TW201711999A

TW201711999A - ﹝６，６﹞稠合雙環組蛋白脫乙醯基酶８（ｈｄａｃ８）抑制劑

Info

Publication number: TW201711999A
Application number: TW105128502A
Authority: TW
Inventors: 孝章鄭; 佩儀吳; 珍妮佛湯瑪森; 瑪莉瑪格莉特贊布洛奇; 韓炳松; 尼可拉斯巴克扎克; 翠仙劉; 亞歷山卓路尼卡亞; 大衛小藍西; 肯尼斯拜爾
Original assignee: 佛瑪治療公司
Priority date: 2015-09-03
Filing date: 2016-09-02
Publication date: 2017-04-01
Also published as: US10029995B2; AR105911A1; US11414392B2; US20230406830A1; US20210139439A1; WO2017040963A1; US10829460B2; US20190308946A1; US20180354919A1; US20170066729A1; US10370343B2

Abstract

本發明係針對式I化合物： □及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中R1、R2、R2'、L、X、W、Y1、Y2、Y3及Y4係在本文中描述。

Description

[6,6]稠合雙環組蛋白脫乙醯基酶8(HDAC8)抑制劑

【相關申請案之交叉參考】

本申請案主張2015年9月3日申請之美國臨時申請案第62/214,101號之優先權，其全部內容在此以引用之方式併入本文中。

本發明係關於鋅依賴性組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)之抑制劑，其適用於治療與HDAC相關之疾病或病症，所述疾病或病症包含細胞增殖疾病(例如癌症)、神經及發炎性疾病。具體而言，本發明係關於抑制HDAC之化合物及組成物、治療與HDAC相關之疾病之方法及合成此等化合物之方法。

HDAC家族之多種成員需要鋅(Zn)來適當地起作用。舉例而言，同功酶組蛋白脫乙醯基酶8(HDAC8)為具有組蛋白脫乙醯基酶活性之鋅依賴性組蛋白脫乙醯基酶。其他家族成員包含HDAC 1-7及9-11。 (De Ruijter等人，組蛋白去脫醯基酶(HDAC)：經典HDAC家族之表徵(Histone Deacetylases(HDACs)：Characterization of the Classical HDAC Family).《生物化學雜誌(Biochem.J.)》370；737-749(2003))。

HDAC8為已知識別大量組蛋白及非組蛋白基質的鋅依賴性組蛋白脫乙醯基酶(Wolfson等人，HDAC8基質：組蛋白及其以外基質(HDAC8 Substrates：Histones and Beyond).《生物聚合物(Biopolymers)》,99(2)：112-126(2013))。舉例而言，除了使組蛋白H2A/H2B、H3及H4脫乙醯以外，HDAC8亦可使p52轉錄因子脫乙醯(Wolfson等人，HDAC8基質：組蛋白及其以外基質.《生物聚合物》，99(2)：112-126(2013))。儘管HDAC8含有核定位序列，但其亦可在平滑肌細胞之細胞質中發現(Wolfson等人，HDAC8基質：組蛋白及其以外基質.《生物聚合物》，99(2)：112-126(2013))。Northern分析表明在任何既定時間細胞內均存在極少HDAC8 mRNA。(De Ruijter等人，組蛋白去乙醯基酶(HDAC)：經典HDAC家族之表徵.《生物化學雜誌》370；737-749(2003))。

HDAC8抑制可具有潛在益處的疾病包含癌症、神經性、發炎性、自體免疫、感染性、代謝、血液科或心血管疾病或病症。(參看Benedetti等人，《抗氧化氧化還原信號(Antiox Redox.Signal)》.2014年3月；Tang等人，《臨床科學期刊(Clin Sci.(Lond)》).2013 年6月；124(11)：651-62；West及Johnstone，《臨床研究期刊(J.Clin.Invest)》.2014年1月；124(1)：30-9)。

當前批准三種HDAC抑制劑用於治療一些癌症。此等HDAC抑制劑為用於治療皮膚T細胞淋巴瘤及多發性骨髓瘤之辛二醯苯胺異羥肟酸(伏立諾他(Vorinostat)；Zolinza ®)；用於治療外周T細胞淋巴瘤之羅米地辛(Romidepsin)(FK228；FR901228；Istodax ®)；及用於治療外周T細胞淋巴瘤之貝林司他(belinostat)(PXD101；Beleodaq ®)。然而，此等藥物具有有限有效性且可能會引起不當副作用。因此，需要具有改良之安全性-功效概況之藥物。

倘若HDAC8在增殖性疾病、神經疾病及發炎性疾病中起作用，則需要HDAC8抑制劑具有良好的治療性質。

本發明之一個態樣係關於式I化合物：

及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、異構體及互變異構體，其中：Y₁、Y₂、Y₃及Y₄各自獨立地為N、C或CR₃，其限制條件為當鍵結至-C(O)NHOH時，Y₁、Y₂、Y₃或Y₄中之任一者為C；X係選自由S(O)₂、S(O)、S、O、C(=O)及C(R₄)(R₅)組成之群；W為C(R₄)(R₅)或O；R₁獨立地為C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈環烷基、C₄-C₈環烯基、芳基、雜芳基、3員至8員雜環、-(CH₂)_n-R^a、-(CH₂)_n-O-(CH₂)_p-R^a、-S(O)₂R^a、-C(O)R^a或-C(O)N(R^a)(R^b)，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環視情況經一或多個-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、雜環、芳基、雜芳基或R₄取代；R^a在每次出現時為氫、鹵素、OH、NH₂、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈環烷基、C₄-C₈環烯基、芳基、雜芳基、3員至8員雜環或-C(O)N(R₁₀)(R₁₁)，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環視情況經一或多個-OH、R_4'、R_5'、鹵素、側氧基、(CH₂)_nOR₆、-NO₂、-OR₆、-N(R₆)(R₇)、C(O)OR₆、-C(O)N(R₆)(R₇)、-S(O)₂R₆、-S(O)R₆、-S(R₆)、-C(O)R₆、-S(O)₂N(R₆)(R₇)、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆鹵基烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、C₃-C₈環烷基、C₃-C₈環烷基烷基、芳基烷基、雜環、芳基或雜芳基取代；R^b在每次出現時為氫、鹵素、OH、NH₂、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈環烷基、C₄-C₈環烯基、芳基、雜芳基、3員至8員雜環或-C(O)N(R₁₀)(R₁₁)，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環視情況經一或多個-OH、R_4'、R_5'、鹵素、側氧基、(CH₂)_nOR₆、-NO₂、-OR₆、-N(R₆)(R₇)、C(O)OR₆、-C(O)N(R₆)(R₇)、-S(O)₂R₆、-S(O)R₆、-S(R₆)、-C(O)R₆、-S(O)₂N(R₆)(R₇)、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆鹵基烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、C₃-C₈環烷基、C₃-C₈環烷基烷基、芳基烷基、雜環、芳基或雜芳基取代；或R^a及R^b可與其所附接之碳或氮組合，形成C₃-C₈環烷基或視情況經一或多個選自R_4'及R_5'之取代基取代的3員至8員雜環，其中R_4'及R_5'在每次出現時獨立地為H或-C₁-C₆烷基；R₂及R₂'各自獨立地為氫、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、-OH、鹵素、-NO₂、-NH₂、-CN、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈環烷基、C₄-C₈環烯基、芳基、雜芳基、3員至8員雜環，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環視情況經一或多個-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基取代；或R₂及R₂'可與其所附接之碳組合，形成側氧基、C₃-C₈環烷基或3員至8員雜環；R₃在每次出現時獨立地為氫、鹵素、OH、CN、NO₂、NH₂、C₁-C₃烷基或C₁-C₃烷氧基；各R₄或R₅在每次出現時各自獨立地為氫、鹵素、OH、NH₂、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈環烷基、C₄-C₈環烯基、芳基、雜芳基、3員至8員雜環或-C(O)N(R₁₀)(R₁₁)，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環視情況經一或多個-OH、R_4'、R_5'、鹵素、側氧基、(CH₂)_nOR₆、-NO₂、-OR₆、-N(R₆)(R₇)、C(O)OR₆、-C(O)N(R₆)(R₇)、-S(O)₂R₆、-S(O)R₆、-S(R₆)、-C(O)R₆、-S(O)₂N(R₆)(R₇)、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆鹵基烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、C₃-C₈環烷基、C₃-C₈環烷基烷基、芳基烷基、雜環、芳基或雜芳基取代；或R₄及R₅可與其所附接之碳或氮組合，形成側氧基、C₃-C₈環烷基或視情況經一或多個選自R_4'及R_5'之取代基取代的3員至8員雜環，其中R_4'及R_5'在每次出現時獨立地為H或-C₁-C₆烷基；或R_4'及R_5'一起在附接至同一原子時，形成C₃-C₈螺環烷基環；或R_4'及R_5'一起在附接至同一原子時，形成C₃-C₈螺雜環烷基環；或R_4'及R_5'一起在附接至相鄰原子時，形成芳環、雜芳基環、C₃-C₈環烷基或3員至8員雜環，其中所述螺環烷基、螺雜環烷基、雜芳基、環烷基或雜環視情況經一或多個選自OH、鹵素、-C₁-C₆烷基或C(O)OR₆之基團取代；R₆及R₇各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、胺基、C₁- C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₃-C₈環烷基、C₃-C₈環烯基、芳基、雜芳基、雜環、-S(O)₂NR₈R₉、-S(O)₂R₈、-C(O)R₈、-CO₂R₈、-S(O)R₈或-S(O)NR₈R₉，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、苯基、雜芳基或雜環視情況經一或多個-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、雜環、芳基、雜芳基取代或R₆及R₇與其所附接之原子一起形成C₃-C₈環烷基或3員至8員雜環，其中所述環烷基或所述雜環視情況經一或多個選自鹵素、側氧基及C₁-C₆烷基之基團取代；R₈及R₉各自獨立地為C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈環烷基、C₃-C₈環烯基、雜芳基或3員至8員雜環，其中各者視情況經一或多個-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、雜環、芳基或雜芳基取代；R₁₀及R₁₁各自獨立地為氫、C₁-C₆烷基、芳基、C₁-C₆烷芳基或3員至8員雜環，其中芳基、芳基烷基及雜環視情況經一或多個選自鹵素、C₁-C₆烷基及C₁-C₆烷氧基之基團取代；或R₁₀及R₁₁可組合而形成視情況經一或多個R₁₂取代之3員至8員雜環；R₁₂為H或C₁-C₆烷基，或兩個相鄰R₁₂可組合而形成芳基或雜芳基； n為1至6之整數；且p為0至2之整數；其限制條件為所述化合物不為N-羥基-1-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲醯胺。

本發明之另一態樣係關於一種治療有需要之個體中與HDAC8調節相關之疾病或病症的方法，其包括向所述個體投與有效量之式I化合物。

本發明之另一態樣係針對一種抑制組蛋白脫乙醯基酶，例如鋅依賴性組蛋白脫乙醯基酶，諸如HDAC8之方法。所述方法涉及向有需要之患者投與有效量之式I化合物。

本發明之另一態樣係針對包括式I化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組成物。所述醫藥學上可接受之載劑可進一步包含賦形劑、稀釋劑或界面活性劑。所述醫藥組成物可有效治療有需要之個體中與HDAC8調節相關之疾病或病症。所述醫藥組成物可包括用於治療本文所述疾病之本發明化合物。所述組成物可含有至少一種本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑。本發明亦提供本文所述化合物之用途，其用於製造供治療與HDAC相關之疾病用之藥劑。

本發明亦提供治療人類疾病或病症之方法，所述疾病或病症包含(但不限於)腫瘤、神經、發炎性、自體免疫、感染性、代謝、血液科或心血管疾病或病症。

本發明亦提供適用於抑制鋅依賴性HDAC 酶，且尤其HDAC8之化合物。此等化合物亦可適用於治療包含癌症之疾病。

本發明進一步提供可抑制HDAC8之化合物。在一些實施例中，相對於其他已知HDAC8抑制劑，本發明化合物之功效-安全概況可得到改良。另外，本發明技術亦具有能夠用於多種不同類型之疾病的優勢，所述疾病包含癌症及非癌症適應症。本領域中熟習此項技術者將在閱讀以下實施方式後將瞭解本發明技術之其他特徵及優勢。

HDAC8為已知識別大量非組蛋白基質的鋅依賴性組蛋白脫乙醯基酶(Wolfson等人，HDAC8基質：組蛋白及其以外基質.《生物聚合物》，99(2)：112-126(2013)，以全文引用之方式併入本文中)。其含有核定位序列，且因此通常在細胞核內定位。本發明提供HDAC8之抑制劑及使用其治療疾病之方法。

在本發明之第一態樣中，描述式I化合物：

及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體及異構體，其中R₁、R₂、R₂'、L、X、W、Y¹、Y²、Y³及Y⁴如上文所述。

本發明之細節闡述於以下隨附描述中。儘管類似或等效於本文所述彼等方法及材料之方法及材料可用於本發明之實踐或測試中，但現將描述說明性方法及材料。本發明之其他特徵、目標及優點將在描述及申請專利範圍中顯而易見。除非上下文另外清楚地指示，否則在說明書及隨附申請專利範圍中，單數形式亦包含複數。除非另外規定，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域之一般熟習此項技術者通常所理解相同之含義。本說明書中引用之所有專利及公開案均以全文引用的方式併入本文中。

定義

本發明中所用冠詞「一(a)」及「一(an)」係指一個或一個以上(亦即至少一個)文法冠詞對象。舉例而言，「一要素」意謂一個要素或一個以上要素。

除非另外指示，否則本發明中所用術語「及/或」意謂「及」或「或」。

術語「視情況經取代」理解為意謂既定化學部分(例如烷基)可(但無需)鍵結其他取代基(例如雜原子)。舉例而言，視情況經取代之烷基可為完全飽和烷基鏈(亦即純烴)。同一視情況經取代之烷基可替代地具有不同於氫之取代基。舉例而言，其可在沿鏈任何位置處鍵結至鹵素原子、羥基或本文所描述之任何其他取代基。因此，術語「視情況經取代」意謂既定化學部分有可能含有其他官能基，但不必具有任何其他官能基。

術語「芳基」係指具有1至2個芳環之環狀芳族烴基，包含單環或雙環基，諸如苯基、聯苯或萘基。若含有兩個芳環(雙環等)，則芳基之芳環可在單一位置處結合(例如聯苯)或稠合(例如萘基)。芳基可視情況在任何連接點處經一或多個取代基(例如1至5個取代基)取代。例示性取代基包含(但不限於)-H、-鹵素、-O-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷基、-O-C₂-C₆烯基、-O-C₂-C₆炔基、-C₂-C₆烯基、-C₂-C₆炔基、-OH、-OP(O)(OH)₂、-OC(O)C₁-C₆烷基、-C(O)C₁-C₆烷基、-OC(O)OC₁-C₆烷基、-NH₂、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、-S(O)₂-C₁-C₆烷基、-S(O)NHC₁-C₆烷基及-S(O)N(C₁-C₆烷基)₂。取代基可自身視情況經取代。此外，當含有兩個稠環時，本文中所定義之芳基可具有與完全飽和環稠合之不飽和或部分飽和環。此等芳基之例示性環系統包含茚滿基、茚基、四氫萘基及四氫苯并輪烯基。

術語「雜芳基」意謂具有5至12個環原子之單價單環或雙環芳基或含有一或多個選自N、O或S之環雜原子，剩餘環原子為C的多環芳基。如本文所定義之雜芳基亦意謂雙環雜芳族基團，其中雜原子係選自N、O或S。芳基視情況獨立地經本文所描述之一或多個取代基取代。實例包含(但不限於)呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩 -2-基、喹啉基、苯并哌喃基、噻唑基及其衍生物。此外，當含有兩個稠環時，本文中所定義之雜芳基可具有與完全飽和環稠合之不飽和或部分飽和環。此等雜芳基之例示性環系統包含吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃、烷基、硫烷基、四氫喹啉基、二氫苯并噻嗪及二氫苯并噁烷基。

「烷基」係指直鏈或分支鏈飽和烴。C₁-C₆烷基含有1至6個碳原子。C₁-C₆烷基之實例包含(但不限於)甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、異丙基、異丁基、第二丁基及第三丁基、異戊基及新戊基。

如本文所定義之「伸烷基」係指通式-(CH₂)n-之基團，其中n為1至6之整數。伸烷基之適合的實例包含亞甲基、亞乙基及亞丙基。

術語「烯基」意謂含有碳-碳雙鍵且可為直鏈或分支鏈、在鏈中具有約2至約6個碳原子之脂族烴基。較佳烯基在鏈中具有2至約4個碳原子。分支鏈意謂一或多個低碳數烷基(諸如甲基、乙基或丙基)連接至直鏈烯基鏈。例示性烯基包含乙烯基、丙烯基、正丁烯基及異丁烯基。C₂-C₆烯基為含有2與6個之間碳原子的烯基。

術語「炔基」意謂含有碳-碳參鍵且可為直鏈或分支鏈、在鏈中具有約2至約6個碳原子之脂族烴基。較佳炔基在鏈中具有2至約4個碳原子。分支鏈意謂一或多個低碳數烷基(諸如甲基、乙基或丙基)連接至直鏈炔基鏈。例示性炔基包含乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基及正戊炔基。C₂-C₆炔基為含有2與6個之間碳原子的炔基。

術語「環烷基」意謂含有3-18個碳原子之單環或多環飽和碳環。環烷基之實例包含(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、蒈烷基(norboranyl)、降莰烯基、雙環[2.2.2]辛基或雙環[2.2.2]辛烯基。C₃-C₈環烷基為含有3與8個之間碳原子的環烷基。環烷基可為稠合(例如，十氫萘)或橋連的(例如，降莰烷)。

術語「環烯基」意謂含有3-18個碳原子之單環非芳族不飽和碳環。環烯基之實例包含(但不限於)環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基及降莰烯基。C₃-C₈環烯基為含有3與8個之間碳原子的環烯基。

術語「雜環基」或「雜環烷基」或「雜環」係指含有碳及取自氧、氮或硫之雜原子的單環或多環3員至24員環，且其中在環碳或雜原子之中不共用非定域π電子(芳香性)。雜環基環包含(但不限於)氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、哌喃基、硫代哌喃基、四氫哌喃基、二噁啉基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基S-氧化物、硫代嗎啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮雜卓基、氧呯基、二氮雜卓基、艸卓烷基及高艸卓烷基。雜環基或雜環烷基環亦可為稠合或橋連的，例如可為雙環。

「芳烷基」或「芳基烷基」係指如上文所定義經每個環含有3至24個環原子之芳環取代的C₁-C₆烷基。舉例而言，本文中描述之芳基烷基可具有下式，其中n為1至6之整數。適合之芳烷基之非限制性實例包含苄基、2-苯乙基及萘基甲基。與母基團之鍵結係經由烷基。

術語「環烷基烷基」係指含有3-18個碳原子進一步經C₁-C₆烷基取代之單環飽和碳環。一般而言，本文中描述之環烷基烷基展示下式，其中m為1至6之整數且n為1至16之整數。

如本文所用，術語「鹵基」或「鹵素」意謂氟、氯、溴或碘。

術語「羰基」係指構成碳原子雙鍵結至氧原子之官能基。其可在本文中縮寫為「側氧基」、C(O)或C=O。

「螺環」或「螺環的」意謂兩個環經由單個原子連接之碳雙環系統。環在尺寸及性質方面可不同，或在尺寸及性質方面相同。實例包含螺戊烷、螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷或螺癸烷。螺環中之一或兩個環可稠合至另一環碳環、雜環、芳環或雜芳環。螺環中之一或多個碳原子可經雜原子(例如O、N、S或P)取代。C₃-C₁₂螺環為含有3與12個之間碳原子的螺環。一或多個碳原子可經雜原子取代。

術語「螺環雜環」或「螺雜環」理解為意謂其中至少一個環為雜環(例如至少一個環為呋喃基、嗎啉基或哌啶基)之螺環。

本發明亦包含包括有效量之所揭示化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組成物。代表性「醫藥學上可接受之鹽」包含例如水溶性及非水溶性鹽，諸如乙酸鹽、胺芪磺酸鹽(amsonate)(4,4-二胺基芪-2,2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物鹽、丁酸鹽、鈣鹽、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物鹽、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚酸鹽、海卓胺鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物鹽、羥乙磺酸鹽(isethionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、鎂鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物鹽、甲基硝酸鹽、甲基磺酸鹽、半乳糖二酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(1,1-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽，恩波酸鹽(einbonate))、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、蘇拉酸鹽(suramate)、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物鹽及戊酸鹽。

術語「立體異構體」係指具有相同原子數量及類型且彼等原子之間共用相同鍵連接，但三維結構不同之化合物組。術語「立體異構體」係指此組化合物之任何成員。

術語「非對映異構體」係指藉由圍繞單鍵旋轉不能使得重疊之立體異構體組。舉例而言，順式及反式雙鍵、雙環系統上之內取代及外取代以及含有多個具有不同相對組態之立體對稱中心的化合物視為非對映異構體。術語「非對映異構體」係指此組化合物之任何成員。在所呈現之一些實例中，合成途徑可產生單一非對映異構體或非對映異構體混合物。在一些情況下，此等非對映異構體分離，且在其他情況下，波狀鍵用以指示其中組態可改變之結構元件。

術語「對映異構體」係指為彼此鏡像不可重疊之一對立體異構體。術語「對映異構體」係指此立體異構體對之單一成員。術語「外消旋」係指對映異構體對之1：1混合物。

術語「互變異構體」係指具有相同原子數量及類型，但鍵連接不同且彼此平衡之化合物組。「互變異構體」為此組化合物之單一成員。通常繪製單一互變異構體，但應理解，此單一結構意謂表示可能存在之所有可能的互變異構體。實例包含烯醇-酮互變異構現象。當繪製酮時，應理解，烯醇及酮形式均為本發明之一部分。

當與化合物結合使用時，「有效量」為用於治療或預防個體中如本文所描述之疾病的有效量。

如本發明所使用之術語「載劑」涵蓋載劑、賦形劑及稀釋劑，且意謂涉及將醫藥劑自個體身體之一個器官或部分攜載或輸送至身體之另一器官或部分的材料、組成物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。

關於個體之術語「治療」係指改善個體病症之至少一種症狀。治療包含治癒、改善或至少部分減輕病症。

除非另外指示，否則術語「病症」在本發明中用以意謂術語疾病、病狀或疾病，且可與所述術語互換地使用。

如本發明中所使用之術語「投與(administer)」、「投與(administering)」或「投與(administration)」係指向個體直接投與所揭示化合物或所揭示化合物之醫藥學上可接受之鹽或組成物，或向所述個體投與所述化合物之前藥衍生物或類似物或所述化合物之醫藥學上可接受之鹽或組成物，其可在個體身體內形成當量活性化合物。

如本發明中所使用之術語「前藥」意謂可藉由代謝手段(例如藉由水解)在活體內轉化成所揭示化合物的化合物。此外，如本文所使用，前藥為體內非活性的，但典型地在自胃腸道吸收期間或在自胃腸道吸收之後在體內轉換成活性化合物的藥物。在體內將前藥轉化成活性化合物可以化學或生物(亦即，使用酶)方式進行。

術語「溶劑合物」係指由溶質及溶劑形成的具有可變化學計量之複合物。出於本發明之目的此類溶劑可不干擾溶質之生物活性。適合溶劑之實例包含(但不限於)水、MeOH、EtOH及AcOH。其中水為溶劑分子之溶劑合物典型地稱為水合物。水合物包含含有化學計量之量之水的組成物以及含有可變量之水的組成物。

術語「異構體」係指具有相同組成及分子量但物理及/或化學性質不同之化合物。在構造(幾何異構體)或旋轉偏光平面之能力(立體異構體)上可存在結構差異。關於立體異構體，式I化合物可具有一或多個不對稱碳原子且可以外消旋體、外消旋混合物形式及以個別對映異構體或非對映異構體形式出現。

「患者」或「個體」為哺乳動物，例如人類、小鼠、大鼠、天竺鼠、犬、貓、馬、牛、豬或非人類靈長類動物，諸如猴子、黑猩猩、狒狒或恆河猴。

在式I化合物之一個實施例中，X為-O-。

在式I化合物之一個實施例中，X為-SO₂-。

在式I化合物之一個實施例中，X為-CR₄R₅-。

在式I化合物之一個實施例中，Y₁、Y₂及Y₄均為-CR₃-。

在式I化合物之一個實施例中，Y₁、Y₃及Y₄ 均為-CR₃-。

在式I化合物之一個實施例中，Y₂、Y₃及Y₄均為-CR₃-。

在式I化合物之一個實施例中，Y₁、Y₂及Y₃均為-CR₃-。

在式I化合物之一個實施例中，Y₁、Y₂、Y₃或Y₄中之一者為N。

在一個實施例中，R1為-(CH₂)_n-R₄。在另一個實施例中，R4為芳基。在另一實施例中，n為1。

在一個實施例中，R₂及R₂'可與碳組合，形成側氧基。

在另一實施例中，R₄為H，且R₅為-C(O)N(R₁₀)(R₁₁)。

在一個實施例中，W為CH₂。在另一實施例中，W為O。

在式I化合物之一個實施例中，化合物具有式IA：

及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物互變異構體及立體異構體。

在IA化合物之一些實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R^a。

在式I化合物之一個實施例中，化合物具有式IA-1a：

在IA-1a化合物之一些實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R^a。

在式I化合物之一個實施例中，化合物具有式IA-1b：

在IA-1b化合物之一些實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R^a。

在式I化合物之一個實施例中，化合物具有式IA-1c：

在式I化合物之一個實施例中，化合物具有式IA-3a：

在IA-1d化合物之一些實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R^a。

在式I化合物之一個實施例中，化合物具有式IA-2a：

在IA-2a化合物之一些實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R^a。

在式I化合物之一個實施例中，化合物具有式IA-2b：

在IA-2b化合物之一些實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R^a。

在式I化合物之一個實施例中，化合物具有式IA-2c：

在式I化合物之一個實施例中，化合物具有式IA-2d：

在IA-2d化合物之一些實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R^a。

在式I化合物之一個實施例中，化合物具有式IA-3a：

在IA-3a化合物之一些實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R^a。

在式I化合物之一個實施例中，化合物具有式IA-3b：

在IA-3b化合物之一些實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R^a。

在式I化合物之一個實施例中，化合物具有式IA-3c：

在式I化合物之一個實施例中，化合物具有式IA-3d：

在IA-3d化合物之一些實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R^a。

在式I化合物之一個實施例中，化合物具有式IA-4a：

在IA-4a化合物之一些實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R^a。

在式I化合物之一個實施例中，化合物具有式IA-4b：

在IA-4b化合物之一些實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R^a。

在式I化合物之一個實施例中，化合物具有式IA-4c：

在式I化合物之一個實施例中，化合物具有式IA-4d：

在IA-4d化合物之一些實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R^a。

在式I化合物之一個實施例中，化合物具有式IB：

在式I化合物之一個實施例中，化合物具有式IB-1a：

在IB-1a化合物之一些實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R^a。

在式I化合物之一個實施例中，化合物具有式IB-1b：

在IB-1b化合物之一些實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R^a。

在式I化合物之一個實施例中，化合物具有式IB-1c：

在式I化合物之一個實施例中，化合物具有式IA-3a：

在IB-1d化合物之一些實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R^a。

在式I化合物之一個實施例中，化合物具有式IA-1e：

在IA-1e化合物之一些實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R^a。

在式I化合物之一個實施例中，化合物具有式IA-2a：

在IB-2a化合物之一些實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R^a。

在式I化合物之一個實施例中，化合物具有式IB-2b：

在IB-2b化合物之一些實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R^a。

在式I化合物之一個實施例中，化合物具有式IB-2c：

在式I化合物之一個實施例中，化合物具有式IA-2d：

在IB-2d化合物之一些實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R^a。

在式I化合物之一個實施例中，化合物具有式IB-3a：

在IB-3a化合物之一些實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R^a。

在式I化合物之一個實施例中，化合物具有式IB-3b：

在式I化合物之一個實施例中，化合物具有式IB-3c：

在IB-3c化合物之一些實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R^a。

在式I化合物之一個實施例中，化合物具有式IB-3d：

在IB-3d化合物之一些實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R^a。

在式I化合物之一個實施例中，化合物具有式IB-4a：

在IB-4a化合物之一些實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R^a。

在式I化合物之一個實施例中，化合物具有式IB-4b：

在IB-4b化合物之一些實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R^a。

在式I化合物之一個實施例中，化合物具有式IB-4c：

在IB-4c化合物之一些實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R^a。

在式I化合物之一個實施例中，化合物具有式IB-4d：

在IB-4d化合物之一些實施例中，R₁為 -(CH₂)_n-R^a。

在式IA及IB之一些前述實施例中，n為1且R^a為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之3員至8員雜環。

在式IA及IB之一些前述實施例中，n為1且R^a為視情況經一或多個以下基團取代之芳基：-OH、R_4'、R_5'、鹵素、側氧基、(CH₂)_nOR₆、-NO₂、-OR₆、-N(R₆)(R₇)、C(O)OR₆、-C(O)N(R₆)(R₇)、-S(O)₂R₆、-S(O)R₆、-S(R₆)、-C(O)R₆、-S(O)₂N(R₆)(R₇)、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆鹵基烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、C₃-C₈環烷基、C₃-C₈環烷基烷基、芳基烷基、雜環、芳基或雜芳基。

在式IA及IB之一些前述實施例中，n為1且R^a為視情況經一或多個以下基團取代之雜芳基：-OH、R_4'、R_5'、鹵素、側氧基、(CH₂)_nOR₆、-NO₂、-OR₆、-N(R₆)(R₇)、C(O)OR₆、-C(O)N(R₆)(R₇)、-S(O)₂R₆、-S(O)R₆、-S(R₆)、-C(O)R₆、-S(O)₂N(R₆)(R₇)、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆鹵基烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、C₃-C₈環烷基、C₃-C₈環烷基烷基、芳基烷基、雜環、芳基或雜芳基。

在式IA及IB之一些前述實施例中，n為1且R^a為視情況經一或多個以下基團取代之3員至8員雜環：-OH、R_4'、R_5'、鹵素、側氧基、(CH₂)_nOR₆、-NO₂、-OR₆、-N(R₆)(R₇)、C(O)OR₆、-C(O)N(R₆)(R₇)、-S(O)₂R₆ 、-S(O)R₆、-S(R₆)、-C(O)R₆、-S(O)₂N(R₆)(R₇)、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆鹵基烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、C₃-C₈環烷基、C₃-C₈環烷基烷基、芳基烷基、雜環、芳基或雜芳基。

