC13, 300MHz); δ = 11,34 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 8,07 (d, J=5,7Hz, 1H) , 7,73 (s, 1H) , 7,68 (dd, J=8,7Hz, 1H), 7,06 (d, J= 8,7Hz, 1H) , 6,95 (d, J=5,4Hz, 1H) , 4,40 (m, 2H), 3,93 (m, 2H). MS(ESI) ; 325, 0 (M++l) .

Exemplo 13) Síntese de sal de brometo de hidrogénio de (3,5-dicloro-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (composto 13) a) Síntese de (3,5-dicloro-4-metóxifenil)-(2,3-dihidro-pirido [4,3-b] [1,4]oxazin-4-il)-metanona

Adicionou-se a uma mistura de 3,4-dihidro-2H-pirido[4,3- b] [l,4]oxazina (80mg, 0,58mmol) e ácido 3,5-dicloro-4- metóxi-benzoico (141mg, 0.64mmol),oxicloreto de fósforo (4ml) agitando-se de seguida a 100°C durante 12 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a 02C e ajustada a um pH de 8-9 utilizando uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi lavada com uma solução salina saturada, foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com um solvente constituído por n-hexano:acetato de etilo=4:l. As fracções que contêm o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter um sólido branco (107mg, 54%) . 1H-RMN (CDC13, 300MHz); δ = 7,67 (s, 2H) , 7,12-6,96 (m, 1H) , 6,87 (dd, J= 5,3 H z, 9,2Hz, 1H) , 6,78 (td, J=3,lHz, 8,8Hz, 1H) , 4,31 (m, 2H) , 3, 97-3, 88 (m, 5H) . MS (ESI) ; 339, 0 (M++1) . b) Síntese de sal de brometo de hidrogénio de (3,5-dicloro-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona

Através do mesmo processo que no Exemplo 3, fez-se reagir (3,5-dicloro-4-metóxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3— b] [1,4]oxazin-4-il)-metanona (116mg, 0,342mmol) com uma solução de tribrometo de boro 1M (3,42ml, 3,42mmol) para se obter o composto alvo, sal de brometo de hidrogénio de (3,5-dicloro-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3— b] [ 1,4]oxazin-4-il)-metanona (65mg, 67%) . 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 11,0 (br s, 1H) , 9,04 (s, 1H) , 8,46 (d, J=6,5Hz, 1H) , 7,66 (s, 2H) , 7,55 (d, J=6,5Hz, 1H) , 4,58 (m, 2H) , 4,00 (m, 2H) . MS (ESI) ; 325, 0 (M++l) .

Example 14) Síntese de (3-cloro-4-hidróxi-5-nitro-fenil)-(2,3-dihidro-biciclo[4,3-b][1,4]oxazin-4-il) metanona (composto 14) a) Síntese de (3-cloro-4-metóxi-5-nitro-fenil)-(2,3- dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona

Adicionou-se a oxicloreto de fósforo (3,OOml),3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-b][l,4]oxazina (177mg, l,30mmol) e ácido 3-cloro-4-metóxi-5-nitro benzoico (200mg, 0.87mmol)e depois agitou-se a 95 °C durante 16 horas. Após a reacção se encontrar completa, a mistura reaccional foi vertida sobre água gelada e neutralizada com uma solução saturada de hidróxido de sódio, e extraiu-se com acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) ,filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com um solvente constituído por diclorometano:metanol=20 :1. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter um sólido amarelo (132mg, 29%). 1H-RMN (DMS0-d6, 300MHz); δ = 8,70 (br s, 1H) , 8,16 (d, J= 1, 9Hz, 1H) , 8,14-8,09 (m, 2H) , 6,98 (d, J=5,3Hz, 1H) , 4,40 (m, 2H), 4,.00 (s, 3H), 3,90 (m, 2H). MS (ESI) ; 350,1 (M++l) . b) Síntese de (3-cloro-4-hidróxi-5-nitro-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona

Num balão de 20 ml dissolveu-se, (3-cloro-4-metóxi-5-nitro-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (132mg, 0,38mmol) em dichlorometano e depois arrefeceu-se a 0°C. Adicionou-se tribrometo de boro 1,0M dissolvido em diclorometano (3ml, 3,00mmol) e depois agitou-se a 02C durante 10 horas. Após a reacção estar completa, o líquido concentrado foi purificado por HPLC. O sólido resultante foi ainda purificado por recristalização em etanol para se obter o composto alvo 14, (3-cloro-4- hidróx-5-nitro-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3- b] [1,4]oxazin-l-il)-metanona, na forma de um sólido branco (80mg, 63%). ^-RMN (DMSO-dg, 300MHz); δ = 8,45 (br s, 1H) , 8,10 (br s, 1H) , 7,98 (d, J=2,7Hz, 1H) , 6,58 (d, J=2,7Hz, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 4,38 (m, 2H) , 3,96 (m, 2H) . MS (ESI) ; 336, 1 (M++1) .

Exemplo 15) Síntese de sal de brometo de hidrogénio de (3,5-dicloro-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[3, 4-b] [1,4]ozazin-l-il)-metanona (composto 15)

Através do mesmo processo que no Exemplo 3, fez-se reagir (3,5-dicloro-4-metóxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (114mg, 0,33mmol) com uma solução de tribrometo de boro 1M (3,3ml, 3,3mmol). O composto alvo, sal de brometo de hidrogénio de (3,5— dicloro-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-piyrido [3,4-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona foi purificado por recristalização em etanol para se obter um sólido castanho (19,7mg, 14%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 8,63 (s, 1H) , 8,25 (d, J= 6,5 H z, 1H) , 7,89 (d, J=6,5Hz, 1H) , 7,74 (s, 2H) , 4,44 (m, 2H) ,3, 98 (m, 2H) . MS (ESI) ; 325, 1 (M++1) .

Exemplo 16) Síntese de sal de brometo de hidrogénio de (3-bromo-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 16)

Através do mesmo processo que no Exemplo 3, fez-se reagir (3-bromo-4-metóxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[3,4- b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (68mg, 0.19mmol) com uma solução de tribrometo de boro 1M (1,9ml, 1,9mmol). 0 composto alvo, sal de brometo de hidrogénio de (3-bromo-4-hidrdxi-fenil) -(2,3-dihidro-pirido[3,4-b] [1,4]oxazin-l-il)-metanona foi purificado por recristalização em etanol para se obter um sólido castanho (48,6mg, 60%). 1H-RMN (DMSO-dg, 300MHz); δ = 11,2 (s, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,30 (d, J= 6,9 H z, 1H) , 7,88 (d, J=l,8Hz, 1H) , 7,83 (d, J= 6,6Hz, 1H) , 7,58 (dd, J=8,3, 1,8Hz, 1H) , 7,05 (d, J=8,3Hz, 1H) , 4,44 (m, 2H) , 3,98 (m, 2H) . MS(ESI) ; 335, 1 (M++l) .

Exemplo 17) Síntese de sal de brometo de hidrogénio de (3-cloro-4-hidróxi-5-nitro-fenil)- (2,3-dihidro-pirido[3,4-][1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 17) a) Síntese de (3-cloro-4-metóxi-5-nitro-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona

Dissolveu-se num balão de 10ml, 2,3-dihidro-lH-pirido[3,4- b] [l,4]oxazina (57mg, 0.42mmol) e cloreto de 3-cloro-4- metóxi-5-nitrobenzoílo (117mg, 0,47mmol) em diclorometano.

Adicionou-se trietilamina (0,29ml, 2,lmmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Após neutralização com uma solução de ácido clorídrico 1 N mistura reaccional foi extraída com diclorometano. A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com um solvente constituído por acetato de etilo :n-hexano=l:2. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter um sólido amarelo (118mg, 81%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 8,24 (s, 1H) , 8,19 (d, J=2,1Hz,1H) , 8,14 (d, J=l,8Hz, 1H) , 8,00 (d, J=6,0Hz, 1H) , 7,61 (d, J= 5, 1Hz, 1H) , 4,34 (m, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,88 (m, 2H) . b) Síntese de sal de brometo de hidrogénio de (3-cloro-4-hidróxi-5-nitro-fenil-(2,3-dihidro-pirido-3,4-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona

Dissolveu-se num balão de 20 ml, (3-cloro-4-metdxi-5-nitro-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (109mg, 0,31mmol) em diclorometano e arrefeceu-se a 0 °C.

Adicionou-se tribrometo de boro 1,0M dissolvido em diclorometano (3,1ml, 3,lmmol) e agitou-se a 0 °C durante 18 horas. A reacção foi parada utilizando uma pequena quantidade de água e evaporou-se de seguida sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado recristalizado em metanol para se obter um sólido amarelo (67mg, 52%) . 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 8,67 (s, 1H) , 8,27 (d, J=6,9Hz, 1H), 8,24 (d, J=2,lHz, 1H) , 8,08 (d, J=l,8Hz, 1H), 7,98 (d, J= 6, 6Hz, 1H) , 4,45 (m, 2H) , 3,99 (m, 2H) . MS (ESI) ; 336, 0 (M++1) .

Exemplo 18) Síntese de sal de brometo de hidrogénio de (3-cloro-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[3,4-b][1,4]ozazin-l-il) metanona (composto 18)

Através do mesmo processo que no Exemplo 3, fez-se reagir, (3-cloro-4-metóxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (lOOmg, 0,328mmol) com uma solução de tribrometo de boro 1M (3,28ml, 3,28mmol) para se obter o composto alvo, sal de brometo de hidrogénio de (3-cloro-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona na forma de um sólido branco, (45mg, 37%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 11,17 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H) , 8,25 (d, J=6,4Hz, 1H), 7,85 (d, J=6,4Hz, 1H), 7,75 (d, J=2,1Hz 1H), 7,55 (dd, J=8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J= 8,4 H z, 1H) , 4,44 (m, 2H) , 3,99 (m, 2H) . MS (ESI) ; 291,1 (M++1) .

Exemplo 19) Síntese de (2,3-dihidro-pirido[3,4-b] [1,4]oxazin-l-il)-(4-hidróxi-3-trifluorometil-fenil)-metanona (composto 19)

Através do mesmo processo que no passo b) do Exemplo 12, fez-se reagir (2,3-dihidro-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-l-il)-(4-metóxi-3-trifluorometil-fenil)-metanona(HOmg,0,325mmol) com uma solução de tribrometo de boro 1M (3,25ml, 3,25mmol) para se obter o composto alvo, (2,3-dihidro-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-l-il)-(4-hidróxi-3-trifluorometil-fenil)-metanona, na forma de um sólido branco (llmg, 10%). 1H-RMN (CD3OD, 300MHz); δ = 8,16 (s, H) , 7,85 (d, J=5,7Hz, 1H) , 7,81(d, J=1,8 H z, 1H) , 7,66 (dd, J=8,4, 1,8Hz, 1H) , 7,32 (d, J=5,7Hz, 1H) , 7,00 (d, J=8,4Hz, 1H) , 4,37 (m, 2H) , 3, 98 (m, 2H) . MS (ESI) ; 325, 1 (M++1) .

Exemplo 20) Síntese de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(7-fenil-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 20) a) Síntese de 7-fenil-lH-pirido[2,3-b] [ 1.4]oxazin-2-ona

Dissolveu-se num balão de 10 ml equipado com um refrigerador de refluxo, 7-bromo-lH-pirido[2,3- b][1,4]oxazin-2-ona (48mg, 0,21mmol), ácido fenil borónico (PhB(OH)2, 28mg, 0,23mmol), trif enilf osf ina (PPh3, llmg, 0,04mmol), acetato de paládio (Pd(OAc)2, 5mg, 0,02mmol), carbonato de potássio (44mg, 0,31mmol) em acetonitrilo (l,6ml) água (0,4ml) . A mistura foi aquecida a 90°C e depois refluxada durante 15 horas. A mistura foi evaporada e adicionou-se água, e então a mistura foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2SC>4) , filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com um solvente constituído por diclorometano:metanol=30:1. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter um sólido castanho pálido (21mg, 44%). MS (ESI) ; 227,1 (M++l) . b) Síntese de 7-fenil-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3- b] [1,4]oxazina

Dissolveu-se 7-fenil-lH-pirido[2,3-b] [ 1,4]oxazin-2-ona (21mg, 0,09mmol) em tetrahidrofurano (0,5ml) e arrefeceu-se a 0 -C. Adicionou-se hidreto de alumínio lítio 1,0 M dissolvido em tetrahidrofurano gota a gota. Após agitação durante 5 horas à temperatura ambiente, adicionou-se 0,1 ml de água, 0,2ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10%, e 0,3ml de água por esta ordem com agitação. Após filtração dos precipitados, o filtrado foi extraído com acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04), filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com um solvente constituído por diclorometano:metanol=40:1. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter um sólido cinzento pálido (lOmg, 50%). MS (ESI) ; 213, 0 (M++1) . c) Síntese de (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-(7-fenil-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona

Dissolveu-se num balão de 5 ml, 7-fenil-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][l,4]oxazina (lOmg 0,05mmol) e cloreto de 3,5-dibromo-4-metóxi-benzoílo (17mg, 0,05mmol) em diclorometano. Adicionou-se trietilamina (0,02ml, 0,14mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Após neutralização com uma solução de ácido clorídrico IN, a mistura foi extraída com diclorometano e a fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2SC>4) , filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com um solvente constituído por diclorometano: metanol=40:1. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter um sólido branco (14mg, 59%). MS (ESI) ; 503, 0 (M++l) . d) Síntese de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(7-fenil-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona

Dissolveu-se num balão de 5 ml, (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-(7-fenil-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (14mg, 0,03mmol) em diclorometano e depois arrefeceu-se a 0°C. Dissolveu-se tribrometo de boro em diclorometano (0,17ml, 0,17mmol) e depois agitou-se a 02C durante 15 horas. Após a reacção se encontrar completa, foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo e a fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrada e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com um solvente constituído por diclorometano:metanol = 40 :1. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter o composto alvo 20 na forma de um sólido branco (8,7mg, 64%). ^-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 10,53 (br s, 1H) , 8,23 (d, 1H, J=2,2 8Hz) , 8,02 (s, 1H) , 7,79 (s, 2H) , 7,43-7,32 (m, 5H) , 4,45 (m, 2H), 3,92 (m, 2H). MS(ESI) ; 488.9 (M++l) .

Exemplo 21) Síntese de 2,6-dicloro-4-(2,3-dihidro-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-4-sulfonil)-fenol (composto 21)

Dissolveu-se num balão de 5 ml, 3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-b] [l,4]oxazina (30mg, 0,220mmol) em tetrahidrofurano (3ml). Adicionou-se diisopropiletilamina (0,153ml, 0,878mmol) e agitou-se a 0°C durante 10 minutos, e a seguir adicionou-se cloreto de 3,5-dicloro-4-hidróxi- benzenosulfonil (69mg, 0,264mmol) e agitou-se a 0°C durante 1 hora. A mistura reaccional foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com um solvente constituído por diclorometano:acetato de etilo=l:2. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter o composto alvo 21 como sólido amarelo pálido (2,7mg, 3,4%) . 1H-RMN (C030D, 300MHz); δ = 8,80 (s, 1H) , 8,12 (d, J=5,3Hz, 1H) , 7,38 (s, 2H) , 6,90 (d, <J=5,3Hz, 1H) , 3, 86-3, 84 (br s, 4H) . MS (ESI) ; 361,0 (M++l) .

Exemplo 22) Síntese de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(7-trifluorometil- 2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)-metanona (composto 22-2) a) Síntese de 2-cloro-3-nitro-5-trifluorometil-piridina

Num balão de 25 ml dissolveu-se, 3-nitro-5-trifluorometil-piridin-2-ol (300mg, l,44mmol) em acetonitrilo (4,5ml), e a seguir adicionou-se oxicloreto de fósforo (0,4ml, 4,33mmol) e cloreto de benziltrimetilamónio (164mg, 0,721mmol). A mistura foi agitada durante 3 horas a 802C. Após a reacção se encontrar completa, adicionou-se água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrada e evaporada sob pressão reduzida para se obter um sólido branco (300mg, 92%) . 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 9,21 (s, 1H) , 9,08 (s, 1H) . b) Síntese de ester metílico de ácido (3-nitro-5- trifluorometil-piridin-2-iloxi)-acético

Num balão de 10 ml dissolveu-se éster metílico do ácido hidróxi-acético (0,4ml, 0,53mmol) em tetrahidrofurano (l,5ml), e a seguir adicionou-se hidreto de sódio (23mg, 0,57mmol). Após 40 minutos, adicionou-se 2-cloro-3-nitro-5-trifluorometilpiridina (lOOmg, 0,44mmol) e agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Após a reacção estar completa adicionou-se água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com um solvente constituído por n-hexano:acetato de etilo=9:l. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter um sólido branco (84mg, 68%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 8,95 (s, 1H) , 8,92 (s, 1H) , 5,23 (s, 2H) , 3,69 (s, 3H) . c) Síntese de 7-trifluorometil-lH-pirido[2.3-b][l,4]oxazin-2-ona

Dissolveu-se num balão de 10 ml, ester metllico do ácido (3-nitro-5-trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-acético (84mg, 0,30mmol) em ácido clorídrico concentrado (1,5ml) e a seguir adicionou-se tetracloreto de estanho (227mg, l,2mmol). A mistura foi agitada durante 30 minutos a 80°C. Após a reacção estar completa adicionou-se água à temperatura ambiente e a mistura foi extraída com um solvente constituído por metanol: diclorometano=l: 9. A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2SC>4) , filtrada e evaporada sobre pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com um solvente constituído por metanol: diclorometano=l:50. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter um sólido branco (40mg, 62%) . 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ= 11,1 (s, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 7,40 (s, 1H) , 4,91 (s, 2H) , MS (ESI); 219(M++1). d) Síntese de 7-trifluorometil-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b] [1,4]oxazina

Dissolveu-se num balão de 5 ml, 7-trifluorometil-lH- pirido[2,3-b] [ 1,4]oxazin-2-ona (60mg, 0,28mmol) em tetrahidrofurano (l,0ml), e depois adicionou-se gota a gota hidreto de alumínio lítio 1,0M em tetrahidrofurano (0,33ml, 0,33mmol) e agitou-se durante 1 hora a 0°C. Adicionou-se água e uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2SC>4) , filtrada e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com um solvente constituído por metanol:diclorometano=l:50 . As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter um sólido branco (29mg, 52%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 7,69 (br s, J=2,29Hz, 1H) , 7,10 (br s, J=2,29Hz, 1H), 6,48-6,54 (m, 1H), 4,31-4,37 (m, 2H) , 3,33-3,39 (m, 2H) . MS (ESI) ; 205 (M++l) . e) Síntese de (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)- (7- trifluorometil-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 22-1)

Dissolveu-se num balão de 5 ml, 7-trifluorometil-2,3- dihidro-lH-pirido[2,3-b][l,4]oxazina (27mg, 0,23mmol) e cloreto de 3,5-dibromo-4-metóxi-benzoílo (65mg, 0,20mmol) em diclorometano (0,6ml), e a seguir adicionou-se gota a gota trietilamina (0,55ml, 0,33mmol) a 0°C. Após agitação

durante 4 horas à temperatura ambiente adicionou-se água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2SC>4) , filtrada e evaporada sobre pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com um solvente constituído por metanol: diclorometano=l:100. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter um sólido branco (64mg, 98%) . 1H-RMN (DMSO-dô, 300MHz); δ = 8,37 (s, 2H) , 7,91 (s, 2H) , 4,46-4,53 (m, 2H), 3,86-3,92 (m, 2H), 3,84 (s, 3H). MS (ESI) ; 494, 8 (M++l) . f) Síntese de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil) - (7- trifluorometil-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 22-2).

Dissolveu-se num balão de 5 ml, (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-(7-trifluorometil-2,3-dihidro-pirido[2,3-b] [ 1,4]oxazin-l-il)-metanona (30mg, 0,061mmol) em N,N- dimetil formamida (0,3ml), e a seguir adicionou-se brometo de lítio (1Omg,0,12mmol) e piperazina (7,8mg, 0,091mmol) .

Após agitação durante 1 hora, o solvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi neutralizado com água e ácido clorídrico IN. 0 sólido resultante foi filtrado para se obter o composto alvo 22-2 na forma de um sólido branco (25mg, 86%). 1H-RMN (DMS0-d6, 300MHz); δ = 10,7 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 8,29 (s, 1H) , 7,79 (s, 2H) , 4,45-4,50 (m, 2H) , 3,86-3,93 (m, 2H). MS (ESI) ; 480, 8 (M++l) .

Exemplo 23) Síntese de ácido 2,5-dibromo-4-(2,3-dihidro-pirido[4,βίο] [1, 4] oxazin-4-carbonil) -benzoico (composto 23)

Dissolveu-se num balão de 20 ml, ácido 2,5-dibromo-tereftálico (lOOmg, 0,31mmol) e N,N-dimetilformamida (3 gotas) em cloreto de tionilo (2ml). Após agitação durante 2 horas a 80°C, a mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada. Dicloreto de 2,5-dibromo-tereftaloico em bruto (112mg, 0,31mmol) foi dissolvido em diclorometano (6ml) e foi adicionado a 3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-b][l,4]oxazina (20,9mg, 0,15mmol) dissolvido em diclorometano (lml). Adicionou-se lentamente trietilamina (3 gotas) e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 horas. Após a reacção se encontrar completa, o resíduo foi purificado por CL/Massa preparativa para se obter o composto alvo 23, i.e., ácido 2,5-dibromo-4-(2,3- dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-carbonil)-benzoico, na forma de um sólido branco (23mg, 5%). 1H-RMN (CD3OD, 300MHz); δ = 9,70 (s, 1H) , 8,47 (d, J=7,2Hz, 1H) , 7,83 (d, J=12,6Hz, 2H) , 7,58 (d, J=6,9Hz, 1H) , 4,72 (m, 2H), 4,12-3,88 (m, 2H). MS(ESI) ; 440, 9 (M++l) .

Exemplo 24) Síntese de éster metílico do ácido [2,6-dibromo-4-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,41oxazin4-carbonil)-fenoxil-acético (composto 24)

Dissolveu-se num balão de 25 ml, (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (lOOmg, 0,24mmol) em N,N-dimetilformamida (2,4ml), e adicionou-se gota a gota carbonato de potássio (37mg, 0,266mmol) à temperatura ambiente. Após agitação à temperatura ambiente durante 10 minutos, adicionou-se gota a gota acetato de bromo-metilo e depois agitou-se durante 40 minutos à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi filtrada sob celite e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com um solvente constituído por diclorometano:metanol=20:1 para se obter o composto alvo 24 na forma de uma espuma branca (48mg, 41,0%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 8,63 (br s, 1H) , 8, 11 (d, J=5,7Hz, 1H) , 7,90 (s, 2H) , 6,97 (d, J=5,7Hz, 1H) , 4,70 (s, 2H), 4,42-4,37 (m, 2H), 3, 90-3, 85 (m, 2H), 3,75 (s, 3H) . MS (ESI) ; 484, 9 (M++l) .

Exemplo 25) Síntese de (7-bromo-23-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)-(3,5-dibromo-4-hidróxifeniyl)-metanona (composto 25) a) Síntese de 7-bromo-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3- b] [ 1,4loxazina

Dissolveu-se num balão de 10 ml, 7-bromo-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2-ona (lOOmg, 0,436mmol) em tetrahidrofurano (l,0ml). Adicionou-se à mistura reaccional gota a gota hidreto de alumínio lítio 1,0M dissolvido em tetrahidrofurano (0,524ml, 0,524mmol) a 0°C, e depois agitou-se durante 20 minutos. Após a reacção estar completa, adicionando água à mistura reaccional, a fase orgânica foi extraída com acetato de etilo e a fase orgânica combinada foi lavada com água e com uma solução salina saturada, foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado em diclorometano e éter diisopropílico para se obter um sólido branco (63mg, 67%). 1H-RMN (CDC13, 300MHz); δ = 7,38 (d, J=2,4Hz, 1H) , 7,01 (d, J=2,1Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,25 (m, 2H). MS (ESI) ; 215 (M++l) . b) Síntese de (7-bromo-2,3-dihidro-pirido[2,3- b][1,4]oxazin-l-il)-(3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-metanona

Dissolveu-se num balão de 10 ml, 7-bromo-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][l,4]oxazina (37mg, 0,172mmol) e cloreto de 3,5-dibromo-4-metóxi-benzoílo (113mg, 0,344mmol) em diclorometano (0,5ml). Adicionou-se trietilamina (0,120ml, 0,860mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Após a reacção estar completa adicionando água à mistura reaccional, a fase orgânica foi extraída com diclorometano e a fase orgânica combinada foi lavada com água e com uma solução salina saturada, foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrada e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com um solvente constituído por diclorometano:acetato de etilo=l:2:5. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter um produto na forma de um sólido branco (55mg, 63%) . 1H-RMN (CDC13, 300MHz); δ = 8,14 (s, 1H) , 8,08 (d, J=2,lHz, 1H) , 7,82 (s, 2H) , 4,41 (m, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 3,90 (m, 2H) . MS(ESI) ; 504,8 (M++l) . c) Síntese de (7-bromo-2,3-dihidro-pirido[2,3- b][1,4]oxazin-l-il)-(3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-metanona

Dissolveu-se num balão de 100 ml, (7-bromo-2,3-dihidro-pirido [2,3-b][1,4]oxazin-l-il)-(3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-metanona (55mg, 0,108mmol) em diclorometano e arrefeceu-se a 02C. Adicionou-se tribrometo de boro 1,0M dissolvido em (l,63ml, l,63mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 10 horas. Adicionou-se n-hexano e água e o sólido resultante foi filtrado e seguidamente o produto em bruto foi purificado por recristalização em diclorometano para se obter um sólido branco na forma de um sal de ATF. O sólido resultante foi dissolvido em diclorometano e depois lavado com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 10%, água e solução salina saturada. A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida para se obter o composto alvo 25 na forma de um sólido branco (16,6mg, 31 %). 1H-RMN (CDC13, 300MHz); δ = 10,66 (s, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 8,05 (d, J=2,4Hz, 1H), 7,78 (s, 2H), 4,36 (m, 2H), 3,83 (m, 2H) . MS (ESI) ; 490,7 (M++l) .

