[go: up one dir, main page]

CN119059989A - Urat1抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

Urat1抑制剂及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN119059989A
CN119059989A CN202410176610.0A CN202410176610A CN119059989A CN 119059989 A CN119059989 A CN 119059989A CN 202410176610 A CN202410176610 A CN 202410176610A CN 119059989 A CN119059989 A CN 119059989A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
optionally substituted
ring
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202410176610.0A
Other languages
English (en)
Inventor
徐云根
朱启华
陈跃鹏
储昭兴
邹毅
裴颖欣
王文泽
孟柳琼
张世杰
莫佳佳
魏萍
邵莉
何广卫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hefei Industrial Pharmaceutical Institute Co ltd
China Pharmaceutical University
Original Assignee
Hefei Industrial Pharmaceutical Institute Co ltd
China Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hefei Industrial Pharmaceutical Institute Co ltd, China Pharmaceutical University filed Critical Hefei Industrial Pharmaceutical Institute Co ltd
Priority to PCT/CN2024/116108 priority Critical patent/WO2025167074A1/zh
Publication of CN119059989A publication Critical patent/CN119059989A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种式(I)所示的URAT1抑制剂及其制备方法和用途，该抑制剂对URAT1具有高效的抑制作用，可作为治疗痛风及高尿酸症等疾病的药物。

Description

URAT1抑制剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种URAT1(尿酸转运蛋白1)抑制剂及其制备方法和用途，尤其涉及一种可用于治疗痛风及高尿酸症等疾病的URAT1抑制剂及其制备方法和用途。
背景技术
痛风是一种环境和遗传双重因素影响下形成的多基因遗传性疾病。由于尿酸排泄减少和嘌呤代谢紊乱，导致了血尿酸升高，其中关节及其周围组织沉积大量尿酸盐结晶，引发急性炎症反应，后期出现关节障碍或畸形，当尿酸盐沉积于肾脏则会出现痛风性肾病，常并发心脑血管疾病危及生命。痛风分为原发性痛风(遗传、酶缺陷等)、继发性痛风(慢性溶血性贫血、甲状旁腺功能亢进、各种肾病等)以及特发性痛风。痛风的发病机制尚不清晰，但是高尿酸血症(HUA)是痛风最重要的生化基础。
高尿酸血症作为继糖尿病、高血压、高脂血症后的“第四高”，是仅次于糖尿病的第二大代谢疾病，却一直不太被国人关注和讨论。《2021中国高尿酸及痛风趋势白皮书》数据表明，近年来，我国高尿酸血症呈明显上升和年轻化趋势。我国高尿酸血症的总体患病率为13.3％，患病人群约1.77亿，痛风总体发病率为1.1％，患病人数约为1466万。另一项数据则显示，我国高尿酸血症及痛风患者中有近六成人群是18-35岁的年轻人。
尿酸在肾脏中的重吸收和再分泌主要通过两类不同的尿酸转运蛋白协调完成，其中一类为尿酸重吸收蛋白，包括URAT1、葡萄糖转运体9(GLUT9)、有机阴离子转运蛋白4(OAT4)和有机阴离子转运蛋白10(OAT10)等，它们协同作用维持着人体血尿酸水平；其中，UART1是Enomoto等人于2002年首次在人肾近曲小管上皮细胞顶膜上发现的，是由SLC22A12基因编码的具有12个跨膜结构域的有机阴离子膜转运蛋白。与其他转运蛋白相比，URAT1对尿酸盐的亲和力和转运效率更高，肾脏中大约有90％的尿酸由URAT1重吸收回细胞中，因此，可通过抑制URAT1可以抑制尿酸的重吸收，治疗痛风及高尿酸症等疾病。
截止目前，已上市的URAT1抑制剂虽然能在一定程度上控制尿酸升高，但其疗效不够理想，而且还伴随有较为严重的肝肾损害等不良反应，从而限制了此类药物的临床应用。因此，目前临床上亟需研发疗效好且毒副作用小的URAT1抑制剂。
发明内容
一方面，本发明提供一种式(I)所示的URAT1抑制剂，
或其立体异构体、溶剂化物、前药、同位素标记物、以及药学上可接受的盐，
其中，
X1选自O、S、Se、NR5、CHR5、SO、SO2或S(O)＝NR5，其中R5选自H、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、C3～C6环烷基取代的C1～C6烷基或C1～C6烷酰基；
X2、X3、X4、X5各自独立地选自N或CR6，其中R6在每次出现时各自独立地选自H、卤素、氰基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基、或C1～C6卤代烷氧基；
A、B、Y、Z各自独立地选自N或CR7，其中R7在每次出现时各自独立地选自H、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基、C1～C6卤代烷氧基、氰基、硝基、C3～C6环烷基、C3～C6环烷基取代的C1～C6烷基、C3～C6环烷基氧基、C3～C6环烷基取代的C1～C6烷氧基、COR8、CO2R8、CONR8R8’、NR8R8’、SOR9或SO2R9，R8 R8’各自独立地选自H、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C3～C6环烷基、或C3～C6环烷基取代的C1～C6烷基；R9选自C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C3～C6环烷基、或C3～C6环烷基取代的C1～C6烷基；
R1、R2、R3或R4各自独立地选自H、任选取代的C1～C6烷基、任选取代的C2～C6烯基、任选取代的C2～C6炔基、任选取代的C3～C6环烷基、任选取代的C6～C10芳基、任选取代的5元或6元杂芳基、任选取代的3元至6元杂环基，所述C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C6～C10芳基、5元或6元杂芳基、3元至6元杂环基任选地被选自以下的基团取代：H、卤素、OR5、NR8R8’、C3～C6环烷基、C3～C6环烷基取代的C1～C6烷基、CO2R8或CONR8R8’；或者
R1和R2、R2和R3、R3和R4与其所连接的碳原子一起形成任选取代的C3～C6碳环或任选取代的3元至6元杂环，所述C3～C6碳环或3元至6元杂环任选地被选自以下的基团取代：H、卤素、OR5、C1～C6烷基、NR8R8’、C3～C6环烷基、C3～C6环烷基取代的C1～C6烷基、CO2R8或CONR8R8’，条件是R1、R2、R3和R4不同时形成环烷基或杂环基；
Q选自CH2、CO、SO或SO2。
一方面，本发明提供一种式(I)所示的URAT1抑制剂的制备方法。
一方面，本发明提供一种式(I)所示的URAT1抑制剂用于预防和/或治疗URAT1介导的疾病的方法。
一方面，本发明提供一种式(I)所示的URAT1抑制剂用于预防和/或治疗痛风和/或高尿酸症等疾病的方法。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于本发明公开的URAT1抑制剂对URAT1具有很好的抑制效果，且在表现出高效降低尿酸水平的同时还表现出毒副作用小的效果。
具体实施方式
定义
如在本说明书中所使用的，除非使用它们的上下文指示其它含义，否则下列词和短语通常具有如下所阐述的含义。
如本文所使用的，术语“烷基”是指具有1至6个碳原子(更典型地具有1至5个碳原子，1至4个碳原子，1至3个碳原子，或者1至2个碳原子)的直链或支链的饱和烃链的单价基团。该术语例示性地为基团如甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、2-甲基-1-丙基(异丁基)、2-丁基(仲丁基)、2-甲基-2-丙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基等。
如本文所使用的，术语“烯基”是指具有2至6个碳原子(更典型地具有2至5个碳原子，2至4个碳原子，2至3个碳原子，或者2个碳原子)并具有碳-碳双键(例如1、2或3个碳-碳双键)的直链或支链的不饱和烃链单价基团。该术语例示性地为基团如乙烯基(即-CH＝CH2)、丙烯-1-基(即-CH＝CHCH3)、丙烯-3-基(或烯丙基，即-CH2CH＝CH2)、丙烯-2-基(即-C(CH3)＝CH2)、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)等。
如本文中使用的，术语“炔基”是指具有2至6个碳原子(更典型地具有2至5个碳原子，2至4个碳原子，2至3个碳原子，或者2个碳原子)并具有碳-碳三键(例如1、2或3个碳-碳三键)的直链或支链的不饱和烃链单价基团。该术语例示性地为基团如乙炔基(即-C≡CH)、炔丙基(即-CH2C≡CH)、丙炔基(即-C≡CCH3)等。
如本文所使用的，术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
如本文所使用的，术语“烷氧基”是指“烷基-O-”基团，其中烷基如本文所定义。该术语例示性地为基团如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
如本文所使用的，术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素取代的烷基，其中烷基如本文所定义。该术语例示性地为基团如三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,-二氟乙基等。
如本文所使用的，术语“碳环”是指饱和的或部分不饱和的、含有3-6个环碳原子的单环非芳香族碳环体系。碳环的实例包括，但不限于环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环、环丁烯环、环戊烯环、环己烯环、环戊二烯环等。
如本文所使用的，术语“环烷基”是指具有3至6个碳原子作为环原子的单环饱和烃基团。环烷基的实例包括环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基。
如本文所使用的，术语“杂环基”、“杂环”是指具有在环内具有3至6个环原子的单环饱和或部分不饱和基团，其中除了碳原子以外，所述环原子还包含至少一个以上选自氧、氮和/或硫的杂原子。杂环基或杂环基团的实例包括，但不限于氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、哌啶基、氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、硫杂环丙烷基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢咪唑基、四氢吡唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、四氢噻唑基、四氢异噻唑基、哌嗪基、吗啉基、二噁烷基、噻噁烷基、二噻烷基、二氢吡啶基等。