在一說明性實施例中，式I化合物為：N6-羥基-4-甲基-N2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2,6-二甲醯胺(I-1)；4-苄基-N6-羥基-N2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2,6-二甲醯胺(I-2)；N-羥基-4-甲基-2-(螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-羰基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-3)；4-苄基-N-羥基-2-(螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-羰基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-4)；N2-苄基-N6-羥基-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2,6-二甲醯胺(I-5)；N2,4-二苄基-N6-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2,6-二甲醯胺(I-6)；N7-羥基-4-甲基-N2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2,7-二甲醯胺(I-7)；4-苄基-N7-羥基-N2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2,7-二甲醯胺(I-8)；N-羥基-4-甲基-2-(螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-羰基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲醯胺(I-9)；4-苄基-N-羥基-2-(螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-羰基)- 3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲醯胺(I-10)；N2-苄基-N7-羥基-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2,7-二甲醯胺(I-11)；N2,4-二苄基-N7-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2,7-二甲醯胺(I-12)；N-羥基-1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲醯胺(I-13)；1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-羥基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲醯胺(I-14)；N-羥基-4-(3-((三氟甲基)磺醯基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲醯胺1,1-二氧化物(I-15)；N-羥基-4-(1-(4-(甲磺醯基)苯基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲醯胺1,1-二氧化物(I-16)；N-羥基-3-側氧基-4-(4-((三氟甲基)磺醯基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-17)；N-羥基-3-側氧基-4-(3-((三氟甲基)磺醯基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-18)；N-羥基-4-(4-(三氟甲氧基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-19)；4-((2-環丙基噻唑-4-基)甲基)-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-20)；N-羥基-4-(咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-21)；N-羥基-4-(2-甲基烯丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-22)；4-(2,6-二氯苄基)-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-23)；4-(3-氟苄基)-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-24)；N-羥基-4-(2-(三氟甲氧基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-25)；N-羥基-4-(2-(N-嗎啉基)-2-側氧基乙基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-26)；4-(2-氟苄基)-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-27)；N-羥基-4-((1-異丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-28)；N-羥基-4-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-29)；4-((1-(環丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-30)；4-(環丁基甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-31)；4-苄基-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-32)；4-(3-氟苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-33)；4-(4-氯苯乙基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-34)；N-羥基-3-側氧基-4-(4-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-35)；N-羥基-3-側氧基-4-(4-(三氟甲氧基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-36)；4-(4-氟苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-37)；N-羥基-4-(4-甲基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-38)；N-羥基-3-側氧基-4-丙基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-39)；N-羥基-3-側氧基-4-(丙-2-炔-1-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-40)；4-烯丙基-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-41)；4-環戊基-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-42)；N-羥基-4-(2-甲氧基乙基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-43)；N-羥基-4-(4-甲基戊-3-烯-1-基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-44)；4-丁基-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-45)；4-(第二丁基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-46)；N-羥基-4-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-47)；N-羥基-3-側氧基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-48)；4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-49)；4-(2-(環丙基甲氧基)乙基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-50)；4-(2-(環丙基(甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-51)；4-(2-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)乙基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-52)；N-羥基-3-側氧基-4-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-53)；4-(2-(1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基)乙基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-54)；N-羥基-3-側氧基-4-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-55)；4-(2-(4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯氧基)乙基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-56)；N-羥基-4-異丁基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-57)； N-羥基-3-側氧基-4-苯乙基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-58)；N-羥基-4-異戊基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-59)；N-羥基-4-(3-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-60)；N-羥基-3-側氧基-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-61)；4-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-62)；N-羥基-4-(2-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-63)；4-(4-氯苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-64)；N-羥基-3-側氧基-4-(2-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-65)；N-羥基-3-側氧基-4-(2-(三氟甲氧基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-66)；N-羥基-3-側氧基-4-(1-苯基乙基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-67)；N-羥基-4-(3-甲基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-68)；4-(2-氟苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-69)； 4-(4-(第三丁基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-70)；4-(3,4-二氯苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-71)；N-羥基-4-(2-甲基-5-(三氟甲基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-72)；4-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-73)；4-(2-氟-3-甲基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-74)；4-([1,1'-聯苯]-3-基甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-75)；N-羥基-4-((4-甲基-2-苯基噻唑-5-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-76)；N-羥基-3-側氧基-4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-77)；N-羥基-4-戊基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-78)；N-羥基-4-(4-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲醯胺1,1-二氧化物(I-79)；N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-甲醯胺1,1-二氧化物(I-80)；N-羥基-4-(3-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲醯胺1,1-二氧化物(I-81)； N-羥基-4-(4-(甲磺醯基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲醯胺1,1-二氧化物(I-82)；4-苄基-N-羥基-2-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-83)；N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-84)；N-羥基-2-甲基-4-(4-(甲磺醯基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-85)；N-羥基-4-(苯基磺醯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-86)；N-羥基-4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-87)；4-(4-((二氟甲基)磺醯基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-88)；N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲醯胺(I-89)；N-羥基-4-(4-(甲磺醯基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲醯胺(I-90)；N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲醯胺(I-91)；N-羥基-2-甲基-4-(4-(甲磺醯基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲醯胺(I-92)；4-(2-氯-4-(甲磺醯基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-93)； N-羥基-4-(1-(4-(甲磺醯基)苯基)乙基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-94)；4-(1-(2-氟苯基)乙基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-95)；4-(1-(2,6-二氟苯基)乙基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-96)；N-羥基-4-(哌啶-1-羰基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-97)；N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-98)；2-乙基-N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-99)；N-羥基-2-異丙基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-100)；N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-2-苯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-101)；2-苄基-N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-102)；2-(第三丁基)-N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-103)；2-(2-胺基乙基)-N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-104)；2-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-105)； 1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-羥基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-甲醯胺(I-106)；1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-羥基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲醯胺(I-107)；4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-108)；4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲醯胺(I-109)；N-羥基-1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-7-甲醯胺(I-110)；N-羥基-1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲醯胺(I-111)；N-羥基-1-(4-甲氧基苄醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲醯胺(I-112)；N-羥基-4-(4-甲氧基苄醯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-113)；4-(環己羰基)-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-114)；N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-115)；4-苄基-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-116)；N-羥基-4-(4-甲基苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-117)； 4-(4-氯苄基)-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-118)；N-羥基-4-(4-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-119)；N-羥基-4-(4-(甲磺醯基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-120)；N-羥基-4-(3-甲氧基苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-121)；N-羥基-4-(3-甲基苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-122)；4-(3-氯苄基)-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-123)；N-羥基-4-(3-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-124)；N-羥基-4-(3-(甲磺醯基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-125)；N-羥基-4-(2-甲氧基苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-126)；N-羥基-4-(2-甲基苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-127)；4-(2-氯苄基)-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-128)；N-羥基-4-(2-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-129)； N-羥基-4-(2-(甲磺醯基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-130)；4-(2-(二氟甲氧基)苄基)-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-131)；4-(3-(二氟甲氧基)苄基)-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-132)；4-(環己基甲基)-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-133)；4-(2-氯-4-(甲磺醯基)苄基)-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-134)；N-羥基-4-(1-(4-(甲磺醯基)苯基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-135)；4-(1-(2-氯苯基)乙基)-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-136)；N-羥基-4-(4-(甲磺醯基)-2-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-137)；N-羥基-4-(3-甲氧基-4-(甲磺醯基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-138)；N-羥基-4-(4-甲氧基-3-(甲磺醯基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-139)；4-苄醯基-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-140)；N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-141)； N-羥基-4-(4-(甲磺醯基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-142)；4-(3-氯苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-143)；N-羥基-3-側氧基-4-(3-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-144)；N-羥基-4-(3-(甲磺醯基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-145)；N-羥基-3-側氧基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-146)；4-(2-氯苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-147)；N-羥基-4-(2-甲基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-148)；4-(環己基甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-149)；N-羥基-3-側氧基-4-(4-(哌啶-1-羰基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-150)；N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-151)；N-羥基-2-甲基-4-(4-(甲磺醯基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-152)；4-苄基-N-羥基-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-153)； 4-苄基-N-羥基-3-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-154)；N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-155)；N-羥基-4-(2',3',5',6'-四氫螺[吲哚啉-3,4'-哌喃]-1-羰基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-156)；N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-環丁烷]-6-甲醯胺(I-157)；N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-環己烷]-6-甲醯胺(I-158)；4-(2-氯-4-甲氧基苄基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-159)；4-(2-氟-4-甲氧基苄基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-160)；4-(4-氯-2-氟苄基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-161)；(R)-N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-162)；8-氟-N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-163)；4-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-8-氟-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-164)；N-羥基-1-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-2,4-二氫-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-7-甲醯胺(I-165)； 1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-羥基-2-側氧基-1,4-二氫-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-7-甲醯胺(I-166)；N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-167)；4-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-羥基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-168)；N6-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-N2,N2-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2,6-二甲醯胺(I-169)；N⁶-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-N²-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2,6-二甲醯胺(I-170)；N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-2-(嗎啉-4-羰基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-171)；N6-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-N2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2,6-二甲醯胺(I-172)；4-((2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-173)；2-((6-(羥基胺甲醯基)-3-側氧基-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)甲基)-7,8-二氫-1,6-啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(I-174)；4-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-175)；N-羥基-3-側氧基-4-(4-(吡咯啶-1-基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-176)； N-羥基-4-(4-(N-嗎啉基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-177)；N-羥基-3-側氧基-4-((2-苯基噁唑-5-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-178)；N-羥基-3-側氧基-4-((2-苯基噁唑-4-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-179)；N-羥基-3-側氧基-4-((2-苯基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-180)；6-((6-(羥基胺甲醯基)-3-側氧基-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(I-181)；N-羥基-4-((1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-182)；N-羥基-4-((1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-183)；(+/-)-4-(烷-2-基甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-184)；(+/-)-4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-185)；4-(4-乙醯胺基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-186)；4-(4-(1H-咪唑-1-基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫- 2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-187)；N-羥基-3-側氧基-4-(4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-188)；4-(4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-189)；N-羥基-4-(4-(嗎啉-4-羰基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-190)；N-羥基-3-側氧基-4-((5-苯基噁唑-2-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-191)；N-羥基-3-側氧基-4-(4-(吡咯啶-1-羰基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-192)；N-羥基-3-側氧基-4-((1-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-3，4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-193)；4-(2,4-二甲氧基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-194)；4-(2-(4-氟苯基胺基)-2-側氧基乙基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-195)；N-羥基-4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-196)；N-羥基-4-(3-(2-甲氧基乙氧基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-197)；N-羥基-3-側氧基-4-((1-苯基哌啶-4-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-198)；N-羥基-4-((1-異丁醯基哌啶-4-基)甲基)-3-側氧基-3,4- 二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-199)；4-((1H-吲哚-3-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-200)；4-((1-氰基吲哚嗪-2-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-201)；N-羥基-3-側氧基-4-((4-苯基噁唑-2-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-202)；4-((1H-吲唑-3-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-203)；N-羥基-3-側氧基-4-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)甲基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲醯胺(I-204)；N-羥基-3-側氧基-4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-205)；4-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-206)；N-羥基-4-((6-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-207)；N-羥基-4-((6-甲氧基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-208)；4-((6-氯噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-209)；N-羥基-4-((5-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-210)；N-羥基-4-((5-甲氧基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3- 側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-211)；N-羥基-3-側氧基-4-((5-(三氟甲基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-212)；N-羥基-4-((6-甲基苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-213)；N-羥基-3-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-214)；N-羥基-3-側氧基-4-(吡啶-4-基甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-215)；N-羥基-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-216)；4-((5-氟苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-217)；4-((6-氟苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-218)；4-(3,4-二甲基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-219)；N-羥基-3-側氧基-4-(3-苯氧基苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-220)；N-羥基-4-(4-(噁唑-2-基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-221)；N-羥基-3-側氧基-4-((1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-222)； N-羥基-3-側氧基-4-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-223)；4-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-224)；N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-4-(3-苯氧基苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-225)；4-(3-(4-氯苯氧基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-226)；4-(3-(4-氯苯氧基)苄基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-227)；N-羥基-3-側氧基-4-(2-苯氧基苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-228)；N-羥基-3-側氧基-4-(4-苯氧基苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-229)；N-羥基-4-(萘-1-基甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-230)；N-羥基-3-側氧基-4-(喹啉-6-基甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-231)；N-羥基-3-側氧基-4-(喹啉-2-基甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-232)；N-羥基-3-側氧基-4-((6-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-233)；N-羥基-3-側氧基-4-((5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-234)； 4-(2-氰基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-235)；4-(3-氰基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-236)；4-(4-氰基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-237)；N-羥基-4-((2-甲基-2H-吲唑-5-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-238)；N-羥基-4-((2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-239)；N-羥基-4-((2-甲基-2H-吲唑-6-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-240)；N-羥基-1-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-甲醯胺(I-241)；4-(2-氯-4-甲氧基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-242)；4-(3-氯-4-甲氧基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-243)；N-羥基-4-(4-甲氧基-3-甲基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-244)；4-(3-氟-4-甲氧基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-245)；N-羥基-4-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-246)； 4-(2,3-二氟-4-甲氧基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-247)；4-(2,6-二氟-4-甲氧基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-248)；N-羥基-4-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-249)；4-(4-乙氧基-3,5-二氟苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-250)；4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-251)；4-(2,5-二氯苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-252)；4-(2,6-二氯苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-253)；4-(2,3-二氯苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-254)；4-((5-氯-2-苯基噻唑-4-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-255)；4-(2,4-二氯苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-256)；4-([1,1'-聯苯]-2-基甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-257)；4-(3,4-二氯苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-258)； 4-(2-氯-5-(三氟甲基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-259)；4-((6-氯-1-(環丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-260)；4-((5-氯-6-甲基苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-261)；N-羥基-3-側氧基-4-(2-((三氟甲基)硫基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-262)；N-羥基-3-側氧基-4-(3-((三氟甲基)硫基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-263)；N-羥基-3-側氧基-4-(4-((三氟甲基)硫基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-264)；4-(2-氟-3-(三氟甲基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-265)；4-(3-氟-4-(三氟甲基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-266)；4-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-267)；4-(5-氟-2-(三氟甲基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-268)；4-((6-氯-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-269)； 4-(2-氯-4-氟苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-270)；N-羥基-3-側氧基-4-((2-苯基噻唑-4-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-271)；4-((5-氯苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-272)；4-(2-氯-6-氟苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-273)；4-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-274)；4-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-275)；4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-276)；4-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-277)；4-((6-氯-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-278)；4-((1-(環丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-279)；4-(2,4-二甲基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-280)； N-羥基-4-((1-異丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-281)；N-羥基-3-側氧基-4-((1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-282)；N-羥基-4-((2-甲基-4-丙基噻唑-5-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-283)；4-((3-苄基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-284)；N-羥基-4-((5-甲氧基苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-285)；N-羥基-4-((5-甲基苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-286)；4-((6-氯苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-287)；4-(苯并[d]噁唑-2-基甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-288)；4-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-289)；4-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-290)；4-((6-氟苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-291)； N-羥基-2,2-二甲基-4-((6-甲基苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-292)；N-羥基-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-293)；4-((6-氯苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-294)；4-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-295)；4-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-296)；N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-4-苯乙基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-297)；N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-4-(3-苯基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-298)；4-(2,6-二氯苄基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-299)；N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-4-(3-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-300)；4-(4-氯苯乙基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-301)； N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-4-(2-(三氟甲氧基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-302)；(S)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-4-(1-苯基乙基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-303)；4-(環己基甲基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-304)；N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-4-(4-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-305)；4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-306)；N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-4-((2-苯基噻唑-4-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-307)；4-((5-氯-2-苯基噻唑-4-基)甲基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-308)；4-((5-苄基-2-苯基噻唑-4-基)甲基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-309)；N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-4-(4-(三氟甲氧基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-310)；4-([1,1'-聯苯]-3-基甲基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-311)；4-(3,4-二氯苄基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-312)； 4-(4-(第三丁基)苄基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-313)；4-(4-(苄基氧基)苄基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-314)；4-([1,1'-聯苯]-2-基甲基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-315)；4-(3,4-二甲基苄基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-316)；N-羥基-2,2-二甲基-4-(萘-2-基甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-317)；4-苯烯丙基-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-318)；N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-319)；N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-4-((5-苯基異噁唑-3-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-320)；4-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-321)；4-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-322)；N-羥基-4-(萘-2-基甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-323)；4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-324)； 4-((1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-325)；N-羥基-3-側氧基-4-((2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-326)；N-羥基-4-((6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-327)；N-羥基-3-側氧基-4-((7-側氧基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-328)；N-羥基-3-側氧基-4-((7-側氧基-4,7-二氫-[1,2,4]三唑o[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-329)；N-羥基-4-(4-異丙氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-330)；4-(4-環丁氧基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-331)；N-羥基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-332)；N-羥基-3-側氧基-4-(喹啉-3-基甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-333)；N-羥基-4-(異喹啉-3-基甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-334)； N-羥基-3-側氧基-4-(喹啉-7-基甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-335)；N-羥基-4-(異喹啉-6-基甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-336)；N-羥基-4-(異喹啉-7-基甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-337)；N-羥基-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-338)；N-羥基-3-側氧基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-339)；4-(3-氯-2-氟苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-340)；4-(2-氟-4-甲氧基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-341)；4-(3-氟-5-甲氧基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-342)；4-(3-氯-5-氟苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-343)；4-(4-氯-2-氟苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-344)；4-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-345)；4-(4-氯-3-氟苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-346)； 4-(2-氯-5-甲氧基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-347)；4-(5-氯-2-氟苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-348)；4-(3-氯-5-(三氟甲基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-349)；4-(4-氯-3-甲氧基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-350)；4-(3-氯-4-氟苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-351)；4-(2-氯-5-氟苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-352)；4-(4-氟-3-甲氧基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-353)；4-(2-氯-3-(三氟甲基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-354)；4-(3,5-二氯苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-355)；4-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-356)；N-羥基-3-側氧基-4-苯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-357)；N-羥基-4-(3-甲氧基苯基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲醯胺(I-358)； N-羥基-3-側氧基-4-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-359)；4-(4-(二甲基胺甲醯基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-360)；4-(4-(二甲基胺基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-361)；4-(4-胺甲醯基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-362)；N-羥基-4-(咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-363)；N-羥基-4-((7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-364)；N-羥基-4-((6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-365)；4-(3-胺甲醯基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-366)；4-(3-(二甲基胺甲醯基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-367)；4-((6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-368)；N-羥基-4-(3-(異丙基胺甲醯基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-369)；N-羥基-3-側氧基-4-(3-(吡咯啶-1-羰基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-370)； 4-(2-氟-5-甲氧基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-371)；4-(2-氯-4-氰基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-372)；或4-(2-氯-5-氰基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-373)。

在一些實施例中，式I化合物包括選自以下之化合物：N-羥基-3-側氧基-4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-77)；N-羥基-4-((6-甲基苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-213)；4-(苯并[d]噁唑-2-基甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-288)；N-羥基-3-側氧基-4-((4-苯基噁唑-2-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-202)；4-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-289)；N-羥基-4-((6-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-207)；N-羥基-3-側氧基-4-(喹啉-7-基甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-335)；或N-羥基-4-(異喹啉-7-基甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-337)。

在一些實施例中，式I化合物包括選自以下之化合物：4-(2-氯-5-(三氟甲基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-259)；N-羥基- 4-(4-(噁唑-2-基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-221)；4-(2-氟-5-甲氧基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-371)；N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-141)；4-(2-氯-5-氰基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-373)；4-(2-氯-4-氰基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-372)；4-(2-氟-4-甲氧基苄基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-160)；或4-(4-氯-2-氟苄基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-161)。

在一些實施例中，式I化合物為N-羥基-3-側氧基-4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-77)。

在一些實施例中，式I化合物為N-羥基-4-((6-甲基苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-213)。

在一些實施例中，式I化合物為4-(苯并[d]噁唑-2-基甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-288)。

在一些實施例中，式I化合物為N-羥基-3-側氧基-4-((4-苯基噁唑-2-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-202)。

在一些實施例中，式I化合物為4-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-289)。

在一些實施例中，式I化合物為N-羥基-4-((6-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-207)。

在一些實施例中，式I化合物為N-羥基-3-側氧基-4-(喹啉-7-基甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-335)。

在一些實施例中，式I化合物為N-羥基-4-(異喹啉-7-基甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-337)。

在一些實施例中，式I化合物為4-(2-氯-5-(三氟甲基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-259)。

在一些實施例中，式I化合物為N-羥基-4-(4-(噁唑-2-基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-221)。

在一些實施例中，式I化合物為4-(2-氟-5-甲氧基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-371)。

在一些實施例中，式I化合物為N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-141)。

在一些實施例中，式I化合物為4-(2-氯-5-氰基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-373)。

在一些實施例中，式I化合物為4-(2-氯-4-氰基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-372)。

在一些實施例中，式I化合物為4-(2-氟-4-甲氧基苄基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-160)。

在一些實施例中，式I化合物為4-(4-氯-2-氟苄基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-161)。

在一些實施例中，Y₁為CR₃。在其他實施例中，Y₂為CR₃。在其他實施例中，Y₃為CR₃。在其他實施例中，Y₄為CR₃。在其他實施例中，Y₁為N。在其他實施例中，Y₂為N。在其他實施例中，Y₃為N。在其他實施例中，Y₄為N。在其他實施例中，當附接至C(O)NHOH時，Y₁為C。在其他實施例中，當附接至C(O)NHOH時，Y₂為C。在其他實施例中，當附接至C(O)NHOH時，Y₃為C。在其他實施例中，當附接至C(O)NHOH時，Y₄為C。

在一些實施例中，W為C(R₄)(R₅)。在一些實施例中，W為O。

在一些實施例中，R₁為C₁-C₆烷基。在一些實施例中，R₁為C₁-C₆烷氧基。在一些實施例中，R₁為 C₂-C₆烯基。在一些實施例中，R₁為C₂-C₆炔基。在一些實施例中，R₁為C₃-C₈環烷基。在一些實施例中，R₁為C₄-C₈環烯基。在一些實施例中，R₁為芳基。在一些實施例中，R₁為雜芳基。在一些實施例中，R₁為3員至8員雜環。在一些實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄。在一些實施例中，R₁為-(CH₂)_n-O-(CH₂)_p-R₄。在一些實施例中，R₁為-S(O)₂R₄。在一些實施例中，R₁為-C(O)R₄。在一些實施例中，R₁為-C(O)N(R₄)(R₅)。在一些實施例中，R₁為視情況經一或多個以下基團取代之C₁-C₆烷基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、雜環、芳基、雜芳基或R₄。在一些實施例中，R₁為視情況經一或多個以下基團取代之C₁-C₆烷氧基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、雜環、芳基、雜芳基或R₄。在一些實施例中，R₁為視情況經一或多個以下基團取代之C₂-C₆烯基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、雜環、芳基、雜芳基或R₄。在一些實施例中，R₁為視情況經一或多個以下基團取代之C₂-C₆炔基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、雜環、芳基、雜芳基或R₄。在一些實施例中，R₁為視情況經一或多個以下基團取代之C₃-C₈環烷基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、雜環、芳基、雜芳基或R₄。在一些實施例中，R₁為視情況經一或多個以下基團取代之C₄-C₈環烯基：-OH、鹵素、側氧基、 -NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、雜環、芳基、雜芳基或R₄。在一些實施例中，R₁為視情況經一或多個以下基團取代之芳基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、雜環、芳基、雜芳基或R₄。在一些實施例中，R₁為視情況經一或多個以下基團取代之雜芳基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、雜環、芳基、雜芳基或R₄。在一些實施例中，R₁為視情況經一或多個以下基團取代之3員至8員雜環：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、雜環、芳基、雜芳基或R₄。

在一些實施例中，R₂為H。在一些實施例中，R₂為C₁-C₆烷基。在一些實施例中，R₂為C₁-C₆烷氧基。在一些實施例中，R₂為C₂-C₆烯基。在一些實施例中，R₂為C₂-C₆炔基。在一些實施例中，R₂為C₃-C₈環烷基。在一些實施例中，R₂為C₄-C₈環烯基。在一些實施例中，R₂為芳基。在一些實施例中，R₂為雜芳基。在一些實施例中，R₂為3員至8員雜環。在一些實施例中，R₂為視情況經一或多個以下基團取代之C₁-C₆烷基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基或-C₁-C₆烷氧基。在一些實施例中，R₂為視情況經一或多個以下基團取代之C₁-C₆烷氧基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基或-C₁-C₆烷氧基。在一些實施例中，R₂為視情況經一或多個以下基團取代之C₂-C₆烷基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂ 、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基或-C₁-C₆烷氧基。在一些實施例中，R₂為視情況經一或多個以下基團取代之C₂-C₆炔基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基或-C₁-C₆烷氧基。在一些實施例中，R₂為視情況經一或多個以下基團取代之C₃-C₈環烷基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基或-C₁-C₆烷氧基。在一些實施例中，R₂為視情況經一或多個以下基團取代之C₄-C₈環烯基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基或-C₁-C₆烷氧基。在一些實施例中，R₂為視情況經一或多個以下基團取代之芳基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基或-C₁-C₆烷氧基。在一些實施例中，R₂為視情況經一或多個以下基團取代之雜芳基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基或-C₁-C₆烷氧基。在一些實施例中，R₂為視情況經一或多個以下基團取代之3員至8員雜環：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基或-C₁-C₆烷氧基。

在一些實施例中，R₂'為H。在一些實施例中，R₂'為C₁-C₆烷基。在一些實施例中，R₂'為C₁-C₆烷氧基。在一些實施例中，R₂'為C₂-C₆烯基。在一些實施例中，R₂'為C₂-C₆炔基。在一些實施例中，R₂'為C₃-C₈環烷基。在一些實施例中，R₂'為C₄-C₈環烯基。在一些實施例中，R₂'為芳基。在一些實施例中，R₂'為雜芳基。在一些實施例中，R₂'為3員至8員雜環。在一些實施例中，R₂'為視情況經一或多個以下基團取代之C₁-C₆烷基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基或-C₁-C₆烷氧基。在一些實施例中，R₂'為視情況經一或多個以下基團取代之C₁-C₆烷氧基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基或-C₁-C₆烷氧基。在一些實施例中，R₂’為視情況經一或多個以下基團取代之C₂-C₆烯基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基或-C₁-C₆烷氧基。在一些實施例中，R₂'為視情況經一或多個以下基團取代之C₂-C₆炔基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基或-C₁-C₆烷氧基。在一些實施例中，R₂'為視情況經一或多個以下基團取代之C₃-C₈環烷基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基或-C₁-C₆烷氧基。在一些實施例中，R₂'為視情況經一或多個以下基團取代之C₄-C₈環烯基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基或-C₁-C₆烷氧基。在一些實施例中，R₂'為視情況經一或多個以下基團取代之芳基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基或-C₁-C₆烷氧基。在一些實施例中，R₂'為視情況經一或多個以下基團取代之雜芳基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基或-C₁-C₆烷氧基。在一些實施例中，R₂'為視情況經一或多個以下基團取代之3員至8員雜環：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基或-C₁-C₆烷氧基。

在一些實施例中，R₂及R₂'可與其所附接之碳組合，形成側氧基，在一些實施例中，R₂及R₂'可與其所附接之碳組合，形成C₃-C₈環烷基，在一些實施例中，R₂及R₂'可與其所附接之碳組合，形成3員至8員雜環。

在一些實施例中，R³為氫。在其他實施例中，R₃為鹵素。在其他實施例中，R₃為OH。在其他實施例中，R₃為CN。在其他實施例中，R₃為NO₂。在其他實施例中，R₃為NH₂。在其他實施例中，R₃為C₁-C₃烷基。在其他實施例中，R₃為C₁-C₃烷氧基。

在一些實施例中，R₄為H。在一些實施例中，R₄為鹵素。在一些實施例中，R₄為OH。在一些實施例中，R₄為NH₂。在一些實施例中，R₄為-C(O)N(R₁₀)(R₁₁)。在一些實施例中，R₄為C₁-C₆烷基。在一些實施例中，R₄為C₁-C₆烷氧基。在一些實施例中，R₄為C₂-C₆烯基。在一些實施例中，R₄為C₂-C₆炔基。在一些實施例中，R₄為C₃-C₈環烷基。在一些實施例中，R₄為C₄-C₈環烯基。在一些實施例中，R₄為芳基。在一些實施例中，R₄為雜芳基。在一些實施例中，R₄為3員至8員雜環。在一些實施例中，R₄為視情況經一或多個以下基團取代之C₁-C₆烷基：-OH、R_4'、R_5'、鹵素、側氧基、-(CH₂)_nOR₆、-NO₂、-OR₆、-N(R₆)(R₇)、C(O)OR₆、-C(O)N(R₆)(R₇)、-S(O)₂R₆、-S(O)R₆、-S(R₆)、-C(O)R₆、-S(O)₂N(R₆)(R₇)、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆鹵基烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、C₃-C₈環烷基、C₃-C₈環烷基烷基、芳基烷基、雜環、芳基或雜芳基。在一些實施例中，R₄為視情況經一或多個以下基團取代之C₁-C₆烷氧基：-OH、R_4'、 R_5'、鹵素、側氧基、-(CH₂)_nOR₆、-NO₂、-OR₆、-N(R₆)(R₇)、C(O)OR₆、-C(O)N(R₆)(R₇)、-S(O)₂R₆、-S(O)R₆、-S(R₆)、-C(O)R₆、-S(O)₂N(R₆)(R₇)、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆鹵基烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、C₃-C₈環烷基、C₃-C₈環烷基烷基、芳基烷基、雜環、芳基或雜芳基。在一些實施例中，R₄為視情況經一或多個以下基團取代之C₂-C₆烯基：-OH、R_4'、R_5'、鹵素、側氧基、-(CH₂)_nOR₆、-NO₂、-OR₆、-N(R₆)(R₇)、C(O)OR₆、-C(O)N(R₆)(R₇)、-S(O)₂R₆、-S(O)R₆、-S(R₆)、-C(O)R₆、-S(O)₂N(R₆)(R₇)、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆鹵基烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、C₃-C₈環烷基、C₃-C₈環烷基烷基、芳基烷基、雜環、芳基或雜芳基。在一些實施例中，R₄為視情況經一或多者取代之C₂-C₆炔基：-OH、R_4'、R_5'、鹵素、側氧基、-(CH₂)_nOR₆、-NO₂、-OR₆、-N(R₆)(R₇)、C(O)OR₆、-C(O)N(R₆)(R₇)、-S(O)₂R₆、-S(O)R₆、-S(R₆)、-C(O)R₆、-S(O)₂N(R₆)(R₇)、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆鹵基烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、C₃-C₈環烷基、C₃-C₈環烷基烷基、芳基烷基、雜環、芳基或雜芳基。在一些實施例中，R₄為視情況經一或多個以下基團取代之C₃-C₈環烷基：-OH、R_4'、R_5'、鹵素、側氧基、-(CH₂)_nOR₆、-NO₂、-OR₆、-N(R₆)(R₇)、C(O)OR₆、-C(O)N(R₆)(R₇)、-S(O)₂R₆、-S(O)R₆、-S(R₆)、-C(O)R₆、-S(O)₂N(R₆)(R₇)、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆鹵基烷基、 -C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、C₃-C₈環烷基、C₃-C₈環烷基烷基、芳基烷基、雜環、芳基或雜芳基。在一些實施例中，R₄為視情況經一或多個以下基團取代之C₄-C₈環烯基：-OH、R_4'、R_5'、鹵素、側氧基、-(CH₂)_nOR₆、-NO₂、-OR₆、-N(R₆)(R₇)、C(O)OR₆、-C(O)N(R₆)(R₇)、-S(O)₂R₆、-S(O)R₆、-S(R₆)、-C(O)R₆、-S(O)₂N(R₆)(R₇)、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆鹵基烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、C₃-C₈環烷基、C₃-C₈環烷基烷基、芳基烷基、雜環、芳基或雜芳基。在一些實施例中，R₄為視情況經一或多個以下基團取代之芳基：-OH、R_4'、R_5'、鹵素、側氧基、-(CH₂)_nOR₆、-NO₂、-OR₆、-N(R₆)(R₇)、C(O)OR₆、-C(O)N(R₆)(R₇)、-S(O)₂R₆、-S(O)R₆、-S(R₆)、-C(O)R₆、-S(O)₂N(R₆)(R₇)、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆鹵基烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、C₃-C₈環烷基、C₃-C₈環烷基烷基、芳基烷基、雜環、芳基或雜芳基。在一些實施例中，R₄為視情況經一或多個以下基團取代之雜芳基：-OH、R_4'、R_5'、鹵素、側氧基、-(CH₂)_nOR₆、-NO₂、-OR₆、-N(R₆)(R₇)、C(O)OR₆、-C(O)N(R₆)(R₇)、-S(O)₂R₆、-S(O)R₆、-S(R₆)、-C(O)R₆、-S(O)₂N(R₆)(R₇)、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆鹵基烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、C₃-C₈環烷基、C₃-C₈環烷基烷基、芳基烷基、雜環、芳基或雜芳基。在一些實施例中，R₄為視情況經一或多個以下基團取代之3員至8員雜環：-OH、R_4'、R_5'、鹵素、側氧基、-(CH₂)_nOR₆、-NO₂、-OR₆、-N(R₆)(R₇)、C(O)OR₆、-C(O)N(R₆)(R₇)、-S(O)₂R₆、-S(O)R₆、-S(R₆)、-C(O)R₆、-S(O)₂N(R₆)(R₇)、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆鹵基烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、C₃-C₈環烷基、C₃-C₈環烷基烷基、芳基烷基、雜環、芳基或雜芳基。

在一些實施例中，R₅為H。在一些實施例中，R⁵為鹵素。在一些實施例中，R₅為OH。在一些實施例中，R₅為NH₂。在一些實施例中，R₅為-C(O)N(R₁₀)(R₁₁)。在一些實施例中，R₅為C₁-C₆烷基。在一些實施例中，R₅為C₁-C₆烷氧基。在一些實施例中，R₅為C₂-C₆烯基。在一些實施例中，R₅為C₂-C₆炔基。在一些實施例中，R₅為C₃-C₈環烷基。在一些實施例中，R₅為C₄-C₈環烯基。在一些實施例中，R⁵為芳基。在一些實施例中，R₅為雜芳基。在一些實施例中，R₅為3員至8員雜環。在一些實施例中，R₅為視情況經一或多個以下基團取代之C₁-C₆烷基：-OH、R_4'、R_5'、鹵素、側氧基、-(CH₂)_nOR₆、-NO₂、-OR₆、-N(R₆)(R₇)、C(O)OR₆、-C(O)N(R₆)(R₇)、-S(O)₂R₆、-S(O)R₆、-S(R₆)、-C(O)R₆、-S(O)₂N(R₆)(R₇)、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆鹵基烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、C₃-C₈環烷基、C₃-C₈環烷基烷基、芳基烷基、雜環、芳基或雜芳基。在一些實施例中，R₅為視情況經一或多個以下基團取代之C₁-C₆烷氧基：-OH、R_4'、 R_5'、鹵素、側氧基、-(CH₂)_nOR₆、-NO₂、-OR₆、-N(R₆)(R₇)、C(O)OR₆、-C(O)N(R₆)(R₇)、-S(O)₂R₆、-S(O)R₆、-S(R₆)、-C(O)R₆、-S(O)₂N(R₆)(R₇)、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆鹵基烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、C₃-C₈環烷基、C₃-C₈環烷基烷基、芳基烷基、雜環、芳基或雜芳基。在一些實施例中，R₅為視情況經一或多個以下基團取代之C₂-C₆烯基：-OH、R_4'、R_5'、鹵素、側氧基、-(CH₂)_nOR₆、-NO₂、-OR₆、-N(R₆)(R₇)、C(O)OR₆、-C(O)N(R₆)(R₇)、-S(O)₂R₆、-S(O)R₆、-S(R₆)、-C(O)R₆、-S(O)₂N(R₆)(R₇)、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆鹵基烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、C₃-C₈環烷基、C₃-C₈環烷基烷基、芳基烷基、雜環、芳基或雜芳基。在一些實施例中，R₅為視情況經一或多者取代之C₂-C₆炔基：-OH、R_4'、R_5'、鹵素、側氧基、-(CH₂)_nOR₆、-NO₂、-OR₆、-N(R₆)(R₇)、C(O)OR₆、-C(O)N(R₆)(R₇)、-S(O)₂R₆、-S(O)R₆、-S(R₆)、-C(O)R₆、-S(O)₂N(R₆)(R₇)、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆鹵基烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、C₃-C₈環烷基、C₃-C₈環烷基烷基、芳基烷基、雜環、芳基或雜芳基。在一些實施例中，R₅為視情況經一或多個以下基團取代之C₃-C₈環烷基：-OH、R_4'、R_5'、鹵素、側氧基、-(CH₂)_nOR₆、-NO₂、-OR₆、-N(R₆)(R₇)、C(O)OR₆、-C(O)N(R₆)(R₇)、-S(O)₂R₆、-S(O)R₆、-S(R₆)、-C(O)R₆、-S(O)₂N(R₆)(R₇)、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆鹵基烷基、 -C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、C₃-C₈環烷基、C₃-C₈環烷基烷基、芳基烷基、雜環、芳基或雜芳基。在一些實施例中，R₅為視情況經一或多個以下基團取代之C₄-C₈環烯基：-OH、R_4'、R_5'、鹵素、側氧基、-(CH₂)_nOR₆、-NO₂、-OR₆、-N(R₆)(R₇)、C(O)OR₆、-C(O)N(R₆)(R₇)、-S(O)₂R₆、-S(O)R₆、-S(R₆)、-C(O)R₆、-S(O)₂N(R₆)(R₇)、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆鹵基烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、C₃-C₈環烷基、C₃-C₈環烷基烷基、芳基烷基、雜環、芳基或雜芳基。在一些實施例中，R₅為視情況經一或多個以下基團取代之芳基：-OH、R_4'、R_5'、鹵素、側氧基、-(CH₂)_nOR₆、-NO₂、-OR₆、-N(R₆)(R₇)、C(O)OR₆、-C(O)N(R₆)(R₇)、-S(O)₂R₆、-S(O)R₆、-S(R₆)、-C(O)R₆、-S(O)₂N(R₆)(R₇)、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆鹵基烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、C₃-C₈環烷基、C₃-C₈環烷基烷基、芳基烷基、雜環、芳基或雜芳基。在一些實施例中，R₅為視情況經一或多個以下基團取代之雜芳基：-OH、R_4'、R_5'、鹵素、側氧基、-(CH₂)_nOR₆、-NO₂、-OR₆、-N(R₆)(R₇)、C(O)OR₆、-C(O)N(R₆)(R₇)、-S(O)₂R₆、-S(O)R₆、-S(R₆)、-C(O)R₆、-S(O)₂N(R₆)(R₇)、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆鹵基烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、C₃-C₈環烷基、C₃-C₈環烷基烷基、芳基烷基、雜環、芳基或雜芳基。在一些實施例中，R₅為視情況經一或多個以下基團取代之3員至8員雜環：-OH、R_4'、R_5'、鹵素、側氧基、-(CH₂)_nOR₆、-NO₂、-OR₆、-N(R₆)(R₇)、C(O)OR₆、-C(O)N(R₆)(R₇)、-S(O)₂R₆、-S(O)R₆、-S(R₆)、-C(O)R₆、-S(O)₂N(R₆)(R₇)、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆鹵基烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、C₃-C₈環烷基、C₃-C₈環烷基烷基、芳基烷基、雜環、芳基或雜芳基。

在其他實施例中，R₄及R₅可與其所附接之碳組合，形成側氧基。在其他實施例中，R₄及R₅可與其所附接之碳組合，形成C₃-C₈環烷基。在其他實施例中，R₄及R₅可與其所附接之碳組合，形成3員至8員雜環。在其他實施例中，R₄及R₅可與其所附接之碳組合，形成視情況經一或多個選自R_4'及R_5'之取代基取代的3員至8員雜環。在其他實施例中，R₄及R₅可與其所附接之氮組合，形成3員至8員雜環。在其他實施例中，R₄及R₅可與其所附接之氮組合，形成視情況經一或多個選自R_4'及R_5'之取代基取代的3員至8員雜環。

在一個實施例中，R_4'為H。在另一實施例中，R_4'為-C₁-C₆烷基。在另一實施例、一個實施例中，R_5'為H。在另一實施例中，R_5'為-C₁-C₆烷基。在又其他實施例中，R_4'及R_5'一起在附接至同一原子時，可形成C₃-C₈螺環烷基環。在其他實施例中，R_4'及R_5'一起在附接至同一原子時，亦可形成螺雜環烷基。在其他實施例中，R_4'及R_5'一起在附接至相鄰原子時，可形成芳基。在其他實施例中，R_4'及R_5'一起在附接至相鄰原子時，可形成雜芳基。在其他實施例中，R_4'及R_5'一起在附接至相鄰原子時，可形成C₃-C₈環烷基。在其他實施例中，R_4'及R_5'一起在附接至相鄰原子時，形成3員至8員雜環。在又其他實施例中，R_4'及R_5'一起在附接至同一原子時，可形成視情況經一或多個OH、鹵素、-C₁-C₆烷基或C(O)OR₆取代之C₃-C₈螺環烷基環。在其他實施例中，R_4'及R_5'一起在附接至同一原子時，亦可形成視情況經一或多個OH、鹵素、-C₁-C₆烷基或C(O)OR₆取代之螺雜環烷基。在其他實施例中，R_4'及R_5'一起在附接至相鄰原子時，可形成視情況經一或多個OH、鹵素、-C₁-C₆烷基或C(O)OR₆取代之芳基。在其他實施例中，R_4'及R_5'一起在附接至相鄰原子時，可形成視情況經一或多個OH、鹵素、-C₁-C₆烷基或C(O)OR₆取代之雜芳基。在其他實施例中，R_4'及R_5'一起在附接至相鄰原子時，可形成視情況經一或多個OH、鹵素、-C₁-C₆烷基或C(O)OR₆取代之C₃-C₈環烷基。在其他實施例中，R_4'及R_5'一起在附接至相鄰原子時，形成視情況經一或多個OH、鹵素、-C₁-C₆烷基或C(O)OR₆取代之3員至8員雜環。