Exemplo 26) Síntese de (2,3-dihidro-pirido[4,3-b] [1,4]oxazin-4-il)-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-metanona (composto 26) a) Síntese de (2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il) -(3-fluoro-4-metóxi-fenil)-metanona

Dissolveu-se num balão de 10 ml, 3,4-dihidro-2H-pirido[4,3- b] [l,4]oxazina (50mg, 0,441mmol) e cloreto de 3-fluoro-4- metóxi-benzoílo (125mg, 0.661mmol) em diclorometano.

Adicionou-se trietilamina (0,77ml, l,288mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Após neutralização com uma solução de ácido clorídrico IN, a mistura foi extraída com diclorometano. A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrada e evaporada sobre pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com o solvente acetato de etilo. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter um sólido branco (42,lmg, 33%) . 1H-RMN (CDCI3, 300MHz); δ = 8,15 (s, 1H) , 8,11 (d, J=5,7Hz, 1H) , 7,31 (m, 1H) , 7,27 (d, J=3,8Hz, 1H) , 6, 92-6, 98 (m, 1H) , 6,85 (d, J= 5,7Hz, 1H) , 4,43-4,46 (m, 2H) , 4,02-4,05 (m, 2H) , 3, 92 (s, 3H) . MS (ESI) ; 289, 1 (M++l) . b) Síntese de (2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-(3-fluor0-4-hidróxi-fenil)-metanona

Dissolveu-se num balão de 10 ml, (2,3-dihidro-pirido[4,3-b] [1,4]oxazin-4-il)-(3-fluoro-4-metóxi-fenil)-metanona (30mg,0,104mmol) em diclorometano e a mistura foi arrefecida a 0°C. Adicionou-se tribrometo de boro 1,0M dissolvido em diclorometano (l,25ml, l,25mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 10 horas. Adicionou-se n-hexano e água filtrando-se de seguida para se obter um sólido. O sólido resultante foi purificado por CL-Massa preparativa utilizando 0,05% de ATF em acetonitrilo e 0,05% de ATF em água. As fracções contendo o produto foram recolhidas e ajustadas para pH 6 a 7 com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A fase orgânica foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi evaporada sob pressão reduzida para se obter o composto alvo 26 na forma de um sólido branco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 8,37 (s, 1H) , 8,05 (d, J=5,3Hz, 1H) , 7,39 (d, J=ll,8Hz, 1H) , 7,25 (d, J=8,3Hz, 1H) , 6. 97 (m, 2H) , 4,36-4,39 (m, 2H) , 3, 93-3, 90 (m, 2H) . MS (ESI) ; 275,2 (M++l) .

Exemplo 27) Síntese de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(7-metil-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 27-2) a) Síntese de (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-(7-metil-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 27-1)

Dissolveu-se num balão de 10 ml, 7-metil-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b] [l,4]oxazina (79mg, 0,52mmol) e cloreto de 3,5-dibromo-4-metóxi-benzoílo (259mg, 0,79mmol) em diclorometano (2ml). Adicionou-se trietilamina (0,22ml, l,58mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Após neutralização com uma solução de ácido clorídrico IN, a mistura foi extraída com diclorometano. A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2SC>4) , filtrada e evaporada sobre pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com um solvente constituído por metanol: diclorometano=l: 30 . As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter um sólido branco (210mg, 90%). 1H-RMN (CDC13, 300MHz); δ = 8,25 (s, 1H) , 7,87 (d, J=l,5Hz, 1H) , 7,68 (s, 1H) , 4,45-4,42 (m, 2H) , 3,95-3,91 (m, 2H) , 3,94 (s, 3H), 2,21 (s, 3H). MS (ESI) ; 439, 9 (M++l) . b) Síntese de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(7-metil-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 27-2)

Dissolveu-se num balão de 5 ml, (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil) -(7-metil-2,3-dihidro-pirido [2,3-b] [1,4]oxazin-l-il)-metanona (lOOmg, 0,23mmol), brometo de lítio (39mg, 0,45mmol), piperazina (30mg, 0,35mmol) e adicionou-se N,N- dimetilformamida (lml) e depois agitou-se a 100°C durante 30 minutos. Adicionou-se brometo de lítio (39mg, 0,45mmol) e depois agitou-se a 100°C durante 1 hora. Adicionou-se ainda brometo de lítio (39mg, 0,45mmol) e depois agitou-se durante 1 hora. Após neutralização com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio a pH 8 a 9, o pH da mistura foi ajustado para pH 6 novamente utilizando ácido clorídrico IN. O sólido formado foi filtrado. O sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com um solvente constituído por metanol:diclorometano=l:30 . As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para obter o composto alvo 27-2 na forma de um sólido branco (74mg, 76%). ^-RMN (DMSO-dg, 300MHz); δ = 10,61 (br s, 1H) , 7,77-7,75 (m, 4H) , 4,35-4,32 (m, 2H) , 3, 85-3, 82 (m, 2H) , 2,15 (s, 3H) . MS (ESI) ; 426, 8 (M++l) .

Exemplo 28) Síntese de (3,5-difluoro-4-metóxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (composto 28)

Dissolveu-se num balão de 10 ml, 3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-b] [l,4]oxazina (60mg, 0,44mmol) e cloreto de 3,5-difluoro- 4-metóxi-benzoílo (120mg, 0,572mmol) em diclorometano (lml). Adicionou-se trietilamina (0.080ml, 0.57mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Após a reacção estar completa por adição de água à mistura reaccional, a fase orgânica foi extraída com diclorometano e a fase orgânica combinada foi lavada com água e solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04), filtrada e evaporada sobre pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com um solvente constituído por diclorometano: acetato de etilo:n-hexano=l:2:5. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter o composto alvo 28 na forma dum sólido branco (102mg, 76%) . 1H-RMN (CDC13, 300MHz); δ = 8,17 (br s, 1H) , 8,14 (d, J=5,7Hz, 1H) , 7,08 (d, J=7,2Hz, 2H) , 6,85(d, J=5,7Hz, 1H) , 4,43 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,01 (m, 2H). MS (ESI) ; 307,2 (M++l) .

Exemplo 29) Síntese de (3,5-difluoro-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (composto 29)

Dissolveu-se num balão de 10 ml, (3,5-difluoro-4-metóxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (50g, 0,163mmol), (brometo de litio (57mg, 0,65mmol), piperazina (21mg, 0,24mmol) em N,N-dimetilformamida e depois agitou-se a 100°C durante 3 horas. Após a reacção estar completa por adição gota a gota de água, a mistura foi ajustado para condições fracamente ácidas (pH 6) utilizando ácido clorídrico IN e o sólido formado foi filtrado e lavado com água destilada e acetato de etilo. O sólido resultante foi recristalizado em metanol para obter o composto alvo 29 i.e.(3,5-difluoro-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (31mg, 65%) . 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 10,9 (br s, 1H) , 8,45 (br s, 1H) , 8,01 (m, 1H) , 7,81 (d, J=7,2Hz, 2H) , 6,95 (d, J=5,34

Hz, 1H), 4,38 (m, 2H), 3.91 (m, 2H). MS (ESI) ; 293, 1 (M++l) .

Exemplo 30) Síntese de (5-cloro-2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-(3,5-dibromo-4-hidroxifenil)-metanona (composto 30) a) Síntese de (5-cloro-2,3-dihidro-pirido[4,3- b] [1,4]oxazin-4-il)-(3,5-dibromo-4-metóxifenil)-metanona

Dissolveu-se num balão de 50 ml equipado com um refrigerador de refluxo, 5-cloro-3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-b] [l,4]oxazina (890mg,5,22mmol) em éter butilico (20ml), e adicionou-se hidreto de sódio em óleo mineral a 60% (250mg, 6,26mmol) e agitou-se a 125°C durante 3,5 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e adicionou-se cloreto de 3,5-dibromo-4-metóxi-benzoílo (2,06g, 6,26mmol) e agitou-se a 125°C durante 24 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. 0 resíduo foi lavado com metanol e seco sob sobre pressão reduzida para se obter um sólido branco (l,2g, 50%). 1H-RMN (CDC13, 300MHz); δ = 8,09 (d, J=5,7Hz, 1H) , 7,78 (s, 2H) , 6,86 (d, J= 5,7Hz, 1H) , 4,47-4,31 (m, 2H) , 4,02-3,82 (m, 2H) , 3,93 (s, 3H) . MS (ESI) ; 461 (M++l) . b) Síntese de (5-cloro-2,3-dihidro-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-4-il)-(3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-metanona

Dissolveu-se num balão de 5 ml equipado com um refrigerador de refluxo, 5-cloro-2,3-dihidro-pirido[4,3-b][ 1,4]oxazin-4-il)-(3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-metanona (48mg, 0,lmmol) em diclorometano (0,5ml) e clorofórmio (0,5ml). Adicionou-se gota a gota tribrometo de boro 1,0 M dissolvido em diclorometano (lml, lmmol) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada a 45°C durante 18 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente adicionou-se metanol (lml) e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 10 minutos. Após evaporação sob pressão reduzida, adicionou-se diclorometano e depois agitou-se. A mistura reaccional foi filtrada para se obter o composto alvo 30 na forma de um sólido branco (24mg, 54%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 10,80 (br s, 1H) , 8,06 (d, J=5,7Hz, 1H) , 7,78 (s, 2H) , 7,04 (d, J=5,7Hz, 1H) , 4,55-4,16 (m, 2H), 4,04-3,91 (m, 2H). MS (ESI) ; 447, 0 (M++1) .

Exemplo 31) Síntese de (2,6-dicloro-piridin-4-il)-(2,3-dihidro- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il) metanona (composto 31)

Dissolveu-se num balão de 25 ml, ácido 2,6-dicloro-isonicotínico (lOOmg, 0,52 mmol) em cloreto de tionilo (0,76ml), e uma quantidade catalítica de N,N-dimetil formamida e agitou-se seguidamente durante 4 horas sob refluxo. Cloreto de tionilo foi removido sob pressão reduzida, e adicionou-se 3,4-dihidro-2H-pirido[4,3- b][l,4]oxazina (78mg, 0,57mmol) e piridina (0,13ml) ao vaso reaccional e dissolveu-se em N,N-dimetilacetamida (2,6ml) e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional foi extraída com diclorometano, e a fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro (MgSCg) e evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com um solvente constituído por n-hexano: acetato de etilo=2:l. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter o composto alvo 31 na forma de um sólido amarelo (116mg, 72%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); 8= 9,18 (br s, 1H) , 8,15 (d, J=5,7Hz, 1H) , 7,81 (s, 2H) , 6,99 (d, J=5,7Hz, 1H) , 4,55- 4,25 (m, 2H), 3,94-3,86 (m, 2H). MS (ESI) ; 310,1 (M++1) .

Exemplo 32) Síntese de (2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-(6-hidróxi-piridin-3-il)-metanona (composto 32)

Dissolveu-se num balão de 25 ml, ácido 6-hidróxi-nicotínico (102mg, 0,73mmol) em N,N-dimetilacetamida (2,7ml) e depois arrefeceu-se até -152C. Foi adicionado cloreto de tionilo (0,06ml) e a temperatura foi aumentada lentamente até -5°C e depois agitou-se a -5°C durante 30 minutos. A mistura foi arrefecida novamente a -15°C e depois adicionou-se 3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-b][l,4]oxazina (lOOmg, 0,73mmol) e adicionou-se carbonato de potássio (127mg, 0,82 mmol) e agitou-se durante 10 minutos. A temperatura foi aumentada até à temperatura ambiente e depois agitou-se durante 14 horas. Adicionou-se acetato de etilo à mistura reaccional, e a mistura foi neutralizada com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica de amina eluindo com um solvente constituído por diclorometano:metanol=50:1. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter o composto alvo 32 na forma de um sólido branco (86mg, 45%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 12,0 (br s, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 8,06 (d, J= 5,7Hz, 1H) , 7,77 (d, <7=2,1Hz, 1H) , 7,56 (dd, J=2,7Hz, 9,3Hz, 1H), 6,94 (d, J=5,7Hz, 1H), 6,34 (d, J= 9,3Hz, 1H) , 4, 45-4,25 (m, 2H) , 4, 00-3, 92 (m, 2H) . MS (ESI) ; 258,1 (M++1) .

Exemplo 33) Síntese de sal cloridrato de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (composto 33)

Num balão de 25 ml adicionou-se, (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (510mg, l,23mmol) e tetrahidrofurano (40ml) e agitou-se a 75°C durante 20 minutos. Adicionou-se gota a gota ácido clorídrico 4,0M dissolvido em 1,4-dioxano (0,34ml, l,36mmol) e depois agitou-se a 75°C durante 10 minutos. A mistura reaccional foi filtrada a quente sem arrefecimento e lavou-se com éter, e o sólido resultante foi seco sobre vácuo a 60°C durante 12 horas para se obter o composto alvo 33 na forma de um sólido branco (520mg, 93,7%). ^-RMN (DMSO-dg, 300MHz); δ = 8,88 (s, 1H) , 8,36 (d, J= 6,4 H z, 1H) , 7,80 (s, 2H) , 7,39 (d, J=6,3Hz, 1H) , 4,54- 4,51 (m, 2H) , 3, 98-3, 95 (m, 2H) . MS (ESI) ; 413,1 (M++1) .

Exemplo 34) Síntese de (3-cloro-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro- pirido[3,4-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 34) a) Síntese de (3-cloro-4-metóxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona

Dissolveu-se num balão de 10 ml, 2,3-dihidro-lH-pirido[3,4- b] [l,4]oxazina (60mg, 0,441mmol) e cloreto de 3-cloro-4- metóxi-benzoílo (108mg, 0,529mmol) em diclorometano (3ml).

Adicionou-se trietilamina (0,12ml, 0,881mmol) e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Após neutralização com uma solução de ácido clorídrico IN, a mistura foi extraída com diclorometano, e a fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2SC>4) , filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com um solvente de acetato de etilo:n-hexano=l:1. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter um sólido branco (134mg, 99,8%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 8,28 (s, 1H) , 7,94 (d, J=5,7Hz, 1H) , 7,64 (d, J=2,3Hz, 1H) , 7,45 (dd, J=2,3Hz, 8, 8Hz, 1H) , 6,98 (d, J=5,3Hz, 1H) , 6,94 (d, J=8,8Hz, 1H) , 4,41-4,38 (m, 2H), 4,01-3,98 (m, 2H), 3,96 (s, 3H). MS (ESI) ; 305, 1 (M++1) . b) Síntese de (3-cloro-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro- pirido[3,4-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona

Dissolveu-se num balão de 10 ml, (3-cloro-4-metóxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[3,4-b] [1,4]oxazin-l-il)-metanona 134mg, 0,441mmol) em diclorometano (5ml), e a mistura foi arrefecida até 0°C. Adicionou-se tribrometo de boro 1,0M em diclorometano (2,2ml, 2,2mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 horas. Após neutralização com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio até pH 8 a 9, a mistura foi ajustada para pH 6 novamente utilizando ácido clorídrico IN e extraiu-se com diclorometano. A fase orgânica combinada foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com um solvente constituído por metanol:diclorometano=l:20. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter o composto alvo 34 na forma de um sólido branco (65mg,50.9%) . 1H-RMN (CD3OD, 300MHz); δ = 8,17 (s, 1H) , 7,88 (d, J=5,7Hz, 1H) , 7,64 (d, J=1,9Hz, 1H) , 7,42 (dd, J=l,9Hz, 8,8Hz, 1H) , 7,33 (d, J=5,7 H z, 1H) , 6,98 (d, J=8,4Hz, 1H) , 4,39 (m, 2H) , 4, 00 (m, 2H) . MS (ESI) ; 291,1 (M++1) .

Exemplo 35) Síntese de 2,6-dibromo-4-(2,3-dihidro-pirido[4,3- b][1,4]oxaxin-4-sulfonil)-fenol (composto 35-2) a) Síntese de 4-(4-metóxi-benzenesulfonil)-3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-b][l,4]oxazina

Dissolveu-se num balão de 25 ml, 3,4-dihidro-2H-pirido[4,3- b][l,4]oxazina (370mg, 2,72mmol) e cloreto de 4- metóxibenzenosulfonilo (618mg, 2,99mmol) em diclorometano (10ml). Adicionou-se trietilamina (0,45ml, 3,23mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Após neutralização com uma solução de ácido clorídrico 1 N, a mistura foi extraída com diclorometano, e a fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrada e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com o solvente diclorometano. As fracções contendo o resíduo foram recolhidas e evaporadas para se obter um sólido verde-claro (700mg, 84,1 %). 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 8,98 (s, 1H) , 8,21 (d, J=5,3Hz, 1H) , 7, 62-7,57 (m, 2H) , 6,96-6,91 (m, 2H) , 6,75 (d,<J=5,7Hz, 1H) , 3, 88-3,79 (m, 7H) . MS (ESI) ; 307 (M++1) . b) Síntese de 4-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b] [1,4]oxazin-4-sulfonil)-fenol (composto 35-1)

Dissolveu-se num balão de 100 ml, 4-(4-metóxi- benzenesulfonil)-3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazina (699mg,2,282mmol) em diclorometano e (30ml) e a mistura foi arrefecida a 0°C. Adicionou-se à solução tribrometo de boro 1,0M dissolvido em diclorometano (ll,4ml, ll,4mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 horas. Após neutralização com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio saturado até pH 8 a 9, o pH da mistura foi ajustado para pH 6 utilizando novamente ácido clorídrico IN e extraiu-se com diclorometano. A fase orgânica combinada foi lavada com solução salina saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com um solvente constituído por metanol:diclorometano=l:20. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter um sólido branco (375mg, 56.2%). ^-RMN (DMSO-dg, 300MHz); δ = 10,80 (br s, 1H) , 8,73 (s, 1H) , 8,15 (d, J=5,7Hz, 1H) , 7,50-7,45 (m, 2H) , 6,91-6,87 (m, 3H), 3,85-3,82 (m, 2H), 3,75-3,72 (m, 2H). MS (ESI) ; 293, 1 (M++1) . c) Síntese de 2,6-dibromo-4-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b] [1,4]oxazin-4-sulfonil)-fenol

Adicionou-se a um balão de 25 ml, 4-(2,3-dihidro-pirido [ 4 , 3-b] [1,4]oxazin-4-sulfonil)-fenol (364mg, l,25mmol) e metanol (7ml) e a temperatura foi levada a -25°C. Adicionou-se à solução anterior gota a gota 1,3-dibromo-5,5'-dimetilhidantoína (20,4mg, 0,07mmol) em metanol (lml) a -25°C. Após agitação a -25°C durante 30 minutos, adicionou-se ainda gota a gota 1,3-dibromo-5,5'-dimetilhidantoína (20,4mg, 0,07mmol) dissolvida em metanol (lml) a -25°C. Após a reacção encontrar-se completa, adicionou-se água (10ml) à solução anterior e a mistura foi extraída com acetato de etilo, e a fase orgânica combinada foi lavada com uma solução salina saturada e secou-se sobre sulfato de sódio anidro (Na2SC>4) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com um solvente constituído metanol:diclorometano=l:20. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter um sólido verde pálido. O sólido resultante foi recristalizado a partir de éter dietílico para se obter o composto alvo 35-2 na forma de um sólido branco (392mg, 69.9%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 8,78 (s, 1H) , 8,25 (d, J=5,3Hz, 1H), 7,80 (s, 2H), 7,03 (d, J=5,7Hz, 1H), 3,93 (s, 4H) . MS (ESI) ; 448,7 (M++1) .

Exemplo 36) Síntese de (3-cloro-4-hidróxi-5-nitro-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-l-il)-metanone (composto 36) a) Síntese de (3-cloro-4-metóxi-5-nitro-fenil)- (2,3-dihidro-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona

Dissolveu-se num balão de 10 ml, 2,3-dihidro-lH-pirido[3,4- b] [l,4]oxazina (96,2mg, 0,706mmol) e cloreto de 3-cloro-4- metóxi-5-nitrobenzoílo (194mg, 0,777mmol) em diclorometano (3ml) . Adicionou-se à solução trietilamina (0,15ml, l,059mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Após neutralização com ácido clorídrico IN, a mistura foi extraída com diclorometano, e a fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com um solvente constituído por acetato de etilo:n-hexano=l:1. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter um sólido amarelo (206mg, 83,4%) . 1H-RMN (CDC13, 300MHz); δ = 8,33 (s, 1H) , 8,03 (d, J=5,7Hz, 1H) , 7,90 (d, J=2,3Hz, 1H) , 7,83 (d, J=2,3Hz, 1H) , 7,ll(d, J=5,7Hz, 1H) , 4,44-4,40 (m, 2H) , 4,10 (s, 3H) , 4,01-3,98 (m, 2H) . b) Síntese de (3-cloro-4-hidróxi-5-nitro-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona

Adicionou-se a um balão de 25 ml, (3-cloro-4-metóxi-5-nitro-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (176mg, 0,441mmol), cloreto de litio, (42,7mg, l,006mmol), piperazina (65mg, 0,755mmol) e N,N-dimetil formamida (5ml) e agitou-se a 100°C durante 30 minutos. Cloreto de litio foi ainda adicionado à solução (42,7mg, l,006mmol) e depois agitou-se a 100°C durante 2 horas. Após neutralização com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio até pH 8 a 9, o pH da mistura foi agitado novamente para pH 6 utilizando ácido clorídrico para formar um sólido. O sólido resultante foi filtrado e recristalizado em metanol e tetrahidrofurano para se obter o composto alvo 36 na forma de um sólido amarelo (153mg, 91%) . 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 8,38 (s, 1H) , 8,13 (d, J=2,3Hz, 1H), 8,06 (d, J=5,7Hz, 1H), 7,85 (d, J=2,3Hz, 1H), 7,56 (d, <J=5,7Hz, 1H) , 4,40-4,36 (m, 2H) , 3, 96-3, 93 (m, 2H) . MS (ESI) ; 336, 0 (M++1) .

Exemplo 37) Síntese de (3-cloro-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro- pirido [4, 3-b] [1, 4] oxazin-4-il) -metanona (composto 37)

Dissolveu-se num balão de 25 ml, (3-cloro-4-metóxi-fenil) -(2,3-dihidro-pirido[4,3-b] [l,4]oxazin-4-il)-metanona (223mg,0,73mmol) em diclorometano, e a mistura foi arrefecida a 0°C. Adicionou-se à solução tribrometo de boro 1,0M dissolvido em diclorometano (3,65ml, 3,65mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se o solvente n-hexano e o sólido formado foi filtrado. O sólido resultante foi dissolvido em metanol e concentrado. Após adição e dissolução em água, o pH da mistura foi ajustado para pH 6 com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e depois extraiu-se com diclorometano. A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2SC>4) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. 0 resíduo foi recristalizado a partir de diclorometano e n-hexano para se obter o composto alvo 37 na forma dum sólido branco (80mg, 38%). ^-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 10,92 (br s, 1H) , 8,37 (br s, 1H) , 8,05 (d, J= 5,3Hz, 1H) , 7,58 (d, J=2,3Hz, 1H) , 7,38 (dd, J= 8,4 H z, 2,3Hz, 1H) , 7,01 (d, J=8,4Hz, 1H) , 6,94 (d, J=5,3Hz, 1H) , 4,38 (m, 2H) , 3,91 (m, 2H) . MS (ESI) ; 291,2 (M++1) .

Exemplo 38) Síntese de (3-bromo-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (composto 38)

Através do mesmo processo que no Exemplo 3, fez-se reagir, (3-bromo-4-metóxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3— b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (296mg, 0,85mmol) e solução de tribrometo de boro 1M (4,25ml, 4,25mmol) para se obter o composto alvo 38, i.e., (3-bromo-4-hidróxi-fenil)-(2,3- dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (256mg, 89%) . 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 8,37 (br s, 1H) , 8,05 (d, J=5,7Hz, 1H) , 7,71 (d, J=l,9Hz, 1H) , 7,41 (dd, J=8,0Hz, 1, 9Hz, 1H) , 6,98 (d, J=8,8Hz, 1H) , 6,94 (d, J=5,7Hz, 1H) , 4,56 (m, 2H) , 4,01 (m, 2H) . MS (ESI) ; 335, 1 (M++1) .