如本文所使用的，术语“治疗有效量”是指当给予需要这种治疗的哺乳动物时，如下所限定的足以影响治疗的量。治疗有效量将随着被治疗的对象和疾病状况、受试者的重量和年龄、疾病状况的严重性、给药方式等而变化，其可以由本领域的普通技术人员容易地确定。
如本文中使用的，术语“药学上可接受的盐”是指保留给定化合物的生物有效性和特性的盐，并且所述盐不是在生物学上或在其他方面不期望的。药学上可接受的盐可以是酸加成盐和/或碱加成盐。酸加成盐可以从无机酸和有机酸制得。从无机酸衍生的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、碳酸氢盐等；从有机酸衍生的盐包括甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乙醇酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、乳酸盐、烟酸盐、月桂基硫酸盐、萘磺酸盐、樟脑磺酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、双羟萘酸盐、三氟乙酸盐、苯基乙酸盐、杏仁酸盐或阿魏酸盐等。碱加成盐可以与无机碱或有机碱形成。从无机碱衍生的盐包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锂、钡、铝盐等；从有机碱衍生的盐包括与各种伯胺、仲胺、叔胺形成的盐，例如乙胺、二乙胺、正丙胺、异丙胺、二乙醇胺、葡甲胺、赖氨酸、精氨酸、哌嗪、哌啶、吗啉、氨丁三醇、胆碱等盐。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的”表示该物质或组合物与包含制剂和/或用其处理的哺乳动物的其他成分必须化学和/或毒理学上兼容。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指一种或多种溶剂分子与本发明化合物的缔合物或复合物。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的复合物。
如文本所用，术语“前药”是指在生理条件下容易经历化学变化以提供本发明的化合物的那些化合物。另外，可以在离体环境中通过化学或生化方法将前药转化为本发明的化合物。例如，当将前药与合适的酶或化学试剂一起置于透皮贴剂储库中时，可以将前药缓慢转化为本发明的化合物。
本文中给出的任何通式或结构，包括通式I或本文公开的任何通式，还表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。这些形式的化合物也可以称为“同位素标记物”或者“同位素富集类似物”。同位素标记的化合物具有本文所描绘的结构，不同之处在于一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子代替。可以掺入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，例如但不限于2H(氘，D)、3H(氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。本发明的各种同位素标记的化合物，例如其中掺入了放射性同位素(例如3H、13C和14C)的那些。通过所属领域中熟知的手段，例如通过采用一个或多个氢已经被氘置换的起始材料来合成这类化合物。
在一个实施方案中，本发明提供(I)所示的URAT1抑制剂或其立体异构体、溶剂化物、前药、同位素标记物、以及药学上可接受的盐，其中X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R3、R4、A、B、Y、Z、Q如本文所定义。
在一个实施方案中，X1选自O、S、NR5、CHR5、SO、SO2或S(O)＝NR5，其中R5选自H、C1～C3烷基、C2～C3烯基、C3～C6环烷基、C3～C6环烷基取代的C1～C3烷基或C1～C3烷酰基。
在一个实施方案中，X1选自O、S、SO、SO2或S(O)＝NR5，其中R5选自H、C1～C3烷基、C3～C6环烷基。
在一个实施方案中，X1选自O、S、SO、SO2或S(O)＝NR5，其中R5选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基或环戊基。
在一个实施方案中，X1选自O、S、SO、SO2或S(O)＝NH。
在一个实施方案中，X2、X3、X4、X5各自独立地选自N或CR6，其中R6在每次出现时各自独立地选自H、卤素、氰基、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、C1～C3卤代烷基、或C1～C3卤代烷氧基。
在一个实施方案中，X2、X3、X4、X5各自独立地选自N或CR6，其中R6在每次出现时各自独立地选自H、F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,-二氟乙基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、一氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,-二氟乙氧基。
在一个实施方案中，X2、X3、X4、X5各自独立地选自N或CH。
在一个实施方案中，Y、Z各自独立地选自N或CR7，其中R7在每次出现时各自独立地选自H、卤素、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、C1～C3卤代烷基、C1～C3卤代烷氧基、氰基、硝基、C3～C6环烷基、C3～C6环烷基取代的C1～C3烷基、C3～C6环烷基氧基、C3～C6环烷基取代的C1～C3烷氧基、COR8、CO2R8、CONR8R8’、NR8R8’、SOR9或SO2R9，R8或R8’各自独立地选自H、C1～C3烷基、C1～C3卤代烷基、C3～C6环烷基、或C3～C6环烷基取代的C1～C3烷基；R9选自C1～C3烷基、C1～C3卤代烷基、C3～C6环烷基、或C3～C6环烷基取代的C1～C3烷基。
在一个实施方案中，Y、Z各自独立地选自N或CR7，其中R7在每次出现时各自独立地选自H、卤素、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、C1～C3卤代烷基、C1～C3卤代烷氧基、氰基、硝基、环丙基、环丙基-CH2-、环丙基氧基、环丙基-CH2O-、COR8、CO2R8、CONR8R8’、NR8R8’、SOR9或SO2R9，R8或R8’各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1-二氟乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基-CH2-、环丁基-CH2-、环戊基-CH2-、或环己基-CH2-；R9选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1-二氟乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基-CH2-、环丁基-CH2-、环戊基-CH2-、或环己基-CH2-。
在一个实施方案中，Y、Z各自独立地选自N或CR7，其中R7在每次出现时各自独立地选自H、卤素、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、C1～C3卤代烷基、C1～C3卤代烷氧基、氰基、硝基、环丙基、环丙基-CH2-、环丙基氧基、环丙基-CH2O-、CO2CH3、CO2C2H5、CONH2或CONHCH3。
在一个实施方案中，Y、Z各自独立地选自N或CR7，其中R7在每次出现时各自独立地选自H、卤素、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、C1～C3卤代烷基、C1～C3卤代烷氧基、氰基、硝基。
在一个实施方案中，Y、Z各自独立地选自N或CR7，其中R7在每次出现时各自独立地选自H、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,-二氟乙基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、一氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,-二氟乙氧基、氰基、硝基。
在一个实施方案中，Y、Z各自独立地选自N或CR7，其中R7在每次出现时各自独立地选自H、F、Cl、Br、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,-二氟乙基、氰基、硝基。
在一个实施方案中，A、B各自独立地选自N或CR7，其中R7在每次出现时各自独立地选自H、卤素、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、C1～C3卤代烷基、C1～C3卤代烷氧基、氰基、硝基、C3～C6环烷基、C3～C6环烷基取代的C1～C3烷基、C3～C6环烷基氧基、C3～C6环烷基取代的C1～C3烷氧基、COR8、CO2R8、CONR8R8’、NR8R8’、SOR9或SO2R9，R8或R8’各自独立地选自H、C1～C3烷基、C1～C3卤代烷基、C3～C6环烷基、或C3～C6环烷基取代的C1～C3烷基；R9选自C1～C3烷基、C1～C3卤代烷基、C3～C6环烷基、或C3～C6环烷基取代的C1～C3烷基；
在一个实施方案中，A、B各自独立地选自N或CR7，其中R7在每次出现时各自独立地选自H、卤素、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、C1～C3卤代烷基、C1～C3卤代烷氧基、氰基、硝基、环丙基、环丙基-CH2-、环丙基氧基、环丙基-CH2O-、COR8、CO2R8、CONR8R8’、NR8R8’、SOR9或SO2R9，R8或R8’各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1-二氟乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基-CH2-、环丁基-CH2-、环戊基-CH2-、或环己基-CH2-；R9选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1-二氟乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基-CH2-、环丁基-CH2-、环戊基-CH2-、或环己基-CH2-。
在一个实施方案中，A、B各自独立地选自CR7，其中R7在每次出现时各自独立地选自H、卤素、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、C1～C3卤代烷基、C1～C3卤代烷氧基、氰基、硝基、环丙基、环丙基-CH2-、环丙基氧基、环丙基-CH2O-、COCH3、SO2CH3、SO2CF3、CO2CH3、CO2C2H5、CONH2或CONHCH3。
在一个实施方案中，A、B各自独立地选自CR7，其中R7在每次出现时各自独立地选自H、卤素、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、C1～C3卤代烷基、C1～C3卤代烷氧基、氰基、硝基。
在一个实施方案中，A、B各自独立地选自CR7，其中R7在每次出现时各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,-二氟乙基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、一氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1-二氟乙氧基、氰基、硝基。
在一个实施方案中，A、B各自独立地选自CR7，其中R7在每次出现时各自独立地选自H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1-二氟乙基、氰基、硝基。