在一些實施例中，R⁶為H。在一些實施例中，R₆為胺基。在一些實施例中，R₆為C₁-C₆二烷胺基。在一些實施例中，R₆為C₁-C₆烷胺基。在一些實施例中，R₆為-S(O)₂N(R₈)(R₉)。在一些實施例中，R₆為C₁-C₆烷基。在一些實施例中，R₆為C₁-C₆烷氧基。在一些實施例中，R₆為 C₂-C₆烯基。在一些實施例中，R₆為C₂-C₆炔基。在一些實施例中，R₆為C₃-C₈環烷基。在一些實施例中，R₆為C₄-C₈環烯基。在一些實施例中，R⁶為芳基。在一些實施例中，R₆為雜芳基。在一些實施例中，R₆為3員至8員雜環。在一些實施例中，R₆為-S(O)₂R₈。在一些實施例中，R⁶為-C(O)R₈。在一些實施例中，R₆為-C(O)OR₈。在一些實施例中，R₆為s₈。在一些實施例中，R₆為-S(O)N(R₈)(R₉)。在一些實施例中，R₆為視情況經一或多個以下基團取代之C₁-C₆烷基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、雜環、芳基、雜芳基。在一些實施例中，R₆為視情況經一或多個以下基團取代之C₁-C₆烷氧基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、雜環、芳基、雜芳基。在一些實施例中，R₆為視情況經一或多個以下基團取代之C₂-C₆烯基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、雜環、芳基、雜芳基。在一些實施例中，R₆為視情況經一或多個以下基團取代之C₂-C₆炔基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、雜環、芳基、雜芳基。在一些實施例中，R₆為視情況經一或多個以下基團取代之C₃-C₈環烷基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂ 、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、雜環、芳基、雜芳基。在一些實施例中，R₆為視情況經一或多個以下基團取代之C₄-C₈環烯基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、雜環、芳基、雜芳基。在一些實施例中，R₆為視情況經一或多個以下基團取代之芳基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、雜環、芳基、雜芳基。在一些實施例中，R₆為視情況經一或多個以下基團取代之雜芳基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、雜環、芳基、雜芳基。在一些實施例中，R₆為視情況經一或多個以下基團取代之3員至8員雜環：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、雜環、芳基、雜芳基。

在一些實施例中，R₇為H。在一些實施例中，R₇為胺基。在一些實施例中，R₇為C₁-C₆二烷胺基。在一些實施例中，R₇為C₁-C₆烷胺基。在一些實施例中，R⁷為-S(O)₂N(R₈)(R₉)。在一些實施例中，R₇為C₁-C₆烷基。在一些實施例中，R₇為C₁-C₆烷氧基。在一些實施例中，R₇為C₂-C₆烯基。在一些實施例中，R₇為C₂-C₆炔基。在一些實施例中，R₇為C₃-C₈環烷基。在一些實施例中，R₇ 為C₄-C₈環烯基。在一些實施例中，R₇為芳基。在一些實施例中，R₇為雜芳基。在一些實施例中，R₇為3員至8員雜環。在一些實施例中，R₇為-S(O)₂R₈。在一些實施例中，R₇為-C(O)R₈。在一些實施例中，R₇為-C(O)OR₈。在一些實施例中，R₇為s₈。在一些實施例中，R₇為-S(O)N(R₈)(R₉)。在一些實施例中，R₇為視情況經一或多個以下基團取代之C₁-C₆烷基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、雜環、芳基或雜芳基。在一些實施例中，R₇為視情況經一或多個以下基團取代之C₁-C₆烷氧基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、雜環、芳基、雜芳基。在一些實施例中，R₇為視情況經一或多個以下基團取代之C₂-C₆烷基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、雜環、芳基或雜芳基。在一些實施例中，R₇為視情況經一或多個以下基團取代之C₂-C₆炔基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、雜環、芳基或雜芳基。在一些實施例中，R₇為視情況經一或多個以下基團取代之C₃-C₈環烷基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、雜環、芳基或雜芳基。在一些實施例中，R₇為視情況經一或多個以下基團取代之C₄-C₈環烯基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、雜環、芳基或雜芳基。在一些實施例中，R₇為視情況經一或多個以下基團取代之芳基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、雜環、芳基或雜芳基。在一些實施例中，R₇為視情況經一或多個以下基團取代之雜芳基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、雜環、芳基或雜芳基。在一些實施例中，R₇為視情況經一或多個以下基團取代之3員至8員雜環：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、雜環、芳基或雜芳基。

在一些實施例中，R₆及R₇與其所附接之原子一起可形成C₃-C₈環烷基。在其他實施例中，R₆及R₇與其所附接之原子一起可形成3員至8員雜環。在一些實施例中，R₆及R₇與其所附接之原子一起可形成視情況經一或多個鹵素、側氧基或C₁-C₆烷基取代之C₃-C₈環烷基。在其他實施例中，R₆及R₇與其所附接之原子一起可形成視情況經一或多個鹵素、側氧基或C₁-C₆烷基取代之3員至8員雜環。

在一些實施例中，R₈為C₁-C₆烷基。在一些實施例中，R₈為C₂-C₆烯基。在一些實施例中，R₈為C₂-C₆炔基。在一些實施例中，R₈為C₃-C₈環烷基。在一些實施例中，R₈為C₄-C₈環烯基。在一些實施例中，R₈為雜芳基。在一些實施例中，R₈為3員至8員雜環。在一些實施例中，R₈為視情況經一或多個以下基團取代之C₁-C₆烷基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、雜環、芳基或雜芳基。在一些實施例中，R₈為視情況經一或多個以下基團取代之C₂-C₆烷基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、雜環、芳基或雜芳基。在一些實施例中，R₈為視情況經一或多個以下基團取代之C₂-C₆炔基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、雜環、芳基或雜芳基。在一些實施例中，R₈為視情況經一或多個以下基團取代之C₃-C₈環烷基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、雜環、芳基或雜芳基。在一些實施例中，R₈為視情況經一或多個以下基團取代之C₄-C₈環烯基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、雜環、芳基或雜芳基。在一些實施例中，R₈為視情況經一或多個以下基團取代之雜芳基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、雜環、芳基或雜芳基。在一些實施例中，R₈為視情況經一或多個以下基團取代之3員至8員雜環：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、雜環、芳基或雜芳基。

在一些實施例中，R⁹為C₁-C₆烷基。在一些實施例中，R₉為C₂-C₆烯基。在一些實施例中，R₉為C₂-C₆炔基。在一些實施例中，R₉為C₃-C₈環烷基。在一些實施例中，R₉為C₄-C₈環烯基。在一些實施例中，R₉為雜芳基。在一些實施例中，R₉為3員至8員雜環。在一些實施例中，R₉為視情況經一或多個以下基團取代之C₁-C₆烷基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、雜環、芳基或雜芳基。在一些實施例中，R₉為視情況經一或多個以下基團取代之C₂-C₆烯基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、雜環、芳基或雜芳基。在一些實施例中，R₉為視情況經一或多個以下基團取代之C₂-C₆炔基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、雜環、芳基或雜芳基。在一些實施例中，R₉為視情況經一或多個以下基團取代之C₃-C₈環烷基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、雜環、芳基或雜芳基。在一些實施例中，R₉為視情況經一或多個以下基團取代之C₄-C₈環烯基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、雜環、芳基或雜芳基。在一些實施例中，R₉為視情況經一或多個以下基團取代之雜芳基：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、雜環、芳基或雜芳基。在一些實施例中，R₉為視情況經一或多個以下基團取代之3員至8員雜環：-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、雜環、芳基或雜芳基。

在另一實施例中，R₁₀為H。在一些實施例中，R₁₀為C₁-C₆烷基。在一些實施例中，R₁₀為芳基。在一些實施例中，R₁₀為芳基烷基。在一些實施例中，R₁₀為3員至8員雜環。在另一實施例中，R₁₀為H。在一些實施例中，R₁₀為視情況經一或多個以下基團取代之C₁-C₆烷基：鹵素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基。在一些實施例中，R₁₀為視情況經一或多個以下基團取代之芳基：鹵素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基。在一些實施例中，R₁₀為視情況經一或多個以下基團取代之芳基烷基：鹵素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基。在一些實施例中，R₁₀為視情況經一或多個以下基團取代之3員至8員雜環：鹵素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基。

在另一實施例中，R¹¹為H。在一些實施例中，R₁₁為C₁-C₆烷基。在一些實施例中，R₁₁為芳基。在一些實施例中，R₁₁為芳基烷基。在一些實施例中，R₁₁為3員至8員雜環。在另一實施例中，R¹¹為H。在一些實施例中，R₁₁為視情況經一或多個以下基團取代之C₁-C₆烷基：鹵素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基。在一些實施例中，R₁₁為視情況經一或多個以下基團取代之芳基：鹵素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基。在一些實施例中，R₁₁為視情況經一或多個以下基團取代之芳基烷基：鹵素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基。在一些實施例中，R₁₁為視情況經一或多個以下基團取代之3員至8員雜環：鹵素、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基。

在其他實施例中，R₁₀及R₁₁可組合而形成3員至8員雜環。在其他實施例中，R₁₀及R₁₁可組合而形成視情況經一或多個R₁₂取代之3員至8員雜環。

在一些實施例中，R₁₂為H。在一些實施例中，R₁₂為C₁-C₆烷基。在又其他實施例中，兩個相鄰R₁₂可組合而形成芳基。在又其他實施例中，兩個相鄰R₁₂可組合而形成雜芳基。

在一些實施例中，n為1。在其他實施例中， n為2。在一些實施例中，n為3。在其他實施例中，n為4。在一些實施例中，n為5。在其他實施例中，n為6。在一些實施例中，p為0。在一些實施例中，p為1。在一些實施例中，p為2。

在一些實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)₂，且Y₁為CR₃。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)₂，且Y₂為CR₃。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)₂，且Y₃為CR₃。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)₂，且Y₄為CR₃。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)₂，且Y₁為N。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)₂，且Y₂為N。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)₂，且Y₃為N。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)₂，且Y₄為N。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)₂，且Y₁附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)₂，且Y₂附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)₂，且Y₃附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)₂，且Y₄附接至C(O)NHOH時為C。

在一些實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為O，且Y₁為CR₃。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為O，且Y₂為CR₂。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為O，且Y₃為CR₃。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為O，且Y₄為CR₃。在其他實施例中，R₁為 -(CH₂)_n-R₄，X為O，且Y₁為N。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為O，且Y₂為N。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為O，且Y₃為N。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為O，且Y₄為N。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為O，且Y₁附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為O，且Y₂附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為O，且Y₃附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為O，且Y₄附接至C(O)NHOH時為C。

在一些實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(R₄)(R₅)，且Y₁為CR₃。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(R₄)(R₅)，且Y₂為CR₃。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(R₄)(R₅)，且Y₃為CR₃。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(R₄)(R₅)，且Y₄為CR₃。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(R₄)(R₅)，且Y₁為N。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(R₄)(R₅)，且Y₂為N。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(R₄)(R₅)，且Y₃為N。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(R₄)(R₅)，且Y₄為N。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(R₄)(R₅)，且Y₁附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(R₄)(R₅)，且Y₂附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(R₄)(R₅)，且Y₃附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(R₄)(R₅)，且Y₄附接至C(O)NHOH時為C。

在一些實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)，且Y₁為CR₃。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)，且Y₂為CR₃。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)，且Y₃為CR₃。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)，且Y₄為CR₃。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)，且Y₁為N。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)，且Y₂為N。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)，且Y₃為N。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)，且Y₄為N。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)，且Y₁附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)，且Y₂附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)，且Y₃附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)，且Y₄附接至C(O)NHOH時為C。

在一些實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S，且Y₁為CR₃。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S，且Y₂為CR₃。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S，且Y₃為CR₃。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S，且Y₄為CR₃。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S，且Y₁為N。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S，且Y₂為N。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n- R₄，X為S，且Y₃為N。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S，且Y₄為N。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S，且Y₁附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S，且Y₂附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S，且Y₃附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S，且Y₄附接至C(O)NHOH時為C。

在一些實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(=O)，且Y₁為CR₃。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(=O)，且Y₂為CR₃。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(=O)，且Y₃為CR₃。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(=O)，且Y₄為CR₃。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(=O)，且Y₁為N。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(=O)，且Y₂為N。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(=O)，且Y₃為N。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(=O)，且Y₄為N。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(=O)，且Y₁附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(=O)，且Y₂附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(=O)，且Y₃附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(=O)，且Y₄附接至C(O)NHOH時為C。

在一些實施例中，X為S(O)₂，且Y₁為CR₃。在其他實施例中，X為S(O)₂，且Y₂為CR₃。在其他實施例中，X為S(O)₂，且Y₃為CR₃。在其他實施例中，X為S(O)₂，且Y₄為CR₃。在其他實施例中，X為S(O)₂，且Y₁為N。在其他實施例中，X為S(O)₂，且Y₂為N。在其他實施例中，X為S(O)₂，且Y₃為N。在其他實施例中，X為S(O)₂，且Y₄為N。在其他實施例中，X為S(O)₂，且Y₁附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，X為S(O)₂，且Y₂附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，X為S(O)₂，且Y₃附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，X為S(O)₂，且Y₄附接至C(O)NHOH時為C。

在一些實施例中，X為O，且Y₁為CR₃。在其他實施例中，X為O，且Y₂為CR₃。在其他實施例中，X為O，且Y₃為CR₃。在其他實施例中，X為O，且Y₄為CR₃。在其他實施例中，X為O，且Y₁為N。在其他實施例中，X為O，且Y₂為N。在其他實施例中，X為O，且Y₃為N。在其他實施例中，X為O，且Y₄為N。在其他實施例中，X為O，且Y₁附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，X為O，且Y₂附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，X為O，且Y₃附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，X為O，且Y₄附接至C(O)NHOH時為C。

在一些實施例中，X為C(R₄)(R₅)，且Y₁為CR₃。在其他實施例中，X為C(R₄)(R₅)，且Y₂為CR₃。在其他實施例中，X為C(R₄)(R₅)，且Y₃為CR₃。在其他實施例中，X為C(R₄)(R₅)，且Y₄為CR₃。在其他實施例中，X為C(R₄)(R₅)，且Y₁為N。在其他實施例中，X為C(R₄)(R₅)，且Y₂為N。在其他實施例中，X為C(R₄)(R₅)，且Y₃為N。在其他實施例中，X為C(R₄)(R₅)，且Y₄為N。在其他實施例中，X為C(R₄)(R₅)，且Y₁附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，X為C(R₄)(R₅)，且Y₂附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，X為C(R₄)(R₅)，且Y₃附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，X為C(R₄)(R₅)，且Y₄附接至C(O)NHOH時為C。

在一些實施例中，X為S(O)，且Y₁為CR₃。在其他實施例中，X為S(O)，且Y₂為CR₃。在其他實施例中，X為S(O)，且Y₃為CR₃。在其他實施例中，X為S(O)，且Y₄為CR₃。在其他實施例中，X為S(O)，且Y₁為N。在其他實施例中，X為S(O)，且Y₂為N。在其他實施例中，X為S(O)，且Y₃為N。在其他實施例中，X為S(O))，且Y₄為N。在其他實施例中，X為S(O)，且Y₁附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，X為S(O)，且Y₂附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，X為S(O)，且Y₃附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，X為S(O)，且Y₄附接至C(O)NHOH時為C。

在一些實施例中，X為S，且Y₁為CR₃。在其他實施例中，X為S，且Y₂為CR₃。在其他實施例中， X為S，且Y₃為CR₃。在其他實施例中，X為S，且Y₄為CR₃。在其他實施例中，X為S，且Y₁為N。在其他實施例中，X為S，且Y₂為N。在其他實施例中，X為S，且Y₃為N。在其他實施例中，X為S，且Y₄為N。在其他實施例中，X為S，且Y₁附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，X為S，且Y₂附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，X為S，且Y₃附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，X為S，且Y₄附接至C(O)NHOH時為C。

在一些實施例中，X為C(=O)，且Y₁為CR₃。在其他實施例中，X為C(=O)，且Y₂為CR₃。在其他實施例中，X為C(=O)，且Y₃為CR₃。在其他實施例中，X為C(=O)，且Y₄為CR₃。在其他實施例中，X為C(=O)，且Y₁為N。在其他實施例中，X為C(=O)，且Y₂為N。在其他實施例中，X為C(=O)，且Y₃為N。在其他實施例中，X為C(=O)，且Y₄為N。在其他實施例中，X為C(=O)，且Y₁附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，X為C(=O)，且Y₂附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，X為C(=O)，且Y₃附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，X為C(=O)，且Y₄附接至C(O)NHOH時為C。

在一些實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)₂，且Y₁為CR₃。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)₂，且Y₂為CR₃。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)₂，且Y₃為CR₃。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)₂，且Y₄為CR₃。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)₂，且Y₁為N。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)₂，且Y₂為N。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)₂，且Y₃為N。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)₂，且Y₄為N。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)₂，且Y₁附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)₂，且Y₂附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)₂，且Y₃附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)₂，且Y₄附接至C(O)NHOH時為C。

在一些實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為O，且Y₁為CR₃。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為O，且Y₂為CR₃。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為O，且Y₃為CR₃。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為O，且Y₄為CR₃。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為O，且Y₁為N。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為O，且Y₂為N。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為O，且Y₃為N。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為O，且Y₄為N。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為O，且Y₁附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為O，且Y₂附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為O，且Y₃附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為O，且Y₄附接至C(O)NHOH時為C。

在一些實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(R₄)(R₅)，且Y₁為CR₃。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(R₄)(R₅)，且Y₂為CR₃。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(R₄)(R₅)，且Y₃為CR₃。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(R₄)(R₅)，且Y₄為CR₃。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(R₄)(R₅)，且Y₁為N。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(R₄)(R₅)，且Y₂為N。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(R₄)(R₅)，且Y₃為N。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(R₄)(R₅)，且Y₄為N。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(R₄)(R₅)，且Y₁附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(R₄)(R₅)，且Y₂附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(R₄)(R₅)，且Y₃附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(R₄)(R₅)，且Y₄附接至C(O)NHOH時為C。

在一些實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)，且Y₁為CR₃。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)，且Y₂為CR₃。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)，且Y₃為CR₃。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)，且Y₄為CR₃。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)，且Y₁為N。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)，且Y₂為N。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)，且Y₃為N。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)，且Y₄為N。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)，且Y₁附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)，且Y₂附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)，且Y₃附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S(O)，且Y₄附接至C(O)NHOH時為C。

在一些實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S，且Y₁為CR₃。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S，且Y₂為CR₃。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S，且Y₃為CR₃。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S，且Y₄為CR₃。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S，且Y₁為N。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n- R₄，X為S，且Y₂為N。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S，且Y₃為N。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S，且Y₄為N。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S，且Y₁附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S，且Y₂附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S，且Y₃附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為S，且Y₄附接至C(O)NHOH時為C。

在一些實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(=O)，且Y₁為CR₃。在一些實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(=O)，且Y₂為CR₃。在一些實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(=O)，且Y₃為CR₃。在一些實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(=O)，且Y₄為CR₃。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(=O)，且Y₁為N。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(=O)，且Y₂為N。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(=O)，且Y₃為N。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(=O)，且Y₄為N。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(=O)，且Y₁附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(=O)，且Y₂附接至C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(=O)，且Y₃附接至 C(O)NHOH時為C。在其他實施例中，n為1，R₁為-(CH₂)_n-R₄，X為C(=O)，且Y₄附接至C(O)NHOH時為C。

在本發明之另一實施例中，式I化合物為對映異構體。在一些實施例中，化合物為(S)-對映異構體。在其他實施例中，化合物為(R)-對映異構體。在又其他實施例中，式I化合物可為(+)或(-)對映異構體。

應理解，所有異構形式(包含其混合物)均包含於本發明內。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z組態。若化合物含有經雙取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式組態。亦意欲包含所有互變異構形式。

合成所揭示化合物之方法

本發明化合物可利用多種方法，包含標準化學方法製得。適合合成途徑描繪於以下所給流程中。

式I化合物可利用有機合成技術中已知之方法如由以下合成流程及實例所部分闡述來製備。在下文描述之流程中，應充分理解，根據通用原則或化學方法需要時，利用敏感或反應性基團之保護基。保護基根據有機合成之標準方法(T.W.Greene及P.G.M.Wuts，《有機合成中之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)》，第三版，Wiley,New York 1999)操作。此等基團在化合物合成之適宜階段使用對於本領域中熟習此項技術者顯而易見之方法移除。選擇方法以及反應條件及其執行次序應與式I化合物之製備一致。

本領域中熟習此項技術者應辨識式I化合物中是否存在立體中心。因此，本發明包含兩種可能的立體異構體(除非在合成中規定)且不僅包含外消旋化合物而且包含個別對映異構體及/或非對映異構體。當化合物需要呈單一對映異構體或非對映異構體形式時，其可藉由立體特異性合成或藉由分解最終產物或任何適宜中間物而獲得。對最終產物、中間物或起始物質之分解可受到本領域中已知的任何適合方法影響。參見例如E.L.Eliel,S.H.Wilen及L.N.Mander之《有機化合物之立體化學(Stereochemistry of Organic Compounds)》(Wiley-lnterscience,1994，以全文引用之方式併入本文中)。

本文所描述之化合物可由市售起始物質製得或使用已知有機、無機及/或酶促方法合成。

化合物之製備

本發明之化合物可以熟習有機合成技術者熟知之多種方式製備。舉例而言，本發明之化合物可使用下文所述之方法以及有機合成化學技術中已知之合成方法或如本領域中熟習此項技術者所瞭解之其變化形式合成。較佳方法包含(但不限於)下文所述之彼等方法。

使用所揭示化合物之方法

本發明之一個態樣係關於一種調節HDAC8之方法，所述方法包括向有需要之患者投與治療有效量之式(I)化合物。

本發明之另一態樣係關於一種抑制HDAC8之方法，所述方法包括向有需要之患者投與治療有效量之式(I)化合物。

在另一態樣中，本發明係關於一種抑制HDAC8之方法，所述方法包括向有需要之患者投與治療有效量之包括式(I)化合物的醫藥組成物。

本發明之另一態樣係關於一種治療、預防、抑制或消除患者中與抑制HDAC8相關之疾病或病症的方法，所述方法包括投與治療有效量之式(I)化合物。

本發明化合物之一種治療用途為治療增殖性疾病或病症，諸如癌症。癌症可理解為患者體內細胞生長異常或不受調控，且可包含結腸癌、肺癌、神經母細胞瘤、卵巢癌、肝細胞癌、胃癌、前列腺癌、胰臟癌、腎癌及白血病，諸如急性骨髓白血病及急性淋巴母細胞性白血病。其他癌症類型包含T細胞淋巴瘤(例如皮膚T細胞淋巴瘤、外周T細胞淋巴瘤)、B細胞淋巴瘤及多發性骨髓瘤。在其他實施例中，治療增殖性疾病或病症可包含任何癌症，其中證明在外周或腫瘤微環境或第三淋巴結構中Treg/效應T細胞比率或絕對Treg數量增加，或T細胞耐受性相關之基因表現增加。所述增殖性疾病或病症可包含(但不限於)：帶有任何Kras突變體之腫瘤(http：//cancerimmunolres.aacrjournals.org/content/early/2016/02/13/2326-6066.CIR-15-0241.long)；腎細胞癌；肺癌瘤；子宮頸癌；前列腺癌；卵巢癌；頭頸癌；淋巴瘤；結腸直腸癌，非小細胞肺癌；乳癌(Gobert,M.等人(2009)《腫瘤雜誌(Cancer Res.)》69,2000-2009)；及膀胱癌。

本發明化合物之一種治療用途為治療神經疾病或病症或神經退化。神經病症理解為神經系統(例如腦及脊髓)之病症。神經病症及疾病可包含(但不限於)癲癇症、注意力缺乏症(ADD)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's Disease)、亨廷頓氏病(Huntington's Disease)、肌肉萎縮症、特發性震顫、由組織損傷引起之中樞神經系統損傷、氧化應力誘導之神經元或軸突變性、ALS及多發性硬化症。

本發明化合物之另一治療用途亦為治療發炎性疾病或病症。發炎可理解為宿主對初始損傷或感染之反應。發炎症狀可包含(但不限於)發紅、腫脹、疼痛、發熱及功能缺失。發炎可能由促炎性細胞因子(諸如IL-1β)上調及FOXP3轉錄因子表現增加導致。在一些實施例中，發炎性疾病包含纖維化或纖維化疾病。纖維化疾病之類型包含(但不限於)肺纖維化或肺部纖維化、肝纖維化；心臟纖維化；縱隔纖維化；腹膜後空腔纖維化；骨髓纖維化；皮膚纖維化；及硬皮病或全身性硬化症。

本發明化合物之另一治療用途亦為治療自體免疫疾病或病症。自身免疫病症理解為其中宿主之自身免疫系統對宿主身體中天然存在之組織及物質作出反應的病症。自身免疫疾病可包含(但不限於)類風濕性關節炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、1型糖尿病、全身型幼年特發性關節炎；發炎性腸病；同種異體移植；濕疹、牛皮癬、特發性血小板減少性紫癜、自體免疫血小板減少症、獲取型免疫性血小板減少症、自體免疫嗜中性白細胞減少症、自體免疫溶血性貧血、小病毒B19相關之紅血球發育不全、獲取型反因子VIII自體免疫、獲取型馮威里氏病(acquired von Willebrand disease)、單株球蛋白症、再生不全性貧血、純紅血球發育不全、戴-伯氏貧血症(Diamond-Blackfan anemia)、新生兒溶血性疾病、免疫介導之血小板輸注無效、溶血性尿毒症症候群、伊萬氏症候群(Evan's syndrome)、格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)、慢性脫髓鞘多神經根神經病、病變蛋白血IgM脫髓鞘多發性神經病、蘭伯特-伊頓重肌無力症候群(Lambert-Eaton myasthenic syndrome)、重症肌無力、多灶性運動神經病、僵人症候群、副腫瘤腦脊髓炎、抗Hu抗體之感覺神經病、脊髓炎、自體免疫糖尿病神經病變、急性特發性神經病、中毒性表皮壞死溶解、壞疽、肉芽腫、尋常天疱瘡、大皰性類天疱瘡、白斑病、硬皮病、原子性皮炎、全身性及彌漫性硬化、原發性膽汁性肝硬化、乳糜瀉、疱疹樣皮炎、隱源性肝硬化、反應性關節炎、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thryroditis)、韋格納氏肉芽腫病(Wegner's granulomoatosis)、微多動脈炎(micropolyarterits)、徹奇-斯全司症候群(Churg-Strauss syndrome)I型及II型自體免疫多腺症候群、線性IgA疾病、獲得性大皰性表皮鬆懈、結節狀紅斑、妊娠性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、混合型原發性冷凝球蛋白血症、兒童之慢性大皰病、古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、硬化性膽管炎、僵直性脊椎炎、比切特氏症候群(Bechet's syndrome)顳動脈炎、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、自體免疫蕁麻疹及川崎氏疾病(Kawasaki's disease)。

本發明化合物之另一治療用途亦為治療感染性疾病或病症。感染或感染性疾病由外來病原體侵襲導致。感染可能由例如細菌、真菌或病毒導致。細菌性感染包含(但不限於)鏈球菌感染、分支桿菌感染、芽孢桿菌感染、沙門氏菌感染(Salmonella infection)、弧菌感染(Vibrio infection)、螺旋菌感染及奈瑟氏菌(Neisseria infection)屬感染。病毒感染包含(但不限於)疱疹病毒感染、肝炎病毒感染、西尼羅河病毒感染、黃病毒屬感染、流感病毒感染、鼻病毒感染、乳突狀瘤病毒感染、副黏液病毒感染、副流感病毒感染及反轉錄病毒感染。在特定實施例中，本發明化合物適用於治療導致發炎性細胞因子爆發之感染。所述感染之非限制性實例包含埃博拉(Ebola)及其他病毒性出血性熱致病毒及瘧疾。

本發明化合物之另一治療用途亦為治療和/或預防過敏及與過敏相關之不合需要之免疫反應。過敏及相關病況之非限制性清單包含花粉過敏(例如日本雪松花粉(Japanese Cedar Pollen))、黴菌過敏、食物過敏(包含(但不限於)花生、堅果、牛奶、大豆、麩質及蛋過敏)、動物過敏(例如對狗、貓、兔過敏)、塵蟎過敏、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎、過敏性耳炎、過敏性哮喘、眼乾、眼部過敏、過敏性蕁麻疹、接觸性皮炎、全身性過敏反應、嗜酸性食道炎。

本發明化合物之又另一治療用途亦為治療代謝疾病或病症。代謝疾病可表徵為個體儲存能量方式之異常。代謝障礙可包含(但不限於)代謝症候群、糖尿病、肥胖、高血壓、非酒精性脂肪肝病及心臟衰竭。

本發明化合物之又另一治療用途亦為治療血液科病症。血液科疾病主要影響血液。血液學病症可包含(但不限於)貧血症、多發性骨髓瘤、淋巴瘤及白血病。

本發明化合物之又另一治療用途亦為預防及/或治療移植排斥。移植之組織包含(但不限於)整個器官，諸如腎臟、肝臟、心臟、肺；器官組分，諸如皮膚移植物及眼角膜；及細胞懸浮液，諸如骨髓細胞及自骨髓或循環血液選出且擴增之細胞培養物，及全血輸注。

本發明化合物之又另一治療用途亦為治療心血管疾病或病症。心血管疾病影響患者之心臟及血管。例示性病況包含(但不限於)心臟血管應力、壓力過載、慢性局部缺血、梗塞-再灌注損傷、高血壓、大腦動脈閉塞後之腦梗；動脈粥樣硬化、外周動脈疾病、心肥大、心律不整、中風及心臟衰竭。

本發明化合物之另一治療用途為淨化HIV+病患中潛在感染之記憶體CD4+T細胞之儲層(Matalon等人，《分子醫藥(Mol Med.)》2011；17(5-6)：466- 472)。

可投與有效量之所揭示之化合物以治療或預防障礙及/或預防其在個體中發展。

所揭示化合物之投與可經由治療劑之任何投與模式實現。此等模式包含全身性或局部投與，諸如經口、經鼻、非經腸、經皮、皮下、經陰道、頰內、經直腸或局部投與模式。

視預期投與模式而定，所揭示組合物可呈固體、半固體或液體劑型形式，諸如可注射劑、錠劑、栓劑、丸劑、時間釋放膠囊、酏劑、酊劑、乳劑、糖漿、散劑、液體、懸浮液或其類似形式，有時呈單位劑型形式且與習知醫藥實踐一致。類似地，其亦可以靜脈內(團注及輸注兩者)、腹膜內、皮下或肌肉內形式投與，所有使用形式均為熟習醫藥技術者所熟知。

說明性醫藥組合物為包括本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑的錠劑及明膠膠囊，所述醫藥學上可接受之載劑為諸如a)稀釋劑，例如純化水、三酸甘油酯油(諸如氫化或部分氫化植物油或其混合物)、玉米油、橄欖油、葵花油、紅花油、魚油(諸如EPA或DHA)、或其酯或三酸甘油酯或其混合物、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素、鈉、糖精、葡萄糖及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽、油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及/或聚乙二醇；對於錠劑亦有c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉漿、明膠、黃蓍、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、碳酸鎂、天然糖(諸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成膠狀物(諸如阿拉伯膠、黃蓍或海藻酸鈉)、蠟及/或聚乙烯吡咯啶酮(視需要)；d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、甲基纖維素、膨潤土、三仙膠、褐藻酸或其鈉鹽或起泡混合物；e)吸收劑、著色劑、調味劑及甜味劑；f)乳化劑或分散劑，諸如Tween 80、Labrasol、HPMC、DOSS、caproyl 909、labrafac、labrafil、transcutol、capmul MCM、capmul PG-12、captex 355、gelucire、vitamin E TGPS或其他可接受之乳化劑；及/或g)促進化合物吸收之藥劑，諸如環糊精、羥丙基-環糊精、PEG400、PEG200。

液體，尤其可注射組合物可例如藉由溶解、分散等製備。舉例而言，將所揭示化合物溶解於醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、鹽水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇及其類似物)中或與其混合，從而形成可注射等張溶液或懸浮液。諸如白蛋白、乳糜微粒粒子或血清蛋白質之蛋白質可用於溶解所揭示之化合物。

所揭示化合物亦可調配為可自脂肪乳劑或懸浮液製備；使用聚伸烷基二醇(諸如丙二醇)作為載劑之栓劑。

所揭示之化合物亦可以脂質體遞送系統，諸如單層小微脂粒、單層大微脂粒及多層微脂粒形式投與。脂質體可由多種磷脂(含有膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼)形成。在一些實施例中，將脂質組分之膜與藥物水溶液水合成囊封藥物之脂質層形式，如美國專利第5,262,564號中所描述。

所揭示化合物亦可藉由使用與所揭示化合物偶合之單株抗體作為個別載劑來遞送。所揭示之化合物亦可與作為靶向藥物載劑之可溶性聚合物偶合。此類聚合物可包含經軟脂醯基殘基取代之聚乙烯吡咯啶酮、哌喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺-酚、聚羥乙基天冬醯胺苯酚或聚氧化乙烯聚離胺酸。此外，所揭示化合物可與一類適用於實現控制藥物釋放之生物可降解聚合物偶合，所述聚合物為例如聚乳酸、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之交聯或兩性嵌段共聚物。在一個實施例中，所揭示化合物並不共價鍵結至聚合物，例如聚羧酸聚合物或聚丙烯酸酯。

可非經腸注射投與通常用於皮下、肌肉內或靜脈內注射及輸注。可以習知形式，呈適用於在注射前溶解於液體中之液體溶液或懸浮液或固體形式來製備可注射劑。

本發明之另一態樣係關於一種醫藥組合物，其包括式I化合物及醫藥學上可接受之載劑。所述醫藥學上可接受之載劑可進一步包含賦形劑、稀釋劑或界面活性劑。

組合物可分別根據習知混合、成粒或塗佈方法製備，且本發明醫藥組合物可含有以重量或體積計約 0.1%至約99%、約5%至約90%或約1%至約20%之所揭示化合物。

利用所揭示化合物之給藥方案根據多種因素來選擇，所述因素包含患者類型、物種、年齡、體重、性別及醫學病狀；待治療病狀之嚴重程度；投與途徑；患者之腎或肝功能；及所採用之特定揭示之化合物。本領域中熟習此項技術之一般醫師或獸醫可容易地確定及開立用於預防、對抗或阻止病狀進展所需的有效量之藥物。

當用於所指示之作用時，所揭示化合物之有效劑量範圍介於約0.5mg至約5000mg之如治療病狀所需之所揭示化合物。活體內或活體外使用之組合物可含有約0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000mg所揭示之化合物，或在劑量清單中之一個量至另一量範圍內。在一個實施例中，組合物呈可劃分之錠劑形式。

在不希望受任何特定理論束縛之情況下，本發明化合物可藉由與蛋白質活性位點中之鋅(Zn²⁺)離子相互作用經由鍵結至化合物芳環之異羥肟酸來抑制HDAC(諸如HDAC8)。鍵結可防止鋅離子與其天然基質相互作用，因此抑制酶。

實例

藉由以下實例及合成實例進一步說明本發明，其不應理解為在範疇或精神中將本發明限於本文所描述之特定程序。應瞭解，所提供之實例用以說明某些實施例，而不意欲限制本發明之範疇。應進一步瞭解，可採用多種其他實施例、修改及其等效形式，本領域中熟習此項技術者可在不偏離本發明之精神及/或隨附申請專利範圍之範疇的情況下想到所述其他實施例、修改及其等效形式。

與其他HDAC酶(尤其HDAC8)抑制劑相比，本發明包含多種獨特特徵及優勢。舉例而言，本發明之特徵在於獨特類別的式I小分子治療劑。所述化合物藉由使用HDAC配位體-蛋白質複合物之晶體結構資訊以及先進的計算化學工具設計。此等技術引起新穎化學架構之發展，所述技術經反覆改良以優化配位體與受體之間已知為效力所需之關鍵識別特徵。

以下實例中及本文中他處所用之定義為：

分析方法、材料及測試設備

除非另外說明，否則所有材料均自商業供應商獲得且未經進一步純化即使用。無水溶劑獲自西格瑪奧德里奇(Sigma-Aldrich)(美國威斯康辛州密爾沃基)且直接使用。所有涉及空氣敏感性或濕度敏感性試劑之反應均在氮氣氛圍下進行。

除非另外說明，否則質量觸發HPLC純化及/或純度以及低解析度質譜資料使用以下任一方法量測：(1)Waters Acquity超高效液相層析(UPLC)系統(具有樣品處理器及Waters Micromass ZQ質譜儀之Waters Acquity UPLC)，其具有在220nm下之UV偵測及低共振電噴霧陽離子模式(ESI)(管柱：Acquity UPLC BEH C₁₈ 1.7μm 2.1×50mm；梯度：5-100%溶劑B(95/5/0.09%：乙腈/水/甲酸)於溶劑A(95/5/0.1%：10mM甲酸銨/乙腈/甲酸)中持續2.2min，接著100-5%溶劑B於溶劑A中持續0.01min，接著在5%溶劑B於溶劑A中保持0.29min)；或(2)Waters HT2790 Alliance高效液相層析(HPLC)系統(Waters 996 PDA及Waters ZQ單四極質譜儀)，其具有在220nm及254nm下之UV偵測以及低共振電噴霧電離(陽性/陰性)模式(ESI)(管柱：XBridge Phenyl或C18，5μm 4.6×50mm；梯度：5-95%溶劑B(具有0.1%甲酸之95%甲醇/5%水)於溶劑A(具有0.1%甲酸之95%水/5%甲醇)中持續2.5min，接著在95%溶劑B於溶劑A中保持1min(僅純度及低解析度MS)。