Exemplo 39) Síntese de (3,5-dicloro-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido [4, 3-b] [1, 4] oxazin-4-il) -metanona (composto 39)

Dissolveu-se num balão de 25 ml, (3,5-dicloro-4-metóxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (344mg, l,0mmol), cloreto de litio (219mg, 6mmol) e piperazina (105mg, l,2mmol) em N,N-dimetilformamida. Após agitação a 100 °C durante 2 horas, adicionou-se água para parar a reacção. O pH da mistura foi ajustado para pH 6 utilizando ácido clorídrico IN, e o sólido formado foi filtrado e lavado com água destilada e éter. O sólido resultante foi recristalizado em diclorometano e n-hexano para se obter o composto alvo 39, i.e., (3,5-dicloro- 4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)metanona (48mg, 16%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 8,43 (br s, 1H) , 8,08 (br s, 1H) , 7,58 (s, 2H) , 6,95 (d, J=5,3Hz, 1H) , 4,39 (m, 2H) , 3,90 (m, 2H). MS (ESI) ; 325, 0 (M++1) .

Exemplo 40) Síntese de (3-bromo-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro- pirido [3, 4-b] [1, 4] oxazin-l-il) -metanona (composto 40)

Através do mesmo processo que no Exemplo 3, fez-se reagir, (3-bromo-4-metóxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[3,4-b] [ 1,4]oxazin-4-il)-metanona (200mg, 0,58 mmol) e solução de tribrometo de boro 1M (2,9ml, 2,9mmol) para se obter o composto alvo 40, i.e., (3-bromo-4-hidróxi-fenil)-(2,3- dihidro-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona na forma de um sólido beige (95mg, 49%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 11,1 (br s, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 7,94 (d, J= 5,3 H z, 1H), 7,77 (d, J=l,9Hz, 1H), 7,47 (dd, J= 8,4 H z, 1,9Hz, 1H) , 7,32 (d, J=5,3Hz, 1H) , 7,01 (d, J= 8,4Hz, 1H) , 4,33 (m, 2H) , 3,90 (m, 2H) . MS (ESI) ; 335, 1 (M++1) .

Exemplo 41) Síntese de (3,5-dicloro-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 41)

Através do mesmo processo que no Exemplo 39, fez-se reagir, (3,5-dicloro-4-metóxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[3,4-b] [1,4]oxazin-l-il)-metanona (lOOmg, 0,29mmol), cloreto de lítio (124mg, 2,9mmol) e piperazina (38mg, 0,44mmol). 0 sólido resultante foi purificado por recristalização em metanol para se obter o composto alvo 41 na forma de um sólido castanho claro (40mg, 47%) . 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); 8 = 10,9 (br s, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 7,95 (d, J= 5,3 H z, 1H) , 7,64 (s, 2H) , 7,40 (d, J=5,3Hz, 1H) , 4,33 (m, 2H) , 3,89 (m, 2H) . MS (ESI) ; 325, 1 (M++1) .

Exemplo 42) Síntese de 2-(3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-1-(2,3-dihidro-pirido [4, 3-b] [1, 4] oxazin-4-il) -etanona (composto 42) a) Síntese de 1-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-2-(4-metóxi-fenil)-etanona

Dissolveu-se num balão de 10 ml,3,4-dihidro-2H-pirido[4.3- b] [l,4]oxazina (lOOmg, 0,73mmol) e cloreto de (4-metóxi- fenil)-acetilo (163mg, 0,88mmol) em diclorometano.

Adicionou-se à solução trietilamina (0,21 ml, l,46mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Após a reacção encontrar-se completa por adição de água, a mistura reaccional foi extraída com diclorometano. A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com um solvente constituído por diclorometano:metanol=9:1. as fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter o composto alvo, i.e., 1-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b] [1,4]oxazin-4-il)- 2-(4-metóxi-fenil)-etanona na forma de um líquido amarelo (198mg, 95%). 1H-RMN (CDC13, 300MHz); δ = 8,51 (br s, 1H) , 8,22 (d, J=5,3Hz, 1H), 7,23 (d, 2H, J=8,4Hz), 6,85 (d, J=8,4Hz, 2H), 6,81 (d, <J=5,3Hz, 1H) , 4,21 (br s, 2H) , 3,94 (br s, 2H) , 3,91 (s, 2H), 3,79 (s, 3H). MS (ESI) ; 285, 1 (M++1) . b) Síntese de 1-(2,1-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-2-(4-metóxi-fenil)-etanona

Através do mesmo processo que no Exemplo 3, fez-se reagir 1- (2,3-dihidro-pirido[4.3-b] [1,4]oxazin-4-il)-2-(4-metóxi-fenil)-etanona (130mg, 0,46mmol) e uma solução de tribrometo de boro 1M (2,3ml, 2,3mmol) para se obter o composto alvo, i.e., 1-(2,3-dihidro-pirido[4,3- b] [ 1,4]oxazin-4-il)-2-(4-metóxi-fenil)-etanona, na forma de um líquido amarelo (lOOmg, 81%). 1H-RMN (CDCI3, 300MHz); δ = 9,29 (br s, 1H) , 8,97 (br s, 1H), 8,10 (d, J=5,7Hz, 1H), 7,02 (d, 2H, J=8,4Hz), 6,90 (d, J=5,7Hz, 2H), 6,69 (d, J=8,4Hz, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,90 (br s, 2H), 3,85 (s, 2H). MS (ESI) ; 271,1 (M++1) . c) Síntese de 2-(3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-1-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-etanona

Dissolveu-se num balão de 10 ml, 1-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-2-(4-hidróxi-fenil)-etanona (88mg, 0,33mmol) e bromohidantoína (93mg, 0,33mmol) num solvente constituído por metanol:diclorometano=2:1. A mistura foi agitada a -30 °C durante 0,5 hora. Após a reacção estar completa por adição de água, a mistura reaccional foi extraída com diclorometano, e a fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por recristalização em diclorometano para se obter o composto alvo 42, i.e., 2-(3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-1- (2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-etanona, na forma de um sólido beige (13,8mg, 10%). 1H-RMN (CDC13, 300MHz); δ = 9,81 (br s, 1H) , 8,94 (br s, 1H), 8,11 (d, J=5,3Hz, 1H), 7,41 (s, 2H), 6,93 (d, J=5,3Hz, 1H) , 4,37 (m, 2H) , 3,94 (m, 2H) , 3,92 (s, 2H) . MS (ESI) ; 426, 9 (M++1) .

Example 43) Síntese de (2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-(3-metóxi-isoxazol-5-il)-metanona composto 43)

Dissolveu-se num balão de 10 ml, 3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-b] [l,4]oxazina (lOOmg, 0,73mmol) e cloreto de 3-metóxi-isoxazol-5-carbonil (131mg, 0,80mmol) em diclorometano.

Adicionou-se trietilamina (0,51ml, 3,65mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Após a reacção encontrar-se completa, através da adição de água gota a gota, a mistura reaccional foi extraída com diclorometano, e a fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica de amina eluindo com um solvente constituído por diclorometano:metanol = 30 :1. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter o composto alvo 43, i.e., (2,3-dihidro-pirido[4.3-b] [1,4]oxazin-4-il)-(3- metóxi-isoxazol-5-il)-metanona, na forma de um sólido castanho claro (149mg, 78%). 1H-NMR (CDC13, 300MHz); δ = 8,77 (br s, 1H) , 8,16 (d, 1H, J= 5, 3 H z) , 6,98 (d, J=5,3Hz, 1H) , 6,88 (s, 1H) , 4,42 (m, 2H) , 4,04 (m, 2H), 3,96 (s, 3H) . MS (ESI) ; 262,1 (M++1) .

Exemplo 44) Síntese de (2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-(3-hidróxi-isoxazol-5-il)-metanona (composto 44) a) Síntese de (3-benziloxi-isoxazol-5-il-(2,3-dihidro-pirido [4,3-b] [1,4]oxazin-4-il)-metanona

Adicionou-se e dissolveu-se em 10 ml de tetrahidrofurano, ácido 3-benzilóxi-isoxazol-5-carboxílico (50mg, 0,23mmol) e uma quantidade catalítica de N,N-dimetilformamida, e seguidamente cloreto de oxalilo (35mg, 0,28mmol) foram adicionados lentamente à solução e depois agitado à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano, adicionou-se trietilamina (115mg, l,15mmol) e 3,4-dihidro-2H-pirido[4,3- b] [l,4]oxazina (31mg, 0,23mmol) e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Após a reacção estar completa adicionando água gota a gota, a mistura reaccional foi extraída com diclorometano, e a fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2SC>4) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica de amina eluindo com um solvente constituído por diclorometano:metanol=30:1. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter (3-benzilóxi-isoxazol-5-il)-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b] [1,4]oxazin-4-il)-metanona na forma de um líquido castanho pálido (55mg, 54% em dois passos). 1H-RMN(CDC13, 300MHz); δ = 8,23 (d, 1H, J=5,3Hz), 7,32-7,48 (m, 6H) , 6,87 (d, 1H, <7=5,3Hz), 6,52 (br s, 1H) , 5,30 (s, 2H) , 4,44 (m, 2H) , 4,13 (m, 2H) . MS (ESI) ; 338,1 (M++1) . b) Síntese de (2,3-dihidro-pirido[4,3-b][ 1,4]oxazin-4-il) -(3-hidróxi-isoxazol-5-il)-metanona

Dissolveu-se em 3 ml de ácido bromidrico a 33% numa solução de ácido acético, (3-benziloxi-isoxazol-5-il)-(2,3-dihidro-pirido [ 4 , 3-b] [ 1,4]oxazin-4-il)-metanona (45mg, 0,13mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 24 horas. Após a reacção estar completa, através da adição de água gota a gota, o pH da mistura foi ajustado para um estado fracamente acídico (pH=6) utilizando uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. A fase aquosa foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado utilizando uma placa de CCF preparativa para se obter o composto alvo 44,i.e., (2,3— dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-(3-hidróxi-isoxazol-5-il)-metanona na forma dum sólido branco (8mg, 24%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 8,70 (br s, 1H) , 8,13 (d, J=5,3Hz, 1H) , 6,97 (d, J=5,3Hz, 1H) , 6,25 (br s, 1H) , 4,40 (m, 2H) , 4,04 (m, 2H) . MS (ESI) ; 248,1 (M++1) .

Exemplo 45) Síntese de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-[7-(4- trifluorometil-fenil)-2,3-dihidro-pirido[2,3- b][1,41oxazin-l-il]-metanona (composto 45) a) Síntese de 7-bromo-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3- b] [1,4]oxazina

Dissolveu-se 7-bromo-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2-ona (l,3g, 5,68mmol) em 30ml de tetrahidrofurano anidro sob atmosfera de azoto e a mistura foi arrefecida até 0°C. Dissolveu-se hidreto de alumínio lítio 1,0M em tetrahidrofurano (6,90ml, 6,82mmol) e depois agitou-se durante 30 minutos. Adicionou-se gota a gota água (0,3ml), hidróxido de sódio a 10% (0,6ml) e água (0,9ml) por esta ordem e depois agitou-se vigorosamente à temperatura ambiente durante 1 hora. O sólido resultante foi filtrado e lavado com um excesso de acetato de etilo. O filtrado foi lavado com água e solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida para se obter 7-bromo-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][l,4]oxazina na forma de um sólido branco (629mg, 52%) . 1H-RMN (CDC13, 300MHz); δ = 7,63 (d, J=2,3Hz, 1H) , 6,96 (d, J=2,3Hz, 1H) , 4,39 (m, 2H) , 3,93 (br s, 1H) , 3,42 (m, 2H) . MS (ESI) ; 215,0 (M++1) . b) Síntese de 7-(4-trifluorometil-fenil)-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b] [l,4]oxazina

Adicionou-se a 3 ml de tetrahidrofurano e 0,5 ml de água destilada, ácido 7-bromo-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3- b] [l,4]oxazina (80,0mg, 0,37mmol), 4-fluorometil-fenil borónico (78mg, 0,41mmol), carbonato de potássio (103 mg, 0,74mmol) e adicionou-se tetraquis de trifenilfosfina paládio (21mg, 0,02mmol) e depois agitou-se a 80°C durante 2 horas. Após a reacção estar completa, a mistura foi extraída com acetato de etilo, e a fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrou-se e evaporou—se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica de amina eluindo com um solvente constituído por diclorometano:metanol = 50 :1. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter 7-(4- trifluorometil-fenil)-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3- b] [l,4]oxazina na forma de sólido branco (77mg, 74%). 1H-RMN(CDCI3 + CD3OD, 300MHz); δ = 7,77 (d, J=2,3Hz, 1H) , 7,67 (d, J= 8,4 H z, 2H) , 7,60 (d, J=8,4Hz, 2H) , 7,11 (d, J=2,3Hz, 1H) , 4,46 (m, 2H) , 3,46 (m, 2H) . MS (ESI) ; 281,1 (M++1) . c) Síntese de (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil) -[7-(4-trifluorometil-fenil-1-2,3-dihidro-pirido[2,3- b] [1,4]oxazin-l-il]-metanona

Dissolveu-se num balão de 10 ml, 7-(4-trifluorometil-fenil) -2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [l,4]oxazina (67mg, 0,24mmol) e cloreto de 3,5-dibromo-4-metóxi-benzoílo (118mg, 0,36mmol) em diclorometano. Adicionou-se à solução trietilamina (0 .17ml,1,20mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Após a reacção estar completa por adição gota a gota de água, a mistura foi extraída com diclorometano, e a fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2SC>4) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com um solvente constituído por diclorometano:metanol=l9:1. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-[7-(4-trifluorometil-fenil) -2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il]-metanona na forma de um sólido branco (122mg, 89%). 1H-RMN (CDCI3, 300MHz); δ = 8,29 (d, J=2,3Hz, 1H) , 8,24 (s, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,67 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,50 (d, J=8,4Hz, 2H) , 4,53 (m, 2H) , 4,02 (m, 2H) , 3,95 (s, 3H) . MS (ESI) ; 570, 9 (M++1) . d) Síntese de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil-[7-(4- trifluorometil-fenil)-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1—i1]-metanona

Dissolveu-se num balão de 10 ml, (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-[7- (4-trifluorometil-fenil)-2,3-dihidro-pirido[2,3-b] [ 1,4]oxazin-l-il]-metanona (122mg, 0,21mmol), brometo de lítio (148mg, l,71mmol) e piperazina (28mg, 0,32mmol) em 3ml de N,N-dimetilformamida e depois agitou-se a 100°C durante 2 horas. Após a reacção encontrar-se completa, através da adição de água gota a gota, a mistura foi ajustada para uma condição fracamente ácida (pH=6) utilizando ácido clorídrico IN. O sólido formado foi filtrado e lavado com água destilada. O sólido resultante foi recristalizado em tetrahidrofurano e metanol para se obter o composto alvo 45, i.e., (3,5-dibromo-4-hidróxi- fenil-[7-(4-trifluorometil-fenil)-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il]-metanona (59 mg, 50%). 1H-RMN (CDC13, 300MHz); δ = 8,28 (d, J=l,9Hz, 1H) , 8,03 (br s, 1H) , 7,73 (s, 2H) , 7,67 (d, <J=8,0Hz, 2H) , 7,51 (d, J=8, 0Hz, 2H) , 6,28 (br s, 1H) , 4,52 (m, 2H) , 4,03 (m, 2H) . MS (ESI) ; 556, 9 (M++1) .

Exemplo 46) Síntese de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-[7-(2- trifluorometil-fenil-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il] -metanona (composto 46) a) Síntese de 7-(2-trifluorometil-fenil)-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b] [l,4]oxazina

Adicionou-se a 3 ml de tetrahidrofurano/0,5 ml de água destilada, 7-bromo-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][l,4]oxazina (80,0mg, 0,37mmol), ácido 2-trifluorometil-fenil borónico (78mg, 0,41mmol), carbonato de potássio (103mg, 0,74mmol) e tetraquis trifenilfosfina paládio (21mg, 0,02mmol) e depois agitou-se a 80°C durante 2 horas. Após a reacção estar completa, a mistura foi extraída com acetato de etilo, e a fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica de amina eluindo com um solvente constituído por diclorometano:metanol=50:1. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter 7-(2-trifluorometil-fenil)-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][l,4]oxazina na forma de um sólido branco (67mg, 64%). 1H-RMN(CDC13, 300MHz); δ = 7,74 (d, J=7,2Hz, 1H), 7,60-7,44 (m, 3H) , 7,31 (d, J=7,6Hz, 1H) , 6,85 (d, J=l,9Hz, 1H) , 4,47 (m, 2H) , 3,88 (br s, 1H) , 3,48 (m, 2H) . MS (ESI) ; 281,1 (M++1) . b) Síntese de (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-[7-(2- trifluorometil-fenil)-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il]-metanona

Dissolveu-se num balão de 10 ml, 7-(2-trifluorometil-fenil)-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b] [l,4]oxazina (67mg, 0,24mmol) e cloreto de 3,5-dibromo-4-metóxi-benzoílo (118mg, 0,36mmol) em diclorometano. Adicionou-se à solução trietilamina (0,17ml, l,20mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Após a reacção estar completa, através da adição gota a gota de água, a mistura foi extraída com diclorometano, e a fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com o solvente diclorometano. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter (3,5-dibromo-4- metóxi-fenil) -[7-(2-trifluorometil-fenil)-2,3-dihidro-pirido[2,3-b] [ 1,4]oxazin-l-il]-metanona na forma de um sólido branco (46mg, 34%). 1H-RMN (CDC13, 300MHz); δ = 7,99 (d, J=2,3Hz, 1H) , 7,72 (d, J=7,2Hz, 1H) , 7,68 (s, 2H) , 7,58-7,48 (m, 3H) , 7,20 (d, J=7,6Hz, 1H) , 4,57 (m, 2H) , 4,04 (m, 2H) , 3,92 (s, 3H) . MS (ESI) ; 570, 9 (M++1) . c) Síntese de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-[7-(2-trifluorometil-fenil)-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il] -metanona

Dissolveu-se num balão de 10 ml, (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-[7-(2-trifluorometil-fenil)-2,3-dihidro-pirido[2,3-b] [ 1,4]oxazin-l-il]-metanona (46mg, 0,08mmol), brometo de lítio (56mg, 0,64mmol) e piperazina (lOmg, 0,04mmol) em 3ml de N,N-dimetilformamida, e a seguir agitou-se a 100°C durante 2 horas. Após a reacção estar completa, através da adição gota a gota de água, o pH da mistura foi ajustado para uma condição fracamente ácida (pH=6) utilizando ácido clorídrico IN. O sólido formado foi filtrado e lavado com água destilada. O sólido resultante foi recristalizado a partir de metanol para se obter o composto alvo 46, i.e., (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-[7-(2-trifluorometil-fenil)- 2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il]-metanona (31 mg, 69%) . 1H-RMN (CDCI3, 300MHz); δ = 7,99 (d, 1H, J=l,9Hz), 7,72 (d, 1H, J=7,6Hz), 7,68 (s, 2H) , 7, 60-7,46 (m, 3H) , 7,21 (d, 1H, J= 6,9 H z) , 6,22 (s, 1H) , 4,56 (m, 2H) , 4,05 (m, 2H) . MS (ESI) ; 556, 9 (M++1) .

Exemplo 47) Síntese de 1-(3,5-dibromo-4-hidróxi-benzoílo)-dihidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-carbonitrilo (composto 47-2) a) Síntese de 2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-carbonitrilo

Dissolveu-se num balão de 5 ml, 7-bromo-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][l,4]oxazina (24mg, 0,lllmmol) em N-metilpirrolidona (NMP) (20,3ml), e adicionou-se à solução cianeto cuproso (CuCN) (16mg, 0,178mmol) e depois agitou-se num microondas a 180°C durante 10 minutos utilizando um aparelho de microondas de (100W). A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e adicionou-se água (10ml), e extraiu-se com acetato de etilo (10ml*2) . A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro (MgS04) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com um solvente constituído por diclorometano:metanol=20:1. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter um sólido amarelo pálido (17mg, rendimento quantitativo). 1H-RMN(CD30D, 300MHz); δ = 7,97-7,88 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,49 (t, J= 4,3 H z, 2H) , 4,19 (br s, 1H) , 3,47 (t, J=4,3Hz, 2H) . MS (ESI) ; 162 (M++1) . b) Síntese de 1-(3,5-dibromo-4-metóxi-benzoí1)-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-carbonitrilo (composto 47-1)

Através do mesmo processo que no passo d) do Exemplo 2, fez-se reagir 2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-carbonitrilo (7mg, 0,043mmol) com cloreto de 3,5-dibromo-4-metóxi-benzoílo (21mg, 0,065mmol) para se obter 1-(3,5- dibromo-4-metóxi-benzoil)-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-carbonitrilo na forma de um sólido branco (14.4mg, 74%). 1H-RMN (CD3OD, 300MHz); δ = 8,39 (br s, 1H) , 8,35 (d, J= 1, 9 H z, 1H) , 7,69 (s, 2H) , 4,50 (t, J=4,5Hz, 2H) , 3,95 (m, 4H) . MS (ESI) ; 451, 9 (M++1) . c) Síntese de 1-(3,5-dibromo-4-hidróxi-benzoil)-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-carbonitrilo (composto 47-2)

Através do mesmo processo que no passo f) do Exemplo 22, fez-se reagir 1-(3,5-dibromo-4-metóxi-benzoil)-2,3-dihidro-IH-pyrido[2,3-b][1,4]oxazin-7-carbonitrilo (12mg, 0,026mmol) com brometo de lítio (LiBr) (4,62mg, 0,053mmol) e piperazina (3,4mg, 0,0399mmol) para se obter o composto alvo 47-2, i.e., 1-(3,5-dibromo-4-hidróxi-benzoil)-2,3- dihidro-lH-pirido[2,3-b] [ 1,4]oxazin-7-carbonitrilo na forma de um sólido branco (9mg, 78%). 1H-RMN (CD3OD, 300MHz); δ = 8,37 (d, J=l,9Hz, 1H) , 8,32 (d, J=1,9 H z, 1H) , 7,70 (s, 2H) , 4,53 (m, 2H) , 4,023 (m, 2H) . MS (ESI) ; 437,8 (M++1) .

Exemplo 48) Síntese de (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-[7-(3-dimetilamino-fenil)-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il]-metanona (composto 48) a) Síntese de [3-(2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][l,4]oxazin-7-il)-fenil]-dimetilamina

Através do mesmo processo que no passo b) do Exemplo 45, dissolveu-se 7-bromo-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3— b] [l,4]oxazina (98mg, 0,45mmol), ácido 3-dimetil fenil borónico (112mg, 0,68mmol), tetraquis trifenilfosfina paládio (26mg, 0,023mol) e carbonato de potássio (125mg, 0,91mmol) em tetrahidrofurano/água (2,4ml/0,4ml) e fizeram-se reagir a 80°C durante 6 horas para se obter [3-(2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][l,4]oxazin-7-il)-fenil]-dimetil-amina na forma de um sólido branco (102mg, 89%). MS (ESI) ; 256, 1 (M++1) . b) Síntese de (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-[7-(3-nitro-fenil)-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il]-metanona

Através do mesmo processo que no passo d) do Exemplo 2, dissolveu-se [3-(2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)-fenil]-dimetil-amina (102mg, 0,39mmol), cloreto de 3,5-dibromo-4-metóxi-benzoílo (197mg, 0,59mmol) e trietilamina (286 μΐ, l,99mmol) em diclorometano (5ml) e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas para se obter o composto alvo 48, i.e., (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-[7-(3- nitro-fenil)-2,3-dihidro-pirido[2,3-b] [1,4]oxazin-l-il]-metanona na forma de um sólido branco (135mg, 62%). 1H-RMN (CDC13, 300MHz); δ = 8,25 (d, J=2,3Hz, 1H) , 7,72 (s, 2H) , 7,27-7,20 (m, 2H) , 6,70 (dd, <7=8,4, 2,7Hz, 1H) , 6,65 (d, J=7,6Hz, 1H), 6,51 (br s, 1H), 4,57-4,51 (m, 2H), 4,07-4,00 (m, 2H) , 3,92 (s, 3H) , 2,94 (s, 6H) . MS (ESI) ; 545, 9 (M++1) .

Exemplo 49) Síntese de (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)[7-(3-nitro-fenil)- 2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il]-metanona (composto 49) a) Síntese de 7-(3-nitro-fenil)-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3- b] [1,4]oxazina

Através do mesmo processo que no passo b) do Exemplo 45, dissolveu-se 7-bromo-2,3-dihidro-lH-pirido [2,3- b][1,4]oxazina (99mg, 0,46mmol), ácido 3-nitrofenil borónico (115mg, 0,69mmol), trifenilfosfina paládio (26mg, 0,023mol) e carbonato de potássio (127mg, 0,92mmol) em tetrahidrofurano/água (2,4ml/0,4ml) e depois agitou-se a 802C durante 6 horas para se obter 7-(3-nitro-fenil)-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazina na forma de um sólido branco (90,4mg, 76%). MS (ESI) ; 258,0 (M++1) . b) Sintese de (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil) -[7-(3-nitro-fenil)-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il]-metanona

Através do mesmo processo que no passo d) do Exemplo 2, dissolveu-se 7- (3-nitro-fenil)-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3 — b] [1,4]oxazina (90mg, 0,35mmol), cloreto de 3,5-dibromo-4- metóxi-benzoílo (173mg, 0,53mmol), e trietilamina (252μ1, l,76mmol) em diclorometano (5ml), e fez-se reagir à temperatura ambiente durante 3 horas para se obter o composto alvo 49, i.e., (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-[7-(3- nitro-fenil)-2,3-dihidro-pirido[2,3-b] [1,4]oxazin-l-il]-metanona na forma de um sólido branco (134mg, 70%). 1H-RMN(CDC13, 300MHz); δ = 8,31 (d, J=2,3Hz, 1H), 8,27-8,19 (m, 2H) , 8,15 (br s, 1H) , 7,78-7,71 (m, 3H) , 7,61 (t, J= 6, 8 H z, 1H) , 4,56-4,50 (m, 2H) , 4,05-3, 99 (m, 2H) , 3,96 (s, 3H) . MS (ESI) ; 547, 9 (M++1) .