在一个实施方案中，R1、R2、R3或R4各自独立地选自H、任选取代的C1～C3烷基、任选取代的C2～C3烯基、任选取代的C2～C3炔基、任选取代的C3～C6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的5元或6元杂芳基、任选取代的3元至6元杂环基，所述C1～C3烷基、C2～C3烯基、C2～C3炔基、C3～C6环烷基、苯基、5元或6元杂芳基、3元至6元杂环基任选地被选自以下的基团取代：H、卤素、OR5、NR8R8’、C3～C6环烷基、C3～C6环烷基取代的C1～C3烷基、CO2R8或CONR8R8’；或者
R1和R2、R2和R3、R3和R4与其所连接的碳原子一起形成任选取代的C3～C6碳环或任选取代的3元至6元杂环，所述C3～C6碳环或3元至6元杂环任选地被选自以下的基团取代：H、卤素、C1～C6烷基、OR5、NR8R8’、C3～C6环烷基、C3～C6环烷基取代的C1～C3烷基、CO2R8或CONR8R8’，条件是R1、R2、R3和R4不同时形成碳环或杂环。
在一个实施方案中，R1、R2、R3或R4各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢咪唑基、四氢吡唑基、四氢噁唑基、四氢噻唑基、二噁烷基、吗啉基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基，其任选地被选自以下的基团取代：H、卤素、OR5、NR8R8’、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C3～C6环烷基-CH2-、CO2R8或CONR8R8’；或者
R1和R2、R2和R3、R3和R4与其所连接的碳原子一起形成任选取代的环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环、氮杂环丁烷环、氧杂环丁烷环、四氢吡咯环、哌啶环、四氢呋喃环、四氢吡喃环、四氢噻吩环、四氢噻喃环、四氢咪唑环、四氢吡唑环、四氢噁唑环、四氢噻唑环、二噁烷环、吗啉环，其任选地被选自以下的基团取代：H、卤素、C1～C3烷基、OR5、NR8R8’、C3～C6环烷基、C3～C6环烷基取代的C1～C3烷基、CO2R8或CONR8R8’，条件是R1、R2、R3和R4不同时形成上述碳环或杂环。
在一个实施方案中，R1、R2、R3或R4各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；或者
R1和R2、R2和R3、R3和R4与其所连接的碳原子一起形成环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环。
在一个实施方案中，R1、R2、R3或R4各自独立地选自H；或者
R1和R2、R3和R4与其所连接的碳原子一起形成环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环。
在一个实施方案中，R1、R2、R3或R4各自独立地选自H；或者
R1和R2与其所连接的碳原子一起形成环丙烷环，R3和R4选自H。
在一个实施方案中，Q选自CO或SO2。
在一个实施方案中，Q选自CO。
在一个实施方案中，式(I)所示的URAT1抑制剂为式(II)或式(II’)所示的化合物
或其立体异构体、溶剂化物、前药、同位素标记物、以及药学上可接受的盐，其中X1、R1、R2、R3、R4、A、B、Y、Z、Q如本文所定义。
在一个实施方案中，式(I)所示的URAT1抑制剂为式(III)或式(III’)所示的化合物
或其立体异构体、溶剂化物、前药、同位素标记物、以及药学上可接受的盐，其中X1、R1、R2、A、B、Y、Z、Q如本文所定义。
在一个实施方案中，式(I)所示的URAT1抑制剂为式(IV)或式(IV’)所示的化合物
或其立体异构体、溶剂化物、前药、同位素标记物、以及药学上可接受的盐，其中X1、R1、R2、A、B、Y、Z如本文所定义。
在一个实施方案中，式(I)所示的URAT1抑制剂为式(V-1)、式(V-2)和/或式(V-3)所示的化合物
或其立体异构体、溶剂化物、前药、同位素标记物、以及药学上可接受的盐，其中X1、R1、R2、R7如本文所定义。
在一个实施方案中，式(I)所示的URAT1抑制剂为式(VI-1)、(VI-2)、(VI-3)、(VI-4)、(VI-5)和/或式(VI-6)所示的化合物
或其溶剂化物、前药、同位素标记物、以及药学上可接受的盐，其中X1、R7如本文所定义。
在一个实施方案中，式(I)所示的化合物选自以下任一化合物：
或其溶剂化物、前药、同位素标记物、以及药学上可接受的盐。
本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明的化合物或其立体异构体、溶剂化物、前药、同位素标记物、药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体。药学上可接受的载体是本领域技术人员已知的，包括稀释剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、助流剂、乳化剂、着色剂、调味剂、甜味剂等。根据药物的给药途径的不同，例如口服给药、胃肠外给药和直肠给药等，本发明的药物组合物可以以固体形式(包括但不限于片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂、粉剂、栓剂)或者液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬剂、乳剂、酊剂、糖浆剂)制成。当本发明的药物组合物为固体形式时，药学上可接受的载体通常包括以下中的一种或多种：a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素等；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、聚乙二醇等；c)粘合剂，例如硅铝酸镁、胶化淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等；d)崩解剂，例如淀粉、海藻酸、琼脂、玉米淀粉；e)稳定剂，例如抗氧化剂如抗坏血酸；f)助流剂，例如二氧化硅；g)调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯；甜味剂，例如蔗糖、糖精。当本发明的药物组合物为液体形式时，药学上可接受的载体通常包括以下中的一种或多种：a)稀释剂，例如注射用水、生理盐水、林格氏溶液、聚乙二醇、甘油、丙二醇等；b)抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；c)缓冲剂，例如乙酸盐、磷酸盐等。
本发明还提供了一种预防和/或治疗由URAT1介导的疾病的方法，包括向有需要的个体使用治疗有效量的本发明化合物或其立体异构体、溶剂化物、前药、同位素标记物、药学上可接受的盐，或者包含治疗有效量的的本发明化合物或其立体异构体、溶剂化物、前药、同位素标记物、药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。本发明还提供了一种预防和/或治疗痛风及高尿酸症等疾病的方法，包括向有需要的个体使用治疗有效量的本发明化合物或其立体异构体、溶剂化物、前药、同位素标记物、药学上可接受的盐，或者包含治疗有效量的的本发明化合物或其立体异构体、溶剂化物、前药、同位素标记物、药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。
在一些实施方式中，治疗有效量为约1mg至约1500mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约1mg至约1000mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约1mg至约750mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约1mg至约500mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约1mg至约400mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约1mg至约300mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约1mg至约200mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约1mg至约100mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约1mg至约50mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约1mg至约25mg。在一些实施方式中，治疗有效量为约5mg至约25mg。
本发明提供一种式(I)所示的URAT1抑制剂在制备用于预防和/或治疗由URAT1介导的疾病的药物中的用途。本发明还提供一种式(I)所示的URAT1抑制剂在制备用于预防和/或治疗痛风和/或高尿酸症等疾病的药物中的用途。
通用合成方法
本发明的化合物可以使用本文中公开的方法及其修改途径以及本领域中熟知的方法制备。根据本发明的化合物的典型实施方式可以使用以下任意方法的通用反应流程来合成。从本文中的描述显而易见的是，通过使用具有类似结构的其它材料代替反应原料可以获得相应不同的产物。反应原料典型地由商业来源获得或者使用公开的方法合成。
反应流程I
当X1代表SO，X2、X3、X4和X5代表CH，R1和R2与所连碳原子形成环丙基，R3和R4代表H，Q代表CO，式I-A的合成路线为：
其中，Y、Z、A和B如文本所定义。
具体地，化合物b先与氯化剂反应生成酰氯化合物，再与化合物a反应制备c，所述氯化剂选自草酰氯、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷或二氯亚砜；优选地，所述氯化剂选自二氯亚砜；所用溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、丙酮、四氢呋喃或上述溶剂组成的混合溶剂；优选地，所述溶剂选自四氢呋喃；反应温度为-5℃～25℃；优选地，反应温度为0℃。
由化合物c与氧化剂反应制备化合物d，所用氧化剂选自间氯过氧苯甲酸或双氧水；优选地，氧化剂选自间氯过氧苯甲酸；所用溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺或任意两者组成的混合溶剂；优选地，所用溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺；反应温度为-5℃～25℃；优选地，反应温度为0℃。
由化合物d与脱甲基试剂反应制备化合物I-A，所用脱甲基试剂选自氯化锂、三氯化铝、三溴化硼、氢溴酸、氢碘酸或吡啶盐酸盐；优选地，脱甲基试剂选自氯化锂；所用溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或由上述溶剂组成的混合溶剂；优选地，所用溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺；反应温度为100℃～140℃；优选地，反应温度为130℃。
反应流程II
当X1代表SO2，X2、X3、X4和X5代表CH，R1和R2与所连碳原子形成环丙基，R3和R4代表H，Q代表CO，式I-B的合成路线为：
其中，Y、Z、A和B如本文所定义。
具体地，由化合物c与氧化剂反应制备化合物e，所用氧化剂选自间氯过氧苯甲酸或双氧水；优选地，所用氧化剂选自间氯过氧苯甲酸；所用溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或任意两者组成的混合溶剂；优选地，所用溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺；反应温度为0℃～30℃；优选地，反应温度为25℃。