實例1--中間物1：甲基6-(甲氧基羰基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酸

步驟-1 ：3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2,6-二甲酸2-第三丁基6-甲酯

將3-胺基-4-羥基苯甲酸甲酯(10g，59.82mmol)及碳酸鉀(25g，180.88mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(150mL)中之溶液放入500mL 3頸圓底燒瓶中。接著在攪拌下逐滴添加2,3-二溴丙酸第三丁酯(19g，65.98mmol)。所得溶液在室溫下攪拌4h，且在70℃下隔夜。反應接著藉由添加500mL水猝滅。所得溶液用3×200mL乙酸乙酯萃取，用3×300mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析純化殘餘物(用1：3乙酸乙酯/石油醚溶離)。濃縮所收集溶離份，得到呈灰白色固體狀之3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2,6-二甲酸2-第三丁基6-甲酯(9.4g，54%)。MS：(ES,m/z)：294[M+H]⁺。

步驟-2 ：4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2,6-二甲酸2-第三丁基6-甲酯

將3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-2,6-二甲酸2-第三丁基6-甲酯(2g，6.82mmol)、碳酸鉀(2.83g，20.48mmol)及碘代甲烷(2.9g，20.42mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之溶液放入50-mL 3頸圓底燒瓶中。在70℃下攪拌所得混合物隔夜。反應接著藉由添加100mL水猝滅。所得溶液用3×50mL乙酸乙酯萃取，用3×50mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析純化殘餘物(用1：4乙酸乙酯/石油醚溶離)。濃縮所收集溶離份，得到呈灰白色固體狀之4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2,6-二甲酸2-第三丁基6-甲酯(1.7g，81%)。MS：(ES,m/z)：308[M+H]⁺。

步驟-3 ：6-(甲氧基羰基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酸

將4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-2,6-二甲酸2-第三丁基6-甲酯(1g，3.25mmol)、二氯甲烷(25mL)及三氟乙酸(5mL)放入100-mL圓底燒瓶中。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜，且接著在真空下濃縮，得到呈灰色固體狀之6-(甲氧基羰基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酸(1.2g)，其在無任何純化的情況下使用。Ms：(ES,m/z)：252[M+H]⁺。

實例2--中間物2：4-苄基-6-(甲氧基羰基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酸

步驟-1 ：4-苄基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2,6-二甲酸2-第三丁基6-甲酯

將3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-2,6-二甲酸2-第三丁基6-甲酯(2g，6.82mmol)及碳酸鉀(2.83g，20.48mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之溶液放入50-mL 3頸圓底燒瓶中。接著在攪拌下在0℃下逐滴添加溴化苄(2.3g，13.45mmol)。在70℃下攪拌所得溶液隔夜。反應接著藉由添加100mL水猝滅。所得溶液用3×50mL乙酸乙酯萃取，用3×50mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析用乙酸乙酯/石油醚(1：4)溶離來純化殘餘物。濃縮所收集溶離份，得到呈灰白色固體狀之標題化合物4-苄基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2,6-二甲酸2-第三丁基6-甲酯(1.2g，46%)。MS：(ES,m/z)：384[M+H]⁺。

步驟-2 ：4-苄基-6-(甲氧基羰基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酸

將4-苄基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-2,6-二甲酸2-第三丁基6-甲酯(1.2g，3.13mmol)、二氯甲烷(25mL)及三氟乙酸(5mL)放入100-mL圓底燒瓶中。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜，且接著在真空下濃縮，得到呈棕色油狀物之4-苄基-6-(甲氧基羰基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酸(1.5g)，其在無任何純化的情況下使用。MS：(ES,m/z)：328[M+H]⁺。

實例3--中間物3：7-(甲氧基羰基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酸

步驟-1：2,3-二溴丙酸第三丁酯

將丙-2-烯酸第三丁酯(64g，499mmol)於氯仿(200mL)中之溶液放入1000-mL 3頸圓底燒瓶中。接著在攪拌下逐滴添加溴(80g，500mmol)於氯仿(100mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。反應接著藉由添加亞硫酸鈉溶液(1M，200mL)猝滅。所得溶液用2×200mL二氯甲烷萃取，用400mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮，得到呈無色油狀物之2,3-二溴丙酸第三丁酯(130g)，其在無任何純化的情況下直接用於下一步驟。

步驟-2 ：3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2,7-二甲酸2-第三丁基7-甲酯

將4-胺基-3-羥基苯甲酸甲酯(10g，59.82mmol)、丙酮(100mL)及碳酸鉀(24.8g，179.44mmol)放入250-mL 3頸圓底燒瓶中。接著在攪拌下逐滴添加2,3-二溴丙酸第三丁酯(19.9g，69.10mmol)。所得混合物在油浴中在56℃下攪拌隔夜。反應接著藉由添加200mL水猝滅。所得溶液用3×300mL二氯甲烷萃取，用100mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析用乙酸乙酯/石油醚(1：2)溶離來純化殘餘物。濃縮所收集溶離份，得到呈白色固體狀之3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2,7-二甲酸2-第三丁基7-甲酯(3.7g，21%)。MS：(ES,m/z)：294[M+H]⁺。

步驟-3 ：4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2,7-二甲酸2-第三丁基7-甲酯

將3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-2,7-二甲酸2-第三丁基7-甲酯(1.0g，3.41mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(10mL)、碳酸鉀(1.41g，10.2mmol)及碘代甲烷(1.45g，310.2mmol)放入50-mL密封管中。將所得溶液在油浴中在70℃下攪拌隔夜。將反應冷卻至室溫，且接著藉由添加100mL水猝滅。所得溶液用3×150mL乙酸乙酯萃取，用2×100mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析用乙酸乙酯/石油醚(1：5)溶離來純化殘餘物。濃縮所收集溶離份，得到呈黃色固體狀之4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2,7-二甲酸2-第三丁基7-甲酯(400mg，38%)。MS：(ES,m/z)：308[M+H]⁺。

步驟-4 ：7-(甲氧基羰基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酸

將4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-2,7-二甲酸2-第三丁基7-甲酯(400mg，1.30mmol)、二氯甲烷(5mL)及三氟乙酸(1mL)放入50-mL圓底燒瓶中。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜，且接著在真空下濃縮，得到呈褐色固體狀之7-(甲氧基羰基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酸(380mg)，其在無任何純化的情況下使用。MS：(ES,m/z)：252[M+H]⁺。

實例4--中間物4：4-苄基-7-(甲氧基羰基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酸

步驟-1 ：4-苄基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2,7-二甲酸2-第三丁基7-甲酯

將3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-2,7-二甲酸2-第三丁基7-甲酯(1.0g，3.41mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(10mL)、碳酸鉀(1.41g，10.20mmol)及溴化苄(1.17g，6.84mmol)放入50-mL密封管中。將所得混合物在油浴中在70℃下攪拌隔夜。將反應接著冷卻至室溫，且藉由添加100mL水猝滅。所得溶液用3×150mL乙酸乙酯萃取，用2×100mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析用乙酸乙酯/石油醚(1：5)溶離來純化殘餘物。濃縮所收集溶離份，得到呈白色固體狀之4-苄基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2,7-二甲酸2-第三丁基7-甲酯(585mg，45%)。MS：(ES,m/z)：384[M+H]⁺。

步驟-2：4-苄基-7-(甲氧基羰基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酸

將4-苄基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-2,7-二甲酸2-第三丁基7-甲酯(585mg，1.53mmol)、二氯甲烷(5mL)及三氟乙酸(1mL)放入50-mL圓底燒瓶中。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜，且接著在真空下濃縮，得到呈綠色固體狀之4-苄基-7-(甲氧基羰基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酸(510mg)，其在無任何純化的情況下使用。MS：(ES,m/z)：328[M+H]⁺。

實例5--中間物5：3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲酸甲酯-1,1-二氧化物

步驟-1 ：2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噻嗪-4,6-二甲酸4-(第三丁酯)-6-甲酯

將二碳酸二第三丁酯(0.78g，3.6mmol)、三乙胺(0.50mL，3.6mmol)及4-N,N-二甲胺基吡啶(0.44g，3.6mmol)添加至3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲酸甲酯(0.50g，2.4mmol)於10mL乙腈中之經攪拌溶液中。將反應混合物在85℃下回流3小時。在真空中移除溶劑，且將殘餘物溶解於50mL乙酸乙酯中。將混合物用1M HCl水溶液(2×25mL)及鹽水(1×25mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈灰白色固體狀之2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噻嗪-4,6-二甲酸4-(第三丁酯)-6-甲酯(780mg，95%)，其未經進一步純化即繼續使用。MS(ESI-TOF)m/z：331.9[M+Na]⁺。

步驟-2 ：2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噻嗪-4,6-二甲酸4-(第三丁酯)-6-甲酯-1,1-二氧化物

將2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噻嗪-4,6-二甲酸4-(第三丁酯)-6-甲酯(712mg，2.30mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)中，且在冰浴中冷卻至0℃。一次性添加3-氯過氧苯甲酸(794mg，4.60mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1h，升溫至室溫，且接著攪拌1h。在真空中移除溶劑，且添加50mL乙酸乙酯。接著將混合物用10%碳酸鉀水溶液(2×25mL)及鹽水(1×25mL)洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥，且接著過濾。在真空中移除溶劑，得到呈灰白色固體狀之2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噻嗪-4,6-二甲酸4-(第三丁酯)-6-甲酯-1,1-二氧化物(746mg，95%)，其未經進一步純化即繼續使用。MS(ESI-TOF)m/z：363.9[M+Na]⁺。

步驟-3 ：3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲酸甲酯-1,1-二氧化物

將2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噻嗪-4,6-二甲酸4-(第三丁酯)-6-甲酯-1,1-二氧化物(0.74g，2.2mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)中。添加三氟乙酸(2mL)，且在室溫下攪拌反應混合物2h。反應混合物用二氯甲烷(25mL)稀釋，且用10%碳酸鉀水溶液(2×20mL)及鹽水(1×20mL)洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥，且過濾。在真空中移除溶劑，得到呈灰白色粉末狀之3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲酸甲酯-1,1-二氧化物(0.50g，96%)，其不經進一步純化即使用。¹H NMR(400MHz, DMSO-d ₆)δ 7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.41(d,J=1.5Hz,1H),7.37(bs,1H),7.17(dd,J=8,4Hz,1H),3.84(s,3H),3.75(m,2H),3.44(m,2H)；MS(ESI-TOF)m/z：242[M+H]+。

實例6--中間物6：2-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑

將氫化鈉(於礦物油中之60%分散液，0.665g，16.63mmol)添加至2-溴-1H-苯并[d]咪唑(2.73g，13.86mmol)於DMF(30mL)中之溶液中，且在環境溫度下攪拌反應物10分鐘添加1-溴-2-甲氧基乙烷(1.541ml，16.63mmol)，且在環境溫度下攪拌反應物隔夜。將反應物用乙酸乙酯稀釋，且用鹽水洗滌若干次。將有機層分離，且經無水硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。經由100公克矽膠管柱上之管柱層析用20-40%乙酸乙酯-己烷溶離來純化殘餘物。將所需溶離份合併且濃縮，得到呈橙色油狀物之2-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑(2.9g，82%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 7.54-7.67(m,2 H)7.14-7.34(m,2 H)4.42(t,J=5.28Hz,2 H)3.67(t,J=5.28Hz,2 H)3.20(s,3 H)。

實例7--中間物7：8-氟-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

步驟1：3-氟-4-羥基-5-硝基苯甲酸甲酯

將3-氟-4-羥基苯甲酸甲酯(4.27g，25.10mmol，1.00當量)、醚(200mL)放入500mL 3頸圓底燒瓶中。接著在攪拌下在-10℃下逐滴添加硝酸(65%)(3.48mL，50.24mmol，2.00當量)。在攪拌下在-10℃下向此逐滴添加發菸硝酸(2.15mL，50.23mmol，2.00當量)。將所得溶液在室溫(27℃)下攪拌2h，且接著緩慢傾入至100mL水/冰中。將混合物用2×100mL二氯甲烷萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物經由矽膠管柱層析(用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離)純化，得到呈黃色固體狀之3-氟-4-羥基-5-硝基苯甲酸甲酯(4.3g，80%)。MS：(ESI,m/z)：214[M-H]^-。

步驟2：3-胺基-5-氟-4-羥基苯甲酸甲酯

將3-氟-4-羥基-5-硝基苯甲酸甲酯(4.3g，19.99mmol，1.00當量)、MeOH(100mL)及10% Pd/C(430mg)放入250mL圓底燒瓶中。向以上物質中引入氫氣。在室溫(25℃)下攪拌所得溶液1h。將固體過濾出。在真空下濃縮濾液。將殘餘物經由矽膠管柱層析(用乙酸乙酯/石油醚(1：3)溶離)純化，得到呈黃色固體狀之3-胺基-5-氟-4-羥基苯甲酸甲酯(3.1g，84%)。MS：(ESI,m/z)：186[M+H]⁺。

步驟3：8-氟-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將3-胺基-5-氟-4-羥基苯甲酸甲酯(1g，5.40mmol，1.00當量)、二氯甲烷(40mL)及TEA(2.25mL，16.21mmol，3.00當量)放入100mL圓底燒瓶中。接著在攪拌下在0℃下逐滴添加2-氯乙醯基氯化物(0.48mL，6.43mmol，1.20當量)。將所得溶液在室溫(25℃)下攪拌2小時，且在60℃下另外隔夜。冷卻所得混合物至室溫且隨後在真空下濃縮。將粗產物用5mL二氯甲烷洗滌，得到呈黃色固體狀之8-氟-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(980mg，81%)。MS：(ESI,m/z)：226[M+H]⁺。

實例8--中間物8：2-側氧基-2,4-二氫-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-7-甲酸甲酯

步驟1：4-(羥甲基)-3-硝基苯甲酸甲酯

將4-甲醯基-3-硝基苯甲酸甲酯(2.09g，9.99mmol，1.00當量)、甲醇(30ml)放入100mL 3頸圓底燒瓶中。接著在0℃下逐份添加NaBH₄(760mg，20.09mmol，2.01當量)。在室溫(25℃)下攪拌所得溶液隔夜。反應藉由添加5mL水淬滅，且接著在真空下濃縮。殘餘物用50mL水稀釋。將混合物用2×50mL二氯甲烷萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物經由矽膠管柱層析(用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離)純化，得到呈黃色固體狀之4-(羥甲基)-3-硝基苯甲酸甲酯(1.28g，61%)。¹H-NMR：(DMSO 400MHz,ppm)：δ 8.51(s,1H),8.32(d,J=8Hz,1H),8.03(d,J=8Hz,1H),5.76-5.74(m,1H),4.91(d,J=8Hz,2H),3.92(s,3H)。

步驟2：3-胺基-4-(羥甲基)苯甲酸甲酯

將4-(羥甲基)-3-硝基苯甲酸甲酯(500mg，2.37mmol，1.00當量)、甲醇(20mL)、10% Pd/C(300mg)放入100mL圓底燒瓶中。向以上物質中引入氫氣。在室溫(25℃)下攪拌所得溶液18h。將固體過濾出。在真空下濃縮濾液。將殘餘物經由矽膠管柱層析(用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離)純化，得到呈灰白色固體狀之3-胺基-4-(羥甲基)苯甲酸甲酯(195mg，45%)。MS：(ESI,m/z)：182[M+H]⁺。

步驟3：2-側氧基-2,4-二氫-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-7-甲酸甲酯

將3-胺基-4-(羥甲基)苯甲酸甲酯(175mg，0.97mmol，1.00當量)於四氫呋喃(10mL)中放入25mL圓底燒瓶中。接著在攪拌下在0℃下逐滴添加碳酸二-三氯甲酯(345mg，1.16mmol，1.20當量)於四氫呋喃(1mL)中之溶液。在0℃下攪拌所得混合物10分鐘。在攪拌下在0℃下向此混合物逐滴添加TEA(0.47mL，3.38mmol，3.48當量)。在室溫(27℃)下攪拌所得溶液3h。反應混合物接著用50mL二氯甲烷稀釋，用2×30mL水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物經由矽膠管柱層析(用乙酸乙酯/石油醚(1：3)溶離)純化，得到呈灰白色固體狀之2-側氧基-2,4-二氫-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-7-甲酸甲酯(190mg，95%)。MS：(ESI,m/z)：208[M+H]⁺。

實例9--中間物9：3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯)

步驟1：4-(2-甲基烯丙氧基)-3-硝基苯甲酸甲酯

將4-羥基-3-硝基苯甲酸甲酯(5g，25.36mmol，1.00當量)、丙酮(100mL)、碳酸鉀(10.5g，75.97mmol，3.00當量)及3-溴-2-甲基丙-1-烯(3.79mL，37.04mmol，1.46當量)放入250mL 3頸圓底燒瓶中。將所得溶液在50℃下攪拌隔夜，且接著冷卻至室溫。將固體過濾出。在真空下濃縮濾液。殘餘物用100mL水稀釋。所得溶液用2×100mL乙酸乙酯萃取，用100mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物經由矽膠管柱層析(用乙酸乙酯/石油醚(1：4)溶離)純化，得到呈黃色固體狀之4-(2-甲基烯丙氧基)-3-硝基苯甲酸甲酯(5g，78%)。GCMS：(EI)：251[M]。

步驟2：3-胺基-4-(2-甲基烯丙氧基)苯甲酸甲酯

將4-(2-甲基烯丙氧基)-3-硝基苯甲酸甲酯(2.51g，9.99mmol，1.00當量)、乙醇(100mL)、水(30ml)及NH₄Cl(1.59g，29.72mmol，3.00當量)放入250mL 3頸圓底燒瓶中。接著在60℃下逐份添加Fe (5.6g，100.28mmol，10.00當量)。將所得溶液在90℃下攪拌4h，且接著冷卻至50℃。將固體過濾出。在真空下濃縮濾液。殘餘物用100mL水稀釋。所得溶液用2×50mL乙酸乙酯萃取，用100mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物經由矽膠管柱層析(用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離)純化，得到呈白色固體狀之3-胺基-4-(2-甲基烯丙氧基)苯甲酸甲酯(2.2g，100%)。MS：(ESI,m/z)：222[M+H]⁺。

步驟3：3-疊氮基-4-(2-甲基烯丙氧基)苯甲酸甲酯

將HCl(6M)(6mL)、3-胺基-4-(2-甲基烯丙氧基)苯甲酸甲酯(442mg，2.00mmol，1.00當量)放入50mL 3頸圓底燒瓶中。接著在攪拌下在0℃下逐滴添加NaNO₂(166mg，2.40mmol，1.20當量)於水(1mL)中之溶液。在0℃下攪拌混合物20min。將溶液之pH值用碳酸氫鈉固體調節至7。在攪拌下在0℃下向此溶液逐滴添加NaN₃(156mg，2.40mmol，1.20當量)於水(1mL)中之溶液。在0℃下攪拌混合物30分鐘。藉由過濾收集固體，且乾燥，得到呈黃色固體狀之3-疊氮基-4-(2-甲基烯丙氧基)苯甲酸甲酯(440mg，89%)。MS：(ESI,m/z)：248[M+H]⁺。

步驟4：1a-甲基-1a,2-二氫-1H-氮雜環丙烯并[1,2-d]苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將3-疊氮基-4-(2-甲基烯丙氧基)苯甲酸甲酯(440mg，1.78mmol，1.00當量)、甲苯(20mL)放入50mL圓底燒瓶中。在90℃下攪拌所得溶液4h。將反應混合物冷卻至室溫，且在真空下濃縮。將殘餘物經由矽膠管柱層析(用乙酸乙酯/石油醚(1：3)溶離)純化，得到呈黃色油狀物之1a-甲基-1a,2-二氫-1H-氮雜環丙烯并[1,2-d]苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(280mg，65%)。MS：(ESI,m/z)：220[M+H]⁺。

步驟5：3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將1a-甲基-1a,2-二氫-1H-氮雜環丙烯并[1,2-d]苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(280mg，1.28mmol，1.00當量)、甲醇(10mL)、10% Pd/C(100mg)放入50mL圓底燒瓶中。向以上物質中引入氫氣。在室溫(25℃)下攪拌所得溶液隔夜。過濾出固體，在真空下濃縮濾液，得到呈無色油狀物之3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(240mg，85%)。MS：(ESI,m/z)：222[M+H]⁺。

實例10--中間物10：3-((6-(甲氧基羰基)-3-側氧基-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)甲基)苯甲酸

步驟-1： 4-(3-(第三丁氧基羰基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將3-(溴甲基)苯甲酸第三丁酯(1.31g，4.83mmol)添加至3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(1.00g，4.83mmol)及碳酸銫(3.15g，9.65mmol)於DMF(10mL)中之溶液中。在環境溫度下攪拌反應物隔夜。將反應物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，且用1N NaOH水溶液(5mL)洗滌。將有機相分離，經Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物藉由正相矽膠管柱層析(拜泰齊(Biotage)KP-SIL 50g管柱，15%-45% EtOAc/己烷梯度)純化，得到呈白色固體狀之4-(3-(第三丁氧基羰基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(2.1g，5.28mmol，109%)。MS：(ES,m/z)：398[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)d ppm 1.45-1.55(m,9 H)2.73(s,2 H)2.81-2.92(m,1 H)2.81-2.84(m,1 H)3.16(s,3 H)3.61-3.81(m,7 H)4.94(s,2 H)5.27(s,3 H)7.13(d,J=8.50Hz,2 H)7.32-7.50(m,4 H)7.51-7.79(m,2 H)7.86(d,J=8.21Hz,2 H)7.92-8.02(m,1 H)。

步驟-2： 3-((6-(甲氧基羰基)-3-側氧基-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)甲基)苯甲酸

將4-(3-(第三丁氧基羰基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(2.03g，5.11mmol)溶解於CH₂Cl₂(15mL)中。添加溴化鋅(II)(5.75g，25.2mmol)。在環境溫度下攪拌所得溶液16小時。將反應混合物用H₂O(10mL)洗滌。將有機層分離，經Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮，得到呈灰白色固體狀之3-((6-(甲氧基羰基)-3-側氧基-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)甲基)苯甲酸(3.5mg，0.009mmol，2.5%)。MS：(ES,m/z)：342[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 3.76-3.85(m,4 H)4.73-4.84(m,3 H)5.14-5.34(m,4 H)6.80-7.11(m,2 H)7.14-7.42(m,4H)7.51(d,J=1.88Hz,1 H)7.57-7.90(m,2 H)7.91-7.98(m,2 H)。

實例11--鹽酸N ⁶ -羥基-4-甲基-N ² -(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2,6-二甲醯胺(I-1)

步驟-1：4-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺甲醯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將6-(甲氧基羰基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-2-甲酸(150mg，0.60mmol)、THF(5mL)、三乙胺(182mg，1.80mmol)、噁烷-4-胺(90mg，0.89mmol)、HOBT(122mg，0.90mmol)及EDCI(288mg，0.90mmol)放入10-mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液5h。反應接著藉由添加30mL水猝滅。所得溶液用3×30mL乙酸乙酯萃取，用50mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離來純化殘餘物。濃縮所收集溶離份，得到呈白色固體狀之4-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺甲醯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(100mg，50%)。MS：(ES,m/z)：335[M+H]⁺。

步驟-2：鹽酸N ⁶ -羥基-4-甲基-N ² -(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2,6-二甲醯胺

將4-甲基-2-[(噁烷-4-基)胺甲醯基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯(100mg，0.30mmol)、甲醇/THF(1：4，3mL)、羥胺(50%於水中，1.15g，18mmol)及氫氧化鈉水溶液(1M，0.6mL，0.60mmol)放入25-mL圓底燒瓶中。將所得溶液於室溫下攪拌2h。將粗產物(4mL)藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：X Bridge C18，19*150mm，5um；移動相A：水/0.05% FA，移動相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：在7min內5% B至30% B；254nm。將2M HCl(0.2mL，0.60mmol)添加至所收集溶離份中，且將溶液冷凍乾燥，得到呈灰白色固體狀之鹽酸N⁶-羥基-4-甲基-N²-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2,6-二甲醯胺(20.7mg，19%)。¹H NMR(DMSO-d ₆,300MHz)：δ ppm 11.00(s,1H),8.86-8.85(d,J=1.5Hz,1H),7.99-7.96(d,J=7.8Hz,1H),7.10-7.07(t,J=4.8Hz,2H),6.87-6.84(d,J=8.4Hz,1H),4.73-4.69(m,1H),3.83-3.80(m,3H),3.44-3.30(m,3H),3.30-3.16(m,1H),2.86(s,3H),1.58-1.51(m,4H)。MS：(ES,m/z)：336[M+H]⁺。

以下化合物根據上文針對實例11所描述之程序製備。

實例12--N ⁷ -羥基-4-甲基-N ² -(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二 氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2,7-二甲醯胺(I-7)

步驟-1 ：4-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺甲醯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸甲酯

將7-(甲氧基羰基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-2-甲酸(100mg，0.40mmol)、THF(2mL)、EDCI(192mg，0.60mmol)、HOBT(81mg，0.60mmol)、三乙胺(121mg，1.20mmol)及噁烷-4-胺(60mg，0.59mmol)放入10-mL小瓶中。所得混合物在室溫下攪拌隔夜。反應接著藉由添加30mL水猝滅。所得溶液用3×50mL乙酸乙酯萃取，用2×30mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。經由矽膠管柱層析用乙酸乙酯/石油醚(1：5)溶離來純化殘餘物。濃縮所收集溶離份，得到呈褐色固體狀之4-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺甲醯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸甲酯(103mg，77%)。MS：(ES,m/z)：335[M+H]⁺。

步驟-2 ：N ⁷ -羥基-4-甲基-N ² -(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2,7-二甲醯胺

將4-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺甲醯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸甲酯(103mg，0.31mmol)、甲醇/THF(1：4,2mL)、羥胺(50%於水中，0.62mL，18.6mmol)及氫氧化鈉水溶液(1M，0.62 mL，0.62mmol)放入25-mL圓底燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液4h。將粗產物藉由製備型HPLC在以下條件(Waters III)下純化：管柱，Sunfire C18 19*150mm；移動相，具有0.05% FA及CH₃CN之水(在9min內5%至多40%)；偵測器，UV 220及254nm。將所收集溶離份冷凍乾燥，得到呈粉紅色固體狀之N⁷-羥基-4-甲基-N²-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2,7-二甲醯胺(42.5mg，41%)。¹H NMR(DMSO,400MHz)δ ppm：10.89(s,1H),8.78(s,1H),8.00-7.98(d,J=8.0Hz,1H),7.31-7.28(m,2H),6.72-6.70(d,J=8.0Hz,1H),4.67-4.64(m,1H),3.89-3.80(m,3H),3.50-3.46(m,1H),3.37-3.31(m,2H),3.27-3.22(m,1H),2.89(s,3H),1.69-1.45(m,4H)。MS：(ES,m/z)：358[M+23]⁺。

以下化合物根據上文針對實例12所描述之程序製備。

實例13--N-羥基-1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲醯胺(I-13)

步驟-1 ：1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸甲酯

10-mL微波小瓶裝備有攪拌棒，且將2-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑(0.050g，0.196 mmol)、1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸甲酯(0.075g，0.392mmol)及濃縮HCl(0.0060mL，0.20mmol)在2-丙醇(2mL)中合併。將所得混合物於微波中加熱至150℃後持續2小時。將反應混合物在真空下濃縮，得到呈黃色油狀物之1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸甲酯(0.0152g，22%)。MS(ESI,m/z)：366[M+H]⁺。

步驟-2 ：N-羥基-1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲醯胺

將1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲酸甲酯(0.0152g，0.041mmol)溶解於四氫呋喃(1mL)及甲醇(0.25mL)中。添加羥胺(0.112g，1.195mmol，50%於水中)及氫氧化鈉水溶液(1M，0.239mL)。所得溶液在室溫下攪拌2小時。將粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱Waters RP-HPLC XBridge Prep C18 5uM OBD 19×50mm；移動相A：水/0.05%甲酸，移動相B：ACN/0.05%甲酸B：ACN；流速：23mL/min；梯度：在6.6min內25%B至65%B，保持0.9min；220nm及254nm。將所收集溶離份在真空下乾燥，得到N-羥基-1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲醯胺(0.0025g，17%)。MS(ESI,m/z)：367[M+H]⁺。

實例14--1-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)-N-羥基-1,2,3,4-四氫喹啉 _- 5-甲醯胺(I-14)

根據上文針對N-羥基-1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲醯胺(I-13；實例13)所概述之程序合成1-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)-N-羥基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲醯胺。MS(ESI,m/z)：309[M+H]⁺。

實例15--N-羥基-4-(3-((三氟甲基)磺醯基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲醯胺-1,1-二氧化物(I-15)

將3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲酸甲酯-1,1-二氧化物(0.2M於乙腈中，150μL，30μmol)及碳酸銫(39mg，120μmol)裝入2mL小瓶中。添加1-(溴甲基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯(0.2M於乙腈中，300μL，60mmol)之溶液，且將小瓶密封，且在50℃下振盪72h。在氮氣流下移除溶劑。殘餘物用鹽水(500μL)稀釋，且用乙酸乙酯(2×500μL)萃取。將經合併有機層在氮氣流下乾燥，且將THF/甲醇(3：1，200μL)之溶液添加至殘餘物中。將小瓶密封，且在50℃下振盪15分鐘以溶解殘餘物，接著冷卻至室溫。添加羥胺(150μL，50% v/v水溶液)，接著添加1N氫氧化鈉水溶液(100μL)。將混合物密封，且接著在室溫下振盪18h。將反應混合物在氮氣流下在室溫下濃縮，接著溶解於500μL DMSO中，且藉由質量觸發製備型HPLC純化(管柱：Waters Sunfire C18，5μm，19×50mm；移動相：水(0.1%甲酸)及乙腈(0.1%甲酸)(在6min內15%至100%乙腈；流速：23mL/min)；偵測器：UV 254/220nm)。將含產物溶離份合併，且在Genevac中濃縮，得到N-羥基-4-(3-((三氟甲基)磺醯基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲醯胺-1,1-二氧化物(3.5mg，25%產率)。(ESI,m/z)464.03[M]⁺。

以下化合物根據上文針對實例15所概述之程序合成。

實例16--N-羥基-4-(4-(三氟甲氧基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯 并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-19)

將3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(0.2M於N,N-二甲基乙醯胺中，150μL，30μmol)及碳酸鉀(20.7mg，150μmol)裝入半打蘭小瓶中。接著添加1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯(0.2M於N,N-二甲基乙醯胺中，400μL，80μmol)之溶液。將系統密封，且在50℃下振盪16h，且接著在氮氣流下移除溶劑。殘餘物用乙酸乙酯(0.6mL)及鹽水(0.5mL)稀釋，且振盪混合物。分離有機層，且用乙酸乙酯(0.6mL)萃取水相。將經合併有機層在氮氣流下乾燥。將THF/甲醇(3：1，200μL)添加至殘餘物中。將小瓶密封，且在50℃下振盪15分鐘以溶解殘餘物，接著冷卻至室溫。添加羥胺(150μL，50% v/v水溶液)，接著添加1N氫氧化鈉水溶液(100μL)。將混合物密封，且接著在室溫下振盪16小時。將反應混合物在氮氣流下在室溫下濃縮，接著溶解於500μL DMSO中，且藉由質量觸發製備型HPLC純化(管柱：Waters Sunfire C18，5μm，19×50mm；移動相：水(0.1%甲酸)及乙腈(0.1%甲酸)(在6min內15%至100%乙腈；流速：23mL/min)；偵測器：UV 254/220nm)。將含產物溶離份合併，且在Genevac中濃縮，得到N-羥基-4-(4-(三氟甲氧基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(6.7mg，60.6%)。(ES,m/z) 369[M+H]⁺,LC-MS R_t 1.35min。

以下化合物根據上文實例16之方案合成。

實例17--4-(環丁基甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-31)

將3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(0.2M於N,N-二甲基乙醯胺中，150μL，30μmol)及氫化鈉(1.8mg，60%於礦物油中，45μmol)裝入半打蘭小瓶，且振盪混合物10分鐘。添加(溴甲基)環丁烷(0.4M於N,N-二甲基乙醯胺中，150μL，60μmol)之溶液，且將系統密封，且在室溫下振盪16小時。在氮氣流下移除溶劑。殘餘物用乙酸乙酯(0.6mL)及鹽水(0.5mL)稀釋，且振盪混合物。分離有機層，且用乙酸乙酯(0.6mL)萃取水相。將經合併有機層在氮氣流下乾燥。將THF/甲醇(3：1，200μL)添加至殘餘物中。將小瓶密封，且在50℃下振盪15分鐘以溶解殘餘物，接著冷卻至室溫。添加羥胺(150μL，50% v/v水溶液)，接著添加1N氫氧化鈉水溶液(100μL)。將混合物密封，且接著在室溫下振盪16小時。將反應混合物在氮氣流下在室溫下濃縮，接著溶解於500μL DMSO中，且藉由質量觸發製備型HPLC純化(管柱：Waters Sunfire C18，5μm，19×50mm；移動相：水(0.1%甲酸)及乙腈(0.1%甲酸)(在6min內15%至100%乙腈；流速：23mL/min)；偵測器：UV 254/220nm)。將含產物溶離份合併，且在Genevac中濃縮，得到4-(環丁基甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(1.0mg，12%)。(ES,m/z)277[M+H]⁺,LC-MS R_t 0.86min。

以下化合物根據上文實例17之方案合成。

實例18--N-羥基-4-戊基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-78)

將3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(0.2M於N,N-二甲基乙醯胺中，150μL，30μmol)及戊醛(0.2M於1,2-二氯乙烷中，300μL，60μmol)裝入半打蘭小瓶中。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.2M於1,2-二氯乙烷中，450μL，90μmol)之溶液，且將系統密封，且在室溫下振盪16小時。在氮氣流下移除溶劑，將殘餘物用乙酸乙酯(0.6mL)及1N氫氧化鈉於鹽水 (0.5mL)中之溶液稀釋，且振盪混合物。分離有機層，且用乙酸乙酯(0.6mL)萃取水相。將經合併有機層在氮氣流下乾燥。將THF/甲醇(3：1，200μL)添加至殘餘物中。將小瓶密封，且在50℃下振盪15分鐘以溶解殘餘物，接著冷卻至室溫。添加羥胺(150μL，50% v/v水溶液)，接著添加1N氫氧化鈉水溶液(100μL)。將混合物密封，且接著在室溫下振盪16小時。將反應混合物在氮氣流下在室溫下濃縮，溶解於500μL DMSO中，且藉由質量觸發製備型HPLC純化(管柱：Waters Sunfire C18，5μm，19×50mm；移動相：水(0.1%甲酸)及乙腈(0.1%甲酸)(在6min內15%至100%乙腈；流速：23mL/min)；偵測器：UV 254/220nm)。將含產物溶離份合併，且在Genevac中濃縮，得到N-羥基-4-戊基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(1.3mg，16%)。(ES,m/z)265[M+H]⁺,LC-MS R_t 1.20min。

實例19--N-羥基-4-(4-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲醯胺1,1-二氧化物(I-79)

將3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲酸甲酯1,1-二氧化物(0.2M於N,N-二甲基乙醯胺中，250μL，50μmol)及碳酸銫(65mg，200μmol)裝入半打蘭小瓶。接著添加1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(0.2M於N,N- 二甲基乙醯胺，500μL，100mmol)中之溶液。將小瓶密封，且在50℃下振盪16h，接著在氮氣流下移除溶劑。殘餘物用鹽水(500μL)稀釋，且用乙酸乙酯(2×500μL)萃取。將經合併有機層在氮氣流下乾燥。將THF/甲醇(3：1，200μL)添加至殘餘物中。將小瓶密封，且在50℃下振盪15分鐘以溶解殘餘物，接著冷卻至室溫。添加羥胺(150μL，50% v/v水溶液)，接著添加1N氫氧化鈉水溶液(100μL)。將混合物密封，且接著在室溫下振盪16小時。將反應混合物在氮氣流下在室溫下濃縮，接著溶解於500μL DMSO中，且藉由質量觸發製備型HPLC純化(管柱：Waters Sunfire C18，5μm，19×50mm；移動相：水(0.1%甲酸)及乙腈(0.1%甲酸)(在6min內15%至100%乙腈；流速：23mL/min)；偵測器：UV 254/220nm)。將含產物溶離份合併，且在Genevac中濃縮，得到N-羥基-4-(4-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲醯胺1,1-二氧化物(8.0mg，40%產率)。(ES,m/z)401[M+H]⁺。

以下化合物根據上文實例19之方案合成。

實例20--4-苄基-N-羥基-2-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-83)

步驟-1 ：4-苄基-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.035ml，0.249mmol)添加至2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(50mg，0.226mmol)及碳酸銫(221mg，0.678mmol)於DMF(2mL)中之溶液中，且在環境溫度下攪拌反應物隔夜。將反應物用乙酸乙酯稀釋，且用鹽水洗滌。將有機層分離，且濃縮，得到4-苄基-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS：(ES,m/z)：212[M+H]⁺。