Exemplo 50) Síntese de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-[7-(3-nitro-fenil)2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il] -metanona (composto 50)

Através do mesmo processo que no passo f) do Exemplo 22, dissolveu-se (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-[7-(3-nitro- fenil)-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il]-metanona (lOlmg, 0,18mmol), brometo de litio(32mg, 0,36mmol), e piperazina (24mg, 0,28mmol) em N,N-dimetilformamida (3ml), e fez-se reagir a 100°C para se obter o composto alvo 50, i.e., (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-[7-(3-nitro-fenil)2,3- dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il]-metanona na forma de um sólido castanho claro (24mg, 25%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ= 8,32 (s, 1H) , 8,28 (s, 1H) , 8,19 (d, J= 9,2Hz, 2H) , 7,99 (d, J=6,9Hz, 1H) , 7, 80-7, 62 (m, 3H), 4,50-4,32 (m, 2H), 4,10-3,80 (m, 2H). MS (ESI) ; 533, 9 (M++1) .

Exemplo 51) Síntese de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido [4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanetiona (composto 51) a) Síntese de (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido [4,3-b] [1,4]oxazin-4-il)-metanotiona

Suspendeu-se num balão de 25 ml, (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (lOOmg, 0,23mmol) em tolueno, e adicionou-se reagente de Lawesson (113mg, 1,2 equivalentes) e agitou-se a 120°C durante 2 horas. Evaporou-se o tolueno sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica de amina utilizando um solvente constituído por diclorometano:metanol=50:1 para se obter (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b] [1,4]oxazin-4-il)-metanotiona (lOOmg, 98%). 1H-RMN (CDC13, 300MHz); δ= 8,15 (d, J=5,4Hz, 1H) , 7,83 (br s, 1H), 7,55 (s, 2H), 6,88 (d, J=5,4Hz, 1H), 4,60 (m, 4H), 3,89 (s, 3H). MS (ESI) ; 442,8 (M++1) . b) Síntese de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro- pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanotiona

Dissolveu-se num balão de 25 ml, (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b] [1,4]oxazin-4-il)-metanotiona (lOOmg, 0,22mmol) em N,N-dimetilformamida, e piperazina (28,4mg, 1,5 equivalentes) e adicionou-se à solução brometo de lítio (76,4mg, 4 equivalentes) e depois agitou-se a 100°C durante 15 horas. Foi removida a N,N-dimetilformamida sob pressão reduzida e adicionou-se água ao resíduo. 0 pH da mistura em suspensão foi ajustado para pH 6 a 7 utilizando ácido clorídrico IN e agitou-se durante 30 minutos. A mistura foi filtrada e o sólido resultante foi agitado em metanol e depois filtrou-se para dar o composto alvo 51 na forma de um sólido amarelo (lOOmg, rendimento quantitativo). 1H-RMN(DMSO-d6, 300MHz); δ= 8,06 (d, J=5,4Hz, 1H), 7,83 (br s, 1H) , 7,68 (s, 2H) , 7,00 (d, J=5,4Hz, 2H) , 4,64 (m, 4H) , 4,53 (m, 2H). MS (ESI) ; 428,8 (M++1) .

Exemplo 52) Síntese de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(7-piridin-3-il- 2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il]-metanona (composto 52) a) Síntese de 7-piridin-3-il-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2-ona

Adicionou-se a 1,6ml de acetonitrilo/0,4ml água destilada, 7-bromo-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2-ona (lOOmg, 0,436mmol), ácido 3-piridina borónico (29,5mg, 0,240mmol), acetato de paládio (4,9mg, 0,0218mmol), trifenilfosfina (ll,4mg, 0,0436mmol) e carbonato de potássio carbonato (45,2mg, 0,327mmol) e depois agitou-se a 100°C durante 10 horas. Depois da reacção estar completa, a mistura foi extraída com acetato de etilo, e a fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2SC>4) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com um solvente constituído por diclorometano:metanol=50:1. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter 7-piridin-3-il-lH-pirido[2,3- b] [ 1,4]oxazin-2-ona na forma de um óleo castanho (60mg, 60%) . 1H-RMN (DMSO-d6) : δ = 10,99 (br s, 1H) , 8,83 (d, J=2,4Hz, 1H), 8,58 (dd, 1H, J=5,0 Hz, 1.6Hz), 8,15 (d, J=2,4Hz, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,51-7,46 (m, 2H), 4,84 (s, 2H). MS (ESI) ; 228,0 (M++1) . b) Síntese de 7-piridin-3-il-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3- b][1,4]oxazina

Dissolveu-se 7-piridin-3-il-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2-ona (60mg, 0,264mmol) em 4ml de tetrahidrofurano anidro sob atmosfera de azoto, e a mistura foi arrefecida a 0°C, e adicionou-se gota a gota hidreto de alumínio lítio dissolvido em tetrahidrofurano (0,7ml, 0,704mmol) à temperatura ambiente durante 5 horas. Adicionou-se gota a gota água (0,3ml), à mistura reaccional, hidróxido de sódio a 10% (0,6ml) e água (0,9ml) por esta ordem e depois agitou-se vigorosamente à temperatura ambiente durante 1 hora. O sólido formado foi filtrado e lavado com excesso de acetato de etilo. O filtrado foi lavado com água e com uma solução salina saturada, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, Na2S04, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida para se obter 7-piridin-3-il-2,3-dihidro-lH- pirido[2,3-b][l,4]oxazina na forma de um sólido branco (30mg, 53%). MS (ESI) ; 214,0 (M++1) . c) Síntese de [3,5-dibromo-4-metóxi-fenil) - (7-piridin-3-il- 2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il]-metanona

Dissolveu-se num balão de 10 ml, 7-piridin-3-il-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][l,4]oxazina (30mg, 0,140mmol) e cloreto de 3,5-dibromo-4-metóxi-benzoílo (50,5mg, 0,154mmol) em diclorometano (2ml). Adicionou-se trietilamina (0,058ml, 0,42mmol) à solução e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Após a reacção estar completa, através da adição gota a gota de água, a mistura foi extraída com diclorometano, e a fase orgânica combinada foi seca sobre sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por CCF preparativa eluindo com um solvente constituído por acetato de etilo:metanol=20:1 . Os geles de sílica contendo o produto foram eluídos com diclorometano e o solvente foi evaporado para se obter (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-(7-piridin-3-il-2,3-dihidro-pirido[2,3-b] [ 1,4]oxazin-l-il)-metanona na forma de um sólido branco (35mg, 49%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 8,54 (dd, J=4,7Hz, 1,6Hz, 2H) , 8,32 (d, J=2,3Hz, 1H), 7,92 (s, 2H), 7,86 (m, 1H), 7,45 (dd, J= 4,7 H z, 5, 1Hz, 1H) , 4,50 (m, 2H) , 3,92 (m, 2H) , 3,85 (s, 3H) . MS (ESI); 503, 9(M++1). d) Síntese de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(7-piridin-3-il-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il]-metanona

Dissolveu-se num balão de 5 ml, (3,5-dibromo-4-metóxi- fenil)-(7-piridin-3-il-2,3-dihidro-pirido[2,3- b] [ 1,4]oxazin-l-il)-metanona (35mg, 0, 069mmol) em diclorometano (1ml), e a mistura foi arrefecida a 0°C. Adicionou-se tribrometo de boro 1,0M dissolvido em diclorometano (0,4ml, 0,415mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 15 horas. Adicionou-se o solvente n-hexano à solução e o sólido formado foi filtrado. O sólido resultante foi dissolvido em metanol e concentrado. Após dissolução adicionando água, o pH da mistura foi ajustado para pH 6 com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e extraiu-se com diclorometano. A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2SC>4) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de diclorometano e n-hexano para se obter o composto alvo 52 na forma de um sólido branco (18mg, 53%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 10,67 (br s, 1H) , 8,64 (s, 1H), 8,54 (dd, J= 5,1H z, 1,5Hz, 1H), 8,3 (d, J=l,5Hz, 1H) 8,10 (br s, 1H) , 7,89 (m, 1H) , 7,79 (s, 2H) , 7,46 (dd, J=4,9Hz, 1,5Hz, 1H), 4,48-4,45 (m, 2H), 3,94-3,91 (m, 2H). MS (ESI) ; 489, 9 (M++1) .

Exemplo 53) Síntese de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(7-furan-3-il-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il]-metanona (composto 53) a) Síntese de 7-furan-3-il-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3- b] [1,4]oxazina

Adicionou-se a 2,0ml de acetonitrilo/0,5ml de água destilada, 7-bromo-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazina (80mg, 0,372mmol), ácido 3-furan-borónico (45,7mg, 0,409mmol), acetato de paládio (8,3mg, 0,0372mmol), trifenilfosfina (19,5mg, 0,0744mmol) e carbonato de potássio (102,8mg, 0,744mmol) e fizeram-se reagir a 100°C durante lOmin. utilizando um aparelho de microondas (50W). Depois da reacção estar completa, a mistura foi extraída com acetato de etilo, e a fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04), filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por CCF preparativa eluindo com um solvente constituído por diclorometano:metanol=20:1. Os geles de sílica contendo o produto foram eluídos com diclorometano e o solvente foi evaporado para se obter 7-furan-3-il-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][l,4]oxazina na forma de óleo (18mg, 24%). MS (ESI) ; 203, 0 (M++1) . b) Síntese de (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-(7-furan-3-il- 2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona

Dissolveu-se num balão de 5 ml, 7-furan-3-il-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][l,4]oxazina (18mg, 0,089mmol) e cloreto de 3,5-dibromo-4-metóxi-benzoílo (32,lmg, 0,098mmol) em diclorometano (lml). Adicionou-se trietilamina à solução (0,037ml, 0,267mmol) e agitou-se a 0°C durante 3 horas.

Após a reacção estar completa, através de adição de água gota a gota, a mistura foi extraída com diclorometano e a fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por CCF preparativa eluindo com um solvente constituído por diclorometano:metanol=20:1. Geles de sílica contendo o produto foram eluídos com diclorometano e o solvente foi evaporado para se obter (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-(7-furan-3-il-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona na forma de um sólido branco (40mg, 91 %). 1H-RMN (CDC13, 300MHz); δ = 8,17 (d, 1H, J=2,2Hz), 7,70 (s, 2H) , 7,57 (br s, 1H) , 7,46 (dd, 1H, <J=l,7Hz, 1,8Hz), 7,26 (s, 1H) , 6,51 (m, 1H) , 4,49-4,46 (m, 2H) , 3, 99-3, 96 (m, 2H) . MS (ESI); 492, 9(M++1). c) Síntese de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil) - (7-furan-3-il- 2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona

Dissolveu-se num balão de 5 ml, (3,5-dibromo-4-metóxi- fenil) - (7-furan-3-il-2,3-dihidro-pirido[2,3-b] [1,4]oxazin-l-il)-metanona (40mg, 0,081mmol) em diclorometano (1ml) e depois arrefeceu-se a 02C. Dissolveu-se tribrometo de boro 1,0M em diclorometano (0,8ml, 0,81mmol) e agitou-se seguidamente à temperatura ambiente durante 15 horas. Após a reacção estar completa, através da adição gota a gota de água, a mistura foi extraída com diclorometano, e a fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por CCF preparativa eluindo com um solvente constituído por diclorometano:metanol=20:1. Os geles de sílica contendo o produto foram eluídos com diclorometano e o solvente foi evaporado para se obter o composto alvo 53, i.e., (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(7- furan-3-il-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona na forma de um sólido branco(30mg, 77%). 1H-RMN (CD3OD, 300MHz); δ = 8,11 (d, 1H, J=2,0Hz), 7,99 (br s, 1H) , 7,76 (s, 3H) , 7,55 (dd, 1H, <J=l,8Hz, 1,5Hz), 6,63 (m, 1H), 4,48-4,45 (m, 2H), 4,02-3,99 (m, 2H). MS (ESI) ; 478, 9 (M++1) .

Exemplo 54) Síntese de 1-(3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-2-(2,3-dihidro-pirido [4, 3-b] [1, 4] oxazin-4-il) etanona (composto 54) a) Síntese de 2-bromo-l-(3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)- etanona

Num balão de 100 ml, dissolveu-se, l-(3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-etanona (l,2g, 4,082mmol) num solvente constituído por tetrahidrofurano anidro: éter dietílico anidro (1:1, 12ml). Adicionou-se gota a gota ácido acético (0,4ml) e bromo (2,lml, 4,082mmol) sob uma atmosfera de azoto e agitou-se seguidamente à temperatura ambiente durante 2 horas. Após a reacção estar completa, através da adição gota a gota de água, a mistura foi ajustada para pH 8 a 9 com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com acetato de etilo, e a fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com um solvente constituído por n-hexano:acetato de etilo. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter 2-bromo-l-(3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-etanona na forma de um sólido branco (785mg, 51,5%) . 1H-RMN (CDC13, 300MHz); δ = 8,21 (s, 2H) , 6,39 (br s, 1H) , 4,36 (s, 2H). MS (ESI) ; 370,8 (M++1) . b) Síntese de 1-(3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-2-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-etanona

Dissolveu-se num balão de 10 ml, (3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-b][l,4]oxazina (60mg, 0,44mmol) em acetonitrilo anidro (5ml). Adicionou-se à solução à temperatura ambiente, 2-bromo-l-(3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-etanona (164mg, 0,44mmol) e carbonato de potássio (121mg, 0,88mmol) e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reaccional foi filtrada e o sólido branco resultante foi recristalizado em metanol para se obter o composto alvo 54 na forma de um sólido branco (llOmg, 58,5%). 1H-RMN (CDC13, 300MHz); δ = 7, 96-8, 00 (m, 2H) , 7,89 (s, 2H) , 7,31 (d, <J=6,3Hz, 1H) , 7,18 (br s, 1H) , 5,87 (br s, 2H) , 4,45-4,47 (m, 2H), 3,31-3,44 (m, 2H). MS (ESI) ; 426, 8 (M++1) .

Exemplo 55) Síntese de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(2-3-dihidro-4-oxa-1,9-diaza-fenantren-l-il)-metanona (composto 55) a) Sínteses de 3-amino-quinolin-4-ol

Dissolveu-se num balão de 100 ml, 3-nitro-quinolin-4-ol (500mg, 2, 629mmol) em metanol (50ml) e 10% de paládio em carbono activado (l,2g, 10p./p%) e depois agitou-se durante 3 horas à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio. A mistura reaccional foi filtrada sob celite e depois evaporada sob pressão reduzida para se obter um líquido castanho (445mg, rendimento quantitativo). 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 11,50 (br s, 1H) , 8,09 (d, J=8,4Hz, 1H) , 7,48 (s, 1H) , 7,47 (m, 2H) , 7,14-7,20 (m, 1H) , 4,38 (br s, 2H) . b) Síntese de ΙΗ-4-oxa-l,9-diaza-fenantren-2-ona

Num balão de 50 ml equipado com um refrigerador de refluxo, dissolveu-se 3-amino-quinolin-4-ol (421mg, 2,628mmol) em N,N-dimetilformamida (13ml) sob atmosfera de azoto, e a seguir adicionou-se à solução cloreto de cloroacetilo (0,21ml, 2,76mmol) gota a gota a 0 °C, e depois agitou-se a 02C durante 30 minutos. Adicionou-se à solução carbonato de potássio (24g, 177mmol) e a mistura foi aquecida a 1002C sob refluxo. Após 16 horas, o solvente N,N-dimetilformamida foi evaporado sob pressão reduzida e adicionou-se metanol ao resíduo, e depois a mistura foi filtrada sob celite. 0 filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para se obter o composto alvo, i.e., ΙΗ-4-oxa-l,9-diaza-fenantren-2-ona, na forma de um sólido castanho (526mg, rendimento quantitativo). 1H-RMN (DMSO-dg, 300MHz); δ = 8,28 (s, 1H) , 7,72-7,83 (m, 2H) , 7,35 (m, 2H) , 4,43 (s, 2H) . MS (ESI); 201,0(M++1). c) Síntese de 2,3-dihidro-lH-4-oxa-l,9-diaza-fenantreno

Dissolveu-se ΙΗ-4-oxa-l,9-diaza-fenantren-2-ona (526mg, 2,63mmol) em tetrahidrofurano (13ml) e arrefeceu-se seguidamente a 02C. Adicionou-se à mistura reaccional gota a gota hidreto de alumínio lítio 1,0 M dissolvido em tetrahidrofurano (5,5ml, 5,26mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Após a reacção estar completa, adicionou-se água gota a gota (lml), solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% (2ml) e água por esta ordem e agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente. Após filtração dos precipitados, o filtrado foi extraído com acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2SC>4) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica de amina eluindo com o solvente diclorometano. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter um líquido incolor (52mg, 10,6%). 1H-RMN (CDC13, 300MHz); δ = 8,37 (s, 1H) , 7, 90-7, 96 (m, 2H) , 7,27-7,48 (m, 2H) , 4,50 (m, 2H) , 3,56 (m, 2H) . MS (ESI) ; 187,0 (M++1) . d) Síntese de (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-(2,3-dihidro-4-oxa-1, 9-diaza-fenantren-l-il)-metanona

Dissolveu-se num balão de 10 ml, 2,3-dihidro-lH-4-oxa-l,9-diaza-fenantreno (50mg, 0,269mmol) e cloreto de 3,5- dibromo-4-metóxi-benzoílo (88mg, 0,269mmol) em diclorometano. Adicionou-se à solução trietilamina (0,51ml, 3,7mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas. Após neutralização com uma solução de ácido clorídrico IN, a mistura foi extraída com diclorometano, e a fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica de amina eluindo com um solvente constituído por diclorometano:metanol=20:1. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter o composto alvo na forma de um sólido amarelo (HOmg, 86%) . 1H-RMN (CDC13, 300MHz); δ = 8,57 (br s, 1H) , 7,96-8,14 (m, 2H) , 7,73 (s, 2H) , 7,54-7,73 (m, 2H) , 4,65 (m, 2H) , 4,11 (m, 2H) , 3, 94 (s, 3H) . MS (ESI) ; 475, 9 (M++1) . e) Síntese de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-4-oxa-1,9-diaza-fenantren-l-il)-metanona

Dissolveu-se num balão de 10 ml, (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-(2,3-dihidro-4-oxa-l,9-diaza-fenantren-l-il) -metanona (30mg, 0,063mmol), brometo de lítio (12mg, 0,134mmol) e piperazina (9mg, 0,101mmol) em N,N- dimetilformamida (3ml), e depois agitou-se a 100°C durante 2 horas. Após a reacção estar completa, através da adição de água gota a gota, a mistura foi ajustada para uma condição fracamente acídica (pH=6) utilizando ácido clorídrico IN. O sólido formado foi filtrado e lavado com água destilada, e recristalizado em tetrahidrofurano para se obter o composto alvo 55, i.e., (3,5-dibromo-4-hidróxi- fenil)-(2,3-dihidro-4-oxa-l,9-diaza-fenantren-l-il) -metanona, na forma de um sólido amarelo (lOmg, 34%). 1H-RMN (DMS0-d6, 300MHz); δ = 10,66 (br s, 1H) , 8,71 (br s, 1H) , 8,08 (d, J= 8,4 H z, 1H) , 7,90 (d, J=6,9Hz, 1H) , 7,83 (s, 2H) , 7,70-7, 59 (m, 2H) , 4,63 (m, 2H) , 4,02 (m, 2H) . MS (ESI) ; 461,9 (M++1) .

Exemplo 56) Síntese de 4-[2-(3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-2-oxo-etil)]-4H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona (composto 56)

Dissolveu-se num balão de 10 ml, 4H-pirido[4,3-b] [1,4]oxazin-3-ona (50mg, 0,33mmol) em N,N- dimetilformamida (2,0ml) e depois arrefeceu-se a 0°C. Adicionou-se à solução hidreto de sódio (15mg, 0,37mmol) a 0°C e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reaccional foi arrefecida a 0°C, adicionou-se gota a gota à mistura reaccional 2-bromo-l-(3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-etanona (124mg, 0,33mmol) e agitou-se a 02C durante 30 minutos, e depois a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Os precipitados formados foram filtrados e lavados com acetonitrilo. O sólido resultante foi recristalizado em metanol para se obter o composto alvo 56, i.e., 4-[2-(3,5- dibromo-4-hidróxi-fenil)-2-oxo-etil)]-4H-pirido[4,3— b] [ 1,4]oxazin-3-ona, na forma de um sólido branco (48mg, 33%) . 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = ll,66(s, 1H) , 8,36 (dd, J= 6, 9 H z, 1,5Hz, 1H) , 8,15 (d, J=l,5Hz, 1H) , 7,88 (s, 2H) , 7,60 (d, J=6,9Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 5,02 (m, 2H). MS (ESI) ; 440, 9 (M++1) .

Exemplo 57) Síntese de 4-(3,5-dibromo-4-metóxi-benzoílo)-4H-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-3-ona (composto 57)

Através do mesmo processo que no Exemplo 56, fez-se reagir 4H-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-3-ona (200mg, l,33mmol), hidreto de sódio (56mg, l,40mmol) e cloreto de 3,5-dibromo-4-metóxi-benzoílo (437mg, l,33mmol) e a seguir adicionou-se água à mistura, e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04), filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com um solvente de acetato de etilo:metanol=9:1. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter o composto alvo 57, i .e . , 4-(3, 5-dibromo-4-metóxi-benzoílo)-4H-pirido [4,3- b] [1,4]oxazin-3-ona, na forma de um sólido branco (125mg, 21%) . 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 8,34 (s, 1H) , 8,30 (s, 2H) , 8,25 (d, J= 5,4Hz, 1H) , 7,18 (d, J=5,4Hz, 1H) , 4,93 (s, 2H) , 3,89 (s, 3H). MS (ESI) ; 440, 9 (M++1) .

Exemplo 58) Síntese de (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-(6-metil-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 58)

Dissolveu-se num balão de 10 ml, 6-metil-2,3-dihidro-lH-pirido [2,3-b] [l,4]oxazina (HOmg, 0,73mmol) e cloreto de 3,5-dibromo-4-metóxi-benzoílo (240mg, 0,73mmol) em diclorometano (5ml). Adicionou-se à solução trietilamina (0,26ml, l,8mmol) e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Após a reacção estar completa, através da adição de água gota a gota, a mistura foi extraída com diclorometano, e a fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica de amina (NH-silica gel) eluindo com um solvente constituído por diclorometano:metanol=l9:1. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporada para se obter o composto alvo 58, i.e., 3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-(6-metil-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona, na forma de um sólido branco (230mg, 71%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 8,20-7, 90 (br s, 1H) , 7,87 (s, 2H) , 6,79-6, 82 (m, 1H) , 4,37 (m, 2H) , 3,84 (s, 3H) , 3,82 (m, 2H), 2,31 (s, 3H). MS (ESI) ; 440, 9 (M++1) .

Exemplo 59) Síntese de (2,3-dihidro-pirido[14,3-b][1,4]oxazin-4-il)-(2,4-dihidróxi-pirimidin-5-il)-metanona (composto 59)

Dissolveu-se ácido 2,4-dihidróxi-pirimidin-5-carboxílico (125mg, 0,80mmol) em N,N-dimetilacetamida (3ml) e depois arrefeceu-se a -15°C. Adicionou-se cloreto de tionilo (0,066ml, 0,90mmol) à solução a -15°C e a mistura

reaccional foi agitada a -5°C durante 20 minutos. A mistura reaccional foi arrefecida a -15°C, e adicionou-se à solução gota a gota carbonato de potássio (138mg, l,0mmol) e 3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-b][1,4]oxazina (109mg, 0,80mmol). A mistura reaccional foi agitada a -5°C durante 30 minutos, e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas. Após a reacção estar completa, adicionou-se água e a mistura foi extraída com acetato de etilo, e a fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com um solvente constituído por diclorometano:metanol = 9:1. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter o composto alvo 59 na forma de um sólido branco (47mg, 21 %). 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 11,47 (s, 1H) , 11,35 (s, 1H) , 8,76 (br s, 1H), 8,08 (d, J=5,7Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 6,92 (d, J=5,7 H z, 1H) , 4,34 (m, 2H) , 3,84 (m, 2H) . MS (ESI) ; 275, 0 (M++1) .