由化合物e与脱甲基试剂反应制备化合物I-B，所用脱甲基试剂选自氯化锂、三氯化铝、三溴化硼、氢溴酸或氢碘酸；优选地，脱甲基试剂选自氯化锂；所用溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、异丙醇、乙醇或上述溶剂组成的混合溶剂；优选地，所用溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺；反应温度为100℃～140℃；优选地，反应温度为130℃。
反应流程III
当X1代表O＝S＝NH，X2、X3、X4和X5代表CH，R1、R2、R3和R4代表H；
Q代表CO，式I-C的合成路线为：
其中，Y、Z、A和B如本文所定义。
具体地，化合物b先与氯化剂反应生成酰氯化合物，再与化合物f反应制备g，所述氯化剂选自草酰氯、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷或二氯亚砜；优选地，氯化剂选自二氯亚砜；所用溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、丙酮、四氢呋喃或上述溶剂组成的混合溶剂；优选地，所用溶剂选自四氢呋喃；反应温度为-5℃～25℃；优选地，反应温度为0℃。
由化合物g与氨源和碘苯二乙酸反应制备化合物h，氨源选自氨气、氨基甲酸铵或碳酸铵；优选地，氨源选自氨基甲酸铵；所用溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、丙酮、异丙醇、四氢呋喃、乙醇或上述溶剂组成的混合溶剂；优选地，所用溶剂选自甲醇；反应温度为0℃～30℃；优选地，反应温度为25℃。
由化合物h与脱甲基试剂反应制备化合物I-C，所用脱甲基试剂选自氯化锂、三氯化铝、三溴化硼、氢溴酸或氢碘酸；优选地，脱甲基试剂选自氯化锂；所用溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、异丙醇、乙醇或上述溶剂组成的混合溶剂；优选地，所用溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺；反应温度为100℃～140℃；优选地，反应温度为130℃。
反应流程IV
当X1代表S，X2、X3、X4和X5代表CH，R1和R2与所连碳原子形成环丙
基，R3和R4代表H，Q代表CO，式I-D的合成路线为：
其中，Y、Z、A和B如本文所定义。
由化合物c与脱甲基试剂反应制备化合物I-D，所用脱甲基试剂选自氯化锂、三氯化铝、三溴化硼、氢溴酸或氢碘酸；优选地，脱甲基试剂选自氯化锂；所用溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、异丙醇、乙醇或上述溶剂组成的混合溶剂；优选地，所用溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺；反应温度为100℃～140℃；优选地，反应温度为130℃。
反应流程V
当X1代表O，X2代表CH或者N，X3、X4和X5代表CH，R1和R2与所连碳原子形成环丙基，R3和R4代表H，Q代表CO，式I-E的合成路线为：
其中，Y、Z、X2、A和B如文本所定义。
具体地，化合物b先与氯化剂反应生成酰氯化合物，再与化合物i反应制备j，所述氯化剂选自草酰氯、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷或二氯亚砜；优选地，氯化剂选自二氯亚砜；所用溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、丙酮、四氢呋喃或上述溶剂组成的混合溶剂；优选地，所用溶剂选自四氢呋喃；反应温度为-5℃～25℃；优选地，反应温度为0℃。
由化合物j与脱甲基试剂反应制备化合物I-E，所用脱甲基试剂选自氯化锂、三氯化铝、三溴化硼、氢溴酸或氢碘酸；优选地，脱甲基试剂选自氯化锂；所用溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、异丙醇、乙醇或上述溶剂组成的混合溶剂；优选地，所用溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺；反应温度为100℃～140℃；优选地，反应温度为130℃。
将通过以上方法制备的化合物I-A、I-B、I-C、I-D和I-E与相应的酸成盐，即得上述URAT1抑制剂的药学上可接受的盐。
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1：(3,5-二氟-4-羟基苯基)(1-氧代螺[苯并[b][1,4]噻嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(I-A1)的合成
(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)(螺[苯并[b][1,4]噻嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(IV-1)的合成
向100mL三口烧瓶中加入3,5-二氟-4-甲氧基苯甲酸(III-2，500mg,2.37mmol)和氯化亚砜(25mL)，加热升温至70℃，搅拌反应3小时，减压蒸除溶剂，粗品加入无水THF(20mL)溶解后，冷却至0℃，氮气保护，缓慢滴加3,4-二氢螺环[苯并[b][1,4]噻嗪-2,1'-环丙烷](II-1,467mg,2.48mmol)溶于无水THF(15mL)的混合溶液，滴毕，0℃下反应1小时后，移至室温反应6小时，TLC监测(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)反应基本完全，减压蒸除溶剂，粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝100:1～30:1)，得600mg白色固体IV-1，收率61.2％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:348.08.
(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)(1-氧代螺[苯并[b][1,4]噻嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(V-1)的合成
向50mL的三颈瓶中加入IV-1(150mg,0.43mmol)和二氯甲烷(10mL)，搅拌溶解，冷却至0℃，缓慢滴加间氯过氧苯甲酸(74.2mg,0.43mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，约0.5小时滴毕，TLC监测(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)反应基本完全，加入饱和亚硫酸钠水溶液(50mL)淬灭反应，分出二氯甲烷层，再用二氯甲烷(20mL×3)萃取水层，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(15mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液减压浓缩蒸除溶剂，粗品经硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝5:1～1:2)，得130mg类白色固体V-1，收率82.9％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:364.38.
(3,5-二氟-4-羟基苯基)(1-氧代螺[苯并[b][1,4]噻嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(I-A1)的合成
向25mL茄形瓶中加入中间体V-1(110mg,0.30mmol)和DMF(6mL)，充分溶解后加入氯化锂(103mg,2.42mmol)，氮气保护，加热至130℃反应8小时，TLC监测(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)反应基本完全，冷却至室温，将反应液倒入冰水(5mL)中，再加入2mol/L盐酸调节pH至3～5，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液减压浓缩蒸除溶剂，粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝8:1～1:1)，得52mg白色固体I-A1，收率为49.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.93(s,1H),7.71(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.39–7.31(m,2H),7.05(d,J＝1.6Hz,1H),7.04(d,J＝1.7Hz,1H),7.01(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),4.16(d,J＝16.0Hz,1H),3.93(d,J＝16.0Hz,1H),1.30-1.24(m,1H),1.19-1.13(m,1H),1.02-0.91(m,2H).MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:350.35.
实施例2：(3,5-二氯-4-羟基苯基)(1-氧代螺[苯并[b][1,4]噻嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(I-A2)的合成
(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)(螺[苯并[b][1,4]噻嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(IV-2)的合成
以中间体II-1(400mg,2.26mmol)和3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酸(III-3，499mg,2.26mmol)为原料，参照中间体IV-1的制备方法，得670mg类白色固体IV-2，收率78.1％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:380.02.
(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)(1-氧代螺[苯并[b][1,4]噻嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(V-2)的合成
以中间体IV-2(118mg,0.31mmol)为原料，参照中间体V-1的制备方法，得100mg类白色固体V-2，收率81.3％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:396.01.
(3,5-二氯-4-羟基苯基)(1-氧代螺[苯并[b][1,4]噻嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(I-A2)的合成
以中间体V-2(82mg,0.21mmol)为原料，参照化合物I-A1的制备方法，得50mg类白色固体I-A2，收率63.2％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.72(d,J＝6.1Hz,1H),7.40-7.32(m,4H),7.04(d,J＝7.3Hz,1H),4.18(d,J＝13.6Hz,1H),3.92(d,J＝13.7Hz,1H),1.32-1.24(m,1H),1.17-1.13(m,1H),0.99-0.93(m,2H).MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:381.99.