步驟-2 ：4-苄基-2-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將硼烷-甲硫醚複合物於2-甲基四氫呋喃(0.675mL，0.675mmol)中添加至4-苄基-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(70mg，0.225mmol)於THF(5mL)中之溶液中，且將反應物置放於50℃下加熱器/振盪器上3小時。將反應物冷卻至室溫，且添加2.5mL甲醇，且在環境溫度下攪拌隔夜。將反應混合物濃縮至乾燥，得到呈橙色殘餘物狀之4-苄基-2-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS：(ES,m/z)：298[M+H]⁺。

步驟-3 ：4-苄基-N-羥基-2-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺

將4-苄基-2-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(66mg，0.222mmol)溶解於MeOH/THF(1/1)(2mL)中，且添加50%水性羥基胺(0.75mL，11.4mmol)及1N氫氧化鈉水溶液(0.75mL，0.75mmol)。在環境溫度下攪拌所得溶液2小時，且接著濃縮至乾燥。將粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：Waters反相HPLC(23mL/min，8min梯度0%-35%乙腈，0.1%甲酸於Waters XBridge Prep C18 OBD 5μm，19×50mm管柱上。將所收集溶離份合併，且冷凍乾燥，得到呈灰色固體狀之N-羥基-2-甲基-4-(4-(甲磺醯基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(12.8mg，0.034mmol，15%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.92(s,1 H)8.81(s,1 H)7.20-7.42(m,5 H)7.12(d,J=1.76Hz,1 H)6.97(dd,J=8.21,1.76Hz,1 H)6.73(d,J=8.21Hz,1 H)4.43-4.62(m,2 H)4.22-4.32(m,1 H)3.39(dd,J=12.02,2.35Hz,1 H)3.08(dd,J=12.17,8.06Hz,1 H)1.29(d,J=6.16Hz,3 H)。MS：(ES,m/z)：299[M+H]⁺。

化合物根據上文針對實例20所概述之程序合成。

實例21--N-羥基-4-(苯磺醯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-86)

步驟-1 ：4-(苯磺醯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將苯磺醯氯(43.9mg，0.248mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.108mL，0.621mmol)添加至3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(40mg，0.207mmol)於乙腈(2mL)中之溶液中，且將反應物在環境溫度下攪拌隔夜。將反應物用乙酸乙酯稀釋，且用鹽水洗滌。將有機相分離，且濃縮，得到4-(苯磺醯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS：(ES,m/z)：366[M+S+H]⁺。

步驟-2 ：N-羥基-4-(苯磺醯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] 噁嗪-6-甲醯胺

將4-(苯磺醯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(60mg，0.180mmol)溶解於MeOH/THF(1/1)(2mL)及50%水性羥基胺(0.5mL，7.57mmol)中，且添加1N氫氧化鈉水溶液(0.5mL，0.55mmol)。在環境溫度下攪拌所得溶液2小時，且接著濃縮至乾燥。將粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：Waters反相HPLC：23mL/min，8min梯度0%-35%乙腈，0.1%甲酸於Waters XBridge Prep C18 OBD 5μm，19×50mm管柱上。將所收集溶離份冷凍乾燥，得到呈灰白色固體狀之N-羥基-4-(苯磺醯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(23mg，0.069mmol，38%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 11.16(br s,1 H)9.00(s,1 H)8.19(d,J=2.05Hz,1 H)7.55-7.76(m,5 H)7.47(dd,J=8.50,2.05Hz,1 H)6.88(d,J=8.50Hz,1 H)3.91(t,J=4.40Hz,2 H)3.65-3.77(m,2 H)。MS：(ES,m/z)：335[M+H]⁺。

以下化合物根據上文針對實例21所概述之程序合成。

實例22--4-(4-((二氟甲基)磺醯基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-88)

步驟-1 ：4-(4-((二氟甲基)磺醯基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將1-(溴甲基)-4-((二氟甲基)磺醯基)苯(68.8mg，0.241mmol)添加至3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(50mg，0.241mmol)及碳酸銫(236mg，0.724mmol)於DMF(2mL)中之溶液中，且在環境溫度下攪拌反應物隔夜。將反應物用乙酸乙酯稀釋，且用鹽水洗滌。將有機相分離，且濃縮，得到呈殘餘物狀之4-(4-((二氟甲基)磺醯基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS：(ES,m/z)：434[M+Na+H]⁺。

步驟-2 ：4-(4-((二氟甲基)磺醯基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺

將4-(4-((二氟甲基)磺醯基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(90mg，0.219mmol)溶解於MeOH/THF(1/1)(3mL)及50%水性羥基胺(1mL，15.14mmol)中，且添加1N氫氧化鈉水溶液(1mL，1mmol)。在環境溫度下攪拌所得溶液2小時，且接著濃縮至乾燥。將粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：Waters反相HPLC(23mL/min，8min梯度15%-65%乙腈，0.1%甲酸於Waters XBridge Prep C18 OBD 5μm，19×50mm管柱上)。將所收集溶離份合併，且冷凍乾燥，得到呈蓬鬆白色固體狀之4-(4-((二氟甲基)磺醯基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(37.7mg，0.091mmol，42%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 11.11(br s,1 H)8.98(s,1 H)7.96(d,J=8.21Hz,2 H)7.68(d,J=8.21Hz,2 H)7.40-7.50(m,1 H)7.28-7.35(m,1 H)7.11(d,J=8.21Hz,1 H)5.34(s,2 H)4.90(s,2 H)3.30(s,1 H)。MS：(ES,m/z)：413[M+H]⁺。

以下化合物根據上文針對實例22所概述之程序合成。

實例23--N-羥基-4-(哌啶-1-羰基)-3,4-二氫-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-97)

步驟-1 ：4-(1H-咪唑-1-羰基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(300mg，1.55mmol)及羰基二咪唑(277mg，1.708mmol)於THF(10mL)中之溶液在80℃下加熱8天。將反應物冷卻至環境溫度，且接著濃縮至乾燥。殘餘物用二氯甲烷稀釋，且用鹽水洗滌。將有機層穿過Isolute^©相分離器，且接著濃縮，得到4-(1H-咪唑-1-羰基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS：(ES,m/z)：288[M+H]⁺。

步驟-2 ：碘化1-(6-(甲氧基羰基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓

將碘代甲烷(0.9mL，14mmol)添加至4-(1H-咪唑-1-羰基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(400mg，1.392mmol)於乙腈(5mL)中之溶液中，且在環境溫度下攪拌反應物48小時。濃縮反應物，得到呈黃棕色固體狀之碘化1-(6-(甲氧基羰基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS：(ES,m/z)：302[M-I+H]⁺。

步驟-3 ：4-(哌啶-1-羰基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將哌啶(0.013mL，0.128mmol)及三乙胺(0.049mL，0.349mmol)添加至碘化1-(6-(甲氧基羰基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓(50mg，0.116mmol)於氯仿(3mL)中之溶液中，且在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜。將反應物用二氯甲烷稀釋，且用鹽水溶液洗滌。將有機層分離，穿過Isolute©相分離器，且濃縮，得到4-(哌啶-1-羰基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS：(ES,m/z)：305[M+H]⁺。

步驟-4 ：N-羥基-4-(哌啶-1-羰基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-97)

將羥基胺(50%水溶液，0.3mL，4.54mmol)及1N氫氧化鈉水溶液(0.3mL，0.300mmol)添加至4-(哌啶-1-羰基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(30mg，0.099mmol)於甲醇(1.0mL)及THF (1.0mL)中之溶液中。反應混合物在環境溫度下攪拌2小時，且接著濃縮至乾燥。將粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：Waters反相HPLC：23mL/min，8min梯度0%-35%乙腈，0.1%甲酸於Waters XBridge Prep C18 OBD 5μm，19×50mm管柱上。將所收集溶離份冷凍乾燥，得到呈白色固體狀之N-羥基-4-(哌啶-1-羰基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(10mg，0.033mmol，33%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 11.00(s,1 H)8.93(s,1 H)7.53(d,J=2.05Hz,1 H)7.27(dd,J=8.50,2.05Hz,1 H)6.86(d,J=8.50Hz,1H)4.00-4.40(m,2 H)3.45-3.66(m,2 H)3.30(br d,J=5.57Hz,5 H)1.55(br s,6 H)。MS：(ES,m/z)：306[M+H]⁺。

實例23--N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-98)

實例24--N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-98)

步驟-1 ：3-(2-溴-2-甲基丙胺基)-4-羥基苯甲酸甲酯

將2-溴-2-甲基丙酸(100mg，0.598mmol)及N,N-二異丙胺(0.313mL，1.795mmol)添加至3-胺基-4-羥基苯甲酸甲酯(100mg，0.598mmol)於氯仿(5mL)中之溶液中。添加氯化2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓(DMC)(111mg，0.658mmol)，且在環境溫度下攪拌反應物隔夜。將反應物用二氯甲烷稀釋，且用鹽水洗滌。將有機層穿過Isolute^©相分離器，且接著濃縮，得到呈半固體狀之3-(2-溴-2-甲基丙胺基)-4-羥基苯甲酸甲酯，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS(ESI,m/z)：316,318[M+H]⁺。

步驟-2 ：4-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將碳酸鉀(79mg，0.569mmol)添加至3-(2-溴-2-甲基丙胺基)-4-羥基苯甲酸甲酯(60mg，0.190mmol)於DMF(5mL)中之溶液中，且將反應混合物置放於50℃下加熱器振盪器上2小時。將反應物冷卻至環境溫度，且添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.027ml，0.190mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜。將反應物用乙酸乙酯稀釋，且用鹽水洗滌。將有機層分離，且濃縮，且藉由矽膠管柱層析(拜泰齊(Biotage)25g管柱，用20-60% 乙酸乙酯-己烷溶離)純化殘餘物，得到4-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(50mg，0.141mmol，74%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 7.50-7.69(m,2 H)7.14(dd,J=18.47,8.50Hz,3 H)6.83-7.02(m,2 H)5.12(s,2 H)3.78(s,3 H)3.72(s,3 H)1.51(s,6 H)。MS：(ES,m/z)：378[M+Na+H]⁺。

步驟-3 ：N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-98)

將4-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(50mg，0.141mmol)溶解於甲醇(1mL)及THF(1mL)中。添加50%水性羥胺(0.5mL，7.6mmol)及1N氫氧化鈉水溶液(0.5mL，0.500mmol)，在環境溫度下攪拌反應物2小時。將反應混合物濃縮，且藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：Waters反相HPLC：(23mL/min，8min梯度15%-65%乙腈，0.1%甲酸於Waters XBridge Prep C18 OBD 5μm，19×50mm管柱上。將所收集溶離份冷凍乾燥，得到呈白色固體狀之N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(24.8mg，0.070mmol，50%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 11.12(br s,1 H)8.99(s,1 H)7.28-7.56(m,2 H)7.16(d,J=8.79Hz,2 H)7.04(d,J=8.21Hz,1 H) 6.90(d,J=8.79Hz,2 H)5.10(s,2 H)3.71(s,3 H)1.49(s,6 H)。MS：(ES,m/z)：357[M+H]⁺。

實例25--2-乙基-N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-99)

步驟-1 ：2-乙基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將2-溴丁酸(0.032mL，0.299mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.157mL，0.897mmol)及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(T₃P)(0.231mL，0.389mmol)添加至3-胺基-4-羥基苯甲酸甲酯(50mg，0.299mmol)於乙腈(2mL)中之溶液中，且在環境溫度下攪拌反應物隔夜。將反應物用乙酸乙酯稀釋，且用鹽水洗滌。將有機層分離，且濃縮，且將殘餘物經由矽膠管柱層析(拜泰齊10公克管柱，用5-60%乙酸乙酯-己烷溶離)純化，得到2-乙基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(13mg，0.055mmol，18%)，其直接用於下一步驟中。MS(ESI,m/z)： 236[M+H]⁺。

步驟-2 ：2-乙基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(7.49μL，0.055mmol)及碳酸銫(54.0mg，0.166mmol)添加至2-乙基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(13mg，0.055mmol)於DMF(2mL)中之溶液中，在環境溫度下攪拌反應物隔夜。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，且用鹽水洗滌。將有機層分離，且濃縮，得到呈半固體狀之2-乙基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS(ESI,m/z)：356[M+H]⁺。

步驟-3 ：2-乙基-N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-99)

將2-乙基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(20mg，0.056mmol)溶解於甲醇(0.5mL)及THF(0.5mL)中，且添加50%水性羥基胺(0.25ml，3.78mmol)及1N氫氧化鈉水溶液(0.25mL，0.250mmol)。反應混合物在環境溫度下攪拌2小時，且接著濃縮至乾燥。將粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：Waters反相HPLC：(23mL/min，8min梯度15%-65%乙腈，0.1%甲酸於Waters XBridge Prep C18 OBD 5μm，19×50mm管柱上。將所收集溶離份冷凍乾燥，得到呈白色固體狀之2-乙基-N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(11.6mg，0.033mmol，57.8%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.13(br s,1 H)9.00(br s,1 H)7.33-7.47(m,2 H)7.18(d,J=8.50Hz,2 H)7.08(d,J=8.21Hz,1 H)6.89(d,J=8.50Hz,2 H)5.11(d,J=5.57Hz,2 H)4.79(dd,J=7.62,4.69Hz,1 H)3.71(s,3 H)1.77-1.95(m,2 H)1.02(t,J=7.48Hz,3 H)。MS：(ES,m/z)：357[M+H]+。

實例26--N-羥基-2-異丙基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-100)

步驟-1 ：3-(2-溴-3-甲基丁醯胺基)-4-羥基苯甲酸甲酯

將氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉-4-鎓(DMTMM)(83mg，0.299mmol)添加至3-胺基-4-羥基苯甲酸甲酯(50mg，0.299mmol)及2-溴-3-甲基丁酸(54.1mg，0.299mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中，且在環境溫度下攪拌反應物隔夜。將反應物用二氯甲烷稀釋，且用鹽水洗滌。將有機層分離，且經由Isolute^©相分離器過濾。濃縮濾液，得到3-(2-溴-3-甲基丁醯胺基)-4-羥基苯甲酸甲酯，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS(ESI,m/z)：330,332[M+H]⁺。

步驟-2 ：2-異丙基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將碳酸鉀(124mg，0.900mmol)添加至3-(2-溴-3-甲基丁醯胺基)-4-羥基苯甲酸甲酯(99mg，0.300mmol)於DMF(3mL)中之溶液中，且將反應物置放於80℃下加熱器/振盪器上隔夜。將反應物用乙酸乙酯稀釋，且用鹽水洗滌。將有機層分離，且濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(拜泰齊10公克管柱，用0-10%甲醇-二氯甲烷溶離)純化，得到呈無色膜狀之2-異丙基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(30mg，0.120mmol，40%產率)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.89(s,1 H)7.50-7.59(m,1 H)7.49(s,1 H)7.07(d,J=8.21Hz,1 H)4.53(d,J=4.98Hz,1 H)3.81(s,3H)2.20(dd,J=12.02,6.74Hz,1 H)1.03(d,J=6.74Hz,3 H)0.92(d,J=6.74Hz,3 H)。MS：(ES,m/z)：250[M+H]⁺。

步驟-3 ：2-異丙基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫- 2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.016ml，0.120mmol)及碳酸鉀(49.9mg，0.361mmol)添加至2-異丙基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(30mg，0.120mmol)於DMF(2mL)中之溶液中，且在環境溫度下攪拌反應物隔夜。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，且用鹽水洗滌。將有機層分離，且濃縮，得到2-異丙基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS(ESI,m/z)：370[M+H]⁺。

步驟-4 ：N-羥基-2-異丙基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-100)

將2-異丙基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(40mg，0.108mmol)溶解於甲醇(1mL)及THF(1mL)中，且添加50%水性羥基胺(0.5ml，7.57mmol)及1N氫氧化鈉水溶液(0.5mL，0.500mmol)。將反應物在環境溫度下攪拌2小時，且接著濃縮至乾燥。將粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：Waters反相HPLC：(23mL/min，8min梯度15%-65%乙腈，0.1%甲酸於Waters XBridge Prep C18 OBD 5μm，19×50mm管柱上。將所收集溶離份冷凍乾燥，得到呈蓬鬆白色固體狀之N-羥基-2-異丙基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(15.4mg，0.042mmol，38%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 11.12(br s,1 H)8.99(s,1 H)7.35-7.49(m,2 H)7.19(d,J=8.50Hz,2 H)7.08(d,J=8.21Hz,1 H)6.90(d,J=8.79Hz,2 H)5.00-5.22(m,2 H)4.60(d,J=6.45Hz,1 H)3.71(s,3 H)2.13-2.26(m,1 H)1.00(dd,J=15.68,6.89Hz,6 H)。MS：(ES,m/z)：371[M+H]⁺。

以下化合物根據上文針對實例26所概述之程序合成。

實例27--2-(2-胺基乙基)-N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-104)

步驟-1 ：3-(2-溴-4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丁醯胺基)-4-羥基苯甲酸甲酯

將氯化4-(4,6-d4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉-4-鎓(166mg，0.598mmol)添加至3-胺基-4-羥基苯甲酸甲酯(100mg，0.598mmol)及2-溴-4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丁酸(187mg，0.598mmol)於DMF(5mL)中之溶液中，且在環境溫度下攪拌反應物隔夜。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，且用鹽水洗滌。將有機層分離，且濃縮，得到呈薄膜狀之3-(2-溴-4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丁醯胺基)-4-羥基苯甲酸甲酯，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS(ESI,m/z)：461,463[M+H]⁺。

步驟-2 ：2-(2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將碳酸鉀(243mg，1.756mmol)添加至3-(2-溴-4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丁醯胺基)-4-羥基苯甲酸甲酯(270mg，0.585mmol)於DMF(5mL)中之溶液中，且將反應物置放於50℃下加熱器/振盪器上隔夜。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，且用鹽水洗滌。將所得沈澱物藉由抽濾收集，用乙酸乙酯沖洗，且乾燥，得到粗2-(2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸酯(240mg)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.91(br s,1 H)7.74-7.94 (m,4 H)7.41-7.56(m,2 H)6.89(d,J=8.21Hz,1 H)4.79(dd,J=8.21,3.81Hz,1 H)3.74-3.87(m,5 H)2.07-2.34(m,2 H)。MS：(ES,m/z)：381[M+H]⁺。

步驟-3 ：2-(2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙基)-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.089mL，0.631mmol)及碳酸鉀(262mg，1.893mmol)添加至2-(2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(240mg，0.631mmol)於DMF(5mL)中之溶液中，且在環境溫度下攪拌反應物隔夜。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，且用鹽水洗滌。將有機層分離，且濃縮，得到呈白色固體狀之2-(2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙基)-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS(ESI,m/z)：501[M+H]⁺。

步驟-4 ：2-(2-胺基乙基)-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將水合肼(0.046mL，0.799mmol)添加至2-(2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙基)-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯 (200mg，0.400mmol)於乙醇(2mL)中之溶液中。將反應混合物在50℃下加熱3小時，且接著冷卻至室溫。添加乙酸乙酯，且用鹽水洗滌混合物。將有機層分離，且濃縮，得到2-(2-胺基乙基)-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS(ESI,m/z)：371[M+H]⁺。

步驟-5 ：2-(2-胺基乙基)-N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-104)

將2-(2-胺基乙基)-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(30mg，0.081mmol)溶解於甲醇(1mL)及THF(1mL)中，且添加50%羥基胺水溶液(0.268mL，4.05mmol)及1N氫氧化鈉水溶液(0.243ml，0.243mmol)。反應物在環境溫度下攪拌2小時，且接著濃縮至乾燥。將粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：Waters反相HPLC(23mL/min，8min梯度0%-35%乙腈，0.1%甲酸於Waters XBridge Prep C18 OBD 5μm，19×50mm管柱上。將所收集溶離份冷凍乾燥，得到呈甲酸鹽形式(桃色固體狀)之2-(2-胺基乙基)-N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(13.4mg，0.036mmol，44%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 8.35(s,1 H)7.36-7.49(m,2 H)7.18(d,J=8.50Hz,2 H)7.10 (d,J=8.21Hz,1 H)6.89(d,J=8.79Hz,2 H)5.11(s,2 H)4.97(dd,J=8.79,4.10Hz,1 H)3.71(s,3 H)3.33(br s,2 H)2.89(t,J=7.18Hz,2 H)1.93-2.18(m,2 H)。MS：(ES,m/z)：372[M+H]⁺。

實例28--2-(2-(二甲胺基)乙基)-N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-105)

步驟-1 ：2-(2-(二甲胺基)乙基)-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將碳酸鉀(56.0mg，0.405mmol)及碘代甲烷(0.017mL，0.270mmol)添加至2-(2-胺基乙基)-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(50mg，0.135mmol)於DMF(2mL)中之溶液中，且在環境溫度下攪拌反應物隔夜。將反應物用乙酸乙酯稀釋，且用鹽水洗滌。將有機層分離，且濃縮，得到呈薄膜狀之2-(2-(二甲胺基)乙基)-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯，不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS(ESI,m/z)：399[M+H]⁺。

步驟-2 ：2-(2-(二甲胺基)乙基)-N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)- 3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-105)

將2-(2-(二甲胺基)乙基)-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(51.8mg，0.130mmol)溶解於甲醇(1mL)及THF(1mL)中，且添加50%羥基胺水溶液(0.5mL，7.57mmol)及1N氫氧化鈉水溶液(0.5mL，0.5mmol)。將反應物在環境溫度下攪拌2小時，且接著濃縮至乾燥。將粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：Waters反相HPLC(23mL/min，8min梯度0%-35%乙腈，0.1%甲酸於Waters XBridge Prep C18 OBD 5μm，19×50mm管柱上。將所收集溶離份冷凍乾燥，得到呈白色固體狀之2-(2-(二甲胺基)乙基)-N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(1mg，2.504μmol，2%產率)。MS：(ES,m/z)：400[M+H]⁺。

實例29--1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-羥基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-甲醯胺(I-106)

步驟-1 . 1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-7-甲酸甲酯

將濃鹽酸(1滴)添加至2-溴-1H-苯并[d]咪唑(50mg，0.254mmol)及1,2,3,4-四氫喹啉-7-甲酸甲酯(48.5mg，0.254mmol)於乙醇(2mL)中之溶液中。將反應容器密封，且在150℃下於微波中加熱混合物3小時。將反應混合物濃縮，得到1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-7-甲酸甲酯，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS：(ES,m/z)：308[M+H]⁺。

步驟-2 . 1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-羥基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-甲醯胺(I-106)

將1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-7-甲酸甲酯(78mg，0.25mmol)溶解於甲醇/THF(1/2，3mL)中，且添加50%羥基胺水溶液(0.5mL，7.57mmol)及1N氫氧化鈉水溶液(0.5mL，0.55mmol)。在環境溫度下攪拌所得溶液2小時，且接著濃縮至乾燥。添加乙酸乙酯及1N HCl水溶液，且攪拌溶液30分鐘。將所得固體藉由抽濾收集，用乙酸乙酯洗滌，且乾燥，得到1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-羥基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-甲醯胺(0.024g，31%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 13.45(br s,1 H)11.22(s,1 H)9.11(s,1 H)8.02(s,1 H)7.59(d,J=7.62Hz,1 H)7.50(dd,J=5.86,3.22Hz,2 H)7.39(d,J=7.92Hz,1 H)7.33(dd,J=5.72,3.08Hz,2 H)3.94(t,J=6.30Hz,2 H)2.83(br t,J=6.45Hz,2 H)2.04(br t,J=6.30Hz,2 H)。MS(ESI,m/z)：MS：(ES,m/z)：309[M+H]⁺。

以下化合物根據上文針對實例29所概述之程序合成。

實例30--N-羥基-1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-7-甲醯胺(I-110)

步驟-1 ：1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-7-甲酸甲酯

將濃鹽酸(1滴)添加至2-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑(100mg，0.392mmol)及1,2,3,4-四氫喹啉-7-甲酸甲酯(75mg，0.392mmol)於乙醇(2mL)中之溶液中。將反應容器密封，且在155℃下於微波中加熱混合物3小時。將反應混合物濃縮至乾燥，且將殘餘物經由矽膠管柱層析(拜泰齊10公克管柱，用10-60%乙酸乙酯-己烷溶離)純化，得到1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-7-甲酸甲酯，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS：(ES,m/z)：366[M+H]⁺。

步驟-2 ：N-羥基-1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-7-甲醯胺

將1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-7-甲酸甲酯(10mg，0.027mmol)溶解於甲醇/THF(1/2，1.5mL)中，且添加50%羥基胺水溶液(0.25mL，3.78mmol)及1N氫氧化鈉水溶液(0.25mL，0.25mmol)。在環境溫度下攪拌所得溶液2小時，且接著濃縮至乾燥。將殘餘物經由製備型HPLC(用乙腈及水溶離)純化，得到呈白色固體狀之N-羥基-1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-7-甲醯胺(0.0015g，10%)。MS(ESI,m/z)：367[M+H]⁺。

以下化合物根據上文針對實例30所概述之程序合成。

實例31--N-羥基-1-(4-甲氧基苄醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-7-甲醯胺(I-112)

步驟-1 ：1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-7-甲酸甲酯

將N,N-二異丙基乙基胺(114μL，0.654mmol)及氯化2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓(DMC)(66.4mg，0.392mmol)添加至1,2,3,4-四氫喹啉-7-甲酸甲酯(50mg，0.261mmol)及4-甲氧基苯甲酸(40mg，0.261mmol)於氯仿(2mL)中之溶液中，且在環境溫度下攪拌反應物隔夜。將反應物用二氯甲烷稀釋，且用鹽水洗滌。將有機層分離，且經由Isolute^©相分離器過濾。濃縮濾液，得到1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-7-甲酸甲酯，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS：(ES,m/z)：326[M+H]⁺。

步驟-2 ：N-羥基-1-(4-甲氧基苄醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-7-甲醯胺

將1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-7-甲酸甲酯(50mg，0.154mmol)溶解於甲醇/THF(1/4，2.5mL)中，且添加50%羥基胺水溶液(0.5mL，7.57mmol)及1N氫氧化鈉水溶液(0.5mL，0.5mmol)。在環境溫度下攪拌所得溶液2小時，且接著濃縮至乾燥。將殘餘物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：Waters反相HPLC：25mL/min，6min梯度25%-65%乙腈，0.1%甲酸於Waters Sunfire C18，5μm，19×50mm管柱上，得到N-羥基-1-(4-甲氧基苄醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-7-甲醯胺。MS：(ES,m/z)：327[M+H]⁺。

以下化合物根據上文針對實例31所概述之程序合成。

實例32-N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-115)

步驟-1 ：4-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將4-甲氧基苯甲醛(31.5μL，0.259mmol)及乙酸(50μL，0.873mmol)添加至3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(50.0mg，0.259mmol)於1,2-二氯乙烷(2mL)中之溶液中，且將反應混合物置放於50℃下加熱器/振盪器上2小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(137mg，0.647mmol)，且將反應物置放於50℃下加熱器/振盪器上隔夜。將反應物用二氯甲烷稀釋，用鹽水洗滌，且穿過Isolute^©相分離器。將濾液濃縮，且藉由矽膠管柱層析(拜泰齊10公克管柱，用10-60%乙酸乙酯-己烷溶離)純化，得到4-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯，其直接用於下一步驟中。MS：(ES,m/z)：314[M+H]⁺。

步驟-2 ：N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺

將4-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(25mg，0.154mmol)溶解於甲醇/THF(1/4，2.5mL)中，且添加50%羥基胺水溶液(0.25mL，3.78mmol)及1N氫氧化鈉水溶液(0.25mL，0.275mmol)。在環境溫度下攪拌所得溶液2小時，且接著濃縮至乾燥。將粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：Waters反相HPLC：25mL/min，6min梯度25%-65%乙腈，0.1%甲酸於Waters Sunfire C18，5μm，19×50mm管柱上，得到N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺。MS：(ES,m/z)：315[M+H]⁺。

實例33--4-苄基-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-116)

步驟-1 ：4-苄基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將碳酸鉀(86mg，0.621mmol)添加至3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(30mg，0.155mmol)於DMF(2mL)中之溶液中。添加(溴甲基)苯(0.028mL,0.233mmol)，且將反應物置放於80℃下加熱器/振盪器上隔夜。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且用鹽水洗滌。將有機層分離，且濃縮，得到4-苄基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS：(ES,m/z)：284[M+H]⁺。

步驟-2 ：4-苄基-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺

將4-苄基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(45mg，0.159mmol)溶解於甲醇/THF(1/1，2mL)中，且添加50%羥基胺水溶液(0.5mL，7.57mmol)及1N氫氧化鈉水溶液(0.5mL，0.55mmol)。在環境溫度下攪拌所得溶液2小時，且接著濃縮至乾燥。將粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：Waters反相HPLC(23mL/min，8min梯度15%-65%乙腈，0.1%甲酸於Waters XBridge Prep C18 OBD 5μm，19×50mm管柱上。將所需溶離份冷凍乾燥，得到4-苄基-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(10mg，22%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.91(br s,1 H)8.80(br s,1 H)7.20-7.40(m,5 H)7.12(d,J=2.05Hz,1 H)6.97(dd,J=8.21,2.05Hz,1 H)6.73(d,J=8.21Hz,1 H)4.53(s,2 H)4.16-4.30(m,2 H)3.35-3.40(m,2 H)。MS：(ES,m/z)：285[M+H]⁺。

以下化合物根據上文針對實例33所概述之程序合成。

實例34--4-苄醯基-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-140)

步驟-1 ：4-苄醯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將三乙胺(0.065mL，0.466mmol)及氯化苯甲醯(0.022mL，0.186mmol)添加至3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(30mg，0.155mmol)於1,2-二氯乙烷(2mL)中之溶液中，且在環境溫度下攪拌反應物隔夜。將反應物用二氯甲烷稀釋，且用鹽水洗滌。將有機層穿過Isolute^©相分離器，且接著濃縮，得到定量產量之4-苄醯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS：(ES,m/z)：298[M+H]⁺。

步驟-2 ：4-苄醯基-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺

將4-苄醯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(45mg，0.151mmol)溶解於甲醇/THF(1/1，3mL)中，添加50%羥基胺水溶液(0.5mL，7.57mmol)及1N氫氧化鈉水溶液(0.5mL，0.55mmol)，且在環境溫度下攪拌所得溶液2小時。將反應混合物濃縮，且將粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：Waters反相HPLC：23mL/min，8min梯度0%-35%乙腈，0.1%甲酸於Waters XBridge Prep C18 OBD 5μm，19×50mm管柱上。將所收集溶離份冷凍乾燥，得到呈灰白色固體狀之4-苄醯基-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(13.5mg，30%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 11.00(br s,1 H)8.88(s,1 H)7.80-8.01(m,2 H)7.35-7.66(m,7 H)6.95(d,J=8.79Hz,1 H)4.28-4.38(m,2 H)3.80-3.93(m,2 H)。MS：(ES,m/z)：299[M+H]⁺。

實例35--N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-141)

步驟-1 ：4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將氫化鈉(23.17mg，0.579mmol)添加至3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(100mg，0.483mmol)於DMF(3mL)中之溶液中，且攪拌反應物5分鐘。添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.068mL，0.483mmol)，且在環境溫度下攪拌反應物隔夜。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，且用鹽水洗滌。將有機層分離，且濃縮，得到定量產量之4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS：(ES,m/z)：328[M+H]⁺。

步驟2 ：N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺

將4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(150mg，0.458mmol)溶解於甲醇/THF(1/1，4mL)中，添加50%羥基胺水溶液(1.5mL，22.7mmol)及1N氫氧化鈉水溶液(1.5mL，1.5mmol)，且在環境溫度下攪拌所得溶液2小時。將反應混合物濃縮，且將粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：Waters反相HPLC：23mL/min，8min梯度0%-35%乙腈，0.1%甲酸於Waters XBridge Prep C18 OBD 5μm，19×50mm管柱上。將所收集溶離份冷凍乾燥，得到呈灰白色固體狀之N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(6.7mg，4%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 11.13(s,1 H)8.99(s,1 H)7.33-7.51(m,2 H)7.21(d,J=8.50Hz,2 H)7.06(d,J=8.50Hz,1 H)6.89(d,J=8.79Hz,2 H)5.11(s,2 H)4.85(s,2 H)3.71(s,3 H)。MS：(ES,m/z)：329[M+H]⁺。

以下化合物根據上文針對實例35所概述之程序合成。

實例36--4-苄基-N-羥基-3-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] 噁嗪-6-甲醯胺(I-154)

將羥胺鹽酸鹽(14.72mg，0.212mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.074mL，0.424mmol)及HATU(48.3mg，0.127mmol)添加至4-苄基-3-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸(30mg，0.106mmol)於DMF(2mL)中之溶液中，且在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜。反應物用乙酸乙酯稀釋，且用鹽水洗滌。將有機層分離，且濃縮。將殘餘物在以下條件下純化：Waters反相HPLC：23mL/min，8min梯度35%-85%乙腈，0.1%甲酸於Waters XBridge Prep C18 OBD 5μm，19×50mm管柱上。將所收集溶離份冷凍乾燥，得到呈淡粉色固體狀之4-苄基-N-羥基-3-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(6mg，19%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 10.87(br s,1 H)8.77(s,1 H)7.23-7.35(m,5 H)6.90-7.00(m,2 H)6.75(d,J=8.21Hz,1 H)4.37-4.63(m,2 H)4.02-4.18(m,2 H)3.58(br d,J=6.45Hz,1 H)1.12(d,J=6.45Hz,3 H)。MS：(ES,m/z)：299[M+H]⁺。

以下化合物根據上文針對實例36所概述之程序合成。

實例37. (R)-N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-162)

步驟1 . 4-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯之合成

將4-甲氧基苄基氯化物(0.135ml，0.995mmol)添加至2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(200mg，0.904mmol)及碳酸銫(884mg，2.71mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5ml)中之溶液中，且在環境溫度下攪拌反應物隔夜。將反應物用乙酸乙酯稀釋，且用鹽水洗滌。將有機層分離且濃縮，接著經由管柱層析法在25公克矽膠管柱上用10-50%乙酸乙酯-己烷溶離進行純化。將所需溶離份合併且濃縮，得到4-苄基 -2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(275mg，89%)。MS：(ES,m/z)：342[M+H]+。

步驟2. (R)-4-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯之合成

將4-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(275mg)之外消旋體藉由對掌性HPLC在以下條件下純化：管柱：ChiralPak ID 10*250mm，5μm；移動相A：己烷，移動相B：IPA；流速：5mL/min；梯度：保持10% B；運行時間：35分鐘，偵測器：220nm。收集且集中第一峰值，給出0.064g，且任意指定為(R)-4-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯MS：(ES,m/z)：342[M+H]⁺。收集且集中第二峰值，給出0.066g任意指定之(S)-4-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯。MS：(ES,m/z)：342[M+H]⁺。

步驟3. (R)-N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺之合成

將中間物(R)-4-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(0.030g，0.088mmol，1.0當量)溶解於四氫呋喃(0.5mL)及甲醇(0.5mL)中。添加NH₂OH(0.3ml，4.54mmol，50% 於水中，51當量)及1N NaOH水溶液(0.3ml，3.4當量)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。將反應物濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC在以下條件下純化：Waters反相HPLC：23mL/min，8min梯度0%-35%乙腈，0.1%甲酸於Waters XBridge製備型C18 OBD 5μm，19x50mm管柱上。凍乾溶離份，得到0.025g(90%產率)之(R)-N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺。MS：(ES,m/z)：343[M+H]⁺。

實例38. 8-氟-N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-163)

步驟1 ：8-氟-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將8-氟-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(100mg，0.44mmol，1.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(3mL)、1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.07mL，0.49mmol，1.10當量)、Cs₂CO₃(362mg，1.11mmol，2.52當量)放入25mL圓底燒瓶中將所得溶液在室溫(25℃)下攪拌2h，且接著用15mL水稀釋，用2×15mL乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物經由製備型TLC(用乙酸乙酯/石油醚 (1：3)溶離)純化，得到呈白色固體狀之8-氟-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(108mg，70%)。MS：(ESI,m/z)：346[M+H]⁺。

步驟2 ：8-氟-N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺

將8-氟-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(108mg，0.31mmol，1.00當量)、THF/MeOH(4/1)(3mL)、NH₂OH(50%於水中)(1.24mL，18.77mmol，60.00當量)放入25mL圓底燒瓶中。接著添加NaOH(1M)(0.63mL，0.63mmol，2.00當量)。在室溫(28℃)下攪拌所得溶液1h。將固體過濾出。將粗產物經由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱，XBridge製備型C18 OBD管柱，19×150mm 5μm；移動相，水(0.1%FA)及ACN(在7min內15.0% ACN至多45.0%)；偵測器，UV 254nm。將所收集溶離份凍乾，得到呈白色固體狀之8-氟-N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(39.3mg，36%)。¹H-NMR：(DMSO 300MHz,ppm)：δ11.23(s,1H),9.11(s,1H),7.38-7.31(m,2H),7.23(d,J=8.7Hz,2H),6.90(d,J=8.7Hz,2H),5.13(s,2H),4.95(s,2H),3.72(s,3H)。MS：(ESI,m/z)：347[M+H]⁺。