Exemplo 60) Síntese de (2,3-dihidro-pirido[4,3-b[[1,4]oxazin-4-il)-(2,6-dihidróxi-pirimidin-4-il)-metanona (composto 60)

Através do mesmo processo que no Exemplo 59 fizeram-se reagir, ácido 2,6-dihidróxi-pirimidin-4-carboxílico (125mg, 0,80mmol), cloreto de tionilo (0,066ml, 0,90mmol), carbonato de potássio (138mg, l,0mmol) e 3,4-dihidro-2H-pirido[4,3-b] [l,4]oxazina (109mg, 0,80mmol) e a mistura reaccional foi purificada da mesma maneira para obter o composto alvo 60, i.e., (2,3-dihidro-pirido[4,3- b[[l,4]oxazin-4-il)-(2,6-dihidróxi-pirimidin-4-il)-metanona, na forma de um sólido branco (32mg, 15%). 1H-RMN (DMS0-d6, 300MHz); δ = 11,35-11,29 (m, 2H) , 9,06 (br s, 1H) , 8.18 (d, J=5.4Hz, 1H) , 7.01 (d, J=5.4Hz, 1H) , 5,81 (s, 1H), 4,42 (m, 2H), 3,95 (m, 2H). MS (ESI) ; 275, 0 (M++1) .

Exemplo 61) Síntese de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(7-isoquinolin-4-il-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)-metanona (composto 61) a) Síntese de 7-isoquinolin-4-il-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b[1,4]oxazína

Dissolveu-se sob atmosfera de azoto num balão de 10 ml, 7-bromo-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][l,4]oxazina (36,3mg, 0,169mmol), ácido isoquinolina borónico (44mg, 0,253mmol), tetraquis trifenilfosfina paládio (19,5mg, 0,017mmol) e carbonato de potássio (58,3mg, 0,423mmol) num solvente constituído por tetrahidrofurano/água (6/1, 1,4ml/0,3ml). A mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos a 80 °C utilizando um aparelho de microondas (40W). Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi extraída com acetato de etilo, e a fase orgânica foi lavada com solução salina saturada. A fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro (MgS04) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de amina de sílica eluindo com o solvente diclorometano. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter um óleo castanho (22,6mg, 51 %). 1H-RMN (CDC13, 300MHz); δ = 9,23 (s, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 7,59-8, 04 (m, 5H) , 7,00 (d, <7=2,1Hz, 1H) , 4,48-4,51 (m, 2H) , 4,10 (s, 1H) , 3,49-3,51 (m, 2H) . b) Síntese de (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-(7-isoquinolin-4-Í1-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona

Dissolveu-se sob atmosfera de azoto, num balão de 10 ml, 7-isoquinolin-4-il-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazína (22,6mg, 0,085mmol) e cloreto de 3,5-dibromo-4-metóxi- benzoilo (42,2mg, 0,129mmol) em diclorometano (1,0ml). Após arrefecimento a 0°C, adicionou-se à solução trietilamina (0,06ml, 0,429mmol) à temperatura ambiente durante 3 horas. Após neutralização com uma solução de ácido clorídrico IN, a mistura foi extraída com diclorometano, e a fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro (MgS04) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica de amina eluindo com um solvente constituído por acetato de etilo a n-hexano. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter um sólido branco (ll,0mg, 23%). 1H-RMN (CDC13, 300MHz); δ = 9,25 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H) , 8,19 (d, J=2,1Hz, 1H), 8,02 (dd, J=6,6Hz, 1,5Hz, 1H), 7,58-7,76 (m, 6H) , 4,59-4, 63 (m, 2H) , 4, 06-4, 09 (m, 2H) , 3,92 (s, 3H) . c) Síntese de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(7-isoquinolin-4-Í1-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona

Dissolveu-se sob atmosfera de azoto num balão de 10 ml, (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-(7-isoquinolin-4-il-2,3-dihidropirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (ll,3mg, 0,020mmol) em diclorometano, e a seguir arrefeceu-se a 0°C. Adicionou-se à solução tribrometo de boro 1,0M dissolvido em diclorometano (0,2ml, 0,203mmol) e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 18 horas. Após ajuste para pH 6 com uma solução de NaOH IN, a mistura foi extraída com diclorometano, e a fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. Adicionou-se éter dietílico ao sólido formado e agitou-se durante 30 minutos e depois filtrou-se para se obter o composto alvo 61 na forma de um sólido branco (3,0mg, 27%). 1H-RMN(CD3OD, 300MHz); δ = 9,47 (s, 1H) , 8,32-8,42 (m, 2H) , 8,12 (d, J=2,4Hz, 1H), 8,00-7,66 (m, 6H), 4,66-4,63 (m, 2H), 4,09-4,07 (m, 2H). MS (ESI) ; 539, 8 (M++1) .

Exemplo 62) Síntese de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(6,7-dihidro-dihidro-pirimido[4,5-b][1,4]oxazin-5-il)-metanona ( composto 62) a) Síntese do éster metílico do ácido (6-cloro-5-nitro-pirimidin-4-iloxi)-acético

Dissolveu—se num balão de 50 ml a baixa temperatura, glicolato de metilo (0,22ml, 2,8mmol) e hidreto de sódio (114mg, 2,8mmol) em N,N-dimetilformamida (7ml) e depois agitou-se durante 10 minutos. Adicionou-se gota a gota à solução 4,6-dicloro-5-nitro-pirimidina (500mg, 2,6mmol) dissolvida em N,N-dimetilformamida (6,5ml) e depois agitou-se à mesma temperatura durante mais 10 minutos, e depois a temperatura foi aumentada para a temperatura ambiente e agitou-se durante mais 10 horas. Após a reacção estar completa, através da adição de água, a mistura foi extraída com diclorometano, e a fase orgânica combinada foi lavada com uma solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com o solvente diclorometano para se obter um líquido amarelo (280mg, 44%). 1H-RMN (CDCI3, 300MHz); δ = 8,.62 (s, 1H) , 5,08 (s, 2H) , 3,80 (s, 3H) . MS (ESI) ; 248,0 (M++1) . b) Síntese de 5H-pirimido-[4,5-b][l,4]oxazin 6-ona

Dissolveu-se num balão de 25 ml, éster metílico do ácido ( 6-cloro-5-nitro-pirimidin-4-iloxi)-acético (280mg, l,lmmol) e tetracloreto de estanho (849mg, 4,5mmol) em ácido clorídrico (7ml) e aqueceu-se durante 1 hora a 80°C. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e neutralizada adicionando gota a gota uma solução de hidróxido de sódio a 10%, e o sólido formado foi removido por filtração. O filtrado foi extraído com acetato de etilo, e a fase orgânica combinada foi lavada com uma solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. A mistura amarela sólida obtida (107mg) foi utilizada no passo seguinte sem purificação adicional. 1H-RMN (CDC13, 300MHz); δ = 8,58 (s, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 4,95 (s, 2H) , 4,33 (br s, 1H) . MS (ESI) ; 152,0 (M++1) . c) Síntese de 6,7-dihidro-5H-pirimido-[4,5-b][l,4]oxazina

Dissolveu-se num balão de 10 ml a mistura de 5H-pirimido-[4,5-b] [ 1,4]oxazin-6-ona (107mg, 0,58mmol) em tetrahidrofurano (3ml) e depois arrefeceu-se a 0°C.

Adicionou-se gota a gota à solução hidreto de alumínio lítio 1,0M dissolvido em tetrahidrofurano (l,15ml, l,2mmol) e a temperatura foi aumentada para a temperatura ambiente e depois agitou-se durante mais 2 horas. Após novo arrefecimento até a uma temperatura baixa, adicionou-se água, solução de hidróxido de sódio a 10% e água por esta ordem para parar a reacção. A mistura foi filtrada e o filtrado foi extraído com acetato de etilo e a fase orgânica combinada foi lavada com uma solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel de amina eluindo com o solvente diclorometano para se obter um sólido branco (20mg, 25%). 1H-RMN (CDC13, 300MHz); δ = 8,27 (s, 1H) , 7,94 (s, 1H) , 4,50-4,47 (m, 2H), 3,87 (br s, 1H), 3,49-3,45 (m, 2H). MS (ESI) ; 137, 9 (M++1) . d) Síntese de (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-(6,7-dihidro-pirimido[4,5-b][1,4]oxazin-5-il)-metanona

Dissolveu-se num balão de 10 ml, 6,7-dihidro-5H-pirimido-[4,5-b][l,4]oxazina (20mg, 0,15mmol) e trietilamina (0,lml, 0,73mmol) em diclorometano (l,5ml). Adicionou-se à mistura reaccional cloreto de 3,5-dibromo-4-metóxi-benzoílo (50mg, 0,15mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 12 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o composto branco não cristalino (28mg, 45%) foi obtido por cromatografia em coluna em gel de sílica de amina eluindo com um solvente constituído por diclorometano:n-hexano=l:1. 1H-RMN (CDCI3, 300MHz); δ = 8,80 (s, 1H) , 8,61 (s, 1H) , 7,69 (s, 2H) , 4,55-4,52 (m, 2H) , 4,02-3, 99 (m, 2H) , 3,95 (s, 3H) . MS (ESI) ; 427, 9 (M++l) . e) Síntese de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(6, 7-dihidro-pirimido[4,5-b][1,4]oxazin-5-il)-metanona

Dissolveu-se num balão de 10 ml, (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-(6,7-dihidro-pirimido[4,5-b][1,4]oxazin-5-il)-metanona (26mg, 0,06mmol), brometo de lítio (16mg, 0,18mmol) e piperazina (8mg, 0,09mmol) em N,N-dimetil

formamida (l,0ml) e aqueceu-se a 100°C durante 6 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, evaporou-se sob pressão reduzida, e diluiu-se adicionando água. A mistura reaccional diluída foi neutralizada com ácido clorídrico diluído, e o sólido branco formado foi filtrado para se obter o composto alvo 62 (25mg, rendimento quantitativo). 1H-RMN (DMSO-dg, 300MHz); δ = 10,6 (br s, 1H) , 8,73 (br s, 1H) , 8,49 (s, 1H) , 7,79 (s, 2H) , 4,52-4,49 (m, 2H) , 3,93-3,91(m, 2H) . MS (ESI) ; 413, 9 (M++1) .

Exemplo 63) Síntese de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-[7-(3- trifluorometil-fenil)-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il]-metanona (composto 63) a) Síntese de 7-(3-trifluorometil-fenil)-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b] [l,4]oxazina

Através do mesmo processo que no passo b) do Exemplo 45, dissolveu-se 7-bromo-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3— b[1,4]oxazina (10Omg,0,46mmol), ácido 3-dimetil fenil borónico (97,2mg, 0,51mmol), trifenilfosfina paládio (26,9mg, 0,023mol) e carbonato de potássio (129mg, 0,93mmol) num solvente constituído por tetrahidrofurano/água (3ml/0,5ml), e fez-se reagir a 80°C durante 6 horas para se obter 7-(3-trifluorometil-fenil)- 2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazina na forma de um sólido branco (105 mg,80,6%). 1H-RMN (CDC13, 300MHz); δ = 7, 80 (d, J=l,9Hz, 1H) , 7,75-7,65(m, 2H) , 7,62-7,50(m, 2H) , 7,07(d, <7=1, 9Hz, 1H) , 4,50- 4,41(m, 2H) , 3, 98 (br s, 1H) , 3,52-3,43(m, 2H) . MS (ESI) : 281,0 (M++1) . b) Síntese de (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil) -[7-(3-trifluorometil-fenil)-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il-metanona

Através do mesmo processo que no passo c) do Exemplo 45, dissolveu-se 7-(3-trifluorometil-fenil)-2,3-dihidro-lH- pirido[2,3-b][1,4]oxazina (99mg, 0,35mmol), cloreto de 3,5-dibromo-4-metóxi-benzoílo (139mg, 0,42mmol) e trietilamina (98,5μ1, 0,71mmol) em diclorometano (3ml) e fez-se reagir á temperatura ambiente durante 3 horas para se obter (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-[7-(3-trifluorometil-fenil) -2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il]-metanona na forma de um sólido branco (192mg, 95%). 1H-RMN (CDC13, 300MHz); 8 = 8,28 (d, J=2,3Hz, 1H) , 8,14- 7,95 (m, 1H) , 7, 78-7,72(m, 2H) , 7, 66-7,50(m, 4H) , 4,58- 4,48 (m, 2H) , 4,07-3, 98(m, 2H) , 3,94(s, 3H) . MS (ESI) : 570, 9 (M++1) . c) Síntese de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-[7-(3-trifluorometil-fenil)-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il] -metanona

Através do mesmo processo que no passo d) do Exemplo 45, dissolveu-se (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil) -[7-(3- trifluorometilfenil)-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il ] -metanona (165mg, 0,29mmol), brometo de lítio (lOOmg, l,15mmol) e piperazina (37,3mg, 0,43mmol) em N,N-dimetil formamida (2ml) e fez-se reagir a 100°C para se obter o composto alvo 63, i.e., (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-[ 7- (3-trifluorometil-fenil)-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il]-metanona, na forma de um sólido branco (90mg, 56%). 1H-RMN (CD3OD, 300MHz); 8,21(d, J=2,3Hz, 1H) , 8, 09-8,01 (m, 1H) , 7,78 (s, 2H) , 7,74-7,57(m, 4H) , 4,56-4,50(m, 2H) , 4,08-4,01(m, 2H). MS (ESI) : 556, 9 (M++1) .

Exemplo 64) Síntese de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-17-(3-fluorometil-fenil)-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il]-metanona (composto 64) a) Síntese de 7-(3-fluorometil-fenil)-2,3-dihidro-lH-pirido[2-3-b] [l,4]oxazina

Através do mesmo processo que no passo b) do Exemplo 45, dissolveu-se 7-bromo-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3— b [ 1,4]oxazina (lOOmg, 0,46mmol), ácido 3-dimetil fenil borónico (71,6mg, 0,51mmol), trifenilfosfina paládio (26,9mg, 0,023mol) e carbonato de potássio (129mg, 0,93mmol) num solvente constituído por tetrahidrofurano/água (3ml/0,5ml) e fez-se reagir a 80°C durante 6 horas para se obter 7-(3-fluorometil-feniyl)-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazina na forma de um sólido branco (92mg,85.9%). 1H-RMN (CDCI3, 300MHz); δ = 7,83(d, J=l,9Hz, 1H) , 7,43-7,32(m, 1H), 7,30-7,28(m, 1H), 7,22-7,16(m, 1H), 7,07- 6,98 (m, 2H) , 4,49-4,41(m, 2H) , 3,96(br s, 1H) , 3,51-3,42(m, 2H) . MS (ESI) : 231,0 (M++1) . b) Síntese de (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil-[7-(3- fluorometil-fenil)-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il]-metanona

Através do mesmo processo que no passo c) do Exemplo 45, dissolveu-se 7-(3-fluorometil-fenil)-2,3-dihidro-lH- pirido[2,3-b][l,4]oxazina (81mg, 0,35mmol), cloreto de 3,5-dibromo-4-metóxi-benzoílo (173mg, 0,53mmol) e trietilamina ( 98μ1,0,7lmmol) em diclorometano (3ml) e fez-se reagir à temperatura ambiente durante 3 horas para se obter (3,5— dibromo-4-metóxi-fenil)-[7-(3-fluorometil-fenil) -2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il]-metanona na forma de um sólido branco (180mg, 98%). 1H-RMN(CDC13, 300MHz); δ = 8,25(d, J=2,3Hz, 1H) , 7,98- 7,83 (m, 1H) , 7,72(s, 2H) , 7,42-7,32(m, 1H) , 7,15(d, J=7, 6Hz,1H) , 7, 09-6, 96(m, 2H) , 4,57-4,47(m, 2H) , 4,06- 3,98(m, 2H) , 3,95(s, 3H) . MS (ESI) : 520, 9 (M++1) . c) Síntese de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-[7-(3-fluorometil-fenil)-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il] -metanona

Através do mesmo processo que no passo d) do Exemplo 45, dissolveu-se (3,5-dibromo-4-metóxiy-fenil)-[7-(3- fluorometilfenil)-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il] -metanona (162mg, 0,31mmol), brometo de lítio (108mg, 1,24 mmol) e piperazina (40mg, 0,47mmol) em N,N- dimet ilf ormamida (3ml) e fez-se reagir a 100 °C para se obter o composto alvo 64, i.e., (3,5-dibromo-4-hidróxi- fenil)-[7-(3-fluorometil-fenil)-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il]-metanona, na forma de um sólido branco (69,4mg, 44%). 1H-RMN (CD3OD, 300MHz); δ = 8, 18(d, J=2,3Hz, 1H) , 8,09- 8,01(m, 1H) , 7,78(s, 2H) , 7,48-7,36(m, 1H), 7,27-7,13(m, 2H) , 7, 12-7, 03 (m, 1H) , 4,55-4,46(m, 2H) , 4, 06-3, 98(m, 2H) . MS (ESI) : 506, 9 (M+ + 1) .

Exemplo 65) Síntese de 4-(1-(3,5-dibromo-4-hidróxi-benzoil)-2,3-dihidro-lH-pirido(2,3-b][1,4]oxazin-7-il]-benzonitrilo (composto 65) a) Síntese de 4-(2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il]-benzonitrilo

Através do mesmo processo que no passo b) do Exemplo 49, dissolveu-se 7-bromo-2,3-dihidro-lH-pirido [2,3- b] [1,4]oxazina (120mg, 0,56mmol), ácido 4-benzonitrilo borónico (90,2mg, 0,61mmol), trifenilfosfina paládio (32,2mg, 0,028mol) e carbonato de potássio (154mg, l,12mmol) num solvente constituído por tetrahidrofurano/água (3ml/0,5ml) e fez-se reagir a 80°C durante 6 horas para se obter 4-(2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b] [ 1,4]oxazin-7-il]-benzonitrilo na forma de um sólido verde pálido (81,7mg, 62%). 1H-RMN (CDC13, 300MHz); δ = 7,85(d, J=l,9Hz, 1H) , 7,74- 7,67(m, 2H) , 7,63-7,57(m, 2H) , 7,05(d, <J=2,3Hz, 1H) , 4,51-4,42 (m, 2H) , 4,00(br S,1H), 3,51-3,44(m, 2H) . MS (ESI) : 238,0 (M++1) . b) Síntese de 4-[l-(3,5-dibromo-4-metóxi-benzoil)-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b] [l,4]oxazin-7-il]-benzonitrilo Através do mesmo processo que no passo c) do Exemplo 45, dissolveu-se 4-(2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il]-benzonitrilo (71,4mg, 0,30mmol), cloreto de 3,5- dibromo-4-metóxi-benzoil (148mg, 0,45mmol) e trietilamina (84μ1, 0,60mmol) em diclorometano (3ml) e fez-se reagir à temperatura ambiente durante 3 horas para se obter 4 — [ 1 — (3,5-dibromo-4-metóxibenzoil)-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b] [1,4]oxazin-7-il]-benzonitrilo na forma de um sólido branco (120mg, 75,6%). 1H-RMN(CDC13, 300MHz); δ = 8,28(d, J=2,3Hz, 1H), 8,18-8,08(m, 1H) , 7, 7 6-7, 67 (m, 4H) , 7,56-7,46(m, 2H) , 4,55-4,48 (m, 2H) , 4,04-3, 97(m, 2H) , 3, 95 (s, 3H) . MS (ESI) : 527, 9 (M++1) . c) Síntese de 4-[ 1-(3,5-dibromo-4-hidróxi-benzoil) 2,3- dihidro-lH-pirido[2,3 —b] [l,4]oxazin-7-il]-benzonitrilo Através do mesmo processo que no passo d) do Exemplo 45, dissolveu-se, 4-[1-(3,5-dibromo-4-metóxi-benzoil)-2,3- dihidro-lHpirido[2,3 —b] [l,4]oxazin-7-il]-benzonitrilo (116mg, 0,22mmol), brometo de lítio (76mg, 0,88mmol) e piperazina (29mg, 0,33mmol) em N,N-dimetilformamida (3ml) e reagiu-se a 100 °C para se obter o composto alvo 65, i.e., 4 - [ 1- (3,5-dibromo-4-hidróxi-benzoil)-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il]-benzonitrilo, na forma de um sólido branco (49mg, 43%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 8,36 (d, J=2,3Hz, 1H) , 8,29- 8,19 (m, 1H) , 7, 90 (d, J=8,4Hz, 2H) , 7,80(s, 2H) , 7,71(d, J=8,4Hz, 2H) , 4,51-4,42 (m, 2H) , 3, 97-3, 87(m, 2H) . MS (ESI) : 513, 9 (M++1) .

Exemplo 66) Síntese de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-[7-(4- trifluorometóxi-fenil)-2,3-dihidro-pirido[2,3- b] [1, 4]ozazin-l-il]-metanona (composto 66) a) Síntese de 7-(4-trifluorometóxi-fenil)-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][l,4]oxazina

Através do mesmo processo que no passo b) do Exemplo 49, dissolveu-se, 7-bromo-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3— b[1,4]oxazina (90mg,0,42mmol), ácido 4-trifluorometóxi fenilborónico (103mg, 0,50mmol), trifenilfosfina paládio (24,2mg, 0,021 mol) e carbonato de potássio (116mg, 0,84mmol) num solvente constituído por tetrahidrofurano/água (3ml/0,5ml) e fez-se reagir a 80°C durante 6 horas para se obter 7-(4-trifluorometóxi-fenil) - 2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][l,4]oxazina na forma de um sólido branco (86mg, 69,4%). 1H-RMN(CDC13, 300MHz); δ = 7,81(d, J=2,3Hz, 1H) , 7,54- 7,47(m, 2H) , 7,31-7,22(m, 2H) , 7,03(d, J=2,3Hz, 1H) , 4,.49-4,42 (m, 2H) , 3,95(br s, 1H) , 3,51-3,43(m, 2H) . MS (ESI) : 297,0 (M++1) . b) Síntese de (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil) -[7-(4- trifluorometóxi-fenil)-2,3-dihidro-pirido[2,3-][1,4]oxazin-1—i1]-metanona

Através do mesmo processo que no passo c) do Exemplo 45, dissolveu-se, 7- (4-trifluorometóxi-fenil)-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][l,4]oxazina (83mg, 0,28mmol), cloreto de 3,5-dibromo-4-metóxi-benzoílo (138mg, 0,42mmol) e trietilamina (78μ1, 0,56mmol) em diclorometano (3ml) e fez-se reagir à temperatura ambiente durante 3 horas para se obter (3,5— dibromo-4-metóxi-fenil)-[7-(4-trifluorometóxi-fenil) -2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il]-metanona na forma de um sólido branco (115mg, 69,8%). 1H-RMN(CDC13, 300MHz); δ = 8,24(d, J=2,3Hz, 1H) , 8,02- 7,93 (m, 1H) , 7,72(s, 2H) , 7,43-7,39(m, 2H) , 7,30-7,22(m, 2H) , 4,55-4,4 8 (m, 2H) , 4, 04-3, 98(m, 2H) , 3,94(s, 3H) . MS (ESI) : 586, 9 (M++1) . c) Síntese de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-[7-(4-trifluorometóxi-fenil)-2,3-dihidro-pirido[2.3- b] [ 1,4]oxazin-l-il]-metanona

Através do mesmo processo que no passo d) do Exemplo 45, dissolveu-se, (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-[7-(4- trifluorometóxifenil)-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il]-metanona (HOmg, 0,19mmol), brometo de lítio (65mg, 0,75mmol) e piperazina (25mg, 0,29mmol) em N,N- dimetilformamida (3ml) e fez-se reagir a 100°C para se obter o composto alvo 66, i.e., (3,5-dibromo-4-hidróxi- fenil)-[7-(4-trifluorometóxi-fenil)-2,3-dihidro-pirido[2,3-b] [1,4]oxazin-l-il]-metanona, na forma de um sólido branco (54mg, 48%). 1H-RMN (CD3OD, 300MHz); δ = 8,17(d, J=2,3Hz, 1H) , 8,08(s, 1H) , 7,78(s, 2H) , 7,50(m, 2H) , 7,31(m, 2H) , 4,50(t, J=4,6Hz,2H) , 4,02 (t, J=4,6Hz, 2H) . MS (ESI) : 572, 9 (M++1) .