实施例3：(3,5-二溴-4-羟基苯基)(1-氧代螺[苯并[b][1,4]噻嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(I-A3)的合成
(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)(螺[苯并[b][1,4]噻嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(IV-3)的合成
以中间体II-1(400mg,2.26mmol)和3,5-二溴-4-甲氧基苯甲酸(III-5，769mg,2.48mmol)为原料，参照中间体IV-1的制备方法，得450mg淡黄色油状物IV-3，收率42.5％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:467.92.
(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)(1-氧代螺[苯并[b][1,4]噻嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(V-3)的合成
以中间体IV-3(100mg,0.21mmol)为原料，参照中间体V-1的制备方法，得100mg类白色固体V-3，收率96.7％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:483.91.
(3,5-二溴-4-羟基苯基)(1-氧代螺[苯并[b][1,4]噻嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(I-A3)的合成
以中间体V-3(100mg,0.21mmol)为原料，参照化合物I-A1的制备方法，得90mg类白色固体I-A3，收率92.7％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.73(dd,J＝7.3,1.9Hz,1H),7.46(s,2H),7.42–7.31(m,2H),7.05(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),4.17(d,J＝13.6Hz,1H),3.94(d,J＝13.6Hz,1H),1.35–1.24(m,1H),1.23–1.12(m,1H),1.07–0.89(m,2H).MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:469.90.
实施例4：(3,5-二氯-4-羟基苯基)(1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4]噻嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(I-B1)的合成
(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)(1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4]噻嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(VI-1)的合成
向50mL的三颈瓶中加入IV-2(124mg,0.33mmol)和二氯甲烷(10mL)，搅拌溶解，冷却至0℃，缓慢滴加间氯过氧苯甲酸(142.4mg,0.83mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，约0.5小时滴毕，TLC监测(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)反应基本完全，加入饱和亚硫酸钠水溶液(25mL)淬灭反应，分出二氯甲烷层，再用二氯甲烷(15mL×3)萃取水层，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(15mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥；抽滤，滤液减压浓缩蒸除溶剂，粗品经硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝15:1～3:1)，得110mg类白色固体VI-1，收率81.8％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:412.01.
(3,5-二氯-4-羟基苯基)(1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4]噻嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(I-B1)的合成
以中间体VI-1(80mg,0.19mmol)为原料，参照化合物I-A1的制备方法，得50mg类白色固体I-B1，收率64.7％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.00(s,1H),7.85(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.54–7.36(m,2H),7.33(s,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),4.29(s,2H),1.41-1.37(m,2H),1.29–1.20(m,2H).MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:397.99.
实施例5：(3,5-二溴-4-羟基苯基)(1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4]噻嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(I-B2)的合成
(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)(1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4]噻嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(VI-2)的合成
以中间体IV-3(120mg,0.26mmol)为原料，参照中间体VI-1的制备方法，得120mg类白色固体VI-2，收率93.6％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:499.91.
(3,5-二溴-4-羟基苯基)(1,1-二氧代螺[苯并[b][1,4]噻嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(I-B2)的合成
以中间体VI-2(120mg,0.24mmol)为原料，参照化合物I-A1的制备方法，得110mg类白色固体I-B2，收率94.3％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.80(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.49–7.41(m,1H),7.39(s,2H),7.36–7.29(m,1H),7.13–7.04(m,1H),4.25(s,2H),1.42–1.30(m,2H),1.30–1.19(m,2H).MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:485.89.
实施例6：(3,5-二氯-4-羟基苯基)(1-亚氨基-1-氧代-2,3-二氢-1λ4-苯并[b][1,4]噻嗪-4(1H)-基)甲酮(I-C1)的合成
(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)(2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噻嗪-4-基)甲酮(VIII-1)的合成
以3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪(VII-1，2.0g,0.01mol)和中间体III-3(3.51g,0.02mol)为原料，参照中间体IV-1的制备方法，得3.19g类白色固体VIII-1，收率68.1％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:354.00
(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)(1-亚氨基-1-氧代-2,3-二氢-1λ4-苯并[b][1,4]噻嗪-4(1H)-基)甲酮(IX-1)的合成
向15mL耐压瓶中加入中间体VIII-1(1.0g,2.83mmol)和甲醇(5mL)，充分溶解后加入碘苯二乙酸(2.73g,8.5mmol)和氨基甲酸铵(1.1g,14.2mmol)，25℃密闭反应12小时，TLC监测(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)反应基本完全。减压浓缩蒸除溶剂，粗品经硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝2:1～1:1)，得0.93g类白色固体IX-1，收率为85.5％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:385.01.
(3,5-二氯-4-羟基苯基)(1-亚氨基-1-氧代-2,3-二氢-1λ4-苯并[b][1,4]噻嗪-4(1H)-基)甲酮(I-C1)的合成
以中间体IX-1(50.0mg,0.13mmol)为原料，参照化合物I-A1的制备方法，得30.8mg类白色固体I-C1，收率63.9％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.32(s,1H),7.94–7.82(m,1H),7.40–7.29(m,4H),7.05–6.90(m,1H),4.90(s,1H),4.36-4.18(m,2H),3.78-3.62(m,2H).MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:370.99.
实施例7：(3,5-二溴-4-羟基苯基)(1-亚氨基-1-氧代-2,3-二氢-1λ4-苯并[b][1,4]噻嗪-4(1H)-基)甲酮(I-C2)的合成
(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)(2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噻嗪-4-基)甲酮(VIII-2)的合成
以中间体VII-1(500mg,3.31mmol)和III-5(1.23g,3.39mmol)为原料，参照中间体IV-1的制备方法，得850mg类白色固体VIII-2，收率58.0％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:441.90
(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)(1-亚氨基-1-氧代-2,3-二氢-1λ4-苯并[b][1,4]噻嗪-4(1H)-基)甲酮(IX-2)的合成
以中间体VIII-2(300mg,0.68mmol)为原料，参照化合物IX-1的制备方法，得250mg类白色固体IX-2，收率77.9％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:472.91.
(3,5-二溴-4-羟基苯基)(1-亚氨基-1-氧代-2,3-二氢-1λ4-苯并[b][1,4]噻嗪-4(1H)-基)甲酮(I-C2)的合成
以中间体IX-2(200mg,0.42mmol)为原料，参照化合物I-A1的制备方法，得126mg类白色固体I-C2，收率64.9％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.59(s,1H),7.93–7.83(m,1H),7.51(s,2H),7.38-7.30(m,2H),7.06–6.91(m,1H),4.97(s,1H),4.26(q,J＝6.3Hz,2H),3.70(q,J＝6.0Hz,2H).MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:458.89.
实施例8：(3,5-二氟-4-羟基苯基)(1-亚氨基-1-氧代-2,3-二氢-1λ4-苯并[b][1,4]噻嗪-4(1H)-基)甲酮(I-C3)的合成
(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)(2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噻嗪-4-基)甲酮(VIII-3)的合成
以中间体VII-1(1.0g,6.6mmol)和III-2(1.5g,8.0mmol)为原料，参照中间体IV-1的制备方法，得1.86g类白色固体VIII-3，收率87.5％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:322.06.
(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)(1-亚氨基-1-氧代-2,3-二氢-1λ4-苯并[b][1,4]噻嗪-4(1H)-基)甲酮(IX-3)的合成
以中间体VIII-3(500mg,1.6mmol)为原料，参照化合物IX-1的制备方法，得347.7mg类白色固体IX-3，收率63.4％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:353.07.
(3,5-二氟-4-羟基苯基)(1-亚氨基-1-氧代-2,3-二氢-1λ4-苯并[b][1,4]噻嗪-4(1H)-基)甲酮(I-C3)的合成
以中间体IX-3(246mg,0.70mmol)为原料，参照化合物I-A1的制备方法，得97mg类白色固体I-C3，收率41.1％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.91(s,1H),7.86(dd,J＝7.5,2.7Hz,1H),7.35-7.31(m,2H),7.05(dd,J＝6.9,1.8Hz,2H),6.93(dd,J＝6.9,2.7Hz,1H),4.97(s,1H),4.37-4.28(m,1H),4.22-4.13(m,1H),3.76-3.70(m,1H),3.68-3.61(m,1H).MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:339.05.
实施例9：(3-氟-4-羟基苯基)(1-亚氨基-1-氧代-2,3-二氢-1λ4-苯并[b][1,4]噻嗪-4(1H)-基)甲酮(I-C4)的合成
(2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噻嗪-4-基)(3-氟-4-甲氧基苯基)甲酮(VIII-4)的合成
以中间体VII-1(1.48g,0.01mol)和3-氟-4-甲氧基苯甲酸(III-1，1.9g,0.01mol)为原料，参照中间体IV-1的制备方法，得3.15g类白色固体VIII-4，收率87.3％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:304.07.