以下化合物根據上文針對實例38所概述之程序合成。

實例39. N-羥基-1-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-2,4-二氫-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-7-甲醯胺(I-165)

步驟1 ：1-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-2,4-二氫-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-7-甲酸甲酯

將2-側氧基-2,4-二氫-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-7-甲酸甲酯(70mg，0.34mmol，1.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(2mL)、Cs₂CO₃(275mg，0.84mmol，2.50當量)、1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.05mL，0.37mmol，1.10當量)放入8mL小瓶中。將所得溶液在室溫(27℃)下攪拌4h，且接著用30mL水稀釋。將所得溶液用3×30mL乙酸乙酯萃取，用2×30mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物經由矽膠管柱層析(用乙酸乙酯/石油醚(1：4)溶離)純化，得到呈白色固體狀之1-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-2,4-二氫-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-7-甲酸甲酯(85mg，77%)。MS：(ESI,m/z)：328[M+H]⁺。

步驟2 ：N-羥基-1-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-2,4-二氫-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-7-甲醯胺

將1-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-2,4-二氫-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-7-甲酸甲酯(85mg，0.26mmol，1.00當量)、THF/MeOH(4：1(2mL)、NH₂OH(50%於水中)(1.03mL，15.59mmol，60.00當量)、NaOH(1M)(0.52mL，0.52mmol，2.00當量)放入8mL小瓶中。在室溫(27℃)下攪拌所得溶液2h。將粗產物經由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱，XBridge C18 OBD製備型管柱，100A，5μm，19mm×250mm；移動相，水(0.1% FA)及ACN(在7min內20.0% ACN至多31.0%)；偵測器，UV 254nm。將所收集溶離份凍乾，得到呈灰白色固體狀之N-羥基-1-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-2,4-二氫-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-7-甲醯胺(36.2mg，42%)。¹H-NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)：11.20(br,1H),9.06(br,1H),7.44-7.42(m,1H),7.34-7.30(m,2H),7.23(d,J=8.8Hz,2H),6.89(d,J=8.8Hz,2H),5.38(s,2H),5.08(s,2H),3.71(s,3H).MS：(ESI,m/z)：329[M+H]⁺。

以下化合物根據上文針對實例39所概述之程序合成。

實例40. N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-167)

步驟1 ：4-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(66.5mg，0.30mmol，1.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(3mL)、1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.07mL，0.45mmol，1.50當量)、Cs₂CO₃(195mg，0.60mmol，2.00當量)、KI(6mg，0.04mmol，0.13當量)放入8mL小瓶中。將所得溶液在80℃下攪拌隔夜，且接著冷卻至室溫。將所得溶液用30mL水稀釋，用3×30mL乙酸乙酯萃取，用30mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物經由矽膠管柱層析(用乙酸乙酯/石油醚(1：3)溶離)純化，得到呈黃色油狀物之4-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(85mg，83%)。MS：(ESI,m/z)：342[M+H]⁺。

步驟2 ：N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺

將4-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(85mg，0.25mmol，1.00當量)、THF/MeOH(4/1)(2mL)、NH₂OH(50%於水中)(0.99mL，15.00mmol，60.00當量)、NaOH(1M)(0.5mL，0.50mmol，2.00當量)放入8mL小瓶中。在室溫(25℃)下攪拌所得溶液隔夜。將固體過濾出。粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱，XSelect CSH製備型C18 OBD管柱，5μm，19*150mm；移動相，水(0.1% FA)及ACN(在25min內13.0%ACN至多40.0%)；偵測器，UV 254/220nm。獲得mL產物。將所收集溶離份凍乾，得到呈淡棕色固體狀之N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(19.8mg，23%)。¹H-NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)：10.81(s,1H),8.72(s,1H),7.23(d,J=8.4Hz,2H),6.92-6.88(m,3H),6.74(d,J=8.4Hz,2H),4.40(s,2H),4.01(s,2H),3.73(s,3H),1.18(s,6H).MS：(ESI,m/z)：343[M+H]⁺。

以下化合物根據上文針對實例40所概述之程序合成。

實例41. N6-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-N2,N2-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2,6-二甲醯胺(I-169)

步驟1 ：2-(二甲基胺甲醯基)-4-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將4-(4-甲氧基苄基)-6-(甲氧基羰基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2-甲酸(50mg，0.14mmol，1.00當量)、DMA(2mL)、HATU(62mg，0.16mmol，1.14當量)、DIEA(65μL，0.39mmol，2.78當量)、二甲胺鹽酸鹽(13mg，0.16mmol，1.14當量)放入25mL圓底燒瓶中。在室溫(25℃)下攪拌所得溶液1h。用4mL水稀釋所得溶液。將固體藉由過濾收集，且乾燥，得到呈黃色油狀物之2-(二甲基胺甲醯基)-4-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(50mg，93%)。MS(ESI,m/z)：385[M+H]⁺。

步驟2 ：N ⁶ -羥基-4-(4-甲氧基苄基)-N ² ,N ² -二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2,6-二甲醯胺

將2-(二甲基胺甲醯基)-4-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(50mg，0.13mmol，1.00當量)、THF/MeOH(4/1)(2mL)放入25mL圓底燒瓶中。接著在0℃下添加NH₂OH(50%於水中)(1.19mL，19.38mmol，120當量)及NaOH(1M)(0.3mL，0.30mmol，2.00當量)。在室溫(25℃)下攪拌所得溶液3h。將混合物經由製備型HPLC在以下條件下純化：XBridge Shield RP18 OBD管柱，5um，19×150mm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：在7min內20% B至55% B；254nm。將所收集溶離份凍乾，得到呈粉紅色固體狀之N6-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-N2,N2-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2,6-二甲醯胺(10.5mg，21%)。¹H-NMR(DMSO,400MHz)δ(ppm)：10.95(br,1H),8.82(br,1H),7.23-7.18(m,3H),7.01(d,J=4.4Hz,1H),6.90(d,J=8.4Hz,2H),6.80(d,J=8.4Hz,1H),5.13-5.11(m,1H),4.53-4.36(m,1H),3.73(s,3H),3.40-3.30(m,2H),3.01(s,3H),2.84(s,3H).MS(ESI,m/z)：386[M+H]⁺。

以下化合物根據上文針對實例41所概述之程序合成。

實例42. 4-((2,3-二氫-[1,4]二咢辛并[2,3-b]吡啶-7-基)甲 基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-173)

步驟1 ：4-((2,3-二氫-[1,4]二咢辛并[2,3-b]吡啶-7-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將(2,3-二氫-[1,4]二咢辛并[2,3-b]吡啶-7-基)甲醇(100mg，0.60mmol，1.00當量)、四氫呋喃(4mL)、3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(124mg，0.60mmol，1.00當量)、PPh₃(235mg，0.90mmol，1.50當量)放入用氮氣之惰性氛圍吹掃且維持之50mL 3頸圓底燒瓶中，接著在攪拌下在0℃下逐滴添加DIAD(0.17mL，0.90mmol，1.50當量)。將所得溶液在室溫(25℃)下攪拌隔夜，且接著在真空下濃縮。將殘餘物經由製備型TLC(用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離)純化，得到呈黃色固體狀之4-((2,3-二氫-[1,4]二咢辛并[2,3-b]吡啶-7-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(160mg，75%)。MS：(ESI,m/z)：357[M+H]⁺。

步驟2 ：4-((2,3-二氫-[1,4]二咢辛并[2,3-b]吡啶-7-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺

將4-((2,3-二氫-[1,4]二咢辛并[2,3-b]吡啶-7- 基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(PH-FMA-PJ94-2113-1)(160mg，0.45mmol，1.00當量)、THF/MeOH(4/1)(5mL)、NH₂OH(50%於水中)(1.80mL，26.97mmol，60.00當量)、NaOH(1M)(0.90mL，0.90mmol，2.00當量)放入50mL圓底燒瓶中。在室溫(25℃)下攪拌所得溶液2h。將固體過濾出。將粗產物經由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱，XBridge製備型C18 OBD管柱，19×150mm，5μm；移動相，水(10mmol/L NH₄HCO₃)及ACN(在7min內25.0% ACN至多55.0%)；偵測器，UV 254nm。將所收集溶離份凍乾，得到呈白色固體狀之4-((2,3-二氫-[1,4]二咢辛并[2,3-b]吡啶-7-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(25.7mg，16%)。¹H-NMR：(DMSO 300MHz,ppm)：δ 10.60(s,1H),8.97(s,1H),7.74(s,1H),7.45-7.43(m,1H),7.41(d,J=8.1Hz,1H),7.18(s,1H),7.06(d,J=8.1Hz,1H),5.10(s,2H),4.85(s,2H),4.38-4.35(m,2H),4.23-4.20(m,2H)。MS：(ESI,m/z)：358[M+H]⁺。

以下化合物根據上文針對實例42所概述之程序合成。

實例43. 6-((6-(羥基胺甲醯基)-3-側氧基-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(I-181)

步驟1 ：4-((2-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將6-(羥基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(83.9mg，0.32mmol，1.20當量)、DCM(10mL)、TEA(0.06mL，0.40mmol，1.50當量)放入25mL圓底燒瓶中。接著在攪拌下在0℃下逐滴添加MsCl(0.03mL，0.32mmol，1.2當量)。將所得溶液在0℃下攪拌2h，且接著在真空下濃縮，得到6-((甲基磺醯氧基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯粗產物。接著將粗產物溶解於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，向以上物質添加3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(55mg，0.27mmol，1.00當量)、Cs₂CO₃(173mg，0.53mmol，2.00當量)。將所得溶液在室溫(25℃)下攪拌2h，且接著用30mL水稀釋，用2×30mL乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物經由製備型TLC(用乙酸乙酯/石油醚(1：3)溶離)純化，得到呈黃色固體狀之4-((2-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(80mg，67%)。MS：(ESI,m/z)：453[M+H]⁺。

步驟2：6-((6-(羥基胺甲醯基)-3-側氧基-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯)

將4-((2-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(80mg，0.18mmol，1.00當量)、THF/MeOH (4/1)(3mL)、NH₂OH(50%於水中)(0.70mL，10.62mmol，60.00當量)放入25mL圓底燒瓶中。接著在攪拌下逐滴添加NaOH(1M)(0.35mL，0.35mmol，2.00當量)。在室溫(25℃)下攪拌所得溶液2h。將固體過濾出。將粗產物經由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱，XSelect CSH製備型C18 OBD管柱，5um，19×150mm；移動相，水(0.1% FA)及ACN(在7min內25.0% ACN至多60.0%)；偵測器，UV 254及220nm。將所收集溶離份凍乾，得到呈白色固體狀之6-((6-(羥基胺甲醯基)-3-側氧基-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(29.2mg，36.5%)。¹H-NMR：(DMSO,400MHz,ppm)：δ11.13(s,1H),8.97(s,1H),7.39-7.37(m,2H),7.13-7.05(m,4H),5.13(s,2H),4.86(s,2H),4.44(s,2H),3.52-3.49(m,2H),2.73-2.70(m,2H),1.41(s,9H)。MS：(ESI,m/z)：453[M+H]⁺。

實例44. N-羥基-4-((1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-182)

步驟1 ：4-((1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯(83mg，0.40mmol，1.00當量)、四氫呋喃(5mL)、Cs₂CO₃(264mg，0.81mmol，2.00當量)、6-(溴甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉氫溴酸鹽(130mg，0.40mmol，1.00當量)放入20mL小瓶中。將所得溶液在60℃下攪拌隔夜，且接著冷卻至室溫。將所得溶液用15mL水稀釋，用2×15mL乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物經由製備型TLC(用乙酸乙酯/石油醚(1：3)溶離)純化，得到呈黃色油狀物之4-((1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(15mg，10%)。MS：(ESI,m/z)：367[M+H]⁺。

步驟2 ：N-羥基-4-((1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺

將4-((1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(15mg，0.04mmol，1.00當量)、THF/MeOH(4/1)(1mL)、NH₂OH(50%於水中)(0.16mL，2.45mmol，60.00當量)放入25mL圓底燒瓶中。接著在攪拌下逐滴添加NaOH(1M)(0.08mL，0.08mmol，2.00當量)。在室溫(25℃)下攪拌所得溶液2h。將固體過濾出。將粗產物經由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，5μm，19×150mm；移動相，水(0.1% FA)及ACN(在7min內5.0% ACN至多40.0%)；偵測器，UV 254nm。將所收集溶離份凍乾，得到呈粉紅色固體狀之N-羥基-4-((1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(2.1mg，14%)。¹H-NMR：(DMSO,300MHz,ppm)δ11.15(s,1H),9.03(s,1H),7.50(s,1H),7.39-7.36(m,1H),7.05-7.02(m,1H),6.92-6.90(m,1H),6.84(s,1H),6.50-6.47(m,1H),4.99(s,2H),4.81(s,2H),3.14-3.11(m,2H),2.99(s,3H),2.65-2.60(m,2H),1.85-1.84(m,2H)。MS：(ESI,m/z)：368[M+H]⁺。

以下化合物根據上文針對實例44所概述之程序合成。

實例45. 4-(2,4-二甲氧基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-194)

步驟1 ：1-(氯甲基)-2,4-二甲氧基苯

將(2,4-二甲氧基苯基)甲醇(100mg，0.59mmol，1.00當量)、二氯甲烷(6mL)放入用氮氣之惰性氛圍吹掃且維持之50mL 3頸圓底燒瓶中。接著在攪拌下在0℃下逐滴添加亞硫醯氯(0.05mL，0.71mmol，1.20當量)。接著將一滴DMF添加至混合物中。將所得溶液在0℃下在水/冰浴中攪拌1h。將所得混合物在真空下濃縮，得到呈黃色油狀物之1-(氯甲基)-2,4-二甲氧基苯(150mg，60%純度)。產物未經進一步純化直接用於下一步驟。

步驟2 ：4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯(99mg，0.48mmol，1.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(6mL)、Cs₂CO₃(315mg，0.97mmol，2.00當量)及1-(氯甲基)-2,4-二甲氧基苯(150mg，0.48mmol，1.00當量，60%純度)放入50mL圓底燒瓶中。將所得溶液在室溫(16℃)下攪拌18h，且接著用20mL水稀釋，用3×20mL乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物經由矽膠管柱層析(用乙酸乙酯/石油醚(1：2)溶離)純化，得到呈灰白色固體狀之4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯)(60mg，35%)。MS：(ESI,m/z)：358[M+H]⁺。

步驟3 ：4-(2,4-二甲氧基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺

將4-(2,4-二甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(60mg，0.17mmol，1.00當量)、THF/MeOH(4/1)(4mL)、NH₂OH(50%於水中)(1.3mL，20.17mmol，120.00當量)、NaOH(1M)(0.34mL，0.34mmol，2.00當量)放入10mL圓底燒瓶中。在室溫(16℃)下攪拌所得溶液2h。將固體過濾出。將粗產物經由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱，XSelect CSH製備型C18 OBD管柱，5μm，19*150mm；移動相，水(0.1% FA)及ACN(在7min內15.0% ACN至多55.0%)；偵測器，UV 254及220nm。將所收集溶離份凍乾，得到呈白色固體狀之4-(2,4-二甲氧基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(14.6mg，24%)。¹H-NMR(DMSO,300MHz)δ(ppm)：11.13(s,1H),8.95(s,1H), 7.39-7.36(m,2H),7.06(d,J=8.7Hz,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.61(d,J=2.4Hz,1H),6.43-6.39(m,1H),5.00(s,2H),4.84(s,2H),3.88(s,3H),3.72(s,3H)。MS：(ESI,m/z)：359[M+H]⁺。

實例46. 4-(2-(4-氟苯胺基)-2-側氧基乙基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-195)

步驟1 ：2-氯-N-(4-氟苯基)乙醯胺

將4-氟苯胺(2g，18.00mmol，1.00當量)、DCM(40mL)、TEA(5mL，35.97mmol，2.00當量)放入150mL圓底燒瓶中。接著在攪拌下在0℃下逐滴添加2-氯乙醯基氯化物(2.03mL，27.00mmol，1.50當量)。在室溫(20℃)下攪拌所得溶液5h。將所得混合物用1×20ml HCl(1mol/L)、2×20ml NaHCO₃(飽和水溶液)及1×20mL鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物經由矽膠管柱層析(用乙酸乙酯/石油醚(1：10)溶離)純化，得到呈灰白色固體狀之2-氯-N-(4-氟苯基)乙醯胺(2.4g，71%)。MS(ESI,m/z)：188[M+H]⁺。

步驟2 ：4-(2-(4-氟苯胺基)-2-側氧基乙基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯(200mg，0.97mmol，1.00當量)、DMF(3mL)、Cs₂CO₃(805mg，2.47mmol，2.55當量)、2-氯-N-(4-氟苯基)乙醯胺(273mg，1.46mmol，1.50當量)放入50mL圓底燒瓶中。在室溫(24℃)下攪拌所得溶液1h。將固體過濾出。將粗產物經由反相管柱在以下條件下純化：管柱，C18矽膠，40g，20-45μm，100A；移動相：含有0.5% FA及CH₃CN(在30min內10% CH₃CN至多72%)之水；偵測器，UV 254nm。將所收集溶離份在真空下濃縮，得到呈白色固體狀之4-(2-(4-氟苯胺基)-2-側氧基乙基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(100mg，29%)。MS(ESI,m/z)：359[M+H]⁺。

步驟3 ：4-(2-(4-氟苯胺基)-2-側氧基乙基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺

將4-(2-(4-氟苯胺基)-2-側氧基乙基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(51mg，0.14mmol，1.00當量)、THF/MeOH(4/1)(3mL)放入50 mL圓底燒瓶中。接著在0-10℃下添加NaOH(1M)(0.28mL，0.28mmol，2.00當量)及NH₂OH(50%於水中)(1.13mL，17.12mmol，122當量)。在室溫(27℃)下攪拌所得溶液隔夜。將粗產物經由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XSelect CSH製備型C18 OBD管柱，5μm，19×150mm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：在7min內15% B至65% B；254/220nm。將所收集溶離份凍乾，得到呈灰白色固體狀之4-(2-(4-氟苯胺基)-2-側氧基乙基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(13.7mg，27%)。¹H-NMR：(DMSO,300MHz,ppm)：δ11.19(s,1H),10.43(s,1H),9.02(s,1H),7.63-7.59(m,2H),7.48-7.45(m,2H),7.21-7.09(m,3H),4.80-4.77(m,4H)。MS(ESI,m/z)：360[M+H]⁺。

實例47. N-羥基-4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-196)

步驟1 ：(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)甲醇

將4-(羥基甲基)酚(2.49g，20.06mmol，1.00當量)、EtOH(20mL)放入100mL 3頸圓底燒瓶中。接著添加NaOH(800mg，20.00mmol，1.00當量)於水(1mL)中。在80℃下攪拌30分鐘之後，在80℃下在20min內添加1-溴-2-甲氧基乙烷(1.90mL，20.00mmol，1.00當量)。將所得溶液在80℃下攪拌隔夜，且接著冷卻至室溫，在真空下濃縮反應混合物。將殘餘物經由反相管柱在以下條件下純化：管柱，C18矽膠，120g，20-45μm，100A；移動相：含有10mmol/L NH₄HCO₃及CH₃CN(在30min內5% CH₃CN至多60%)之水；偵測器，UV 254nm。將所收集溶離份在真空下濃縮，得到呈黃色油狀物之(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)甲醇(1.54g，42%)。¹H-NMR：(DMSO,400MHz,ppm)：δ 7.22(d,J=8.8Hz,2H),6.89(d,J=8.4Hz,2H),5.06-5.03(m,1H),4.42(d,J=5.2Hz,2H),4.08-4.06(m,2H),3.66-3.64(m,2H),3.31(s,3H)。

步驟2 ：4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)甲醇(117mg，0.64mmol，1.00當量)、THF(20mL)、3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯(133mg，0.64mmol，1.00當量)、PPh₃(253mg，0.97mmol，1.50當量)放入用氮氣之惰性氛圍吹掃且維持之25mL圓底燒瓶中。在攪拌下在10℃下向此物質逐滴添加DIAD(0.19mL，0.97mmol，1.50當量)。將所得溶液在室溫(22℃)下攪拌隔夜，且接著在真空下濃縮。將殘餘物經由矽膠管柱層析(用乙酸乙酯/石油醚(1：3)溶離)純化，得到呈黃色油狀物之4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(54mg，23%)。MS：(ESI,m/z)：372[M+H]⁺。

步驟3 ：N-羥基-4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺

將4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(50mg，0.13mmol，1.00當量)、THF/MeOH(4/1)(2.5mL)放入25mL圓底燒瓶中。接著在10℃下添加NH₂OH(50%於水中)(1.07mL，16.19mmol，125.00當量)及NaOH(1M)(0.25mL，0.25mmol，2.00當量)。在室溫(27℃)下攪拌所得溶液2h。將粗產物經由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge C18 OBD製備型管柱，100Å，5μm，19mm×250mm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：在7min內35% B至55% B；254nm。將所收集溶離份凍乾，得到呈灰白色固體狀之N-羥基-4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(16.5mg，33%)。¹H-NMR：(DMSO,300MHz,ppm)： δ11.11(br,1H),8.99(s,1H),7.45(s,1H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),7.21(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),6.91(d,J=8.7Hz,2H),5.12(s,2H),4.86(s,2H),4.07-4.04(m,2H),3.65-3.62(m,2H),3.34(s,3H).MS：(ESI,m/z)：373[M+H]⁺。

以下化合物根據上文針對實例47所概述之程序合成。

實例48. N-羥基-3-側氧基-4-((1-苯基哌啶-4-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-198)

步驟1 ：4-((1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(692mg，3.21mmol，1.00當量)、THF(50mL)、3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯(664mg，3.21mmol，1.00當量)、PPh₃(1.27g，4.84mmol，1.50當量)放入用氮氣之惰性氛圍吹掃且維持之250mL圓底燒瓶中。接著在攪拌下在0-10℃下逐滴添加DIAD(0.96mL，4.84mmol，1.50當量)。將所得溶液在室溫(23℃)下攪拌隔夜，且接著在真空下濃縮。將殘餘物經由矽膠管柱層析(用乙酸乙酯/石油醚(1：2)溶離)純化，得到呈白色固體狀之4-((1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(300mg，23%)。MS(ESI,m/z)：405[M+H]⁺。

步驟2 ：3-側氧基-4-(哌啶-4-基甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將4-((1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(170mg，0.42mmol，1.00當量)、DCM(3mL)、TFA(1mL)放入50mL圓底燒瓶中。將所得溶液在室溫(28℃)下攪拌2h，且接著在真空下濃縮。將殘餘物經由反相管柱在以下條件下純化：管柱，C18矽膠，40g，20-45μm，100A；移動相：含有10mmol/L NH₄HCO₃及CH₃CN(在30min內5% CH₃CN至多55%)之水；偵測器，UV 254nm。將所收集溶離份在真空下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之3-側氧基-4-(哌啶-4-基甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(108mg，84%)。MS(ESI,m/z)：305[M+H]⁺。

步驟3 ：3-側氧基-4-((1-苯基哌啶-4-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將3-側氧基-4-(哌啶-4-基甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(50mg，0.16mmol，1.00當量)、甲苯(10mL)、溴苯(52mg，0.33mmol，2.00當量)、RuPhos(8mg，0.02mmol，0.10當量)、第2代RuPhos預催化劑(26mg，0.03mmol，0.20當量)、Cs₂CO₃(161mg，0.49mmol，3.00當量)放入用氮氣之惰性氛圍吹掃且維持之50mL圓底燒瓶中。將所得溶液在100℃下攪拌隔夜，且接著冷卻至室溫，過濾出固體，且在真空中濃縮濾液。將殘餘物經由矽膠管柱層析 (用乙酸乙酯/石油醚(1：2)溶離)純化，得到呈淡黃色固體狀之3-側氧基-4-((1-苯基哌啶-4-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(35mg，56%)。MS(ESI,m/z)：381[M+H]⁺。

步驟4 ：N-羥基-3-側氧基-4-((1-苯基哌啶-4-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺

將3-側氧基-4-((1-苯基哌啶-4-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(48mg，0.13mmol，1.00當量)、THF/MeOH(4/1)(2.5mL)放入50mL圓底燒瓶中。接著在0-10℃下添加NaOH(1M)(0.25mL，0.25mmol，2.00當量)及NH₂OH(50%於水中)(1.00mL，15.15mmol，116.00當量)。在室溫(20℃)下攪拌所得溶液2h。將粗產物經由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XSelect CSH製備型C18 OBD管柱，5μm，19×150mm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：在7min內2% B至25% B；UV 254/220nm。將所收集溶離份凍乾，得到呈灰白色固體狀之N-羥基-3-側氧基-4-((1-苯基哌啶-4-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(20.9mg，43.4%)。¹H-NMR：(DMSO,300MHz,ppm)：δ11.25(s,1H),9.04(s,1H),7.58(s,1H),7.48-4.45(m,1H),7.20-7.15(m,2H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),6.90(d,J=8.1Hz,2H),6.75-6.70(m,1H),4.73(s,2H),3.92 (d,J=7.2Hz,2H),3.67-3.65(m,2H),2.63-2.55(m,2H),1.92-1.83(m,1H),1.70-1.65(m,2H),1.37-1.34(m,2H)。MS(ESI,m/z)：382[M+H]⁺。

實例49. N-羥基-4-((1-異丁醯基哌啶-4-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-199)

步驟1 ：1-(4-(羥基甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮

將哌啶-4-基甲醇(4g，34.73mmol，1.00當量)、MeOH(60mL)、DIEA(16.41mL，104.34mmol，3.00當量)放入250mL圓底燒瓶中。接著在攪拌下在0℃下逐滴添加2-甲基丙醯基氯化物(4.3mL，41.29mmol，1.20當量)，在0℃下攪拌所得溶液2h。反應藉由添加2mL水淬滅，且接著在真空下濃縮。將殘餘物經由反相管柱在以下條件下純化：管柱，C18矽膠，120g，20-45μm，100A；移動相含有0.5% FA及CH₃CN(在30min內5% CH₃CN至多68%)之水；偵測器，UV 254nm。將所收集溶離份在真空下濃縮，得到呈白色固體狀之1-(4-(羥基甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮((1g，16%)。MS(ESI,m/z)：186[M+H]⁺。

步驟2 ：4-((1-異丁醯基哌啶-4-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將1-(4-(羥基甲基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(200mg，1.08mmol，1.00當量)、THF(72mL)、3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯(224mg，1.08mmol，1.00當量)、PPh₃(262mg，1.62mmol，1.50當量)放入用氮氣之惰性氛圍吹掃且維持之250mL圓底燒瓶中。接著在攪拌下在0℃下逐滴添加DIAD(0.32mL，1.62mmol，1.50當量)。將所得溶液在室溫(26℃)下攪拌隔夜，且接著在真空下濃縮。將殘餘物經由反相管柱在以下條件下純化：管柱，C18矽膠，40g，20-45μm，100A；移動相：含有0.5% FA及CH₃CN(在30min內5% CH₃CN至多50%)之水；偵測器，UV 254nm。將所收集溶離份在真空下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之4-((1-異丁醯基哌啶-4-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(45mg，11%)。MS(ESI,m/z)：375[M+H]⁺。

步驟3 ：N-羥基-4-((1-異丁醯基哌啶-4-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺

將4-((1-異丁醯基哌啶-4-基)甲基)-3-側氧基- 3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(37mg，0.10mmol，1.00當量)、THF/MeOH(4/1)(6mL)放入50mL圓底燒瓶中。接著在0-10℃下添加NaOH(1M)(0.20mL，0.20mmol，2.00當量)及NH₂OH(50%於水中)(0.78mL，11.87mmol，119當量)。在室溫(25℃)下攪拌所得溶液1h。將粗產物經由製備型HPLC在以下條件下純化：XBridge C18 OBD製備型管柱，100A，5μm，19mm×250mm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：在7min內35% B至55% B；偵測器，UV 254nm。將所收集溶離份凍乾，得到呈灰白色固體狀之N-羥基-4-((1-異丁醯基哌啶-4-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(12.9mg，34.7%)。¹H-NMR：(DMSO,400MHz,ppm)：δ 11.25(s,1H),9.07(s,1H),7.55(s,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),4.72(s,2H),4.38-4.35(m,1H),3.94-3.87(m,3H),2.97-2.81(m,2H),2.48-2.40(m,1H),1.89-1.96(m,1H),1.68-1.59(m,2H),1.16-0.98(m,8H)。MS(ESI,m/z)：376[M+H]⁺。

實例50. 4-((1H-吲哚-3-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-200)

步驟1 ：4-((1-(第三丁氧基羰基)-1H-吲哚-3-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯(134mg，0.65mmol，1.00當量)、THF(10mL)、Cs₂CO₃(423mg，1.30mmol，2.00當量)放入50mL圓底燒瓶中。接著在0℃下添加3-(溴甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(200mg，0.65mmol，1.00當量)。在室溫(20℃)下攪拌所得溶液2h。過濾出固體，且在真空中濃縮濾液。將殘餘物經由反相管柱在以下條件下純化：管柱，C18矽膠，40g，20-45μm，100A；移動相：含有0.5% FA及CH₃CN(在30min內5% CH₃CN至多60%)之水；偵測器，UV 254nm。將所收集溶離份在真空下濃縮，得到呈白色固體狀之4-((1-(第三丁氧基羰基)-1H-吲哚-3-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(50mg，18%)。MS(ESI,m/z)：437[M+H]⁺。

步驟2 ：4-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將4-((1-(第三丁氧基羰基)-1H-吲哚-3-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(50mg，0.11mmol，1.00當量)、DCM(3mL)、TFA(1mL)放入50mL圓底燒瓶中。將所得溶液在室溫(27℃)下攪拌2h，且接著在真空下濃縮。將殘餘物經由反相管柱在以下條件下純化：管柱，C18矽膠，40g，20-45μm，100A；移動相：含有10mmol/L NH₄HCO₃及CH₃CN(在30min內5% CH₃CN至多50%)之水；偵測器，UV 254nm。將所收集溶離份在真空下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之4-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(20mg，52%)。MS(ESI,m/z)：337[M+H]⁺。

步驟3 ：4-((1H-吲哚-3-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺

將4-((1H-吲哚-3-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(20mg，0.06mmol，1.00當量)、THF/MeOH(3mL)放入50mL圓底燒瓶中。接著在0-10℃下添加NaOH(1M)(0.12mL，0.12mmol，2.00當量)及NH₂OH(50%於水中)(0.47mL，7.14mmol，119.00當量)。在室溫(26℃)下攪拌所得溶液1h。將粗產物經由製備型HPLC在以下條件下純化：XBridge C18 OBD製備型管柱，100A，5μm，19mm×250mm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：在7min內25% B至45% B；254nm。將所收集溶離份凍乾，得到呈粉紅色固體狀之4-((1H-吲哚-3-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(5.7mg，28%)。¹H-NMR：(DMSO,400MHz,ppm)：δ 11.15(br,1H),11.01(s,1H),9.01(br,1H),7.78(s,1H),7.60(d,J=7.6Hz,1H),7.39-7.32(m,3H),7.08-7.06(m,1H),7.01-6.99(m,2H),5.34(s,2H),4.81(s,2H)。MS(ESI,m/z)：338[M+H]⁺。

實例51. 4-((1-氰基吲哚嗪-2-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-201)

步驟1 ：2-(氯甲基)吲哚嗪-1-甲腈

將1,3-二氯丙烷-2-酮(3.87g，30.48mmol，1.20當量)、DMF(10mL)、2-(吡啶-2-基)乙腈(3g， 25.39mmol，1.00當量)、TMSCl(12.93mL，100.30mmol，4.00當量)放入30mL密封管中。將所得溶液在100℃下攪拌4h，且接著冷卻至室溫，在真空下濃縮所得混合物，將粗產物經由反相管柱在以下條件下純化：管柱，C18矽膠，120g，20-45μm，100A；移動相：含有0.5% FA及CH₃CN(在40min內30% CH₃CN至多50%)之水；偵測器，UV 254nm。將所收集溶離份在真空下濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(氯甲基)吲哚嗪-1-甲腈(1.1g，23%)。MS：(ESI,m/z)：191[M+H]⁺。

步驟2 ：4-((1-氰基吲哚嗪-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯(182mg，0.88mmol，1.00當量)、DMF(10mL)、2-(氯甲基)吲哚嗪-1-甲腈)(167mg，0.88mmol，1.00當量)、Cs₂CO₃(572mg，1.76mmol，2.00當量)放入25mL圓底燒瓶中。在室溫(29℃)下攪拌所得溶液2.5h。過濾出固體，且在真空中濃縮濾液，將粗產物經由反相管柱在以下條件下純化：管柱，C18矽膠，40g，20-45μm，100A；移動相：含有0.1% FA及CH₃CN(在30min內5% CH₃CN至多40%)之水；偵測器，UV 254nm。將所收集溶離份在真空下濃縮，得到呈灰白色固體狀之4-((1-氰基吲哚嗪-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(100mg，32%)。MS： (ESI,m/z)：362[M+H]⁺。

步驟3 ：4-((1-氰基吲哚嗪-2-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺

將4-((1-氰基吲哚嗪-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(50mg，0.14mmol，1.00當量)、THF/MeOH(4/1)(2.5mL)放入25mL圓底燒瓶中。接著在0-10℃下添加NH₂OH(50%於H₂O中)(1.09mL，16.5mmol，118.00當量)及NaOH(1M)(0.3mL，0.3mmol，2.00當量)。在室溫(26℃)下攪拌所得溶液2.5h。將粗產物經由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge C18 OBD製備型管柱，100A，5μm，19mm×250mm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：在7min內20% B至40% B；254nm。將所收集溶離份凍乾，得到呈淡棕色固體狀之4-((1-氰基吲哚嗪-2-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(18.9mg，38%)。¹H-NMR：(DMSO,400MHz,ppm)：δ11.11(br,1 H),8.97(br,1H),8.44(d,J=6.8Hz,1H),7.60-7.58(m,2H),7.46-7.41(m,2H),7.21-7.17(m,1H),7.10(d,J=8.4Hz,1H),6.91-6.87(m,1H),5.34(s,2H),4.84(s,2H)。MS：(ESI,m/z)：363[M+H]⁺。

實例52. N-羥基-3-側氧基-4-((4-苯基噁唑-2-基)甲基)-3,4- 二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-202)

步驟1：2-(苯甲氧基)乙醯胺

將7M NH₃(g)/MeOH(50mL)及2-(苯甲氧基)乙酸乙酯(15g，77.23mmol，1.00當量)放入250mL圓底燒瓶中。將所得溶液在室溫(25℃)下攪拌5h，且接著在真空下濃縮。將粗產物自200mL PE/DCM(20/1)再結晶，得到呈白色固體狀之2-(苯甲氧基)乙醯胺(11g，86%)。MS：(ESI,m/z)：166[M+H]⁺。

步驟2 ：2-(苯甲氧基甲基)-4-苯基噁唑

將2-溴-1-苯基乙-1-酮(4g，19.98mmol，1.00當量)、DMF(10mL)、2-(苯甲氧基)乙醯胺(3.3g，19.98mmol，1.00當量)放入30mL小瓶中。將所得溶液在130℃下攪拌6h，且接著冷卻至室溫，且在真空下濃縮，將殘餘物經由反相管柱在以下條件下純化：管柱，C18矽膠，120g，20-45μm，100A；移動相：含有10mmol/L NH₄HCO₃及CH₃CN(在40min內5% CH₃CN至多70%)之水；偵測器，UV 254nm。將所收集溶離份在真空下濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(苯甲氧基甲基)-4- 苯基噁唑(1.1g，21%)。MS：(ESI,m/z)：266[M+H]⁺。

步驟3 ：(4-苯基噁唑-2-基)甲醇

將2-(苯甲氧基甲基)-4-苯基噁唑(900mg，3.39mmol，1.00當量)、DCM(20mL)放入100mL 3頸圓底燒瓶中。接著在攪拌下在-78℃下逐滴添加BBr₃(1M)(8.5mL，8.5mmol，2.50當量)。將所得溶液在室溫(25℃)下攪拌2h，且接著反應藉由在0℃下添加8mL NaHCO₃(飽和水溶液)淬滅。將所得溶液用3×20mL水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物經由矽膠管柱層析(用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離)純化，得到呈黃色固體狀之(4-苯基噁唑-2-基)甲醇(320mg，54%)。MS：(ESI,m/z)：176[M+H]⁺。

步驟4 ：3-側氧基-4-((4-苯基噁唑-2-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(95mg，0.46mmol，1.00當量)、THF(10mL)、PPh₃(180mg，0.69mmol，1.50當量)、(4-苯基噁唑-2-基)甲醇(80mg，0.46mmol，1.00當量)放入30mL小瓶中。接著在攪拌下在0℃下逐滴添加DIAD(0.13mL，0.68mmol，1.50當量)。將所得溶液在室溫(25℃)下攪拌隔夜，且接著在真空下濃縮。將殘餘物經由矽膠管柱層析(用乙酸乙酯/石油醚(1：2)溶離)純化，得到呈黃色固體狀之3-側氧基-4-((4-苯基噁唑-2-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(200mg，96%，80%純度)。MS：(ESI,m/z)：365[M+H]⁺。