Exemplo 67) Síntese de l-{4-(1-(3,5-dibromo-4-hidróxi-benzoil)-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il]-fenil] -etanona (composto 67) a) Síntese de 1-[4-(2,3-dihidro-lH-pirido[2,3- b] [1,4]oxazin-7-il)-fenil]-etanona

Adicionou-se a 3ml de tetrahidrofurano/0,5ml e água destilada, 7-bromo-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][l,4]oxazina (80,0mg, 0,37mmol), ácido 4-acetilfenil borónico (71mg, 0,55mmol), carbonato de potássio (103mg, 0,74mmol) e tetraquis trifenilfosfina paládio (21mg, 0,02mmol) e agitou-se a 80°C durante 2 horas. Após a reacção estar completa, a mistura foi extraída com acetato de etilo, e a fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. 0 sólido resultante foi recristalizado em n- hexano e éter dietilico para se obter 1-[4-(2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)-fenil]-etanona na forma de um sólido amarelo (59mg, 62%). 1H-RMN (CDC13, 300MHz); 8 = 8,01 (d, J=8,4Hz, 2H) , 7,89 (d, J= 1, 9 H z, 1H) , 7,60 (d, J=8,4Hz, 2H) , 7,09 (d, J=l,9Hz, 1H) , 4,47 (m, 2H) , 3,96 (br s, 1H) , 3,48 (m, 2H) , 2,64(s, 3H) . MS (ESI) ; 255, 0 (M++1) . b) Síntese de 1-{4-[ 1-(3,5-dibromo-4-metóxi-benzoil)-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il]fenil}-etanona

Dissolveu-se num balão de 10 ml, 1-[4-(2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)-fenil]-etanona (59mg, 0,23mmol) e cloreto de 3,5-dibromo-4-metóxi-benzoil (287mg, 0,87mmol) em diclorometano. Adicionou-se à solução trietillamina (0,32ml, 2,3mmol) e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 12 horas. Após a reacção estar completa, através de adição de água gota a gota, a mistura foi extraída com diclorometano, e a fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2SC>4) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica de amina eluindo com o solvente diclorometano. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter 1—{4 — [1-(3,5-dibromo-4-metóxi-benzoil)-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b] [l,4]oxazin- 7-il]-fenil}-etanona na forma de sólido branco (119mg, 94%) . 1H-RMN (CDCI3, 300MHz); δ= 8,31 (d, J=l,9Hz, 1H) , 8,05(br s, 1H) , 8,00 (d, J= 8,4 H z, 2H) , 7,73 (s, 2H) , 7,48 (d, J=8,4Hz, 2H) , 4,53 (m, 2H) , 4,01 (m, 2H) , 3,96 (s, 3H) , 2,63 (s, 3H) . MS (ESI); 544, 9(M++1). c) Síntese de 1-{4-[ 1-(3,5-dibromo-4-hidróxi-benzoil)-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il]-fenil}-etanona Dissolveu-se num balão de 10 ml, 1-{4-[1-(3,5-dibromo-4-metóxi-benzoil)-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il]-fenil}-etanona (119mg, 0,22mmol), brometo de lítio (189mg, 2,2mmol) e piperazina (28mg, 0,33mmol) em 3ml de N,N-dimetilformamida, e depois agitou-se a 100°C durante 2,5 horas. Após a reacção estar completa, através da adição gota a gota de água, a mistura foi ajustada para uma condição fracamente ácida (pH=6) com ácido clorídrico IN. O sólido formado foi filtrado e lavado com água destilada. O sólido resultante foi recristalizado em metanol para se obter o composto alvo 67, i.e., 1-{4-[1-(3,5-dibromo-4- hidróxi-benzoil)-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il]-fenil}-etanona (65mg, 56%). 1H-RMN (CDCI3+CD3OD, 300MHz); δ= 8,27 (d, J=2,3Hz, 1H) , 8,01 (br s, 1H) , 8,00 (d, J=8,0Hz, 2H) , 7,71 (s, 2H) , 7,49 (d, J= 8,4 H z, 2H) , 4,53 (m, 2H) , 4,04 (m, 2H) , 2,64 (s, 3H) . MS (ESI) ; 530, 9 (M++1) .

Exemplo 68) Síntese de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-[7-(5-metóxi-piridin-3-il)-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il]-metanona (composto 68) a) Síntese de 7-(5-metóxipiridin-3-il)-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b] [l,4]oxazina

Adicionou-se a 3ml de tetrahidrofurano/0,5ml de água destilada, 7-bromo-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][l,4]oxazina (80,0mg, 0,37mmol), 3-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolano-2-il)-piridina (105mg, 0,45mmol), carbonato de potássio (103mg, 0,74mmol) e tetraquis trifenilfosfina paládio (129mg, 0,llmmol) e agitou-se a 80°C durante 4 horas. Após a reacção estar completa, a mistura foi extraída com acetato de etilo, e a fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04), filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica de amina eluindo com um solvente constituído por diclorometano:metanol = 40 :1. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter 7- (5-metóxi-piridin-3-il)-2,3-dihidro-lHpirido[2,3-b][1,4]oxazinae na forma de um sólido branco (72mg, 80%). 1H-RMN (CDC13, 300MHz); 8 = 8,37 (d, J=l,7Hz, 1H) , 8,29 (d, J=2,7Hz, 1H) , 7,83 (d, J=2,3Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,05 (d, J=2,3Hz, 1H) , 4,47 (m, 2H) , 3,98 (br s, 1H) , 3,92 (s, 3H) , 3,48 (m, 2H) . MS (ESI) ; 244,0 (M++1) . b) Síntese de (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-[7-(5-metóxi-piridin-3-il)-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il]-metanona

Dissolveu-se num balão de 10 ml, 7-(5-metóxi-piridin-3-il)- 2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b] [l,4]oxazina (72mg, 0,30mmol) e cloreto de 3,5-dibromo-4-metóxi-benzoilo (146mg, 0,45mmol) em diclorometano. Adicionou-se também à solução trietilamina (0,21ml, l,50mmol) e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas. Após a reacção estar completa, através da adição gota a gota de água, a mistura foi extraída com diclorometano, e a fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04), filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em de sílica de amina eluindo com o solvente diclorometano. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-[7-(5-metóxi-piridin-3-il)-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-iyl]-metanona na forma de um sólido branco (116 mg, 73%). 1H-RMN (CDC13, 300MHz); δ = 8,30 (d, J=2,7Hz, 1H) , 8,26 (d, <J=2,3Hz, 1H) , 8,25 (br s, 1H) , 7,90 (br s, 1H) , 7,72 (s, 2H) , 7,07 (br s, 1H) , 4,54 (m, 2H) , 4,03 (m, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 3,88 (s, 3H) . MS (ESI) ; 533, 9 (M++1) . c) Síntese de (3,5-dibromo-4-hidróxiy-fenil)-[7-(5-metóxi-piridin-3-il)-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il]-metanona

Dissolveu-se num balão de 10 ml, (3,5-dibromo-4-metóxi- fenil)-[7-(5-metóxi-piridin-3-il)-2,3-dihidro-pirido[2,3-b] [1,4]oxazin-l-il]-metanona (HOmg, 0,21mmol), brometo de lítio (56mg, l,58mmol) e piperazina (27mg, 0,32mmol) em 3ml de N,N-dimetilformamida, e depois agitou-se a 100°C durante 2 horas. Após a reacção estar completa, através da adição gota a gota de água, a mistura foi ajustada para uma condição fracamente ácida (pH=6) com ácido clorídrico IN. O sólido formado foi filtrado e lavado com água destilada. O sólido resultante foi recristalizado em metanol para se obter o composto alvo 68, i.e., (3,5-dibromo-4-hidróxi- fenil)-[7-(5-metóxi-piridin-3-il)-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il]-metanona (40mg, 37%). 1H-RMN(CDCI3+CD3OD, 300MHz); δ = 8,22 (d, J=2,7Hz, 1H) , 8,19 (d, <J=2,3Hz, 1H) , 8,10 (br s, 1H) , 7,80 (br s, 1H),7,70 (s, 2H) , 7,16 (br s, 1H) , 4,48 (m, 2H) , 3,97 (m, 2H) , 3,81 (s, 3H) . MS (ESI) ; 519,9 (M++1) .

Exemplo 69) Síntese de (4-hidróxi-3-trifluorometil-fenil)-(7-metil-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 69)

Dissolveu-se ácido 4-hidróxi-3-trifluorometil-benzoico (151mg, 0,73mmol) em N,N-dimetilacetamida (2,0ml)e depois arrefeceu-se a -20°C. Adicionou-se à solução cloreto de tionilo (0,073ml, l,00mmol) e agitou-se a -20°C durante 30 minutos. Adicionou-se gota a gota à solução 5-metil-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][l,4]oxazina dissolvida em N,N-dimetilacetamida (l,0ml) e depois agitou-se a -20°C durante 20 minutos, e seguidamente agitou-se à temperatura ambiente durante 15 horas. Adicionou-se água e a mistura foi extraída com diclorometano, e a fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo sólido resultante foi recristalizado a partir de diclorometano para se obter o composto alvo 69, i.e., (4-hidróxi-3- trifluorometil-fenil)-(7-metil-2,3-dihidro-pirido[2,3-b] [ 1,4]oxazin-l-il)-metanona, na forma de um sólido branco (176mg, 78%) . 1H-RMN(DMSO-d6, 300MHz); δ = 11,27 (br s, 1H) , 7,67-7,75 (m, 4H) , 7,08 (d, J=8,4Hz, 1H) , 4,34 (m, 2H) , 3,84 (m,2H) , 2,13 (s, 3H). MS (ESI) ; 339, 1 (M++1) .

Exemplo 7 0) Síntese de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(7-(lH-indol-4-il)-2,3-dihidro-pirido(2,3-b][1,4]oxazin-l-il]-metanona (composto 70) a) Síntese de 7-(lH-indol-4-il)-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3- b] [1,4]oxazina

Adicionou-se a 3 ml de tetrahidrofurano (THF)/0,5ml de água destilada, 7-bromo-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][l,4]oxazina (80,0mg, 0,37mmol), 4-(4,4,5,5,-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolano-2-il)-lH-indole (109mg, 0,45mmol), carbonato de potássio (103mg, 0,74mmol) e teraquis trifenilfosfina paládio (172mg, 0,15mmol) e agitou-se a 80°C durante 4 horas. Após a reacção estar completa, a mistura foi extraída com acetato de etilo, e a fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2SC>4) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica de amina eluindo com um solvente constituído por diclorometano:metanol=40:1. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter 7-(lH-indol-4-il)-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b] [l,4]oxazina na forma de um sólido branco (130mg). 1H-RMN (CDC13, 300MHz); 8 = 8,41 (br s, 1H) , 7,96 (d, J=l,9

Hz, 1H) , 7,39 (m, 1H) , 7,27-7,25 (m, 2H) , 7,19 (d, J= 2,3

Hz, 1H) , 7,11 (dd, J=7,3 Hz, 1,4 Hz, 1H) , 6,69 (m, 1H) , 4,47 (m, 2H) , 3,91 (br s, 1H) , 3,47 (m, 2H) . MS (ESI) : 252,1 (M++1) . b) Síntese de (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-[7-(lH-indol-4-il)-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il]-metanona

Dissolveu-se num balão de 10 ml, 7-(lH-indol-4-il)-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][l,4]oxazina (130mg, 0,52mmol) e cloreto de 3,5-dibromo-4-metóx-benzoil (204mg, 0,62mmol) em diclorometano. Adicionou-se trietilamina (0,36ml, 2,59mmol) à solução e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas. Após a reacção estar completa, através da adição gota a gota de água, a mistura foi extraída com diclorometano, e a fase orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica de amina eluindo com o solvente diclorometano. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-[7-(lH-indol-4-il)-2,3-dihidro-pirido[2,3- b] [1,4]oxazin-l-il]-metanona na forma de um sólido branco (129mg, 64% em dois passos). 1H-RMN (CDC13, 300MHz); δ = 8,37 (d, J= 2,3 Hz, 1H) , 8,30 (br s, 1H) , 7,92 (br s, 1H) , 7,74 (s, 2H) , 7,39 (m, 1H) , 7,24 (m, 1H) , 7,20 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 6,98 (d, J=7,2 Hz, 1H) , 6,32 (br s, 1H) , 4,57 (m, 2H) , 4,05 (m, 2H) , 3,94 (s, 3H) . MS (ESI) : 541, 9 (M++1) . c) Síntese de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-[7-(lH-indol-4-il)-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il]-metanona

Dissolveu-se num balão de 10 ml, (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-[7-(lH-indol-4-il)-2,3-dihidro-pirido[2,3-b] [1,4]oxazin-l-il]-metanona (124mg, 0,23mmol), brometo de lítio (246mg, 2,83mmol) e piperazina (29mg, 0,34mmol) em 5 ml de N,N-dimetilformamida (DMF), e depois agitou-se a 1002C durante 2 horas. Após a reacção estar completa, através da adição de água gota a gota, a mistura foi ajustada para uma condição fracamente ácida (pH=6) com ácido clorídrico IN. O sólido formado foi filtrado e lavado com água destilada. O sólido resultante foi recristalizado em metanol para se obter o composto alvo 70, i.e., (3,5 — dibromo-4-hidróxi-fenil)-[7-(lH-indol-4-il)-2,3-dihidro-pirido [2, 3-b] [ 1,4]oxazin-l-il]-metanona (77mg, 64%) . 1H-RMN (DMSO-d5, 300MHz); δ = 11,26 (br s, 1H) , 10,62(br s, 1H), 8,18 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,06 (br s, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,39 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 7,32 (m, 1H) , 7,11 (m, 1H) , 6,98 (d, J= 6,9 Hz, 1H) , 6,17 (br s, 1H) , 4,49 (m, 2H) , 3,94 (m, 2H) . MS (ESI) : 527, 9 (M++1) .

Exemplo 71) Síntese do sal do ácido sulfúrico de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (composto 71)

Suspendeu-se num balão de 25ml, (3,5-dibromo-4-hidróxi- fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (lOOmg, 0,24mmol) em tetrahidrofurano (8ml) e a mistura foi dissolvida sob aquecimento. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adicionou-se gota a gota uma solução de ácido sulfúrico 1M. 0 sólido formado foi filtrado para se obter o composto alvo 71 na forma de um sólido branco (7 8mg, 6 9%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 9,01 (s, 1H) , 8,44 (d, J=6,6Hz, 1H) , 7 , 82 (s, 2H) , 7,53 (d, J=6,3Hz, 1H) , 4, 60-4,50 (m, 2H) , 4,05-3, 96(m, 2H) . MS (ESI) ; 412,9 (M++1) .

Exemplo 72) Síntese do sal de sódio de (2,6-dibromo-4-(2,3-dihidro-pirido [4, 3-b] [1, 4] oxazin-4-carbonil) -fenolato (composto 72)

Suspendeu-se num balão de 100ml, (3,5-dibromo-4-hidróxi- fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (500mg, l,20mmol) em tetrahidrofurano (40ml) e a mistura foi dissolvida com aquecimento. Após arrefecimento à temperatura ambiente adicionou-se gota a gota uma solução de hidróxido de sódio ΙΟΝ. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido num solvente constituído por acetonitrilo e água (proporção 1:1, 80ml) para se obter o composto alvo 72 na forma de uma espuma branca não cristalina (240mg, 48%) . 1H-RMN(DMSO-d6, 300MHz); δ = 8,31(s, 1H) , 7,99(d, J=5,7Hz, 1H) , 7,4 9 (s, 2H) , 6, 94(d, J=5,7Hz 1H) , 4,38-4,21 (m, 2H) , 3, 97-3, 85(m, 2H) . MS (ESI) ; 412,8 (M++1) .

Exemplo 73) Síntese do sal de potássio de (2,6-dibromo-4-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-carbonil)-fenolato (composto 73)

Suspendeu-se num balão de 100ml, (3,5-dibromo-4-hidróxi- fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (500mg, l,20mmol) em tetrahidrofurano (40ml) e a mistura foi dissolvida com aquecimento. Após arrefecimento à temperatura ambiente adicionou-se gota a gota uma solução de hidróxido de potássio 10N. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido num solvente constituído por acetonitrilo e água (proporção 1:1, 80ml), e foi seco por congelação para se obter o composto alvo 73 na forma de uma espuma branca não cristalina (480mg, 92%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 8,30(s, 1H) , 7, 98 (d, J=5,4Hz, 1H) , 7,47 (s, 2H) , 6,8 9(d, J=5,lHz 1H) , 4,35-4,25 (m, 2H) , 3, 95-3, 85(m, 2H) . MS (ESI) ; 412, 9 (M++1) .

Exemplo 7 4) Síntese do sal do ácido trifluoroacético de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-[2,3-dihidro-pirido(4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanotiona (composto 74)

Dissolveu-se num balão de 25 ml, (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b] [1,4]oxazin-4-il)-metanotiona (lOOmg, 0,22mmol) em N,N-dimetilformamida, e adicionou-se à solução piperazina (28,4mg, 1,5 equivalentes) brometo de litio (76,4mg, 4 equivalentes) e depois agitou-se a 100 °C durante 15 horas. A N,N-dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida e adicionou-se água, e depois a suspensão foi ajustada para pH 6 a 7 com ácido clorídrico IN e agitou-se durante 30 minutos. O sólido resultante foi purificado por cromatografia líquida de média pressão (MPLC) eluindo com um solvente constituído por acetonitrilo:água=90:1 contendo 0,1% de ácido trifluoroacético. As fracções contendo o produto foram recolhidas e congeladas a seco para se obter o produto alvo 74 na forma de um sólido amarelo (50mg, 49%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); 8,22 (d, J= 5,2Hz,lH), 8,10(br s, 1H) , 7,73 (s, 2H) , 7,24(d, J=5,2Hz, 1H) , 4,71(m, 2H) , 4,51(m, 2H). MS (ESI) : 428,8 (M++1) .

Example 75) Síntese de 1-[1-(3,5-bromo-4-hidróxi-benzoil)-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il]-pirrolidin-2-ona (composto 75) a) Síntese de 1-(2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)-pirrolidin-2-ona

Dissolveu-se num balão de 5 ml, 7-bromo-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][l,4]oxazina (120mg, 0,558mmol), pirrolidin-2-ona (142mg, l,668mmol), tris(dibenzilideno acetona) dipaládio (0) (Pd2dba3) (51mg, 0,056mmol) e xantphos (96mg, 0,166mmol) em N,N-dimetilacetamida (lml). Adicionou- se à solução carbonato de césio (Cs2C03) (364mg, l,117mmol) e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 10 minutos, e deixou-se continuar a reagir a 150 °C durante 20 minutos utilizando um aparelho de microondas (50W). A mistura reaccional foi filtrada sobre celite 545 e evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com um solvente constituído por diclorometano:metanol= 19:1. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para obter um sólido amarelo pálido (120mg, 98%) . MS (ESI) ; 220,2 (M++1) . b) Síntese de l-[l-(3,5-dibromo-4-metóxi-benzoil)-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il]-pirrolidin-2-ona

Dissolveu-se num balão de 10 ml, 1-[1-(3,5-dibromo-4-metóxi-benzoil)-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il]-pirrolidin-2-ona (120mg, 0,547mmol) em diclorometano (3ml). Adicionou-se à solução diisopropilamina (160μ1, 0,919mmol) e depois agitou-se a 0°C durante 10 minutos, e seguidamente adicionou-se cloreto de 3,5-dibromo-4-metóxi-benzoil (180mg, 0,264mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se à mistura reaccional água (20ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo (30ml) e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com um solvente constituído por diclorometano: acetato de etilo=l:2. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter sólido branco (6mg, 2,1 %). 1H-RMN (CD3OD, 300MHz); δ = 8,23(s, 1H) , 8,17(s, 1H) , 7, 68 (s, 2H) , 4,4 6 (t, J=4,6Hz, 2H) , 3, 99-3, 92(m, 2H) , 3,93 (s,3H), 3,77 (t, J= 6,9Hz, 2H) , 2,55 (m, 2H) , 2,22-2,12 (m, 2H) . c) Síntese de 1-[1-(3,5-dibromo-4-hidróxi-benzoil)-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il]-pirrolidin-2-ona

Dissolveu-se num balão de 10 ml, 1-[1-(3,5-dibromo-4-metdxi-benzoil)-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il]-pirrolidin-2-ona (6mg, 0,0117mmol) em diclorometano (2ml), e depois arrefeceu-se a 0°C. Adicionou-se à solução tribrometo de boro dissolvido em diclorometano (0,2ml, 0,2mmol) e depois agitou-se à temperatura ambiente durante 24 horas. Adicionou-se diclorometano (3 ml) e metanol (0,lml) e depois agitou-se durante 10 minutos, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com um solvente constituído por diclorometano: acetato de etilo: metanol=20:1:1. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter o composto alvo 75 na forma de um sólido castanho (4,6mg, 79%). 1H-RMN (CD3OD, 300MHz); δ = 8,22(s, 1H) , 8,20 (s, 1H) , 7, 68 (s, 2H) , 4,4 4 (t, J=4,6Hz, 2H) , 3,95(t, J=4,6Hz, 2H) , 3,77 (t, J=7,6Hz, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,22-2,12 (m, 2H). MS (ESI) ; 495, 9 (M++1) .

As estruturas dos compostos preparados de acordo com os Exemplos acima são apresentadas na tabela seguinte.

(continuação)

Exemplo (1) de Sintese de Intermediário

Sintese de 5-metil-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazina a) Síntese de 5-metil-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2-ona Dissolveu-se 3-amino-5-metil-piridin-2-ol (l,32g, 10,6mmol) em 50ml de Ν,Ν-dimetil formamida anidra sob atmosfera de azoto e adicionou-se gota a gota uma solução de cloreto de cloroacetilo (l,02ml, 12,72mmol) à temperatura ambiente.

Após agitação durante 30 minutos, adicionou-se carbonato de potássio (3,7g, 26,5mmol) gota a gota à temperatura ambiente, e a mistura reaccional foi aquecida a 100°C e agitou-se durante 18 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e a reacção foi terminada, através da adição de água. A fase orgânica combinada foi extraída com acetato de etilo, e a fase orgânica combinada foi lavada com água e solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida para se obter um sólido amarelo palha (424mg). 0 sólido resultante foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. 1H-RMN (DMSO-dg, 300MHz); δ = 10,2 (br s, 1H) , 8,00 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 2,00 (s, 3H). MS (ESI) ; 165,0 (M++1) . b) Síntese de 5-metil-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3- b] [1,4]oxazina

Dissolveu-se 5-metil-lH-pirido[2,3-b] [ 1,4]oxazin-2-ona (424mg, 2,58mmol) em 20ml de tetrahidrofurano anidro sob atmosfera de azoto, e depois arrefeceu-se a 02C. Adicionou-se à solução gota a gota hidreto de alumínio lítio 1,0M em tetrahidrofurano (5,16ml, 5,16mmol) e depois agitou-se durante 30 minutos. A temperatura reaccional foi aumentada até à temperatura ambiente e depois agitou-se durante 1 hora. A mistura reaccional foi arrefecida a 02C novamente e adicionou-se gota a gota água (0,2ml), solução de hidróxido de sódio a 10% (0,4ml) e água (0,6ml) por esta ordem e agitou-se vigorosamente à temperatura ambiente durante 1 hora. O precipitado formado foi filtrado e lavado com um excesso de acetato de etilo. O filtrado foi lavado com água e solução salina saturada, secou-se sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida para se obter 5-metil-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b] [1,4]oxazina na forma de um sólido branco (lOOmg, 26% em dois passos). 1H-RMN (CDC13, 300MHz); δ = 7,42 (m, 1H) , 6,68 (m, 1H) , 4,37 (m, 2H), 3,74 (br s, 1H), 3,39 (m, 2H), 2,17 (s, 3H). MS (ESI) ; 151,0 (M++1) .

Exemplo (2) de Sintese de Intermediário

Sintese de 7-metil-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazina a) Síntese de 2-cloro-5-metil-3-nitro-piridina

Dissolveu-se 5-metil-3-nitro-piridin-2-ol (5g, 32,4mmol) e cloreto de benziltrimetil amónio (3,01g, 16,2mmol) em acetonitrilo, e adicionou-se à solução oxicloreto de fósforo (9,0ml, 97,2mmol) e agitou-se a 80°C durante 6 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e vertida sobre gelo para interromper a reacção, e extraiu-se com diclorometano. A fase orgânica combinada foi lavada com uma solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com o solvente diclorometano. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter 2-cloro-5-metil-3-nitro-piridina na forma de um sólido amarelo (5,39g, 97%) . 1H-RMn (CDC13, 300MHz); δ = 8,45 (d, 1H, J=2,3Hz), 8,04 (d, 1H, J=2,3Hz), 2,46 (s, 3H). MS (ESI) ; 173, 0 (M++1) . b) Síntese de éster metílico do ácido (5-metil-3-nitro-piridin-2-ilóxi)-acético

Dissolveu-se éter metílico do ácido hidróxi-acético (3, 96g, 47,0mmol) em 50 ml de tetrahidrofurano anidro sob atmosfera de azoto, e adicionou-se à solução hidreto de sódio (2,01g, 53,2mmol) à temperatura ambiente. Após agitação durante 30 minutos, dissolveu-se 2-cloro-5-metil-3-nitropiridina (5,39g, 31,3mmol) em 15ml de tetrahidrofurano anidro e adicionou-se gota a gota à temperatura ambiente, e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Após a reacção estar completa, através da adição de água, a mistura foi extraída com acetato de etilo, e a fase orgânica combinada foi lavada com água e solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. 0 sólido resultante foi recristalizado a partir de diclorometano e éter para se obter éster metilico do ácido (5-metil-3-nitro-piridin-2-ilóxi)-acético na forma de um sólido amarelo (5,47g, 77%). 1H-RMN (CDC13, 300MHz); δ = 8,16 (s, 2H) , 5,05 (s, 2H) , 3,76 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H) . MS (ESI) ; 227,0 (M++1) . c) Síntese de 7-metil-lH-pirido[2,3-b] [ 1,4]oxazin-2-ona

Dissolveu-se num balão de fundo redondo de 250 ml, éster metilico do ácido (5-metil-3-nitro-piridin-2-iloxi)-acético (5,47g, 23,9mmol) e tetracloreto de estanho (18,lg, 95,6mmol) em 24ml de ácido clorídrico concentrado, e depois agitou-se a 802C, durante 1 hora. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente, neutralizada com uma solução de NaOH a 10%, e extraiu-se com acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi lavada com água e com solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04), filtrou-se evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com um solvente constituído por diclorometano:metanol=l9:1. O sólido resultante foi recristalizado em diclorometano/metanol/tetrahidrofurano para se obter 7-metil-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2-ona na forma de um sólido castanho claro (2,65g, 67%). 1H-RMN (CDCI3, 300MHz); δ = 8,17 (br s, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 6,94 (d, J= 1,5Hz, 1H) , 4,81 (s, 2H) , 2,29 (s, 3H) . MS (ESI) ; 165,0 (M++1) . d) Síntese de 5-metil-2,3-dihidro-lH-pirido[23- b] [1,4]oxazina

Dissolveu-se 5-metil-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2-ona (l,5g, 9,lmmol) em 20ml de tetrahidrofurano anidro sob atmosfera de azoto e depois arrefeceu-se a 0°C. Adicionou-se à solução gota a gota hidreto de alumínio lítio 1,0M dissolvido em tetrahidrofurano (llml, 10,9mmol) e depois agitou-se durante 30 minutos. A temperatura da reacção foi aumentada para a temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora. A mistura reaccional foi arrefecida de novo até 0°C e adicionou-se gota a gota água (0,3ml), solução de hidróxido de sódio a 10% (0,6ml) e água (0,9ml) por esta ordem, e depois agitou-se vigorosamente à temperatura ambiente durante 1 hora. O sólido formado foi filtrado e lavado com excesso de acetato de etilo. O filtrado foi lavado com água e solução salina saturada, secou-se sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida para se obter 5-metil-2,3-dihidro-lH-pirido[23— b] [1,4]oxazina na forma de um sólido branco (680mg, 50%) . 1H-RMN(CDC13, 300MHz); δ =7,42 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 4, 37 (m, 2H), 3,74 (br s, 1H), 3,39 (m, 2H), 2,17 (s, 3H). MS (ESI) ; 151,0 (M++1) .