(3-氟-4-甲氧基苯基)(1-亚氨基-1-氧代-2,3-二氢-1λ4-苯并[b][1,4]噻嗪-4(1H)-基)甲酮(IX-4)的合成
以中间体VIII-4(500mg,1.66mmol)为原料，参照化合物IX-1的制备方法，得472.8mg类白色固体IX-4，收率85.8％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:335.08.
(3-氟-4-羟基苯基)(1-亚氨基-1-氧代-2,3-二氢-1λ4-苯并[b][1,4]噻嗪-4(1H)-基)
甲酮(I-C4)的合成
以中间体IX-4(200mg,0.60mmol)为原料，参照化合物I-A1的制备方法，得89.4mg类白色固体I-C4，收率46.7％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.52(s,1H),7.91-7.81(m,1H),7.35-7.25(m,2H),7.18-7.14(m,1H),7.03(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.88-6.82(m,2H),4.93(s,1H),4.38-4.27(m,1H),4.23-4.14(m,1H),3.72-3.58(m,2H).MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:321.06.
实施例10：(3,5-二氯-4-羟基苯基)(7-溴-1-亚氨基-1-氧代-2,3-二氢-1λ4-苯并[b][1,4]噻嗪-4(1H)-基)甲酮(I-C5)的合成
(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)(7-溴-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噻嗪-4-基)甲酮(VIII-5)的合成
以7-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪(VII-2，500mg,2.17mmol)和中间体III-3(576mg,2.61mmol)为原料，参照中间体IV-1的制备方法，得720mg类白色固体VIII-5，收率76.5％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:431.91.
(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)(7-溴-1-亚氨基-1-氧代-2,3-二氢-1λ4-苯[b][1,4]噻嗪-4(1H)-基)甲酮(IX-5)的合成
以中间体VIII-5(300mg,0.69mmol)为原料，参照化合物IX-1的制备方法，得210mg类白色固体IX-5，收率65.3％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:462.92.
(3,5-二氯-4-羟基苯基)(7-溴-1-亚氨基-1-氧代-2,3-二氢-1λ4-苯并[b][1,4]噻嗪-4(1H)-基)甲酮(I-C5)的合成
以中间体IX-5(200mg,0.43mmol)为原料，参照化合物I-A1的制备方法，得160mg类白色固体I-C5，收率82.5％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.02(d,J＝2.3Hz,1H),7.54(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.39(s,2H),7.00(d,J＝8.7Hz,1H),5.18(s,1H),4.39–4.14(m,2H),3.82–3.61(m,2H).MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:448.91.
实施例11：(4-羟基-3,5-二碘苯基)(1-亚氨基-1-氧代-2,3-二氢-1λ4-苯并[b][1,4]噻嗪-4(1H)-基)甲酮(I-C6)的合成
(3,5-二碘-4-甲氧基苯基)(2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噻嗪-4-基)甲酮(VIII-6)的合成
以中间体VII-1(200mg,1.32mmol)和3,5-二碘-4-甲氧基苯甲酸(III-6，589.7mg,1.46mmol)为原料，参照中间体IV-1的制备方法，得327.8mg类白色固体VIII-6，收率46.1％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:537.88.
(3,5-二碘-4-甲氧基苯基)(1-亚氨基-1-氧代-2,3-二氢-1λ4-苯并[b][1,4]噻嗪-4(1H)-基)甲酮(IX-6)的合成
以中间体VIII-6(200mg,0.37mmol)为原料，参照化合物IX-1的制备方法，得192.3mg类白色固体IX-6，收率90.9％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:568.88.
(4-羟基-3,5-二碘苯基)(1-亚氨基-1-氧代-2,3-二氢-1λ4-苯并[b][1,4]噻嗪-4(1H)-基)甲酮(I-C6)的合成
以中间体IX-6(92.0mg,0.17mmol)为原料，参照化合物I-A1的制备方法，得56.2mg类白色固体I-C6，收率62.6％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.91-7.84(m,1H),7.70(s,2H),7.38-7.29(m,2H),6.97-6.93(m,1H),4.90(s,1H),4.25(t,J＝6.3Hz,2H),3.68(t,J＝6.1Hz,2H).MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:554.87.
实施例12：5-(7-溴-1-亚氨基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-1λ4-苯并[b][1,4]噻嗪-4-羰基)-2-羟基-3-碘苯甲腈(I-C7)的合成
4-(7-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-4-羰基)-3-碘-2-甲氧基苯甲腈(VIII-7)的合成
以中间体VII-2(300mg,1.30mmol)和3-氰基-5-碘-4-甲氧基苯甲酸(III-9，434.6mg,1.43mmol)为原料，参照中间体IV-1的制备方法，得500mg类白色固体VIII-7，收率74.5％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:514.88.
5-(7-溴-1-亚氨基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-1λ4-苯并[b][1,4]噻嗪-4-羰基)-3-碘-2-甲氧基苯甲腈(IX-7)的合成
以中间体VIII-7(500mg,0.97mmol)为原料，参照化合物IX-1的制备方法，得100mg类白色固体IX-7，收率18.9％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:545.89.
5-(7-溴-1-亚氨基-1-氧代-1,2,3,4-四氢-1λ4-苯并[b][1,4]噻嗪-4-羰基)-2-羟基-3-碘苯甲腈(I-C7)的合成
以中间体IX-7(90mg,0.17mmol)为原料，参照化合物I-A1的制备方法，得78.2mg类白色固体I-C7，收率89.2％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.00(d,J＝2.4Hz,1H),7.77(d,J＝2.5Hz,1H),7.51(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.28(d,J＝2.5Hz,1H),6.93(d,J＝8.9Hz,1H),4.39–4.11(m,2H),3.72-3.57(m,2H).MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:531.87.
实施例13：(3,5-二氯-4-羟基苯基)(1-亚氨基-7-甲基-1-氧代-2,3-二氢-1λ4-苯并[b][1,4]噻嗪-4(1H)-基)甲酮(I-C8)的合成
(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)(7-甲基-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噻嗪-4-基)甲酮(VIII-8)的合成
以7-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪(VII-3，200mg,1.2mmol)和中间体III-3(294mg,1.33mmol)为原料，参照中间体IV-1的制备方法，得300mg类白色固体VIII-8，收率67.1％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:368.02.
(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)(1-亚氨基-7-甲基-1-氧代-2,3-二氢-1λ4-苯并[b][1,4]噻嗪-4(1H)-基)甲酮(IX-8)的合成
以中间体VIII-8(200mg,0.54mmol)为原料，参照化合物IX-1的制备方法，得175mg类白色固体IX-8，收率80.7％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:399.03.
(3,5-二氯-4-羟基苯基)(1-亚氨基-7-甲基-1-氧代-2,3-二氢-1λ4-苯并[b][1,4]噻嗪-4(1H)-基)甲酮(I-C8)的合成
以中间体IX-8(140mg,0.35mmol)为原料，参照化合物I-A1的制备方法，得66mg类白色固体I-C8，收率48.9％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.84(s,1H),7.68(s,1H),7.34(s,2H),7.14(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.85(d,J＝8.1Hz,1H),4.91(s,1H),4.32-4.14(m,2H),3.75-3.59(m,2H),2.31(s,3H).MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:385.01.
实施例14：(3,5-二溴-4-羟基苯基)(1-亚氨基-7-甲基-1-氧代-2,3-二氢-1λ4-苯并[b][1,4]噻嗪-4(1H)-基)甲酮(I-C9)的合成
(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)(7-甲基-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噻嗪-4-基)甲酮(VIII-9)的合成
以中间体VII-3(120mg,0.73mmol)和中间体III-5(248mg,0.80mmol)为原料，参照中间体IV-1的制备方法，得200mg类白色固体VIII-9，收率60.2％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:455.92.
(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)(1-亚氨基-7-甲基-1-氧代-2,3-二氢-1λ4-苯并[b][1,4]噻嗪-4(1H)-基)甲酮(IX-9)的合成
以中间体VIII-9(180mg,0.39mmol)为原料，参照化合物IX-1的制备方法，得140mg类白色固体IX-9，收率72.8％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:486.92.
(3,5-二溴-4-羟基苯基)(1-亚氨基-7-甲基-1-氧代-2,3-二氢-1λ4-苯并[b][1,4]噻嗪-4(1H)-基)甲酮(I-C9)的合成
以中间体IX-9(120mg,0.25mmol)为原料，参照化合物I-A1的制备方法，得64mg类白色固体I-C9，收率54.9％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.54(s,1H),7.68(s,1H),7.50(s,2H),7.15(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.85(d,J＝8.1Hz,1H),4.86(s,1H),4.31-4.14(m,2H),3.69-3.63(m,2H),2.31(s,3H).MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:472.91.