步驟5 ：N-羥基-3-側氧基-4-((4-苯基噁唑-2-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺

將3-側氧基-4-((4-苯基噁唑-2-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(100mg，0.22mmol，1.00當量，80%純度)、THF/MeOH(4/1)(4mL)放入30mL小瓶中。接著在0-10℃下添加NaOH(1M)(0.5mL，0.5mmol，2.30當量)及NH₂OH(50%於水中)(2.18mL，33.00mmol，150.00當量)。在室溫(25℃)下攪拌所得溶液1h。將粗產物經由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：XBridge C18 OBD製備型管柱，100A，5μm，19mm×250mm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：在7min內20% B至45% B；254nm。將所收集溶離份凍乾，得到呈灰白色固體狀之N-羥基-3-側氧基-4-((4-苯基噁唑-2-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(24.8mg，27%)。¹H-NMR：(DMSO,300MHz,ppm)：δ 11.14(br,1H),9.02(br,1H),8.58(s,1H),7.74-7.69(m,3H),7.48-7.29(m,4H),7.11(d,J=5.4Hz,1H),5.36(s,2H),4.85(s,2H)。MS：(ESI,m/z)：366[M+H]⁺。

實例53. 4-((1H-吲唑-3-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-203)

步驟1：(1H-吲唑-3-基)甲醇

將1H-吲唑-3-甲酸(5g，30.84mmol，1.00當量)、THF(25mL)放入用氮氣之惰性氛圍吹掃且維持之250mL 3頸圓底燒瓶中。接著在0℃下逐份添加LiAlH₄(2.30g，60.60mmol，2.00當量)。將所得溶液在室溫(25℃)下攪拌2h，且接著反應藉由在0℃下添加2.3mL水、6.9mL NaOH(1M)及2.3mL水淬滅。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。將殘餘物經由矽膠管柱層析(用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離)純化，得到呈白色固體狀之(1H-吲唑-3-基)甲醇(2.0g，44%)。MS(ESI,m/z)：149[M+H]⁺。

步驟2 ：3-(羥基甲基)-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯

將(1H-吲唑-3-基)甲醇(200mg，1.35mmol，1.00當量)、THF(5mL)、TEA(0.21mL， 1.47mmol，1.09當量)、(Boc)₂O(293mg，1.34mmol，0.99當量)放入25mL圓底燒瓶中。將所得溶液在室溫(25℃)下攪拌隔夜，且接著在真空下濃縮。將殘餘物經由矽膠管柱層析(用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離)純化，得到呈白色固體狀之3-(羥基甲基)-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯(130mg，39%)。MS(ESI,m/z)：249[M+H]⁺。

步驟3 ：4-((1-(第三丁氧基羰基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將3-(羥基甲基)-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯(80mg，0.32mmol，1.00當量)、THF(6mL)、3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯(66mg，0.32mmol，1.00當量)、PPh₃(126mg，0.48mmol，1.50當量)放入用氮氣之惰性氛圍吹掃且維持之30mL小瓶中。接著在攪拌下在0℃下逐滴添加DIAD(0.10mL，0.48mmol，1.50當量)。將所得溶液在室溫(25℃)下攪拌隔夜，且接著在真空下濃縮。將殘餘物經由反相管柱在以下條件下純化：管柱，C18矽膠，40g，20-45μm，100A；移動相：含有10mmol/L NH₄HCO₃及CH₃CN(在30min內5% CH₃CN至多80%)之水；偵測器，UV 254nm。將所收集溶離份在真空下濃縮，得到呈白色固體狀之4-((1-(第三丁氧基羰基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(100mg，71%)。MS(ESI,m/z)：438[M+H]⁺。

步驟4 ：4-((1H-吲唑-3-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將4-((1-(第三丁氧基羰基)-1H-吲唑-3-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(100mg，0.23mmol，1.00當量)、DCM(3mL)、TFA(1mL)放入25mL圓底燒瓶中。將所得溶液在室溫(25℃)下攪拌1.5h，且接著在真空下濃縮。將殘餘物經由反相管柱在以下條件下純化：管柱，C18矽膠，40g，20-45μm，100A；移動相：含有10mmol/L NH₄HCO₃及CH₃CN(在20min內5% CH₃CN至多70%)之水；偵測器，UV 254nm。將所收集溶離份在真空下濃縮，得到呈白色固體狀之4-((1H-吲唑-3-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(50mg，65%)。MS(ESI,m/z)：338[M+H]⁺。

步驟5 ：4-((1H-吲唑-3-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺

將4-((1H-吲唑-3-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(50mg，0.15mmol，1.00當量)、THF/MeOH(4/1)(1mL)放入25mL圓底燒瓶中。接著在0-10℃下添加NH₂OH(50%於水中)(1.17mL，17.71mmol，119.49當量)及NaOH(1M)(0.3mL，0.3mmol，2.00當量)。在室溫(25℃)下攪拌所得溶液3h。將混合物經由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱，XSelect CSH製備型C18 OBD管柱，100A，5μm，19×150mm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN(在7min內25.0% B至多50.0% B)；偵測器，UV 254/220nm。將所收集溶離份凍乾，得到呈白色固體狀之4-((1H-吲唑-3-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(31.7mg，63%)。¹H-NMR：(DMSO,400MHz,ppm)：δ 12.98(s,1H),11.12(br,1H),8.99(br,1H),7.89(s,1H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.36-7.32(m,2H),7.12-7.09(m,1H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),5.51(s,2H),4.83(s,2H)。MS(ESI,m/z)：339[M+H]⁺。

實例54. N-羥基-3-側氧基-4-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)甲基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲醯胺(I-204)

步驟1 ：5-苯基-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡 唑-3-甲酸乙酯

將5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1g，4.62mmol，1.00當量)、THF(10mL)放入用氮氣之惰性氛圍吹掃且維持之50mL 3頸圓底燒瓶中。接著在0℃下逐份添加NaH(297mg，7.43mmol，1.61當量，60%)。在室溫(25℃)下攪拌所得溶液15min。向此物質在0℃下添加SEMCl(0.96mL，5.92mmol，1.28當量)。將所得溶液在室溫(25℃)下攪拌1h，且接著傾入至10mL水/冰中。將所得溶液用3×15mL二氯甲烷萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物經由矽膠管柱層析(用乙酸乙酯/石油醚(1：3)溶離)純化，得到呈淡黃色油狀物之5-苯基-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯)(1.2g，75%)。MS(ESI,m/z)：347[M+H]⁺。

步驟2 ：(5-苯基-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-3-基)甲醇

將5-苯基-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(600mg，1.73mmol，1.00當量)、THF(5mL)放入用氮氣之惰性氛圍吹掃且維持之50mL 3頸圓底燒瓶中。接著在0℃下逐份添加LiAlH₄(132mg，3.48mmol，2.01當量)。將所得溶液在室溫(25℃)下攪拌2h，且接著反應藉由添加0.13mL水、0.39mL NaOH(1M)及0.13mL水淬滅。將固體過濾出。在真空下濃縮濾液。將殘餘物經由矽膠管柱層析(用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離)純化，得到呈黃色油狀物之(5-苯基-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-3-基)甲醇(400mg，76%)。MS(ESI,m/z)：305[M+H]⁺。

步驟3 ：3-側氧基-4-[(5-苯基-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-3-基)甲基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯

將(5-苯基-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-3-基)甲醇(200mg，0.66mmol，1.00當量)、THF(6mL)、3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯(137mg，0.66mmol，1.00當量)、PPh₃(259mg，0.99mmol，1.50當量)放入用氮氣之惰性氛圍吹掃且維持之30mL小瓶中。接著在攪拌下在0℃下逐滴添加DIAD(0.20mL，0.98mmol，1.50當量)。將所得溶液在室溫(25℃)下攪拌隔夜，且接著在真空下濃縮。將殘餘物經由矽膠管柱層析(用乙酸乙酯/石油醚(1：3)溶離)純化，得到呈白色油狀物之3-側氧基-4-[(5-苯基-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-3-基)甲基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯(300mg，93%)。MS(ESI,m/z)：494[M+H]⁺。

步驟4 ：3-側氧基-4-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)甲基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯

將3-側氧基-4-[(5-苯基-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑-3-基)甲基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯(150mg，0.30mmol，1.00當量)、DCM(3mL)、TFA(1mL)放入25mL圓底燒瓶中。將所得溶液在室溫(25℃)下攪拌1h，且接著在真空下濃縮。將殘餘物經由製備型TLC(用乙酸乙酯/石油醚(1：3)溶離)純化，得到呈白色固體狀之3-側氧基-4-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)甲基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯(100mg，92%)。MS(ESI,m/z)：364[M+H]⁺。

步驟5 ：N-羥基-3-側氧基-4-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)甲基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲醯胺

將3-側氧基-4-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)甲基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯(60mg，0.17mmol，1.00當量)、THF/MeOH(4/1)(2mL)放入25mL圓底燒瓶中。接著在0-10℃下添加NH₂OH(50%於水中)(1.31mL，19.83mmol，120.10當量)及NaOH(1M)(0.3mL，0.3mmol，2.00當量)。在室溫(25℃)下攪拌所得溶液3h。將粗產物經由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱，XSelect CSH製備型C18 OBD管柱，100A，5μm，19×150mm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN(在7min內20.0% B至多50.0% B)；偵測器，UV 254nm。將所收集溶離份凍乾，得到呈白色固體狀之N-羥基-3-側氧基-4-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)甲基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲醯胺(28.7mg，48%)。¹H-NMR：(DMSO,400MHz,ppm)：δ13.22(br,1H),11.15(s,1H),8.98(s,1H),7.73-7.67(m,3H),7.42-7.32(m,4H),7.05(d,J=8.0Hz,1H),6.56(s,1H),5.13(s,2H),4.81(s,2H)。MS(ESI,m/z)：365[M+H]⁺。

實例55. N-羥基-3-側氧基-4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-205)

步驟1 ：1-苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯

將1H-咪唑-4-甲酸乙酯(5g，35.68mmol，1.00當量)、DMF(30mL)、碘苯(4.80mL，42.84mmol，1.20當量)、Cu(OAc)₂(646mg，3.56mmol，0.10當量)、Cs₂CO₃(23.2g，71.21mmol，2.00當量)放入用氮氣之惰性氛圍吹掃且維持之250mL 3頸圓底燒瓶中。將所得溶液在110℃下攪拌隔夜，且接著冷卻至室溫，將混合物傾入至200mL水中，用2×60mL二氯甲烷萃取，用2×40mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物經由矽膠管柱層析(用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離)純化，得到呈白色固體狀之1-苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(1.5g，19%)。MS(ESI,m/z)：217[M+H]⁺。

步驟2 ：(1-苯基-1H-咪唑-4-基)甲醇

將1-苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(190mg，0.88mmol，1.00當量)、THF(10mL)放入用氮氣之惰性氛圍吹掃且維持之25mL 3頸圓底燒瓶中。接著在0℃下逐份添加LiAlH₄(67mg，1.77mmol，2.01當量)。將所得溶液在室溫(25℃)下攪拌1h，且接著反應藉由添加0.07mL水、0.20mL NaOH(1M)及0.07mL水淬滅。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。將殘餘物經由矽膠管柱層析(用甲醇/二氯甲烷(1/10)溶離)純化，得到呈白色固體狀之(1-苯基-1H-咪唑-4-基)甲醇(120mg，78%)。MS(ESI,m/z)：175[M+H]⁺。

步驟3 ：3-側氧基-4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將(1-苯基-1H-咪唑-4-基)甲醇(100mg，0.57mmol，1.00當量)、THF(5mL)、3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯(118mg，0.57mmol，1.00 當量)、PPh₃(225mg，0.85mmol，1.50當量)放入用氮氣之惰性氛圍吹掃且維持之30mL小瓶中。接著在攪拌下在0℃下逐滴添加DIAD(0.17mL，0.88mmol，1.50當量)。將所得溶液在室溫(25℃)下攪拌隔夜，且接著在真空下濃縮。將殘餘物經由矽膠管柱層析(用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離)純化，得到呈白色固體狀之3-側氧基-4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(100mg，48%)。MS(ESI,m/z)：364[M+H]⁺。

步驟4 ：N-羥基-3-側氧基-4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺

將3-側氧基-4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(60mg，0.17mmol，1.00當量)、THF/MeOH(4/1)(2mL)放入25mL圓底燒瓶中。接著在0℃下添加NH₂OH(50%於水中)(1.31mL，19.82mmol，120.00當量)及NaOH(1M)(0.3mL，0.3mmol，2.00當量)。在室溫(25℃)下攪拌所得溶液3h。將粗產物經由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，100A，5μm，19×150mm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN(在7min內5.0% B至多55.0%)；偵測器，UV 254nm。將所收集溶離份凍乾，得到呈白色固體狀之N-羥基-3-側氧基-4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基)- 3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(22.5mg，37%)。¹H-NMR：(DMSO,400MHz,ppm)：δ 11.15(s,1H),8.98(s,1H),8.22(s,1H),7.74(s,1H),7.63-7.58(m,3H),7.51-7.47(m,2H),7.40-7.32(m,2H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),5.08(s,2H),4.79(s,2H)。MS(ESI,m/z)：365[M+H]⁺。

實例56. 4-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-206)

步驟1 ：1-環丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

將1H-吡唑-4-甲酸乙酯(3g，21.41mmol，1.00當量)、DCE(50mL)、環丙基酸(3.51g，40.83mmol，1.90當量)、Na₂CO₃(4.54g，40.8mmol，1.90當量)、Cu(OAc)₂(3.88g，21.36mmol，1.00當量)、聯吡啶(3.34g，21.41mmol，1.00當量)放入用O₂之惰性氛圍吹掃且維持之250mL 3頸圓底燒瓶中。將所得溶液在70℃下攪拌隔夜，且接著冷卻至室溫。過濾出固體。在真空下濃縮濾液。將殘餘物經由反相管柱在以下條件下純化：管柱，C18矽膠，120g，20-45μm，100A；移動相：含有0.5% TFA及CH₃CN(在30min內5% CH₃CN至多80%)之水。將所收集溶離份在真空下濃縮，得到呈淡黃色固體狀之1-環丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.2g，57%)。MS(ESI,m/z)：181[M+H]⁺。

步驟2：(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)甲醇

將1-環丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(300mg，1.66mmol，1.00當量)、THF(10mL)放入50mL圓底燒瓶中。接著在0℃下逐份添加LiAlH₄(127mg，3.35mmol，2.01當量)。將所得溶液在室溫(25℃)下攪拌1h，且接著反應藉由添加0.13mL水、0.38mL NaOH(1M)及0.13mL水淬滅。過濾出固體，在真空下濃縮濾液。將殘餘物經由矽膠管柱層析(用甲醇/二氯甲烷(1/10)溶離)純化，得到呈淡黃色固體狀之(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)甲醇(200mg，87%)。MS(ESI,m/z)：139[M+H]⁺。

步驟3 ：4-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)甲醇(100mg，0.72mmol，1.00當量)、THF(5mL)、3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯(149mg，0.72mmol，1.00當量)、PPh₃(284mg，1.08mmol，1.50當量)放入用氮氣之惰性氛圍吹掃且維持之30mL小瓶中。接著在攪拌下在0℃下逐滴添加DIAD(0.22mL，1.09mmol，1.50當量)。將所得溶液在室溫(25℃)下攪拌隔夜，且接著在真空下濃縮。將殘餘物經由矽膠管柱層析(用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離)純化，得到呈淡黃色固體狀之4-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(70mg，30%)。MS(ESI,m/z)：328[M+H]⁺。

步驟4 ：4-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺

將4-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(50mg，0.15mmol，1.00當量)、THF/MeOH(4/1)(2mL)放入25mL圓底燒瓶中。接著在0℃下添加NH₂OH(50%於水中)(1.21mL，18.32mmol，120.00當量)及NaOH(1M)(0.30mL，0.30mmol，2.00當量)。在室溫(25℃)下攪拌所得溶液3h。將粗產物經由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，100A，5μm，19×150mm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN(在7min內35.0% B至多90.0%)；偵測器，UV 254nm。將所收集溶離份凍乾，得到呈白色固體狀之4-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(23.9mg，48%)。¹H-NMR：(DMSO,400MHz,ppm)：δ11.19(s,1H),9.02(s,1H),7.70(s,1H),7.58(s,1H),7.43-7.37(m,2H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),4.96(s,2H),4.76(s,2H),3.68-3.63(m,1H),0.98-0.87(m,4H)。MS(ESI,m/z)：329[M+H]⁺。

實例57. N-羥基-4-((6-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-207)

步驟1 ：N-(2-溴-5-甲基吡啶-3-基)-2-氯乙醯胺

將2-溴-5-甲基吡啶-3-胺(1.00g，5.35mmol，1.00當量)、二氯甲烷(20mL)、三乙胺(2.24mL，16.11mmol，3.00當量)放入100mL圓底燒瓶中。接著在攪拌下在0℃下逐滴添加2-氯乙醯基氯化物(0.48mL，6.40mmol，1.20當量)。將所得溶液在0℃下攪拌2h，且接著傾入至50mL水中。將混合物用3×50mL乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物經由矽膠管柱層析(用乙酸乙酯/石油醚(1：3)溶離)純化，得到呈灰白色固體狀之N-(2-溴-5-甲基吡啶-3-基)-2-氯乙醯胺(1.20g，85%)。MS：(ESI,m/z)：263[M+H]⁺。

步驟2 ：2-(氯甲基)-6-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶

將N-(2-溴-5-甲基吡啶-3-基)-2-氯乙醯胺(600mg，2.28mmol，1.00當量)、甲苯(10mL)、P₂S₅(508mg，2.28mmol，1.00當量)放入20mL微波管中。將所得溶液在100℃下攪拌30分鐘，且接著冷卻至室溫。在真空下濃縮所得混合物。殘餘物用50mL水稀釋。將混合物用2×50mL二氯甲烷萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物經由矽膠管柱層析(用乙酸乙酯/石油醚(1：5)溶離)純化，得到呈黃色油狀物之2-(氯甲基)-6-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶(60mg，13%)。MS：(ESI,m/z)：199[M+H]⁺。

步驟3 ：4-((6-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將2-(氯甲基)-6-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶(60mg，0.30mmol，1.00當量)、N,N-二甲基甲醯胺(3mL)、3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯(63mg，0.30mmol，1.00當量)、Cs₂CO₃(244mg，0.75mmol，2.50當量)放入25mL圓底燒瓶中。在室溫 (25℃)下攪拌所得溶液2h。接著將反應混合物傾入至15mL水中，用2×15mL乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物經由製備型TLC(用乙酸乙酯/石油醚(1：3)溶離)純化，得到呈黃色油狀物之4-((6-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(40mg，36%)。MS：(ESI,m/z)：370[M+H]⁺。

步驟4 ：N-羥基-4-((6-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺

將4-((6-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(40mg，0.11mmol，1.00當量)、THF/MeOH(4/1)(2mL)、NH2OH(50%於水中)(0.43mL，6.49mmol，60.00當量)、NaOH(1M)(0.22mL，0.22mmol，2.00當量)放入25mL圓底燒瓶中。在室溫(25℃)下攪拌所得溶液2h。將固體過濾出。將粗產物經由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱，XBridge C18 OBD製備型管柱，100A，5μm，19mm×250mm；移動相，水(10mmol/L NH4HCO3)及ACN(在7min內15.0% ACN至多35.0%)；偵測器，UV/質量254及220nm。將所收集溶離份凍乾，得到呈灰白色固體狀之N-羥基-4-((6-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(6.2mg，15%)。1H-NMR： (DMSO 300MHz,ppm)：δ 9.00(s,1H),8.46(s,1H),8.20(s,1H),7.60(s,1H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),7.11(d,J=8.4Hz,1H),5.60(s,2H),4.87(s,2H),2.43(s,3H)MS：(ESI,m/z)：371[M+H]+。

以下化合物根據上文針對實例57所概述之程序合成。

實例58(FT3955037)：N-羥基-3-側氧基-4-苯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-357)

步驟1 ：3-側氧基-4-苯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯之合成

向經烘箱乾燥之2mL反應瓶添加3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(0.2M於DCE中，0.25mL，50μmol)、苯基酸(0.2M於DCE中，0.375mL，75μmol)、Et₃N(60μL)及Cu(OAc)₂(0.2 M於DMSO中，350μL，70μmol)。將小瓶密封，且在環境溫度下振盪3天。在減壓下移除溶劑，且向殘餘物添加EtOAc(500μL)及鹽水(500μL)。分離各層，且含水層用EtOAc(500μL)萃取。蒸發合併之有機層，得到呈橙色油狀物之粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC_MS：M+1 284。

步驟2. N-羥基-3-側氧基-4-苯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺之合成

向粗3-側氧基-4-苯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(0.2M於4：1 THF/MeOH中，250μL，50μmol)添加NH2OH(50%於水中，120μL)及NaOH(1M於水中，100μL，100μmol)。在環境溫度下振盪混合物3小時，且在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於DMSO(500μL)與HOAc(50μL)之混合物中，接著藉由HPLC純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(3.2mg，在2個步驟中為22%)。LC_MS：M+1285。

以下化合物根據針對實例58之程序製備。

實例59 N-羥基-3-側氧基-4-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-359)

步驟-1 ：3-側氧基-4-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將2-(氯甲基)噻唑并[5,4-b]吡啶(178mg，0.965mmol)添加至3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(100mg，0.483mmol)及碳酸銫(315mg，0.965mmol)於DMF(2mL)中之溶液中。在環境溫度下攪拌反應物隔夜。將反應物用乙酸乙酯(3mL)稀釋，且用H₂O洗滌。將有機相分離，且濃縮。將殘餘物用冷的MeOH洗滌，且過濾，得到呈灰白色固體狀之3-側氧基-4-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(133.9mg，0.377mmol，78%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS：(ES,m/z)：355[M+H]⁺。

步驟-2 ：N-羥基-3-側氧基-4-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺

將3-側氧基-4-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(133.9mg，0.377mmol)溶解於MeOH/THF(1/4)(1mL)及50% 水性羥基胺(0.513mL，7.77mmol)中。添加1N氫氧化鈉水溶液(0.388mL，0.388mmol)。將所得溶液在環境溫度下攪拌6小時，且接著濃縮至乾燥。將粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：Waters反相HPLC(23mL/min，8min梯度0%-35%乙腈，0.1%甲酸於Waters XBridge Prep C18 OBD 5μm，19×50mm管柱上)。將所收集溶離份合併且凍乾，得到呈白色固體狀之N-羥基-3-側氧基-4-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(3.5mg，0.009mmol，2.5%)。MS：(ES,m/z)：356[M+H]⁺。

實例60 4-(4-(二甲基胺甲醯基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-360)

步驟-1 ：4-(4-(二甲基胺甲醯基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將4-(羥基甲基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(273mg，1.274mmol)、三乙胺(0.168mL，1.207mmol)及甲磺醯氯(0.094mL，1.207mmol)在DCM(1mL)中合併，且在環境溫度下攪拌30分鐘。將此溶液添加至3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(264 mg，1.274mmol)及碳酸銫(393mg，1.207mmol)於DMF(3mL)中之混合物中。在環境溫度下攪拌反應物隔夜。將反應物用二氯甲烷(10mL)稀釋，且用H₂O(2×5mL)洗滌。將有機相合併，經Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮。將粗產物經由Biotage(25g KP-SIL管柱，15% EtOAc/己烷梯度至多100% EtOAc)純化。將所需溶離份合併且濃縮，得到呈灰白色固體狀之4-(4-(二甲基胺甲醯基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(157.7mg，0.428mmol，35.5%)。MS：(ES,m/z)：368[M+H]⁺。

步驟-2 ：4-(4-(二甲基胺甲醯基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺

將4-(4-(二甲基胺甲醯基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(50mg，0.136mmol)溶解於MeOH/THF(1/4)(1mL)中，且添加50%水性羥基胺(0.179mL，2.71mmol)及1N氫氧化鈉水溶液(0.271mL，0.271mmol)。將所得溶液在環境溫度下攪拌4小時，且接著濃縮至乾燥。將粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：Waters反相HPLC(23mL/min，8min梯度0%-35%乙腈，0.1%甲酸於Waters XBridge Prep C18 OBD 5μm，19×50mm管柱上)。將所收集之溶離份合併且凍乾，得到呈橙色油狀物之4-(4-(二甲基胺甲醯基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并 [b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(4.6mg，0.012mmol，9.2%)。MS：(ES,m/z)：369[M+H]⁺。

以下化合物根據上文針對實例60所概述之程序合成。

實例61 4-(4-胺甲醯基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-362)

步驟-1 ：4-(4-胺甲醯基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將4-(溴甲基)苯甲醯胺(273mg，1.274mmol)添加至3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(264mg，1.274mmol)及碳酸銫(415mg，1.274mmol)於DMF(3mL)中之溶液中，且在50℃下攪拌反應物隔夜。將反應物用乙酸乙酯(10mL)稀釋，且用H₂O(3×3mL)洗滌。將有機相合併，經Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮，得到呈淡棕色固體狀之4-(4-胺甲醯基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(313.8mg，0.922mmol，72.4%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS：(ES,m/z)：340[M+H]⁺。

步驟-2 ：4-(4-胺甲醯基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺

將4-(4-胺甲醯基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(313.8mg，0.922mmol)溶解於MeOH/THF(1/4)(2.5mL)中，且添加50%水性羥基胺(1.218mL，18.44mmol)及1N氫氧化鈉水溶液(1.844mL，1.844mmol)。在環境溫度下攪拌所得溶液2小時，且接著濃縮至乾燥。將一部分粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：Waters反相HPLC(23mL/min，8min梯度0%-35%乙腈，0.1%甲酸於Waters XBridge Prep C18 OBD 5μm，19×50mm管柱上)。將所收集溶離份合併且凍乾，得到呈淺粉色固體狀之N-羥基-3-側氧基-4-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺。MS：(ES,m/z)：341[M+H]⁺.¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)d ppm 3.14-3.19(m,1H)3.54-3.57(m,1H)4.75-5.03(m,3H)5.23(s,3H)6.94-7.19(m,1H)7.20-7.51(m,6H)7.69-7.98(m, 3H)8.16(s,1H)8.98(br s,2H)11.11(br s,1H)。

以下化合物根據上文針對實例61所概述之程序合成。

實例62 N-羥基-4-(咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-363)

步驟-1 ：4-(咪唑并[2,1-b]噻唑]-6-基甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(112mg，0.540mmol)、咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基甲醇(200mg，1.298mmol)、三苯膦(0.168mL，1.207mmol)及DIAD(0.094mL，1.207mmol)在乙腈(1mL)中合併。使反應物在50℃下攪拌16小時。將反應物用EtOAc(15mL)稀釋，且用1N NaOH(5mL)洗滌。將有機相經Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮。將粗產物經由Biotage(25g KP-SIL管柱，12% EtOAc/己烷梯度至多100% EtOAc)純化。將所需溶離份合併且濃縮，得到呈黃色固體狀之4-(咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(438mg，0.510mmol，94%；混雜有三苯膦氧化物)。MS：(ES,m/z)：343[M+H]⁺。

步驟-2 ：N-羥基-4-(咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺

將4-(咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(438mg，0.510mmol)溶解於MeOH/THF(1/4)(1mL)中，添加50%水性羥基胺(0.674mL，10.21mmol)及1N氫氧化鈉水溶液(1.021mL，1.021mmol)。將所得溶液在環境溫度下攪拌16小時，且接著濃縮至乾燥。將粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：Waters反相HPLC(23mL/min，8min梯度0%-35%乙腈，0.1%甲酸於Waters XBridge Prep C18 OBD 5μm，19×50mm管柱上)。將所收集溶離份合併且凍乾，得到呈淡棕色固體狀之N-羥基-4-(咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(12.7mg，0.037mmol，7.2%)。MS：(ES,m/z)：344[M+H]⁺。

以下化合物根據上文針對實例62所概述之程序合成。

實例63. 4-(3-(二甲基胺甲醯基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-367)

步驟-1 ：4-(3-(二甲基胺甲醯基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

將丙-2-胺(0.017g，0.302mmol)添加至3-((6-(甲氧基羰基)-3-側氧基-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)甲基)苯甲酸(0.103g，0.302mmol)及三乙胺(0.168mL，1.21mmol)於DCE(1mL)中之溶液中。添加氯化2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓(0.076g，0.453mmol)，且使反應物在環境溫度下攪拌1小時。將反應物用H₂O(2mL)洗滌，且將有機層分離，經Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮，得到呈油狀物之4-(3-(二甲基胺甲醯基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯粗產物未經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：383[M+H]⁺。

步驟-2 ：4-(3-(二甲基胺甲醯基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺

將4-(3-(二甲基胺甲醯基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(0.115g，0.302mmol)溶解於MeOH/THF(1/4)(1mL)中，且添加50%水性羥基胺(0.399mL，6.04mmol)及1N氫氧化鈉水溶液(0.604mL，0.604mmol)。將所得溶液在環境溫度下攪拌4小時，且接著濃縮至乾燥。將粗產物藉由製備型HPLC在以下條件下純化：Waters反相HPLC(23mL/min，8min梯度0%-35%乙腈，0.1%甲酸於Waters XBridge Prep C18 OBD 5μm，19×50mm管柱上)。將所收集溶離份合併且凍乾，得到呈白色固體狀之4-(3-(二甲基胺甲醯基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(11.0mg，0.029mmol，9.5%)。MS：(ES,m/z)：384[M+H]⁺。

以下化合物根據上文針對實例63所概述之程序合成。

實例64. 4-(2-氯-4-氰基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-372)

步驟1 ：4-(溴甲基)-3-氯苯甲腈

在85℃下攪拌3-氯-4-甲基苯甲腈(1.0g，6.60mmol)、NBS(1.4g，7.87mmol)及偶氮二異丁腈(1.08g，6.57mmol)於四氯化碳(33mL)中之溶液4h。將所得混合物冷卻至室溫，用30mL水及30mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。將殘餘物經由矽膠管柱層析(用乙酸乙酯/石油醚(1：15)溶離)純化，得到呈黃色油狀物之4-(溴甲基)-3-氯苯甲腈(360mg，24%)。

步驟2 ：4-(2-氯-4-氰基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯

在室溫下攪拌3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯(271mg，1.31mmol)、4-(溴甲基)-3-氯苯甲腈(450mg，1.86mmol)及碳酸銫(854mg，2.62mmol)於THF(8mL)中之溶液隔夜。將反應混合物過濾，且在真空中濃縮濾液。將殘餘物藉由反相管柱在以下條件下純化：管柱：C18管柱，40g，20-45μm，100A；移動相：含有10mmol/L NH₄HCO₃及ACN(在30min內5% ACN至多70% ACN)之水；偵測器：UV 254nm。將所收集溶離份在真空下濃縮，得到呈白色固體狀之4-(2-氯-4-氰基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(400mg，86%)。MS：(ESI,m/z)：357[M+H]⁺。

步驟3 ：4-(2-氯-4-氰基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸

在室溫下攪拌4-(2-氯-4-氰基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯(100mg，0.28mmol)及氫氧化鋰(34mg，1.42mmol)於THF(5mL)及水(2mL)中之溶液隔夜。將反應混合物之pH值利用2M HCl水溶液調節至5，且混合物用3×15mL乙酸乙酯萃取。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。將殘餘物藉由反相管柱在以下條件下純化：管柱：C18管柱，40g，20-45μm，100A；移動相：含有10mmol/L NH₄HCO₃及ACN(在25min內5% ACN至多40% ACN)之水；偵測器：UV 254nm。將所收集溶離份在真空下濃縮，得到呈白色固體狀之4-(2-氯-4-氰基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸(PH-FMA-PJ94-2283-3)(45mg，47%)。MS：(ESI,m/z)：343[M+H]⁺。

步驟4 ：4-(2-氯-4-氰基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺

將4-(2-氯-4-氰基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸(40mg，0.12mmol)、氯甲酸異丙酯(65μL，0.59mmol)及4-甲基嗎啉(64μL，0.58mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(2mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，且接著添加羥胺鹽酸鹽(40mg，0.58mmol)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。將粗產物藉由製備型HPLC利用以下條件純化：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，5um，19×150mm；移動相A：水(10mmol/L NH₄HCO₃)，移動相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：在7min內15% B至45% B；254nm。將所收集溶離份凍乾，得到呈白色固體狀之4-(2-氯-4-氰基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(10.6mg，25%)。¹H-NMR：(DMSO,400MHz,ppm)：δ 11.13(br,1H),8.98(br,1H),8.17(s,1H),7.76(d,J=8Hz,1H),7.47(d,J=8.8Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.17-7.12(m,2H),5.20(s,2H),4.91(s,2H)。MS：(ESI,m/z)：358[M+H]⁺。

以下化合物根據上文針對實例64所概述之程序合成。

實例65--活體外組蛋白脫乙醯基酶分析

使用電泳遷移率變動分析進行酶HDAC8分析。全長人類重組HDAC8蛋白質表現於桿狀病毒系統中，且藉由親和性層析法純化。使酶促反應物以25μL總體積於包含以下之反應緩衝液中組裝於384孔盤中：100mM HEPES，pH 7.5，25mM KCl，0.1%牛血清白蛋白，0.01% Triton X-100，1% DMSO(來自化合物)，2μM螢光標記之肽基質及酶。以1nM之最終濃度添加酶。使用肽基質RHKK(Ac)-NH2。在由3×稀釋間隔分隔開之12個濃度下測試化合物。將陰性對照樣品(在不存在抑制劑下0%抑制)及陽性對照樣品(100%抑制)一式四份地組裝於各分析盤中。將反應物在25℃下培育，且藉由添加45μL終止緩衝液(100mM HEPES，pH 7.5，0.01% Triton X-100，0.05% SDS)淬滅。

將終止之分析盤在LabChip® 3000微流電泳儀器(珀金埃爾默(Perkin Elmer)/Caliper Life Sciences)上分析。量測電泳分離之脫乙醯基化產物及基質肽之螢光強度。各樣品之活性測定為產物與總和之比率(PSR)：P/(S+P)，其中P為產物肽之峰值高度，且S為基質肽之峰值高度。抑制百分比(Pinh)使用以下等式測定：Pinh=(PSR0%-PSRinh)/(PSR0%-PSR100%)*100，其中PSRinh為在抑制劑存在下產物總比率，PSR0%為在不存在抑制劑之情況下平均產物總比率，及PSR100%為在100%抑制對照樣品中平均產物總比率。藉由使用XLfit 4軟體用4參數劑量響應模型擬合抑制%曲線來確定抑制劑之IC₅₀值。本發明化合物之IC₅₀值範圍揭示於表1中：表1提供根據抑制HDAC8增殖排列之化合物。將化合物分成以下四組：IC5025nM、IC50>25nM100nM、IC50>100nM1μM、IC50>1μM。

實例66--HDAC8探針結合分析

HDAC8探針結合分析使用時間分辨螢光 (TRF)分析形式進行。重組N端GST標籤全長人類HDAC8係自Sf9昆蟲細胞(SignalChem，編號H90-30G-1000)中之桿狀病毒進行表達且純化。各分析在1536黑色孔微孔板(康寧(Corning)，編號3936)中以4μL最終體積於含有50mM HEPES(pH 7.5)、50mM KCl、50mM NaCl、0.5mM GSH(還原型L-麩胱甘肽，Sigma編號G4251)、0.03% BGG(經過濾之0.22μM，Sigma，編號G7516-25G)及0.01% Triton X-100(Sigma，編號T9284-10L)之分析緩衝液中進行。將20nL 10點、3倍連續稀釋液於DMSO中分別預分配至1536分析板之各別孔中以獲得25μM至1.3nM之最終測試濃度範圍。HDAC8及探針(螢光素標記之泛HDAC抑制劑)之分析中的最終濃度分別為2.5nM及1.5nM。將2μL 2×探針及2×抗GST鋱(Cisbio，編號61GSTXLB)添加至分析板中，接著添加2μL 2×HDAC8。將板在室溫下培育16小時，之後在Envision(在340nm下激發，及在485nm及535nm下發射，珀金埃爾默)上讀取時間分辨螢光。

來自HDAC8分析之資料基於以下等式報導為與對照孔進行比較之%抑制(inh)：% inh=1-((FLU-AveLow)/(AveHigh-AveLow))，其中FLU=經量測之時間分辨螢光。AveLow=無酶對照物之平均時間分辨螢光(n=32)。AveHigh=DMSO對照物之平均時間分辨螢光(n=32)。IC₅₀值係藉由Activity Base套裝軟體：IDBS XE Designer Mode1205中所包含之標準4參數對數擬合演算法的曲線擬合測定。資料使用Levenburg Marquardt演算法擬合。本發明化合物之IC₅₀範圍揭示於表2中：