Exemplo (3) de Sintese de Intermediário

Sintese de 7-bromo-lH-pirido(2,3-b][1,4]oxazin-2-ona a) Síntese de éster metílico do ácido (5-bromo-3-nitro-piridin-2-iloxi)-acético Éster metílico do ácido hidróxiacético (46mg, 0,50mmol) dissolvido em 2ml de tetrahidrofurano anidro sob atmosfera de azoto foi adicionado à solução e adicionou-se à solução hidreto de sódio (40mg, l,0mmol) à temperatura ambiente.

Após agitação durante 30 minutos, adicionou-se gota a gota 5-bromo-2-cloro-3-nitro-piridina (lOOmg, 0,42mmol) em lml de tetrahidrofurano anidro à temperatura ambiente, e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Após a reacção estar completa, através de adição de água, a mistura foi extraída com diclorometano, e a fase orgânica foi lavada com água e solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com o solvente n-hexano: acetato de etilo=9:l. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter éster metílico do ácido (5-bromo-3-nitro-piridin-2-iloxi)-acético na forma de um sólido amarelo (144mg, 99%). 1H-RMN (CDC13, 300MHz); δ = 8,47 (d, J=2,3Hz, 1H) , 8,40 (d, J=2,3Hz,1H), 5,07 (s, 2H), 3,78 (s, 3H). MS (ESI) ; 290, 9 (M++1) . b) Síntese de 7-bromo-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2-ona

Dissolveu-se num balão de fundo redondo de 10 ml éster metílico do ácido (5-bromo-3-nitro-piridin-2-iloxi)-acético (144mg, 0,49mmol) e tetracloreto de estanho (375mg, l,96mmol) em 3ml de ácido clorídrico concentrado, e depois agitou-se a 80°C durante 1 hora. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente, neutralizada com uma solução de hidróxido de sódio a 10%, e extraiu-se com diclorometano. A fase orgânica combinada foi lavada com água e solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. O sólido resultante foi recristalizado em tetrahidrofurano e metanol para se 7-bromo-lH-pirido[2,3- b] [1,4]oxazin-2-ona na forma de um sólido branco (59mg, 52%) . ^-RMN (DMSO-dg, 300MHz); δ = 11,0 (br s, 1H) , 7,88 (d, J=2,3Hz, 1H), 7,33 (d, J=2,3Hz, 1H), 4,81 (s, 2H). MS (ESI) ; 228, 9 (M++1) .

Exemplo (4) de Síntese de Intermediário Síntese de 7-fluoro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2-ona a) Síntese de 2-cloro-5-fluoro-3-nitro-piridina

Dissolveu-se 5-fluoro-3-nitro-piridin-2-ol (2g, 12,7mmol) e cloreto de benziltrimetil amónio (l,17g, 6,35mmol) em acetonitrilo, e adicionou-se à solução oxicloreto de fósforo (3,5ml, 38,lmmol) e agitou-se a 80°C durante 6 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e vertida sobre gelo para interromper a reacção, e foi extraída com diclorometano. A fase orgânica combinada foi lavada com uma solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com um solvente constituído por diclorometano:metanol = 30 :1. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter um líquido amarelo (l,57g, 70%). 1H-RMN(CDC13, 300MHz); δ = 8,56 (d, J=2,7Hz, 1H), 8,40 (dd, J= 6,5Hz, 2,7Hz, 1H) . MS (ESI) ; 176,9 (M++1) . b) Síntese de éster metílico do ácido (5-fluoro-3-nitro-piridin-2-ilóxi)-acético

Dissolveu-se éster metílico do ácido hidróxi acético (0,9 6 g, 10,7mmol) em 2ml de tetrahidrofurano anidro sob atmosfera de azoto, e adicionou-se à solução hidreto de sódio (0,42g, 10,7mmol) à temperatura ambiente. Após agitação durante 30 minutos, adicionou-se gota a gota 2-cloro-5-fluoro-3-nitro-piridina (l,57g, 8,89mmol) em 15ml de tetrahidrofurano anidro à temperatura ambiente, e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Após a reacção estar completa, através de adição de água, a mistura foi extraída com diclorometano, e a fase orgânica combinada foi lavada com água e solução salina saturada, secou-se sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com um solvente constituído por n-hexano:acetato de etilo=9:l. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter éster metílico do ácido (5-fluoro-3-nitro-piridin-2-ilóxi)-acético na forma de um líquido amarelo (l,35g, 66%). 1H-RMN(CDC13, 300MHz); δ = 8,25 (d, J=2,7Hz, 1H), 8,40 (dd, J= 6,9Hz, 2,7H, 1H z), 5,06 (s, 2H) , 3,78 (s, 3H) . MS (ESI) ; 231,1 (M++1) . c) Síntese de 7-fluoro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2-ona

Dissolveu-se num balão de fundo redondo de 250 ml, éster metílico do ácido (5-fluoro-3-nitro-piridin-2-iloxi)-acético (l,35g, 5,87mmol) e tetracloreto de estanho (4,45g, 23,48mmol) em 15ml de ácido clorídrico concentrado, e depois agitou-se a 80°C durante 1 hora. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente, neutralizada com uma solução de hidróxido de sódio a 10% e extraiu-se com acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi lavada com água e solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. O sólido resultante foi recristalizado a partir de tetrahidrofurano e metanol para se obter 7-fluoro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2-ona na forma de um sólido beige (0,70g, 71%). 1H-RMN (DMS0-d6, 300MHz); δ = 11,0 (br s, 1H) , 7,77 (d, J=2,7Hz, 1H), 7,10 (dd, J=8,4Hz, 2,7Hz, 1H), 4,78 (s, 2H). MS (ESI) ; 168,9 (M++1) .

Exemplo (5) de Intermediário de Sintese

Sintese de 8-cloro-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b] [1, 4]oxazina a) Sintese de 2,4-dicloro-3-nitro-piridina

Dissolveu-se 3-nitro-piridin-2,4-diol (5,0g, 0,032mmol) em oxicloreto de fósforo (30ml) e a mistura reaccional foi aquecida a 100°C e agitada durante 18 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a 0°C e a reacção foi interrompida, através da adição lenta de água e amónia água (NH4OH) foi adicionada gota a gota para neutralizar a mistura. A fase orgânica foi extraída com diclorometano, e a fase orgânica combinada foi lavada com água e solução salina saturada, secou-se sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04), filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com o solvente diclorometano. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas sob pressão reduzida para se obter um sólido castanho claro (4,Olg, 65%) . 1H-RMN (CDCI3, 300MHz); δ = 8,44 (d, J=5,4Hz, 1H) , 7,46 (d, J=5,4Hz, 1H). b) Síntese de 4-cloro-3-nitro-piridin-2-ol

Dissolveu-se 2,4-dicloro-3-nitro-piridina (4,01 g, 20,8mmol) e acetato de césio (8,0g, 41,6mmol) em N,N-dimetilformamida anidra (104ml) sob atmosfera de azoto, e a mistura reaccional foi aquecida a 80°C e agitada durante 18 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e a reacção foi interrompida adicionando água. A fase orgânica foi extraída com acetato de etilo, e a fase orgânica combinada foi lavada com água e solução salina saturada, secou-se sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida para se obter um sólido amarelo pálido (l,69g, 47%) 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 8,24 (d, J=5,7Hz, 1H) , 7,09 (d, J= 5,7Hz, 1H) . c) Síntese de 3-amino-4-cloro-piridin-2-ol

Dissolveu-se 4-cloro-3-nitro-piridin-2-ol (l,69g, 9,72mmol) e dihidrato de teracloreto de estanho (SnCl2-2H20) (10,97g, 48,62mmol) em etanol (32ml) aqueceu-se a 70°C e agitou-se durante 2 horas. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e o etanol foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi neutralizado com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e extraiu-se com acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi lavada com água e solução salina saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida para se obter um sólido amarelo pálido (650mg, 46%) . 1H-R (DMSO-d6, 300MHz); δ = 10,8 (br s, 1H) , 7,45 (d, J=5,4Hz, 1H), 6,69 (d, J=5,lHz, 1H), 4,73 (br s, 2H). d) Síntese de 8-cloro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2-ona

Dissolveu-se 3-amino-4-cloro-piyridin-2-ol (650mg, 4,49mmol) em N,N-dimetilformamida anidra (22ml) sob atmosfera de azoto, e adicionou-se gota a gota uma solução de cloreto de cloroacetilo (0,394ml, 4,94mmol) à temperatura ambiente e agitou-se durante 30 minutos. Adicionou-se à solução gota a gota carbonato de potássio (l,55g, ll,24mmol) à temperatura ambiente, e a mistura reaccional foi aquecida a 100°C e agitou-se durante 18 horas. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e adicionou-se água para interromper a reacção, e a fase orgânica foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi lavada com água e solução salina saturada, secou-se sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04), filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado em diclorometano e em éter diisopropílico para se obter um sólido branco (608mg, 73%). 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 10,6 (s, 1H) , 7,91 (d,J=5,7Hz, 1H), 7,04 (d, J=5,4Hz, 1H), 4,75 (s, 2H). e) Síntese de 8-cloro-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3- b] [1,4]oxazina

Dissolveu-se 8-cloro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2-ona (600mg, 3,25mmol) em tetrahidrofurano anidro (16ml) sob atmosfera de azoto, e depois arrefeceu-se a 0°C. Adicionou-se à solução gota a gota hidreto de alumínio lítio 1,0M em tetrahidrofurano (6,5ml, 6,50mmol) e depois agitou-se durante 30 minutos. A temperatura da reacção foi aumentada para a temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora. A mistura reaccional foi arrefecida novamente até 0°C, e adicionou-se água gota a gota (0,26ml), solução de hidróxido de sódio 10% (0,52ml) e água (0,78ml) por esta ordem, e depois agitou-se vigorosamente à temperatura ambiente durante 1 hora. O sólido formado foi filtrado e lavado com excesso de acetato de etilo. 0 filtrado foi lavado com água e solução salina saturada, secou-se sobre sulfato de sódio anidro (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com um solvente constituído por diclorometano:metanol=50:1. As fracções contendo o produto foram recolhidas e evaporadas para se obter um sólido amarelo (385mg, 70%) . 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz); δ = 7,47 (d, J=5,4Hz, 1H) , 6,72 (d, J= 5,1Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,19 (m, 2H) , 6,72 (m, 2H) .

Exemplo Experimental 1: Teste para inibir a actividade de reabsorção de urato via hURATl [ Sobre-expressão de hURATl, através de transfecção transiente na linha celular do rim humano]

Uma linha celular do rim humano, HEK293 foi incubada utilizando o meio OptiMEM numa placa de 100 mm a (3*10Λ6 células) durante 24 horas. Para a expressão de hURATl, foi preparada uma solução de mistura de transfecção (Fugene6 18μ1:hURATl ADN 6pg=3:l, em 600μ1 de meio OptiMEM /placa) e mantida durante 15 minutos à temperatura ambiente. Em cada placa injectou-se 600 μΐ da solução de mistura e depois incubou-se num incubador de células a 37 °C durante 24 horas. A linha celular HEK293 com sobre-expressão de hURATl-foi tripsinizada e as células foram recolhidas. As células foram novamente suspensas em meio e inoculadas com 6*10Λ5 células/poço e incubadas durante 24 horas numa placa de 24 poços, cuja superfície foi revestida com Poli-D-Lisina.

[Ensaio de transporte de ácido úrico numa linha celular HEK293 com sobre-expressão de hURATl]

Cada composto da presente invenção preparado nos exemplos foi dissolvido em DMSO como uma amostra de solução stock concentrada 1000 vezes para serem examinadas várias concentrações. Para cada concentração, a amostra de solução stock foi diluída em PBS (1 μΐ em 800 μΐ de PBS) como uma solução da amostra de trabalho concentrada 1,25 vezes para se obter as concentrações finais de 0,01, 0,1, 1 e 10μΜ. a linha celular com sobre-expressão de hURATl foi lavada com lml de PBS. Após a lavagem, o PBS foi eliminado e a solução da amostra foi diluída 1,25 vezes com PBS. A pré-incubação de células com 200pl/poço da solução de amostra preparada acima foi colocada num incubador de células durante 30 minutos a 37°C. Após a incubação, cada poço foi tratado com 50 μΐ de PBS contendo 500μΜ de ácido úrico- [14C] (final 100μΜ de ácido úrico/poço) . As células foram incubadas durante 2 minutos. As células foram lavadas duas vezes com lml de PBS.

Para medir a reabsorção do ácido úrico, cada poço foi tratado com 150 μΐ de tampão M-per (PIERCE) e manteve-se a 37°C num incubador de células durante 30 minutos para fazer lisados celulares. Transferiu-se 150 μΐ de lisados celulares para o tubo de ensaio e adicionou-se 4ml de cocktail de cintilação. O valor de CPM de ácido úrico-[14C] absorvido pelas células foi detectado utilizando um contador de cintilação líquido. Foi analisada a IC50 por processamento numérico computacional para a inibição de absorção de ácido úrico por cada amostra teste. Os resultados são apresentados na Tabela 1.

Exemplo Experimental 2: ensaio de inibição da enzima CYP2C9

Cada composto da presente invenção preparado nos exemplos foi dissolvido em DMSO e ajustou-se a concentração de uma solução stock de amostra a lOmM. Fizeram-se diluições em série de 1:10 em DMSO começando em lOmM até 0,01mM (solução stock concentrada 500 vezes). Após agitação completa durante 10 segundos, a solução da amostra foi sonicada durante 1 hora. A amostra da solução stock foi diluída em água destilada 125 vezes (por ex. adicionando 2 μΐ da solução de amostra stock a 248 μΐ de água destilada, uma solução de amostra de trabalho concentrada 4 vezes) e agitou-se durante 15 minutos para se obter uma suspensão da amostra homogénea. Revestiu-se com a solução de trabalho da amostra a placa de 96 poços para preparar concentrações finais de 0,02, 0,2 2 e 20 mM.

Cada reagente utilizado neste ensaio foi preparado seguindo as instruções do fornecedor (Promega #V8792: V4790+V9790).

[Preparação da mistura reaccional de CYP2C9 concentrada 4 vezes]

De acordo com o número de amostras teste, misturou-se 1,25 μΐ de solução aquosa de fosfato de potássio 1M, 1 μΐ de solução de Luciferina-H (5mM) e 0,5μ1 de CYP2C9 de membrana e preparou-se em 9.75 μΐ de água destilada isenta de Luciferina.

Para a calibração para a mesma quantidade de proteína com CYP2C9 de membrana, CYP2C9 de membrana foi substituída por 0,26 μΐ de membrana de controlo e adicionou-se a uma mistura que possui a mesma composição acima em 9.99μ1 de água destilada isenta de Luciferina para perfazer um total de 12,5 μΐ de mistura reaccional.

[Preparação do Sistema de Regeneração com CYP2C9 NADPH concentrado 2 vezes]

De acordo com o número de amostras teste, misturou-se 2,5 μΐ de Solução A e 0,5 μΐ de Solução B disponibilizadas pelo kit e preparou-se em 22 μΐ de água destilada isenta de Luciferina.

[Preparação de tampão de detecção de Luciferina]

Adicionou-se a um indicador de luciferina conhecido fornecido na forma de pó 50ml de solução tampão P450-Glo™ e misturou-se e seguidamente a mistura resultante foi mantida a -202C sob protecção da luz.

[Experiência]

Cada uma das amostras teste foi colocada numa placa branca de 96 poços com um volume de 12,5 μΐ protegida da luz e foi adicionado como branco, 12,5 μΐ de um solvente nas mesmas condições que as amostras teste. A solução da mistura de CYP2C9 concentrada 4 vezes foi adicionada a cada amostra teste e ao branco num volume de 12,5 μΐ. Como controlo adicionou-se 12,5 μΐ de água destilada a um poço e 12,5 μΐ de membrana de controlo e misturou-se. Após ter-se mantido as misturas resultantes num equipamento termostático a 372C durante 10 minutos, a solução da mistura de NADPH concentrada 2 vezes pré-formulada foi adicionada a cada amostra teste e ao controlo num volume de 25 μΐ, e mantido a 37-C num equipamento termostático durante 30 minutos. Seguidamente adicionou-se às misturas resultantes 50 μΐ de indicador de luciferina e controlo, misturou-se bem e manteve-se num dispositivo termostático a 372C durante 20 minutos. A actividade da amostra teste em relação à enzima CYP2C9 foi medida, através do detector de fosforescência. O nivel de inibição da enzima (IC50) foi analisado utilizando a fórmula disponibilizada pelo kit.

Os resultados são apresentados na Tabela 2. O valor de referência de IC50 da Benzbromarona foi reportado como sendo de 40nM para inibir a enzima CYP2C9 [Dermot F. McGinnity et al., Drug Metabolism and Disposition, 33, pl700-1707 (2005)]. Nesta experiência, o valor de IC50 da

Benzbromarona foi de 51nM e cada resultado dos compostos de teste é indicado na Tabela 2.

Exemplo Experimental 3: Teste de solubilidade de acordo com o pH

[Primeira Solução]

Dissolveu-se 2,0 g de cloreto de sódio em 7,0mL de ácido clorídrico e água para perfazer um volume total de lOOOmL. Esta solução era incolor e límpida. O seu pH foi cerca de 1,2.

[Segunda Solução]

Adicionou-se a 250mL de uma solução de dihidrogénio fosfato de potássio 0,2mol/L, 118mL de uma solução de hidróxido de sódio 0,2mol/L e água para perfazer um volume total de lOOOmL. Esta solução era incolor e límpida. O seu pH era de cerca de 6,8.

[Experiência]

As amostras teste foram preparadas em cada uma da primeira e da segunda solução com uma concentração de 2mg/mL para os compostos da presente invenção preparados nos exemplos. Esta solução da amostra teste foi agitada durante 10 segundos, sonicada durante 1 minuto e aquecida a 372C durante 2 horas. A solução da amostra teste aquecida foi filtrada para remover os compostos não dissolvidos. A partir da solução filtrada foi amostrada a solução, 100 μΐ da solução completamente dissolvida e adicionou-se 100 μΐ de acetonitrilo para fazer a solução da amostra teste. Para cada análise da solução da amostra teste a solubilidade foi medida utilizando cromatografia líquida. Os resultados do teste de solubilidade na primeira e segunda soluções são apresentados na Tabela 3.

Exemplo Experimental 4: Teste do efeito uricosúrico no macaco Cebus

Para o composto do exemplo 4 que apresentou actividade superior de acordo com o aqui descrito, a sua actividade uricosúrica foi testada medindo o nível do ácido úrico no plasma e na urina do macaco Cebus. 0 controlo do placebo (solução 0,5% de MC) e Benzbromarona foram administrados como controlo positivo e negativo respectivamente. O composto do exemplo 4 foi administrado oralmente de acordo com a via de administração clínica. A dose administrada foi de 15mg/kg para a Benzbromarona, e 15mg/kg (mesma dose), 7,5mg/kg e 3,75mg/kg (doses mais baixas) para o composto do exemplo 4. 0 composto do exemplo 4 foi preparado por suspensão no veículo (solução MC 0,5). A amostra preparada foi agitada suficientemente para fazer uma suspensão homogénea, foi vertida para um injector e administrada, através de um cateter oral de uma só vez. O catéter foi lavado novamente com uma solução MC a 0,5% para remover a suspensão que permaneceu no cateter, administrando deste modo completamente o total das amostras no macaco Cebus. As amostras de teste preparadas acima foram administradas uma vez por dia.

Após a administração, o sangue e a urina foram recolhidos de acordo com os intervalos de tempo indicados (0, 0,5, 1, 2, 4, 8, e 24 horas).

As concentrações de ácido úrico, creatinina e ácido láctico no plasma e na urina foram medidas para analisar a diminuição de ácido úrico, assim como a sua excreção urinária aumentada.

As taxas de excreção fraccionárias do ácido úrico (FEua) em cada grupo de teste (veículo, Benzbromarona e composto do exemplo 4) durante 0~8 horas FEua do composto do exemplo 4 (3,75mg/kg, 7,5mg/kg e 15mg/kg) foram 24,1±13,3%, 31,6±13,3% e 33,2±19,8%, respectivamente, que demonstrou efeitos superiores quando comparado com 8,5±1,5% do grupo placebo de controlo. O efeito de redução do ácido úrico no plasma que é seguido por excreção de urina aumentada foi medido 4 horas após a administração de 3,75 mg/kg, 7,5mg/kg e 15mg/kg do composto do exemplo 4. O nível de ácido úrico no plasma foi de 3,88mg/dL, 3,66mg/dL e 3,40mg/dL, respectivamente, sugerindo os seus efeitos superiores a 5,10mg/dL do grupo placebo de controlo. FEua do grupo ao qual foi administrado Benzbromarona durante 0~8 horas foi de 20,0±10,5%, e o nível de ácido úrico no plasma foi de 3,80mg/dL 4 horas após a administração. A partir dos resultados acima, o efeito uricosúrico do composto do exemplo 4 demonstrou um efeito notavelmente superior do que a Benzbromarona de 15mg/kg apresentando um efeito urisosúrico aumentado em 160% durante 0~8 horas no macaco Cebus. Além disso, o composto do exemplo 4 mostrou uma potência igual do efeito uricosúrico (24,1±13,3% de FEua) para 15mg/kg de Benzbromarona (20,0±10,5% de FEua) a 3,75mg/kg que foi um quarto da quantidade de Benzbromarona.

Resumindo, como resultado do teste para o efeito do aumento da excreção do ácido úrico no macaco Cebus, o composto do exemplo 4 apresentou um efeito uricosúrico superior ao do fármaco de comparação, Benzbromarona.

Entretanto, de acordo com os resultados do teste de comparação do composto do exemplo 3 com o composto revelado na W02006/057460, o composto do exemplo 3 apresentou actividade uricosúrica superior em 180%, quando comparada com a do composto revelado na W02006/057460.

Todo o estudo descrito acima no macaco Cebus foi efectuado pelo Centro de Biociência do Japão (JBS) que é uma das reconhecidas CRO do Japão.

Lisboa, 9 de Novembro de 2015.