实施例15：(3,5-二氟-4-羟基苯基)(1-亚氨基-7-甲基-1-氧代-2,3-二氢-1λ4-苯并[b][1,4]噻嗪-4(1H)-基)甲酮(I-C10)的合成
(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)(7-甲基-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噻嗪-4-基)甲酮(VIII-10)的合成
以中间体VII-3(150mg,0.91mmol)和中间体III-2(188mg,1.0mmol)为原料，参照中间体IV-1的制备方法，得242mg黄色固体VIII-10，收率79.5％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:336.08.
(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)(1-亚氨基-7-甲基-1-氧代-2,3-二氢-1λ4-苯并[b][1,4]噻嗪-4(1H)-基)甲酮(IX-10)的合成
以中间体VIII-10(220mg,0.66mmol)为原料，参照化合物IX-1的制备方法，得190mg类白色固体IX-10，收率79.1％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:367.08.
(3,5-二氟-4-羟基苯基)(1-亚氨基-7-甲基-1-氧代-2,3-二氢-1λ4-苯并[b][1,4]噻嗪-4(1H)-基)甲酮(I-C10)的合成
以中间体IX-10(170mg,0.46mmol)为原料，参照化合物I-A1的制备方法，得77mg类白色固体I-C10，收率50.0％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.86(s,1H),7.68(d,J＝2.0Hz,1H),7.13(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.04(dd,J＝6.8,1.6Hz,2H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),4.88(s,1H),4.34-4.27(m,1H),4.18-4.11(m,1H),3.74-3.68(m,1H),3.64-3.57(m,1H),2.31(s,3H).MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:353.07.
实施例16：(3,5-二氯-4-羟基苯基)(螺[苯并[b][1,4]噻嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(I-D1)的合成
以中间体IV-2(100mg,0.26mmol)为原料，参照化合物I-A1的制备方法，得87mg类白色固体I-D1，收率90.3％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.85(s,1H),7.43–7.05(m,4H),7.02–6.70(m,2H),3.93(s,2H),1.10-1.06(m,2H),0.98-0.82(m,2H).MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:366.00.
实施例17：(3,5-二溴-4-羟基苯基)(螺[苯并[b][1,4]噻嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(I-D2)的合成
以中间体IV-3(100mg,0.21mmol)为原料，参照化合物I-A1的制备方法，得55mg类白色固体I-D2，收率56.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.35-7.27(m,2H),7.26-7.16(m,1H),7.08(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.93(td,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.82(d,J＝8.1Hz,1H),3.89(s,2H),1.08-0.96(m,2H),0.91-0.84(m,2H).MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:453.90.
实施例18：(3,5-二氟-4-羟基苯基)(螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(I-E1)的合成
(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)(螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(XI-1)的合成
以3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷](X-1，150.0mg,0.93mmol)和中间体III-2(210.0mg,1.12mmol)为原料，参照中间体IV-1的制备方法，得266.91mg类白色固体XI-1，收率86.6％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:332.10.
(3,5-二氟-4-羟基苯基)(螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(I-E1)的合成
以中间体XI-1(130.0mg,0.39mmol)为原料，参照化合物I-A1的制备方法，得96.8mg类白色固体I-E1，收率77.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.89(s,1H),7.35(s,1H),7.29–7.17(m,2H),7.08–6.98(m,1H),6.95–6.75(m,2H),3.85(s,2H),0.97(t,J＝6.4Hz,2H),0.72(t,J＝6.4Hz,2H).MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:318.09.
实施例19：(3,5-二氯-4-羟基苯基)(螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(I-E2)的合成
(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)(螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(XI-2)的合成
以中间体X-1(100.0mg,0.62mmol)和III-3(150.8mg,0.68mmol)为原料，参照中间体IV-1的制备方法，得126.4mg类白色固体XI-2，收率55.9％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:364.04.
(3,5-二氯-4-羟基苯基)(螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(I-E2)的合成
以中间体XI-2(85.0mg,0.23mmol)为原料，参照化合物I-A1的制备方法，得58.9mg类白色固体I-E2，收率72.1％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.85(s,1H),7.51(s,2H),7.35(d,J＝6.7Hz,1H),7.04(t,J＝7.3Hz,1H),6.97–6.71(m,2H),3.86(s,2H),0.96(t,J＝6.2Hz,2H),0.75(t,J＝6.2Hz,2H).MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:350.03.
实施例20：(3,5-二溴-4-羟基苯基)(螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(I-E3)的合成
(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)(螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(XI-3)的合成
以中间体X-1(150.0mg,0.93mmol)和中间体III-5(346.1mg,1.12mmol)为原料，参照中间体IV-1的制备方法，得287.9mg类白色固体XI-3，收率68.3％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:451.94.
(3,5-二溴-4-羟基苯基)(螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(I-E3)的合成
以中间体XI-3(170.0mg,0.38mmol)为原料，参照化合物I-A1的制备方法，得108.3mg类白色固体I-E3，收率65.7％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ(ppm):7.61(s,2H),7.06-7.00(m,1H),6.88(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),6.81–6.68(m,1H),6.28(s,1H),3.91(s,2H),1.14(t,J＝6.6Hz,2H),0.76(t,J＝6.6Hz,2H).MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:437.93.
实施例21：5-(3,4-二氢螺并[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4-羰基)-2-羟基-3-碘苯甲腈(I-E4)的合成
5-(3,4-二氢螺并[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4-羰基)-3-碘-2-甲氧基苯甲腈(XI-4)的合成
以中间体X-1(150mg,0.93mmol)和中间体III-9(338.4mg,1.12mmol)为原料，参照中间体IV-1的制备方法，得240.7mg类白色固体XI-4，收率58.0％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:447.01.
5-(3,4-二氢螺并[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4-羰基)-2-羟基-3-碘苯甲腈(I-E4)的合成
以中间体XI-4(118.0mg,0.93mmol)为原料，参照化合物I-A1的制备方法，得106.5mg类白色固体I-E4，收率61.1％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.01(d,J＝2.2Hz,1H),7.65(d,J＝2.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.2Hz,1H),7.07–6.95(m,1H),6.92–6.76(m,2H),3.84(s,2H),0.95(t,J＝6.4Hz,2H),0.73(t,J＝6.4Hz,2H).MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:433.00.
实施例22：(4-羟基-3,5-二碘苯基)(螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(I-E5)的合成
(3,5-二碘-4-甲氧基苯基)(螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(XI-5)的合成
以中间体X-1(150.0mg,0.93mmol)和中间体III-6(451.0mg,1.12mmol)为原料，参照中间体IV-1的制备方法，得286.8mg类白色固体XI-5，收率56.3％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:547.91.
(4-羟基-3,5-二碘苯基)(螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(I-E5)的合成
以中间体XI-5(177.0mg,0.32mmol)为原料，参照化合物I-A1的制备方法，得109.2mg类白色固体I-E5，收率65.9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.10(s,1H),7.84(s,2H),7.39–7.21(m,1H),7.09–6.96(m,1H),6.89-6.82(m,2H),3.85(s,2H),0.96(t,J＝6.2Hz,2H),0.75(t,J＝6.2Hz,2H).MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:533.90.
实施例23：(3-氟-4-羟基苯基)(螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(I-E6)的合成
(3-氟-4-甲氧基苯基)(螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(XI-6)的合成
以中间体X-1(100mg,0.62mmol)和中间体III-1(106mg,0.62mmol)为原料，参照中间体IV-1的制备方法，得170mg类白色固体XI-6，收率87.5％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:314.11.
(3-氟-4-羟基苯基)(螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(I-E6)的合成
以中间体XI-6(130mg,0.41mmol)为原料，参照化合物I-A1的制备方法，得40mg类白色固体I-E6，收率32.2％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.54(s,1H),7.32(d,J＝11.6Hz,1H),7.28–7.12(m,2H),7.05–6.93(m,2H),6.90–6.76(m,2H),3.84(s,2H),0.96(t,J＝6.2Hz,2H),0.72(t,J＝6.2Hz,2H).MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:300.10.
实施例24：(3-氯-4-羟基-5-硝基苯基)(螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(I-E7)的合成
(3-氯-4-甲氧基-5-硝基苯基)(螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(XI-7)的合成
以中间体X-1(486mg,3.59mmol)和3-氯-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸(III-7，1.0g,4.32mmol)为原料，参照中间体IV-1的制备方法，得299.3mg黄色固体XI-7，收率26.5％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:375.07.
(3-氯-4-羟基-5-硝基苯基)(螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(I-E7)的合成
以中间体XI-7(0.9g,2.6mmol)为原料，参照化合物I-A1的制备方法，得786.5mg类白色固体I-E7，收率90.8％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.74-7.67(m,4H),7.21(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.85(d,J＝8.7Hz,1H),3.83(s,2H),0.93(t,J＝6.2Hz,2H),0.73(t,J＝6.2Hz,2H).MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:361.05.