等效物

儘管已結合上述特定實施例描述本發明，但其許多替代方案、修改及其他變化將為本領域一般技術者顯而易見。所有此類替代方案、修改及變化意欲屬於本發明之精神及範疇內。

Claims

一種式(I)化合物，及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、異構體及互變異構體，其中：Y₁、Y₂、Y₃及Y₄各自獨立地為N、C或CR₃，其限制條件為當鍵結至-C(O)NHOH時，Y₁、Y₂、Y₃或Y₄中之任一者為C；X係選自由S(O)₂、S(O)、S、O、C(=O)及C(R₄)(R₅)組成之群；W為C(R₄)(R₅)或O；R₁獨立地為C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈環烷基、C₄-C₈環烯基、芳基、雜芳基、3員至8員雜環、-(CH₂)_n-R^a、-(CH₂)_n-O-(CH₂)_p-R^a、-S(O)₂R^a、-C(O)R^a或-C(O)N(R^a)(R^b)，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環視情況經一或多個-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、雜環、芳基、雜芳基或R₄取代；R^a在每次出現時為氫、鹵素、OH、NH₂、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈環烷基、C₄-C₈環烯基、芳基、雜芳基、3員至8員雜環或-C(O)N(R₁₀)(R₁₁)，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環視情況經一或多個-OH、R_4'、R_5'、鹵素、側氧基、(CH₂)_nOR₆、-NO₂、-OR₆、-N(R₆)(R₇)、C(O)OR₆、-C(O)N(R₆)(R₇)、-S(O)₂R₆、-S(O)R₆、-S(R₆)、-C(O)R₆、-S(O)₂N(R₆)(R₇)、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆鹵基烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、C₃-C₈環烷基、C₃-C₈環烷基烷基、芳基烷基、雜環、芳基或雜芳基取代；R^b在每次出現時為氫、鹵素、OH、NH₂、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈環烷基、C₄-C₈環烯基、芳基、雜芳基、3員至8員雜環或-C(O)N(R₁₀)(R₁₁)，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環視情況經一或多個-OH、R_4'、R_5'、鹵素、側氧基、(CH₂)_nOR₆、-NO₂、-OR₆、-N(R₆)(R₇)、C(O)OR₆、-C(O)N(R₆)(R₇)、-S(O)₂R₆、-S(O)R₆、-S(R₆)、-C(O)R₆、-S(O)₂N(R₆)(R₇)、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆鹵基烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、C₃-C₈環烷基、C₃-C₈環烷基烷基、芳基烷基、雜環、芳基或雜芳基取代；或R^a及R^b可與其所附接之碳或氮組合，形成C₃-C₈環烷基或視情況經一或多個選自R_4'及R_5'之取代基取代的3員至8員雜環，其中R_4'及R_5'在每次出現時獨立地為H或-C₁-C₆烷基； R₂及R₂’各自獨立地為氫、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、-OH、鹵素、-NO₂、-NH₂、-CN、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈環烷基、C₄-C₈環烯基、芳基、雜芳基、3員至8員雜環，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環視情況經一或多個-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基取代；或R₂及R₂’可與其所附接之碳組合，形成側氧基、C₃-C₈環烷基或3員至8員雜環；R₃在每次出現時獨立地為氫、鹵素、OH、CN、NO₂、NH₂、C₁-C₃烷基或C₁-C₃烷氧基；各R₄或R₅在每次出現時各自獨立地為氫、鹵素、OH、NH₂、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈環烷基、C₄-C₈環烯基、芳基、雜芳基、3員至8員雜環或-C(O)N(R₁₀)(R₁₁)，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環視情況經一或多個-OH、R_4'、R_5'、鹵素、側氧基、(CH₂)_nOR₆、-NO₂、-OR₆、-N(R₆)(R₇)、C(O)OR₆、-C(O)N(R₆)(R₇)、-S(O)₂R₆、-S(O)R₆、-S(R₆)、-C(O)R₆、-S(O)₂N(R₆)(R₇)、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆鹵基烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、C₃-C₈環烷基、C₃-C₈環烷基烷基、芳基烷基、雜環、芳基或雜芳基取代；或R₄及R₅可與其所附接之碳或氮組合，形成側氧基、C₃-C₈環烷基或視情況經一或多個選自R_4'及R_5'之取代基取代的3員至8員雜環，其中R_4'及R_5'在每次出現時獨立地為H或-C₁-C₆烷基；或R_4'及R_5'一起在附接至同一原子時，形成C₃-C₈螺環烷基環；或R_4'及R_5'一起在附接至同一原子時，形成C₃-C₈螺雜環烷基環；或R_4'及R_5'一起在附接至相鄰原子時，形成芳環、雜芳基環、C₃-C₈環烷基或3員至8員雜環，其中所述螺環烷基、螺雜環烷基、雜芳基、環烷基或雜環視情況經一或多個選自OH、鹵素、-C₁-C₆烷基或C(O)OR₆之基團取代；R₆及R₇各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基、胺基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₃-C₈環烷基、C₃-C₈環烯基、芳基、雜芳基、雜環、-S(O)₂NR₈R₉、-S(O)₂R₈、-C(O)R₈、-CO₂R₈、-S(O)R₈或-S(O)NR₈R₉，其中各烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、苯基、雜芳基或雜環視情況經一或多個-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、雜環、芳基、雜芳基取代或R₆及R₇與其所附接之原子一起形成C₃-C₈環烷基或3員至8員雜環，其中所述環烷基或所述雜環視情況經一或多個選自鹵素、側氧基及C₁-C₆烷基之基團取代；R₈及R₉各自獨立地為C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₈環烷基、C₃-C₈環烯基、雜芳基或3員至8員雜環，其中各者視情況經一或多個-OH、鹵素、側氧基、-NO₂、-NH₂、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、雜環、芳基或雜芳基取代；R₁₀及R₁₁各自獨立地為氫、C₁-C₆烷基、芳基、C₁-C₆烷芳基或3員至8員雜環，其中芳基、芳基烷基及雜環視情況經一或多個選自鹵素、C₁-C₆烷基及C₁-C₆烷氧基之基團取代；或R₁₀及R₁₁可組合而形成視情況經一或多個R₁₂取代之3員至8員雜環；R₁₂為H或C₁-C₆烷基，或兩個相鄰R₁₂可組合而形成芳基或雜芳基；n為1至6之整數；且p為0至2之整數；其限制條件為所述化合物不為N-羥基-1-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲醯胺。
如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中Y₁、Y₂及Y₃為CR₃。
如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中Y₁、Y₂及Y₄為CR₃。
如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中Y₁、Y₃及Y₄為CR₃。
如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中Y₂、Y₃及Y₄為CR₃。
如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中Y₁、 Y₂、Y₃及Y₄中之一者為N。
如申請專利範圍第1項至第6項中任一項所述的化合物，其中X為S(O)₂、O或C(R₄)(R₅)。
如申請專利範圍第1項至第7項中任一項所述的化合物，其中R₁為-(CH₂)_n-R^a。
如申請專利範圍第8項所述的化合物，其中R^a為視情況經取代之芳基。
如申請專利範圍第8項或第9項所述的化合物，其中n為1。
如申請專利範圍第1項至第10項中任一項所述的化合物，其中R₂及R₂’可與所述碳組合而形成側氧基。
如申請專利範圍第1項至第11項中任一項所述的化合物，其中W為CH₂。
如申請專利範圍第1項至第12項中任一項所述的化合物，其中R₄為H，且R₅為-C(O)N(R1₀)(R₁₁)。
如申請專利範圍第1項所述的化合物，所述化合物具有式(IA)：
如申請專利範圍第14項所述的化合物，所述化合物具有式IA-1a
如申請專利範圍第14項所述的化合物，所述化合物具有式IA-1b：
如申請專利範圍第14項所述的化合物，所述化合物具有式IA-1c：
如申請專利範圍第14項所述的化合物，所述化合物具有式IA-1d：
如申請專利範圍第14項所述的化合物，所述化合物具有式IA-1e：
如申請專利範圍第14項所述的化合物，所述化合物具有式IA-2a：
如申請專利範圍第14項所述的化合物，所述化合物具有式IA-2b：
如申請專利範圍第14項所述的化合物，所述化合物具有式IA-2c：
如申請專利範圍第14項所述的化合物，所述化合物具有式IA-2d：
如申請專利範圍第14項所述的化合物，所述化合物具有式IA-3a：
如申請專利範圍第14項所述的化合物，所述化合物具有式IA-3b：
如申請專利範圍第14項所述的化合物，所述化合物具有式IA-3c：
如申請專利範圍第14項所述的化合物，所述化合物具有式IA-3d：
如申請專利範圍第14項所述的化合物，所述化合物具有式IA-4a：
如申請專利範圍第14項所述的化合物，所述化合物具有式IA-4b：
如申請專利範圍第14項所述的化合物，所述化合物具有式IA-4c：
如申請專利範圍第14項所述的化合物，所述化合物具有式IA-4d：
如申請專利範圍第1項所述的化合物，所述化合物具有式IB：
如申請專利範圍第32項所述的化合物，所述化合物具有式IB-1a：
如申請專利範圍第32項所述的化合物，所述化合物具有式IB-1b：
如申請專利範圍第32項所述的化合物，所述化合物具有式IB-1c：
如申請專利範圍第32項所述的化合物，所述化合物具有式IB-1d：
如申請專利範圍第36項所述的化合物，所述化合物具有式IB-1d'：
如申請專利範圍第32項所述的化合物，所述化合物具有式IB-2a：
如申請專利範圍第32項所述的化合物，所述化合物具有式IB-2b：
如申請專利範圍第32項所述的化合物，所述化合物具有式IB-2c：
如申請專利範圍第32項所述的化合物，所述化合物具有式IB-2d：
如申請專利範圍第32項所述的化合物，所述化合物具有式IB-3a：
如申請專利範圍第32項所述的化合物，所述化合物具有式IB-3b：
如申請專利範圍第32項所述的化合物，所述化合物具有式IB-3c：
如申請專利範圍第32項所述的化合物，所述化合物具有式IB-3d：
如申請專利範圍第32項所述的化合物，所述化合物具有式IB-4a：
如申請專利範圍第32項所述的化合物，所述化合物具有式IB-4b：
如申請專利範圍第32項所述的化合物，所述化合物具有式IB-4c：
如申請專利範圍第32項所述的化合物，所述化合物具有式IB-4d：
如申請專利範圍第14項及第32項中任一項所述的化合物，其中R₁為-(CH₂)_n-R^a。
如申請專利範圍第15項、第16項、第18項及第19項中任一項所述的化合物，其中R₁為-(CH₂)_n-R^a。
如申請專利範圍第20項、第21項及第23項中任一項所述的化合物，其中R₁為-(CH₂)_n-R^a。
如申請專利範圍第24項、第25項及第27項中任一項所述的化合物，其中R₁為-(CH₂)_n-R^a。
如申請專利範圍第28項、第29項及第31項中任一項所述的化合物，其中R₁為-(CH₂)_n-R^a。
如申請專利範圍第33項、第34項及第36項中任一項所述的化合物，其中R₁為-(CH₂)_n-R^a。
如申請專利範圍第38項、第39項及第41項中任一項所述的化合物，其中R₁為-(CH₂)_n-R^a。
如申請專利範圍第42項、第43項及第45項中任一項所述的化合物，其中R₁為-(CH₂)_n-R^a。
如申請專利範圍第46項、第47項及第49項中任一項所述的化合物，其中R₁為-(CH₂)_n-R^a。
如申請專利範圍第50項至第58項中任一項所述的化合物，其中n為1，且R^a為視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代之3員至8員雜環。
如申請專利範圍第50項至第58項中任一項所述的化合物，其中n為1，且R^a為視情況經一或多個以下基團取代之芳基：-OH、R_4'、R_5'、鹵素、側氧基、(CH₂)_nOR₆、-NO₂、-OR₆、-N(R₆)(R₇)、C(O)OR₆、-C(O)N(R₆)(R₇)、-S(O)₂R₆、-S(O)R₆、-S(R₆)、-C(O)R₆、-S(O)₂N(R₆)(R₇)、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆鹵基烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、C₃-C₈環烷基、C₃-C₈環烷基烷基、芳基烷基、雜環、芳基或雜芳基。
如申請專利範圍第50項至第58項中任一項所述的化合物，其中n為1，且R^a視情況經一或多個以下基團取代之雜芳基：-OH、R_4'、R_5'、鹵素、側氧基、(CH₂)_nOR₆、-NO₂、-OR₆、-N(R₆)(R₇)、C(O)OR₆、-C(O)N(R₆)(R₇)、-S(O)₂R₆、-S(O)R₆、-S(R₆)、-C(O)R₆、-S(O)₂N(R₆)(R₇)、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆鹵基烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆ 烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、C₃-C₈環烷基、C₃-C₈環烷基烷基、芳基烷基、雜環、芳基或雜芳基。
如申請專利範圍第50項至第58項中任一項所述的化合物，其中n為1，且R^a為視情況經一或多個以下基團取代之3員至8員雜環：-OH、R_4'、R_5'、鹵素、側氧基、(CH₂)_nOR₆、-NO₂、-OR₆、-N(R₆)(R₇)、C(O)OR₆、-C(O)N(R₆)(R₇)、-S(O)₂R₆、-S(O)R₆、-S(R₆)、-C(O)R₆、-S(O)₂N(R₆)(R₇)、-CN、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆鹵基烷基、-C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷胺基、C₁-C₆二烷胺基、C₁-C₆羥基烷基、C₃-C₈環烷基、C₃-C₈環烷基烷基、芳基烷基、雜環、芳基或雜芳基。
如申請專利範圍第1項所述的化合物，所述化合物包括選自以下之化合物：N6-羥基-4-甲基-N2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2,6-二甲醯胺(I-1)；4-苄基-N6-羥基-N2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2,6-二甲醯胺(I-2)；N-羥基-4-甲基-2-(螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-羰基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-3)；4-苄基-N-羥基-2-(螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-羰基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-4)；N2-苄基-N6-羥基-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2,6-二甲醯胺(I-5)；N2,4-二苄基-N6-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪- 2,6-二甲醯胺(I-6)；N7-羥基-4-甲基-N2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2,7-二甲醯胺(I-7)；4-苄基-N7-羥基-N2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2,7-二甲醯胺(I-8)；N-羥基-4-甲基-2-(螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-羰基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲醯胺(I-9)；4-苄基-N-羥基-2-(螺[環丙烷-1,3'-吲哚啉]-1'-羰基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲醯胺(I-10)；N2-苄基-N7-羥基-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2,7-二甲醯胺(I-11)；N2,4-二苄基-N7-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2,7-二甲醯胺(I-12)；N-羥基-1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲醯胺(I-13)；1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-羥基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-甲醯胺(I-14)；N-羥基-4-(3-((三氟甲基)磺醯基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲醯胺1,1-二氧化物(I-15)；N-羥基-4-(1-(4-(甲磺醯基)苯基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲醯胺1,1-二氧化物(I-16)；N-羥基-3-側氧基-4-(4-((三氟甲基)磺醯基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-17)；N-羥基-3-側氧基-4-(3-((三氟甲基)磺醯基)苄基)-3,4- 二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-18)；N-羥基-4-(4-(三氟甲氧基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-19)；4-((2-環丙基噻唑-4-基)甲基)-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-20)；N-羥基-4-(咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-21)；N-羥基-4-(2-甲基烯丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-22)；4-(2,6-二氯苄基)-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-23)；4-(3-氟苄基)-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-24)；N-羥基-4-(2-(三氟甲氧基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-25)；N-羥基-4-(2-(N-嗎啉基)-2-側氧基乙基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-26)；4-(2-氟苄基)-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-27)；N-羥基-4-((1-異丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-28)；N-羥基-4-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-29)；4-((1-(環丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-30)；4-(環丁基甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-31)；4-苄基-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-32)；4-(3-氟苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-33)；4-(4-氯苯乙基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-34)；N-羥基-3-側氧基-4-(4-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-35)；N-羥基-3-側氧基-4-(4-(三氟甲氧基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-36)；4-(4-氟苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-37)；N-羥基-4-(4-甲基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-38)；N-羥基-3-側氧基-4-丙基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-39)；N-羥基-3-側氧基-4-(丙-2-炔-1-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-40)；4-烯丙基-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-41)；4-環戊基-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] 噁嗪-6-甲醯胺(I-42)；N-羥基-4-(2-甲氧基乙基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-43)；N-羥基-4-(4-甲基戊-3-烯-1-基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-44)；4-丁基-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-45)；4-(第二丁基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-46)；N-羥基-4-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-47)；N-羥基-3-側氧基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-48)；4-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃-4-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-49)；4-(2-(環丙基甲氧基)乙基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-50)；4-(2-(環丙基(甲基)胺基)-2-側氧基乙基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-51)；4-(2-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基)乙基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-52)；N-羥基-3-側氧基-4-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-53)； 4-(2-(1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基)乙基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-54)；N-羥基-3-側氧基-4-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-55)；4-(2-(4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯氧基)乙基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-56)；N-羥基-4-異丁基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-57)；N-羥基-3-側氧基-4-苯乙基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-58)；N-羥基-4-異戊基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-59)；N-羥基-4-(3-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-60)；N-羥基-3-側氧基-4-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-61)；4-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-62)；N-羥基-4-(2-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-63)；4-(4-氯苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-64)；N-羥基-3-側氧基-4-(2-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-65)； N-羥基-3-側氧基-4-(2-(三氟甲氧基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-66)；N-羥基-3-側氧基-4-(1-苯基乙基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-67)；N-羥基-4-(3-甲基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-68)；4-(2-氟苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-69)；4-(4-(第三丁基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-70)；4-(3,4-二氯苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-71)；N-羥基-4-(2-甲基-5-(三氟甲基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-72)；4-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-73)；4-(2-氟-3-甲基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-74)；4-([1,1'-聯苯]-3-基甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-75)；N-羥基-4-((4-甲基-2-苯基噻唑-5-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-76)；N-羥基-3-側氧基-4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-77)； N-羥基-4-戊基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-78)；N-羥基-4-(4-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲醯胺1,1-二氧化物(I-79)；N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-甲醯胺1,1-二氧化物(I-80)；N-羥基-4-(3-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲醯胺1,1-二氧化物(I-81)；N-羥基-4-(4-(甲磺醯基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-甲醯胺1,1-二氧化物(I-82)；4-苄基-N-羥基-2-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-83)；N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-84)；N-羥基-2-甲基-4-(4-(甲磺醯基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-85)；N-羥基-4-(苯基磺醯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-86)；N-羥基-4-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-87)；4-(4-((二氟甲基)磺醯基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-88)；N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲醯胺(I-89)； N-羥基-4-(4-(甲磺醯基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲醯胺(I-90)；N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲醯胺(I-91)；N-羥基-2-甲基-4-(4-(甲磺醯基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲醯胺(I-92)；4-(2-氯-4-(甲磺醯基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-93)；N-羥基-4-(1-(4-(甲磺醯基)苯基)乙基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-94)；4-(1-(2-氟苯基)乙基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-95)；4-(1-(2,6-二氟苯基)乙基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-96)；N-羥基-4-(哌啶-1-羰基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-97)；N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-98)；2-乙基-N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-99)；N-羥基-2-異丙基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-100)；N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-2-苯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-101)； 2-苄基-N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-102)；2-(第三丁基)-N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-103)；2-(2-胺基乙基)-N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-104)；2-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-105)；1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-羥基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-甲醯胺(I-106)；1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-羥基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲醯胺(I-107)；4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-108)；4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲醯胺(I-109)；N-羥基-1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-7-甲醯胺(I-110)；N-羥基-1-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲醯胺(I-111)；N-羥基-1-(4-甲氧基苄醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-甲醯胺(I-112)；N-羥基-4-(4-甲氧基苄醯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-甲醯胺(I-113)； 4-(環己羰基)-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-114)；N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-115)；4-苄基-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-116)；N-羥基-4-(4-甲基苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-117)；4-(4-氯苄基)-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-118)；N-羥基-4-(4-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-119)；N-羥基-4-(4-(甲磺醯基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-120)；N-羥基-4-(3-甲氧基苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-121)；N-羥基-4-(3-甲基苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-122)；4-(3-氯苄基)-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-123)；N-羥基-4-(3-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-124)；N-羥基-4-(3-(甲磺醯基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-125)； N-羥基-4-(2-甲氧基苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-126)；N-羥基-4-(2-甲基苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-127)；4-(2-氯苄基)-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-128)；N-羥基-4-(2-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-129)；N-羥基-4-(2-(甲磺醯基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-130)；4-(2-(二氟甲氧基)苄基)-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-131)；4-(3-(二氟甲氧基)苄基)-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-132)；4-(環己基甲基)-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-133)；4-(2-氯-4-(甲磺醯基)苄基)-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-134)；N-羥基-4-(1-(4-(甲磺醯基)苯基)乙基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-135)；4-(1-(2-氯苯基)乙基)-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-136)；N-羥基-4-(4-(甲磺醯基)-2-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-137)； N-羥基-4-(3-甲氧基-4-(甲磺醯基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-138)；N-羥基-4-(4-甲氧基-3-(甲磺醯基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-139)；4-苄醯基-N-羥基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-140)；N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-141)；N-羥基-4-(4-(甲磺醯基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-142)；4-(3-氯苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-143)；N-羥基-3-側氧基-4-(3-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-144)；N-羥基-4-(3-(甲磺醯基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-145)；N-羥基-3-側氧基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-146)；4-(2-氯苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-147)；N-羥基-4-(2-甲基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-148)；4-(環己基甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-149)； N-羥基-3-側氧基-4-(4-(哌啶-1-羰基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-150)；N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-151)；N-羥基-2-甲基-4-(4-(甲磺醯基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-152)；4-苄基-N-羥基-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-153)；4-苄基-N-羥基-3-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-154)；N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-155)；N-羥基-4-(2',3',5',6'-四氫螺[吲哚啉-3,4'-哌喃]-1-羰基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-156)；N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-環丁烷]-6-甲醯胺(I-157)；N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-環己烷]-6-甲醯胺(I-158)；4-(2-氯-4-甲氧基苄基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-159)；4-(2-氟-4-甲氧基苄基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-160)；4-(4-氯-2-氟苄基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-161)； (R)-N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-162)；8-氟-N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-163)；4-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-8-氟-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-164)；N-羥基-1-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-2,4-二氫-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-7-甲醯胺(I-165)；1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-羥基-2-側氧基-1,4-二氫-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-7-甲醯胺(I-166)；N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-167)；4-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-羥基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-168)；N6-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-N2,N2-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2,6-二甲醯胺(I-169)；N⁶-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-N²-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2,6-二甲醯胺(I-170)；N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-2-(嗎啉-4-羰基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-171)；N6-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-N2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2,6-二甲醯胺(I-172)；4-((2,3-二氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b]吡啶-7-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6- 甲醯胺(I-173)；2-((6-(羥基胺甲醯基)-3-側氧基-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)甲基)-7,8-二氫-1,6-啶-6(5H)-甲酸第三丁酯(I-174)；4-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-175)；N-羥基-3-側氧基-4-(4-(吡咯啶-1-基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-176)；N-羥基-4-(4-(N-嗎啉基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-177)；N-羥基-3-側氧基-4-((2-苯基噁唑-5-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-178)；N-羥基-3-側氧基-4-((2-苯基噁唑-4-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-179)；N-羥基-3-側氧基-4-((2-苯基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-180)；6-((6-(羥基胺甲醯基)-3-側氧基-2,3-二氫苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(I-181)；N-羥基-4-((1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-182)；N-羥基-4-((1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-183)； (+/-)-4-(烷-2-基甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-184)；(+/-)-4-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-185)；4-(4-乙醯胺基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-186)；4-(4-(1H-咪唑-1-基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-187)；N-羥基-3-側氧基-4-(4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-188)；4-(4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-189)；N-羥基-4-(4-(嗎啉-4-羰基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-190)；N-羥基-3-側氧基-4-((5-苯基噁唑-2-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-191)；N-羥基-3-側氧基-4-(4-(吡咯啶-1-羰基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-192)；N-羥基-3-側氧基-4-((1-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-193)；4-(2,4-二甲氧基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-194)；4-(2-(4-氟苯基胺基)-2-側氧基乙基)-N-羥基-3-側氧基 -3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-195)；N-羥基-4-(4-(2-甲氧基乙氧基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-196)；N-羥基-4-(3-(2-甲氧基乙氧基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-197)；N-羥基-3-側氧基-4-((1-苯基哌啶-4-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-198)；N-羥基-4-((1-異丁醯基哌啶-4-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-199)；4-((1H-吲哚-3-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-200)；4-((1-氰基吲哚嗪-2-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-201)；N-羥基-3-側氧基-4-((4-苯基噁唑-2-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-202)；4-((1H-吲唑-3-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-203)；N-羥基-3-側氧基-4-[(5-苯基-1H-吡唑-3-基)甲基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲醯胺(I-204)；N-羥基-3-側氧基-4-((1-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-205)；4-((1-環丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-206)；N-羥基-4-((6-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-207)；N-羥基-4-((6-甲氧基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-208)；4-((6-氯噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-209)；N-羥基-4-((5-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-210)；N-羥基-4-((5-甲氧基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-211)；N-羥基-3-側氧基-4-((5-(三氟甲基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-212)；N-羥基-4-((6-甲基苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-213)；N-羥基-3-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-214)；N-羥基-3-側氧基-4-(吡啶-4-基甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-215)；N-羥基-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-216)；4-((5-氟苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-217)；4-((6-氟苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-218)； 4-(3,4-二甲基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-219)；N-羥基-3-側氧基-4-(3-苯氧基苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-220)；N-羥基-4-(4-(噁唑-2-基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-221)；N-羥基-3-側氧基-4-((1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-222)；N-羥基-3-側氧基-4-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-223)；4-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-224)；N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-4-(3-苯氧基苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-225)；4-(3-(4-氯苯氧基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-226)；4-(3-(4-氯苯氧基)苄基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-227)；N-羥基-3-側氧基-4-(2-苯氧基苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-228)；N-羥基-3-側氧基-4-(4-苯氧基苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-229)；N-羥基-4-(萘-1-基甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-230)； N-羥基-3-側氧基-4-(喹啉-6-基甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-231)；N-羥基-3-側氧基-4-(喹啉-2-基甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-232)；N-羥基-3-側氧基-4-((6-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-233)；N-羥基-3-側氧基-4-((5-(三氟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-234)；4-(2-氰基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-235)；4-(3-氰基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-236)；4-(4-氰基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-237)；N-羥基-4-((2-甲基-2H-吲唑-5-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-238)；N-羥基-4-((2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-239)；N-羥基-4-((2-甲基-2H-吲唑-6-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-240)；N-羥基-1-(4-甲氧基苄基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-甲醯胺(I-241)；4-(2-氯-4-甲氧基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-242)； 4-(3-氯-4-甲氧基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-243)；N-羥基-4-(4-甲氧基-3-甲基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-244)；4-(3-氟-4-甲氧基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-245)；N-羥基-4-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-246)；4-(2,3-二氟-4-甲氧基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-247)；4-(2,6-二氟-4-甲氧基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-248)；N-羥基-4-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-249)；4-(4-乙氧基-3,5-二氟苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-250)；4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-251)；4-(2,5-二氯苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-252)；4-(2,6-二氯苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-253)；4-(2,3-二氯苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-254)； 4-((5-氯-2-苯基噻唑-4-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-255)；4-(2,4-二氯苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-256)；4-([1,1'-聯苯]-2-基甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-257)；4-(3,4-二氯苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-258)；4-(2-氯-5-(三氟甲基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-259)；4-((6-氯-1-(環丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-260)；4-((5-氯-6-甲基苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-261)；N-羥基-3-側氧基-4-(2-((三氟甲基)硫基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-262)；N-羥基-3-側氧基-4-(3-((三氟甲基)硫基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-263)；N-羥基-3-側氧基-4-(4-((三氟甲基)硫基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-264)；4-(2-氟-3-(三氟甲基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-265)；4-(3-氟-4-(三氟甲基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫 -2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-266)；4-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-267)；4-(5-氟-2-(三氟甲基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-268)；4-((6-氯-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-269)；4-(2-氯-4-氟苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-270)；N-羥基-3-側氧基-4-((2-苯基噻唑-4-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-271)；4-((5-氯苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-272)；4-(2-氯-6-氟苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-273)；4-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-274)；4-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-275)；4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-276)；4-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-277)； 4-((6-氯-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-278)；4-((1-(環丙基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-279)；4-(2,4-二甲基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-280)；N-羥基-4-((1-異丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-281)；N-羥基-3-側氧基-4-((1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-282)；N-羥基-4-((2-甲基-4-丙基噻唑-5-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-283)；4-((3-苄基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-284)；N-羥基-4-((5-甲氧基苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-285)；N-羥基-4-((5-甲基苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-286)；4-((6-氯苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-287)；4-(苯并[d]噁唑-2-基甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫- 2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-288)；4-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-289)；4-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-290)；4-((6-氟苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-291)；N-羥基-2,2-二甲基-4-((6-甲基苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-292)；N-羥基-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-293)；4-((6-氯苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-294)；4-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-295)；4-((5-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-296)；N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-4-苯乙基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-297)； N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-4-(3-苯基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-298)；4-(2,6-二氯苄基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-299)；N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-4-(3-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-300)；4-(4-氯苯乙基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-301)；N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-4-(2-(三氟甲氧基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-302)；(S)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-4-(1-苯基乙基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-303)；4-(環己基甲基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-304)；N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-4-(4-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-305)；4-([1,1'-聯苯]-4-基甲基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-306)；N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-4-((2-苯基噻唑-4-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-307)；4-((5-氯-2-苯基噻唑-4-基)甲基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-308)；4-((5-苄基-2-苯基噻唑-4-基)甲基)-N-羥基-2,2-二甲基 -3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-309)；N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-4-(4-(三氟甲氧基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-310)；4-([1,1'-聯苯]-3-基甲基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-311)；4-(3,4-二氯苄基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-312)；4-(4-(第三丁基)苄基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-313)；4-(4-(苄基氧基)苄基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-314)；4-([1,1'-聯苯]-2-基甲基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-315)；4-(3,4-二甲基苄基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-316)；N-羥基-2,2-二甲基-4-(萘-2-基甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-317)；4-苯烯丙基-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-318)；N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-4-(3-(三氟甲氧基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-319)；N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-4-((5-苯基異噁唑-3-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-320)； 4-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-321)；4-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-322)；N-羥基-4-(萘-2-基甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-323)；4-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-324)；4-((1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-325)；N-羥基-3-側氧基-4-((2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-326)；N-羥基-4-((6-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-327)；N-羥基-3-側氧基-4-((7-側氧基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-328)；N-羥基-3-側氧基-4-((7-側氧基-4,7-二氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-329)；N-羥基-4-(4-異丙氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-330)； 4-(4-環丁氧基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-331)；N-羥基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-332)；N-羥基-3-側氧基-4-(喹啉-3-基甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-333)；N-羥基-4-(異喹啉-3-基甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-334)；N-羥基-3-側氧基-4-(喹啉-7-基甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-335)；N-羥基-4-(異喹啉-6-基甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-336)；N-羥基-4-(異喹啉-7-基甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-337)；N-羥基-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-338)；N-羥基-3-側氧基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-339)；4-(3-氯-2-氟苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-340)；4-(2-氟-4-甲氧基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-341)；4-(3-氟-5-甲氧基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-342)； 4-(3-氯-5-氟苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-343)；4-(4-氯-2-氟苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-344)；4-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-345)；4-(4-氯-3-氟苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-346)；4-(2-氯-5-甲氧基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-347)；4-(5-氯-2-氟苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-348)；4-(3-氯-5-(三氟甲基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-349)；4-(4-氯-3-甲氧基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-350)；4-(3-氯-4-氟苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-351)；4-(2-氯-5-氟苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-352)；4-(4-氟-3-甲氧基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-353)；4-(2-氯-3-(三氟甲基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-354)； 4-(3,5-二氯苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-355)；4-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-356)；N-羥基-3-側氧基-4-苯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-357)；N-羥基-4-(3-甲氧基苯基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲醯胺(I-358)；N-羥基-3-側氧基-4-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-359)；4-(4-(二甲基胺甲醯基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-360)；4-(4-(二甲基胺基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-361)；4-(4-胺甲醯基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-362)；N-羥基-4-(咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-363)；N-羥基-4-((7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-364)；N-羥基-4-((6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-365)；4-(3-胺甲醯基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-366)； 4-(3-(二甲基胺甲醯基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-367)；4-((6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-368)；N-羥基-4-(3-(異丙基胺甲醯基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-369)；N-羥基-3-側氧基-4-(3-(吡咯啶-1-羰基)苄基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-370)；4-(2-氟-5-甲氧基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-371)；4-(2-氯-4-氰基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-372)；或4-(2-氯-5-氰基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-373)。
如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中所述化合物為N-羥基-3-側氧基-4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-77)；N-羥基-4-((6-甲基苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-213)；4-(苯并[d]噁唑-2-基甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-288)；N-羥基-3-側氧基-4-((4-苯基噁唑-2-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-202)； 4-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-289)；N-羥基-4-((6-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-207)；N-羥基-3-側氧基-4-(喹啉-7-基甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-335)；或N-羥基-4-(異喹啉-7-基甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-337)。
如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中所述化合物為4-(2-氯-5-(三氟甲基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-259)；N-羥基-4-(4-(噁唑-2-基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-221)；4-(2-氟-5-甲氧基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-371)；N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-141)；4-(2-氯-5-氰基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-373)；4-(2-氯-4-氰基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-372)；4-(2-氟-4-甲氧基苄基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-160)；或 4-(4-氯-2-氟苄基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-161)。
如申請專利範圍第64項所述的化合物，其中所述化合物為N-羥基-3-側氧基-4-((1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-77)。
如申請專利範圍第64項所述的化合物，其中所述化合物為N-羥基-4-((6-甲基苯并[d]噁唑-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-213)。
如申請專利範圍第64項所述的化合物，其中所述化合物為4-(苯并[d]噁唑-2-基甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-288)。
如申請專利範圍第64項所述的化合物，其中所述化合物為N-羥基-3-側氧基-4-((4-苯基噁唑-2-基)甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-202)。
如申請專利範圍第64項所述的化合物，其中所述化合物為4-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-289)。
如申請專利範圍第64項所述的化合物，其中所述化合物為N-羥基-4-((6-甲基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-207)。
如申請專利範圍第64項所述的化合物，其中所述化合物為N-羥基-3-側氧基-4-(喹啉-7-基甲基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-335)。
如申請專利範圍第64項所述的化合物，其中所述化合物為N-羥基-4-(異喹啉-7-基甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-337)。
如申請專利範圍第65項所述的化合物，其中所述化合物為4-(2-氯-5-(三氟甲基)苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-259)。
如申請專利範圍第65項所述的化合物，其中所述化合物為N-羥基-4-(4-(噁唑-2-基)苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-221)。
如申請專利範圍第65項所述的化合物，其中所述化合物為4-(2-氟-5-甲氧基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-371)。
如申請專利範圍第65項所述的化合物，其中所述化合物為N-羥基-4-(4-甲氧基苄基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-141)。
如申請專利範圍第65項所述的化合物，其中所述化合物為4-(2-氯-5-氰基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-373)。
如申請專利範圍第65項所述的化合物，其中所述化合物為4-(2-氯-4-氰基苄基)-N-羥基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-372)。
如申請專利範圍第65項所述的化合物，其中所述化合物為4-(2-氟-4-甲氧基苄基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-160)。
如申請專利範圍第65項所述的化合物，其中所述化合物為4-(4-氯-2-氟苄基)-N-羥基-2,2-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲醯胺(I-161)。
一種醫藥組成物，其包括如申請專利範圍第1項至第81項中任一項所述的化合物及醫藥學上可接受之載劑。
一種治療有需要之個體之與HDAC8調節相關之疾病的方法，其包括向所述個體投與有效量之如申請專利範圍第1項至第81項中任一項所述的化合物。
如申請專利範圍第83項所述的方法，其中所述疾病為癌症、神經疾病、發炎、自體免疫疾病、感染、代謝疾病、血液科疾病或心血管疾病。
如申請專利範圍第84項所述的方法，其中所述癌症為皮膚T細胞淋巴瘤、外周T細胞淋巴瘤或多發性骨髓瘤。
如申請專利範圍第84項所述的方法，其中所述神經疾病為神經退化。
如申請專利範圍第84項所述的方法，其中所述化合物抑制組蛋白脫乙醯基酶。
如申請專利範圍第87項所述的方法，其中所述化合物抑制鋅依賴性組蛋白脫乙醯基酶。
如申請專利範圍第88項所述的方法，其中所述化合物抑制HDAC8同功酶鋅依賴性組蛋白脫乙醯基酶。
如申請專利範圍第1項至第81項中任一項所述的化合物，所述化合物用於製造供治療由突變異檸檬酸脫氫酶介導之疾病用的藥劑。
一種如申請專利範圍第1項至第81項中任一項所述的化合物之用途，所述化合物用於治療由突變異檸檬酸脫氫酶介導之疾病。