Claims

Reivindicações 1. Derivado heterocíclico que possui a Fórmula I: Fórmula I

em que na Fórmula I, cada Xi, X2 e X3 é independentemente carbono ou azoto, desde que pelo menos um de Xi, X2 e X3 seja azoto, cada um de Ri, R2, R3 e R4 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente a partir do grupo constituído por hidrogénio; hidróxilo; alquilo Ci-C6; alquenilo C2-C7; alquinilo C2-C7; hidróxialquilo C1-C6; haloalquilo Ci-C6; alcóxi Ci-C6, haloalcóxi Ci-C6; halogéneo; fenilo; ciano; nitro; amino; grupo ácido carboxílico; grupo ácido fosfórico; N-óxido; amida; alquilamida Ci-C6; aldeído; ácido hidroxâmico; sulfureto de alquilo Ci-C6; alquiltióxo Ci-C6; alquilsulfonilo Ci-C6; oximealquilo Ci-C6; aminoalquilo Ci-C6; alquilcarbonilalquilo C3-C8; alcanoílo C2-C7; alcóxicarbonilo C2-C7; alcanoilóxi C2-C7; mono ou bicicloalquilo C3-C12; cicloalquilalquilo C4-C12; arilo C6-Ci2; mono ou policarbociclilo saturado ou insaturado C3-Ci2; e mono ou poliheterociclilo saturado ou insaturado de 3 a 12 membros contendo 1 a 3 heteroátomos, desde que quando Xi é azoto, R2 não existe; quando X2 é azoto, R3 não existe; e quando X3 é azoto, R4 não existe, ou cada um dos pares Ri- R2, R2—R3 e R3-R4 podem encontrar-se condensados independentemente para formar um carbociclo ou heterociclo de 5 a 11 membros saturado ou insaturado, cada um dos R5, R6, R7 e R8 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente a partir do grupo constituído por hidrogénio; hidróxilo; alquilo C1-C6; alquenilo C2-C7; alquinilo C2-C7; hidróxialquilo Ci-C6; haloalquilo Ci-C6; alcóxi Ci-C6; haloalcóxi Ci-C6; alcanoílo C2-C7; grupo ácido fosfórico; N-óxido; amida; alquilamida C2-C6; aldeído; ácido hidroxâmico; sulfureto de alquilo C2-Ce; alquiltioxo C2-C6; alquilsulf onilo C2-C6; oximealquilo Ci-C6; aminoalquilo Ci-C6; alquilcarbonilalquilo C3-C8; halogéneo; fenilo; ciano; nitro; amino; e grupo ácido carboxílico, ou R5 e R6 conjuntamente com um átomo de carbono ao qual estão ligados podem formar um grupo carbonilo (C=0) ou grupo tioxo (C=S) , ou R7 e R8 conjuntamente com um átomo de carbono ao qual se encontram ligados para formar um grupo carbonilo (C=0) ou um grupo tioxo (C=S), L pode formar um grupo carbonilo (-0(=0)-), grupo sulfonilo (— S (=0)2 —) , alquilcarbonilo Ci-C6, alquil carbonilo Ci-C6 ou grupo tioxo (—C(=S)—), e Y é seleccionado a partir do grupo que consiste em mono ou policarbociclilo C3-Ci2 saturado ou insaturado substituído com R9, R10 e Rn; e mono ou poliheterociclilo de 3 a 12 membros saturado ou insaturado contendo 1 a 3 heteroátomos e encontram-se substituídos com R9, R20 e Rn, em que cada R9, Rio e Rn é seleccionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio; hidróxilo; alquilo C2-C6; alquenilo C2-C7; alquinilo C2-C7; hidróxialquilo Ci-C6; haloalquilo Ci-C6; alcóxi Ci-C6; haloalcóxi Ci-C6; halogénio; alquilsulfureto Ci-C6; alquiltioxo Ci-C6; ácido hidroxâmico; fenilo; ciano; nitro; amino; grupo ácido carboxílico; amida; alquilamida C2-C6; alcanoil C2-C7; aldeído; éster C3-C8; esteróxi C3-C8; alquilsulf onilo Ci-C6; oximealquilo Ci-C6; aminoalquilo C4-C6; alquilcarbonilalquilo C3-C8; grupo ácido fosfórico; e N-óxido, desde que quando Y é fenilo, i) pelo menos um de Rg, Rio e Rn é hidróxi ou ii) todos os Rg, Rio e Rn são diferentes de hidrogénio se nenhum de Rg, Rio e Rn for hidróxilo, e quando Y é piridinilo, pelo menos um de Rg, Rio e Rn não é hidrogénio, ou racemato, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que L é um grupo carbonilo (—C (=0)—), grupo sulfonilo (-S(=0)2)f ou grupo tioxo ( —C( = S)—) , ou racemato, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que cada um dos R5, R6, R7 e R8 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente no grupo constituído por hidrogénio; hidróxilo; alquilo C4-C4; haloalquilo C4-C4; alcóxi C4-C4; haloalcóxi C4-C4; alcanoílo C2-C5; halogéneo; fenilo; ciano; nitro; amino; e grupo ácido carboxílico, ou R5 e R8 conjuntamente com um átomo de carbono ao qual estão ligados podem formar um grupo carbonilo (C=0) ou grupo tioxo (C=S) , ou R7 e R8 conjuntamente com um átomo de carbono ao qual se encontram ligados para formar um grupo carbonilo (C=0) ou um grupo tioxo (C=S), ou racemato, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é seleccionado a partir do grupo que consiste em carbociclilo C5-C6 saturado ou insaturado substituído com Rg, R40 e Rn; e heterociclilo de 5 a 6 membros saturado ou insaturado contendo 1 a 3 heteroátomos e estando substituído com Rg, Rio e Rn, em que Rg, R40 e Rn estão definidos de acordo com a reivindicação 1, ou racemato, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que cada R9, Rio e Rn são seleccionados independentemente a partir do grupo constituído por hidrogénio; hidróxi; alquilo C2-C4; haloalquilo C2-C4; alcóxi C4-C4; haloalcóxi C4-C4; halogéneo; fenilo; ciano; nitro; amino; grupo ácido carboxílico; amida; alquilamida C4-C6; alcanoil C2-C5; aldeído; éster C3-C7; ésteroxi C3-C7; alquilsulfonilo C4-C4; oximealquilo C4-C4; aminoalquilo C4-C4; alquilcarbonilalquil C3-C7; grupo ácido fosfórico; e N-óxido, desde que quando Y é fenilo, i) pelo menos um de R9, R10 e R44 é hidróxi ou ii) todos de R9, R40 e Rn são diferentes de hidrogénio se nenhum de R9, Rio e Rn for hidróxi, e quando Y é piridinilo, pelo menos um de Rg, Rio e Rn não é hidrogénio, ou racemato, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que cada par Ri~R2, R2-R3 e R3-R4 encontra-se independentemente condensado para formar um carbociclo ou heterociclo de 5 a 6 membros saturado, ou insaturado, em que o heterociclo contém preferencialmente 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, 0 e S, ou racemato, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que cada Ri, R2, R3 e R4 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente a partir do grupo constituído por hidrogénio; hidróxi; alquil C2-C4; haloalquilo C2-C4; alcóxi C2-C4 não substituído ou substituído; haloalcóxi C2-C4; halogéneo; fenilo; ciano; nitro; amino; grupo ácido carboxílico; alcanoílo C2-Cs; alcóxicarbonilo C2-Cs; alcanoilóxi C2-Cs; mono ou bicicloalquilo C3-Ci0; cicloalquilalquilo C4-Cn; arilo C6-Ci0; mono ou policarbociclilo saturado ou insaturado C3-Ci0; e, mono ou poliheterociclilo saturado ou insaturado de 3- a 10-membros contendo 1 a 3 heteroátomos, desde que quando X2 é azoto, R2 não existe; quando X2 for azoto, R3 não existe; e quando X3 é azoto, R4 não existe, ou racemato, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que mono ou bicicloalquilo C3-C42 é um monocicloalquilo seleccionado a partir de ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclooctil e ciclononil, ou um bicicloalquilo obtido pela condensação de dois dos ditos monocicloalquilos iguais ou diferentes, ou racemato, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que mono ou policarbociclilo C3-C42 é um monocicloalquilo seleccionado a partir de ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclooctil e ciclononil, ou um policicloalquilo obtido, através da condensação dos ditos dois ou mais monocicloalquilos, ou carboarilo iguais ou diferentes, ou racemato, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o mono ou poliheterociclilo saturado ou insaturado de 3 a 12membros contendo de 1 a 3 heteroátomos é tienilo, tiazolilo imidazolilo, benzimidazolilo, triazolilo, tetrahidropiranilo, piridinilo, furanilo, piranilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, isobenzopiranilo, cromenilo, indolilo, indazolilo, quinolinilo, purinilo, pirrolinilo, cromanilo, pirazolidinilo, piperidinilo, ou piperazinilo, ou racemato, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X2 é carbono, e cada X2 e X3 é independentemente carbono ou azoto, desde que pelo menos um de Xi e X3 é azoto, ou racemato, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que cada Ri, R2, R3 e R4 podem ser iguais ou diferentes e são seleccionados independentemente a partir do grupo constituído por hidrogénio; alquilo Ci-C4; haloalquilo C2-C4; halogéneo; fenilo; ciano; e, mono ou poliheterociclilo saturado, ou insaturado 3 a 10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos; ou cada par R4-R2, R2-R3 e R3-R4 pode estar independentemente condensado para formar um carbociclo de 5 a 6 membros desde que quando X4 é azoto, R2 não existe; quando X2 é azoto, R3 não existe; e quando X3 é azoto, R4 não existe, ou racemato, ou um seu sal f armaceut icamente aceitável.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é um carbociclo ou heterociclo aromático de 5 a 6 membros substituído R9, Rio e R44, em que R9, R10 e R44 são os mesmos de acordo com o definido na reivindicação 1, ou racemato, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que cada R9, Rio e Rn são seleccionados independentemente a partir do grupo constituído por hidrogénio; hidróxi; alquilo Ci-C4; haloalquilo Ci-C4; alcóxi Ci-C4; haloalcóxi Ci-C4; halogéneo; nitro; grupo ácido carboxílico; ésteroxi C3-C7; desde que quando Y é fenilo, i) pelo menos um de Rg, Rio e Rn é hidróxi ou ii) todos de Rg, Rio e Rn são diferentes de hidrogénio se nenhum de R9, Ri0 e Rn for hidróxi, e quando Y é piridinilo, pelo menos um de R9, Ri0 e Rn não é hidrogénio, ou racemato, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que cada Xi, X2 e X3 é independentemente carbono ou azoto, desde que pelo menos um X4, X2 e X3 seja azoto, cada R4, R2, R3 e R4 podem ser iguais ou diferentes e é seleccionado independentemente a partir do grupo constituído por hidrogénio; hidróxi; alquilo C1-C4; haloalquilo C1-C4; alcóxi C1-C4; haloalcóxi C4-C4; halogéneo; ciano; nitro; amino; grupo ácido carboxílico; alcanoílo C2-C5; alcóxicarbonilo C2-C5; alcanoilóxi C2-C5; arilo C6-Ci2; e, mono ou policarbociclilo ou heterociclilo C3-C42, saturado, ou insaturado desde que quando X4 é azoto, R2 não existe; quando X2 é azoto, R3 não existe; e quando X3 é azoto, R4 não existe, ou cada par R4-R2, R2-R3 e R3-R4 podem ser independentemente condensados para formar um carbociclo ou heterociclo saturado ou insaturado de 5 a 6 membros, cada R5, Rô, R7 e R8 pode ser igual ou diferente e é seleccionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio; hidróxi; alquilo C4-C4; haloalquilo C4-C4; alcóxi C4-C4; haloalcóxi C4-C4; alcanoílo C2-C5; halogéneo; ciano; nitro; amino; e grupo ácido carboxílico, ou R5 e R5 conjuntamente com um átomo de carbono ao qual estão ligados podem formar um grupo carbonilo (C=0), ou R7 e R3 conjuntamente com um átomo de carbono ao qual estão ligados podem formar um grupo carbonilo (C=0), L pode formar um grupo carbonilo (—C(=0)—), grupo sulfonilo (— S(=0)2 —) ou grupo tioxo (—C(=S)—), e Y é seleccionado a partir do grupo constituído por mono ou policarbociclilo C3-C42 saturado ou insaturado substituído com R9, R40 e R44; e mono ou poliheterociclilo saturado ou insaturado de 3 a 12 membros contendo 1 a 3 heteroátomos substituído com R9, R10 e Rn, em que o heterociclo contém preferencialmente 1 a 3 heteroátomos seleccionado entre N, 0 e S, em que cada R9, Rio e Rn é seleccionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio; hidróxi; alquilo C2-C4; haloalquilo C2-C4; alcóxi C4-C4; haloalcóxi C4-C4; halogéneo; ciano; nitro; amino; grupo ácido carboxílico e ésteroxi C3-C7; desde que quando Y é fenilo, i) pelo menos um de R9, R10 e Rn é hidróxi ou ii) todos de R9, R10 e Rn são diferentes de hidrogénio se nenhum de R9, Rio e Rn for hidróxi, e quando Y é piridinilo, pelo menos um de R9, Rio e Rn não é hidrogénio, ou racemato, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que cada Xi, X2 e X3 é independentemente carbono ou azoto, desde que pelo menos um Xi, X2 e X3 seja azoto, cada Ri, R2, R3 e R4 podem ser iguais ou diferentes e é seleccionado independentemente a partir do grupo constituído por hidrogénio; alquilo C2-C4; haloalquilo C2-C4; alcóxi C2-C4; halogéneo; ciano; nitro; amino; carbociclilo ou heterociclilo C5-C6 saturado ou insaturado, desde que quando X2 é azoto, R2 não existe; quando X2 é azoto, R3 não existe; e quando X3 é azoto, R4 não existe, ou cada par R2-R2, Ri-R3 e R3-R4 pode encontrar-se independentemente condensado para formar um fenilo ou um heterociclo de 6 membros contendo 1 a 2 átomos de azoto ou oxigénio, cada R5, R6, R7 e R8 podem ser iguais ou diferentes e é seleccionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio; alquilo C2-C4 substituído, ou não substituído ; alcóxi C2-C4; halogéneo; ciano; nitro; e amino, L é um grupo carbonilo (-C(=0)-) ou grupo tioxo (-C (=S)—), e Y é um grupo fenilo que possui um grupo hidróxilo na posição para em relação à posição de ligação de L e está ainda substituído com 1 a 3 subst ituintes seleccionados independentemente entre halogéneo, e nitro, ou racemato, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, que é seleccionado a partir do grupo que consiste em: (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 1); (3,5-dibromo-4-metoxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (composto 2); sal de brometo de hidrogénio de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (composto 3); (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3— b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (composto 4); (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[3,4-b] [ 1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 5); (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 6); (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(6-metil-2,3-dihidro-pirido [ 2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-l-il) -metanona (composto 7); (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(2,2-dimetil-2,3-dihidro-pirido [4,3-b] [ 1,4]oxazin-4-il)-metanona (composto 8) ; (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(7-ciclopropil-2,3-dihidro-pirido [2,3-b] [ 1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 9); sal de brometo de hidrogénio de (3-cloro-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanone (composto 10); sal de brometo de hidrogénio de (3-bromo-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (composto 11); (2,3-dihidro-pirido[ 4,3-b] [1,4]oxazin-4-il)-(4-hidróxi-3-trifluorometil-fenil)-metanona (composto 12); sal de brometo de hidrogénio de (3,5-dicloro-4-hidrdxi- fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (composto 13); (3-cloro-4-hidróxi-5-nitro-fenil) -(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (composto 14); sal de brometo de hidrogénio de (3,5-dicloro-4-hidrdxi- fenil)-(2,3-dihidro-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 15); sal de brometo de hidrogénio de (3-bromo-4-hidrdxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 16); sal de brometo de hidrogénio de (3-cloro-4-hidróxi-5-nitro-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 17); sal de brometo de hidrogénio de (3-cloro-4-hidrdxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[3,4-b] [1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 18); (2,3-dihidro-pirido[3,4-b] [1,4]oxazin-l-il)-(4-hidrdxi-3-trifluorometil-fenil)-metanona (composto 19); (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil) -(7-fenil-2,3-dihidro-pirido [2,3-b] [ 1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 20); 2,6-dicloro-4-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-sulfonil)-fenol (composto 21); (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil) - (7-trifluorometil-2,3-dihidro-pirido [2,3-b] [ 1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 22-1); (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil) - (7-trifluorometil-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 22-2); ácido 2,5-dibromo-4-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][l,4]oxazin-4-carbonil)-benzoico (composto 23); éster metílico do ácido [2,6-dibromo-4-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-carbonil)-fenoxi]-acético (composto 24); (7-bromo-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il)-(3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-metanona (composto 25); (2,3-dihidro-pirido[4,3-b] [1,4]oxazin-4-il)-(3-fluoro-4-hydroxi-fenil)-metanona (composto 26); (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-(7-metil-2,3-dihidro-pirido [2,3-b] [ 1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 27-1); (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(7-metil-2,3-dihidro-pirido [2,3-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 27-2); (3,5-difluoro-4-metóxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3— b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (composto 28); (3,5-difluoro-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3— b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (composto 29); (5-cloro-2,3-dihidro-pirido[4,3-b] [1,4]oxazin-4-il)- (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-metanona (composto 30); (2,6-dicloro-piridin-4-il)-(2,3-dihidro-pirido[4,3— b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (composto 31); (2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-(6-hidróxi-piridin-3-il)-metanona (composto 32); sal cloridrato de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(2,3- dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (composto 33) ; (3-cloro-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 34); 4-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-sulfonil)-fenol (composto 35-1); 2,6-dibromo-4-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-sulfonyl)-fenol (composto 35-2); (3-cloro-4-hidróxi-5-nitro-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 36); (3-cloro-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3 — b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (composto 37); (3-bromo-4-hidróxi-fenil) -(2,3-dihidro-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (composto 38); (3,5-dicloro-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (composto 39); (3-bromo-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 40); (3,5-dicloro-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[3,4-b][1,4]oxazin-l-il)-metanone (composto 41); 2-(3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-1-(2,3-dihidro-pirido[4,3— b] [ 1,4]oxazin-4-il)-etanona (composto 42); (2,3-dihidro-pirido[4,3-b] [1,4]oxazin-4-il)-(3-metóxi-isoxazol-5-il)-metanona (composto 43); (2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-(3-hidróxi-isoxazol-5-il)-metanona (composto 44); (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-[7-(4-trifluorometil-fenil)- 2.3- dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il]-metanona (composto 45); (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-[7-(2-trifluorometil-fenil)- 2.3- dihidro-pirido[2,3-b] [1,4]oxazin-l-il]-metanona (composto 46); 1-(3,5-dibromo-4-metóxi-benzoil)-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-carbonitrilo (composto 47-1); 1- (3,5-dibromo-4-hidróxi-benzoílo)-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-carbonitrilo (composto 47-2); (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-[7-(3-nitro-fenil)-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il]-metanona (composto 48) ; (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-[7-(3-nitro-fenil)-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il]-metanona (composto 49) ; (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-[7-(3-dimetilamino-fenil)- 2.3- dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il]-metanona (composto 50); (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil) -(2,3-dihidro-pirido[4,3- b][1,4]oxazin-4-il)-metanotiona (composto 51); (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(7-piridin-3-il-2,3-dihidro-pirido [2,3-b][1,4]oxazin-l-il]-metanona (composto 52) ; (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(7-furan-3-il-2,3-dihidro-pirido [2, 3-b] [ 1,4]oxazin-l-il]-metanona (composto 53) ; 1-(3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-2-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-etanona (composto 54); (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-4-oxa-l, 9-diaza-fenantren-l-il)-metanona (composto 55); 4-[2-(3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-2-oxo-etil)]-4H-pirido[4,3-b] [ 1,4]oxazin-3-ona (composto 56); 4-(3,5-dibromo-4-metóxi-benzoil)-4H-pirido[4,3— b] [ 1,4]oxazin-3-ona (composto 57); (3,5-dibromo-4-metóxi-fenil)-(6-metil-2,3-dihidro-pirido [2,3-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 58); (2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-(2,4-dihidróxi-pirimidin-5-il)-metanona (composto 59); (2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-(2,6-dihidróxi-pirimidin-4-il)-metanona (composto 60); (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(7-isoquinolin-4-il-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 61) ; (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(6,7-dihidro-pirimido[4,5-b][1,4]oxazin-5-il)-metanona (composto 62); (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-[7-(3-trifluorometil-fenil)- 2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il]-metanona (composto 63); (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-[7-(3-fluorometil-fenil)-2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il]-metanona (composto 64); 4-[1-(3,5-dibromo-4-hidróxi-benzoil)-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il]-benzonitrilo (composto 65); (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-[7-(4-trifluorometóxi-fenil)- 2.3- dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il]-metanona (composto 66); 1-{4-[1-(3,5-dibromo-4-hidróxi-benzoil)-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b] [ 1,4]oxazin-7-il]-fenil}-etanona (composto 67) ; (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-[7-(5-metóxi-piridin-3-il)- 2.3- dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il]-metanona (composto 68); (4-hidróxi-3-trifluorometil-fenil)-(7-metil-2,3-dihidro-pirido [2, 3-b] [ 1,4]oxazin-l-il)-metanona (composto 69) ; (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-[7-(lH-indol-4-il) -2,3-dihidro-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-l-il]-metanona (composto 70) ; sal de ácido sulfúrico de (3,5-dibromo-4-hidróxi-fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4-il)-metanona (composto 71); (2,6-dibromo-4-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b][1,4]oxazin-4- carbonil)-sal fenolato de sódio (composto 72); sal fenolato de potássio de (2,6-dibromo-4-{2,3-dihidro- pirido [ 4 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-4-carbonil ) (composto 73); sal de ácido trifluoroacético (3,5-dibromo-4-hidróxi- fenil)-(2,3-dihidro-pirido[4,3-b] [1,4]oxazin-4-il)- metanotiona (composto 74); e 1-[1-(3,5-dibromo-4-hidróxi-benzoil)-2,3-dihidro-lH-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il]-pirrolidin-2-ona (composto 75) , ou racemato, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
18. Processo para preparar um composto de Fórmula II, ou racemato, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, compreendendo os passos de: a) reduzir o composto de Fórmula VII para obter o composto de Fórmula VI, b) ciclizar o composto de fórmula VI obtido com o composto de Fórmula V para se obter o composto de Fórmula IV, e c) ligação peptídica do composto obtido de Fórmula IV com o composto de Fórmula III para se obter o composto de Fórmula II: [Fórmula II]

[Fórmula III]

[Fórmula IV]

[Fórmula V]

[Fórmula VI]

[Fórmula VII]

em que, nas Fórmulas II a VII, Xi, X2, X3, Ri, R2, R3, R4, R5, Rg, R7, R8 e Y estão de acordo com o definido na fórmula 1, e Z representa um grupo rejeitável reactivo.
19. Processo para preparar um composto de Fórmula II, ou racemato, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável compreendendo os passos: a) halogenar o composto de Fórmula VII para se obter o composto de Fórmula X e depois fazer reagir o composto de Fórmula X obtido, com o composto de Fórmula IX para se obter o composto de Fórmula VIII, ou efectuar uma reacção de Mitsunobu entre o composto de Fórmula VII e o composto de Fórmula IX para se obter o composto de Fórmula VIII, b) ciclizar o composto de Fórmula VIII obtido para se obter o composto de Fórmula IV, e c) efectuar uma ligação peptídica entre o composto de Fórmula IV obtido com o composto de Fórmula III para se obter o composto de Fórmula II: [Fórmula II]

[Fórmula III]

[Fórmula IV]

[Fórmula VIII]

[Fórmula IX]

[Fórmula X]

[Fórmula VII]

em que nas Fórmulas II a X, Xi, X2, X3, Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs e Y são os mesmos de acordo com os definidos na reivindicação 1, R12 é um substituinte diferente de hidrogénio, e R13 representa um grupo rejeitável reactivo.
20. Processo para preparar um composto de Fórmula XI, ou racemato, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, compreendendo o passo de fazer reagir o composto de Fórmula II com reagente de Lawesson: [Fórmula XI]

[Fórmula II]

em que, nas Fórmulas II e XI, Xi, X2, X3, Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e Y estão de acordo com o definido na reivindicação 1.
21. Processo para preparar um composto de Fórmula XII, ou racemato, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, compreendendo o passo de efectuar uma ligação amida entre o composto de Fórmula IV com o composto de Fórmula XIII na presença de uma base: [Fórmula XII]

[Fórmula XIII]

[Fórmula IV]

em que nas Fórmulas IV, XII e XIII, Xi, X2, X3, Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e Y estão de acordo com o definido na reivindicação 1, Z representa um grupo rejeitável reactivo.
22. Processo para preparar um composto de Fórmula XIV, ou racemato, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, compreendendo o passo de alquilar o composto de Fórmula IV com o composto de Fórmula XV na presença de uma base: [Fórmula XIV]

[Fórmula XV]

[Fórmula IV]

em que nas Fórmulas IV a XV, Xi, X2, X3, Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e Y estão de acordo com o definido na reivindicação 1, Z representa um grupo rejeitável reactivo, e cada R5, R6, R7 e Rs podem ser iguais ou diferentes e é seleccionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogénio; hidróxilo; alquilo C2-C6; haloalquilo Ci-C6; alcóxi Ci-C6; haloalcóxi Ci-C6; alcanoílo C2-C 7; halogéneo; fenilo; ciano; nitro; amino; e grupo ácido carboxílico; ou Rs- e R6 conjuntamente com um átomo de carbono ao qual estão ligados podem formar um grupo carbonilo (C=0) ou grupo tioxo (C=S) , ou R7< e R8< conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados podem formar um grupo carbonilo (C=0) ou grupo tioxo.
23. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz do composto definido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17 ou racemato, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como princípio activo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
24. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 23 para o tratamento ou profilaxia da hiperuricemia, doença da gota, nefrite, falha renal crónica, nefrolitiase, uremia, urolitiase, ou doenças associadas com o ácido úrico.
25. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 24, em que a doença da gota é artrite gotosa aguda, artrite gotosa crónica, pedras, ou nefrose da gota.
26. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 24, em que a doença associada com o ácido úrico é hiperlipidémia, doença isquémica cardíaca, enfarte do miocárdio, enfarte cerebral, doença cerebrovascular, diabetes, ou hipertensão.
27. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 23, que é formulada para administração oral. Lisboa, 9 de Novembro de 2015.