实施例25：(3-溴-4-羟基苯基)(螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(I-E8)的合成
(3-溴-4-甲氧基苯基)(螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(XI-8)的合成
以中间体X-1(150mg,0.93mmol)和3-溴-4-甲氧基苯甲酸(III-4，258mg,1.12mmol)为原料，参照中间体IV-1的制备方法，得120mg淡黄色油状物XI-8，收率34.5％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:374.03.
(3-溴-4-羟基苯基)(螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(I-E8)的合成
以中间体XI-8(120mg,0.32mmol)为原料，参照化合物I-A1的制备方法，得40mg类白色固体I-E8，收率34.6％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.94(s,1H),7.64(s,1H),7.35(d,J＝8.5Hz,1H),7.29–7.14(m,1H),7.07–6.92(m,2H),6.92–6.73(m,2H),3.85(s,2H),0.98–0.93(m,2H),0.74–0.68(m,2H).MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:360.02.
实施例26：3-溴-5-(3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4-羰基)-2-羟基苯甲腈(I-E9)的合成
1-溴-5-(3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4-羰基)-2-甲氧基苯甲腈(XI-9)的合成
以中间体X-1(150mg,0.93mmol)和3-溴-4-甲氧基-5-氰基苯甲酸(III-8，238mg,0.93mmol)为原料，参照中间体IV-1的制备方法，得236mg类白色固体XI-9，收率63.5％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:399.03.
3-溴-5-(3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4-羰基)-2-羟基苯甲腈(I-E9)的合成
以中间体XI-9(150mg,0.38mmol)为原料，参照化合物I-A1的制备方法，得111mg类白色固体I-E9，收率76.7％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.97(d,J＝2.1Hz,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.06(td,J＝8.4,7.0,1.6Hz,1H),6.94–6.81(m,2H),3.86(s,2H),0.96(t,J＝6.2Hz,2H),0.74(t,J＝6.2Hz,2H).MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:385.01.
实施例27：(3,5-二氯-4-羟基苯基)(7-溴螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(I-E10)的合成
(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)(7-溴螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(XI-10)的合成
以7-溴-3,4-二氢螺环[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷](X-2，180mg,0.75mmol)和中间体III-3(166mg,0.75mmol)为原料，参照中间体IV-1的制备方法，得217.3mg类白色固体XI-10，收率65.3％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:441.95.
(3,5-二氯-4-羟基苯基)(7-溴螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(I-E10)的合成
以中间体XI-10(150mg,0.34mmol)为原料，参照化合物I-A1的制备方法，得110mg类白色固体，收率75.7％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.80–7.73(m,1H),7.57(s,2H),7.22(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.87(d,J＝8.7Hz,1H),3.84(s,2H),0.94(t,J＝6.2Hz,2H),0.73(t,J＝6.2Hz,2H).MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:427.94.
实施例28：(3,5-二氟-4-羟基苯基)(7-溴螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(I-E11)的合成
(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)(7-溴螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(XI-11)的合成
以中间体X-2(150mg,0.62mmol)和中间体III-2(118mg,0.62mmol)为原料，参照中间体IV-1的制备方法，得187mg类白色固体XI-11，收率73.0％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:410.01.
(3,5-二氟-4-羟基苯基)(7-溴螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(I-E11)的合成
以中间体XI-11(150mg,0.37mmol)为原料，参照化合物I-A1的制备方法，得120mg类白色固体I-E10，收率82.8％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.89(s,2H),7.72(s,1H),7.22(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.87(s,1H),6.85(s,1H),3.83(s,2H),0.94(t,J＝6.0Hz,2H),0.74(t,J＝6.0Hz,2H).MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:396.00.
实施例29：(3,5-二氟-4-羟基苯基)(螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪]-4'(3'H)-基)甲酮(I-E12)的合成
(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)(螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪]-4'(3'H)-基)甲酮(XI-12)的合成
以3'，4'-二氢螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪](X-3，150mg,0.93mmol)和中间体III-2(208mg,0.85mmol)为原料，参照中间体IV-1的制备方法，得109.48mg类白色固体XI-12，收率35.6％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:333.31.
(3,5-二氟-4-羟基苯基)(螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪]-4'(3'H)-基)甲酮(I-E12)的合成
以中间体XI-12(70mg,0.21mmol)为原料，参照化合物I-A1的制备方法，得39.45mg类白色固体I-E12，收率58.8％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ(ppm):8.68-8.57(m,1H),8.16-7.97(m,1H),8.07(s,1H),7.26(s,2H),7.20-6.90(m,1H),3.91(s,2H),1.01(t,J＝6.3Hz,2H),0.71(t,J＝6.3Hz,2H).MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:319.28.
实施例30：(3,5-二氯-4-羟基苯基)(螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪]-4'(3'H)-基)甲酮(I-E13)的合成
(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)(螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪]-4'(3'H)-基)甲酮(XI-13)的合成
以中间体X-3(300mg,0.92mmol)和中间体III-3(490mg,1.1mmol)为原料，参照中间体IV-1的制备方法，得278.19mg类白色固体XI-13，收率41.2％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:366.21.
(3,5-二氯-4-羟基苯基)(螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪]-4'(3'H)-基)甲酮(I-E13)的合成
以中间体XI-13(150mg,0.41mmol)为原料，参照化合物I-A1的制备方法，得79.63mg类白色固体I-E13，收率55.2％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.68(s,1H),8.16(d,J＝5.6Hz,1H),7.58(s,2H),7.01(d,J＝5.5Hz,1H),3.93(s,2H),1.01(t,J＝6.2Hz,2H),0.80(t,J＝6.2Hz,2H).MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:352.18.
实施例31：(3-氯-4-羟基-5-硝基苯基)(7-溴螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(I-E14)的合成
(3-氯-4-甲氧基-5-硝基苯基)(7-溴螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(XI-14)的合成
以中间体X-2(100mg,0.45mmol)和中间体III-7(130mg,0.56mmol)为原料，参照中间体IV-1的制备方法，得96.6mg淡黄色固体XI-14，收率51.1％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:454.67.
(3-氯-4-羟基-5-硝基苯基)(7-溴螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(I-E14)的合成
以中间体XI-14(140mg,0.33mmol)为原料，参照化合物I-A1的制备方法，得119.7mg黄色固体I-E14，收率88.2％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:440.65.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.04(d,J＝2.3Hz,1H),7.83(d,J＝2.3Hz,1H),7.76(d,J＝2.4Hz,1H),7.21(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),3.86(s,2H),0.94(t,J＝5.2Hz,2H),0.72(t,J＝5.2Hz,2H).
实施例32：(3-氯-4-羟基-5-硝基苯基)(螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪]-4'(3'H)-基)甲酮(I-E15)的合成
(3-氯-4-甲氧基-5-硝基苯基)(螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪]-4'(3'H)-基)甲酮(XI-15)的合成
以中间体X-3(150mg,0.93mmol)和中间体III-7(257mg,1.11mmol)为原料，参照中间体IV-1的制备方法，得166.5mg类白色固体XI-15，收率47.9％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:376.77.
(3-氯-4-羟基-5-硝基苯基)(螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪]-4'(3'H)-基)甲酮(I-E15)的合成
以中间体XI-15(170mg,0.45mmol)为原料，参照化合物I-A1的制备方法，得146.2mg黄色固体I-E15，收率89.3％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:362.74.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.44(s,1H),8.08(d,J＝5.6Hz,1H),7.97(d,J＝2.6Hz,1H),7.51(d,J＝2.5Hz,1H),6.94(d,J＝5.6Hz,1H),3.95(s,2H),1.00(t,J＝6.1Hz,2H),0.80(t,J＝6.2Hz,2H).
实施例33：(3,5-二氟-4-羟基苯基)(6-氟螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(I-E16)的合成
(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)(6-氟螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(XI-16)的合成
以6-氟-3,4-二氢螺环[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷](X-4，150mg,0.84mmol)和中间体III-2(189mg,1.0mmol)为原料，参照中间体IV-1的制备方法，得100mg类白色固体XI-16，收率31.2％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:350.31.
(3,5-二氟-4-羟基苯基)(6-氟螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(I-E16)的合成
以中间体XI-16(160mg,0.49mmol)为原料，参照化合物I-A1的制备方法，得56mg类白色固体I-E16，收率36.5％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:336.28.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.23(dd,J＝12.0,3.0Hz,1H),7.08(dd,J＝9.0,3.0Hz,2H),6.87(d,J＝9.0Hz,2H),3.84(s,2H),0.92(t,J＝6.0Hz,2H),0.70(t,J＝6.0Hz,2H).
实施例34：(3,5-二氯-4-羟基苯基)(6-氟螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(I-E17)的合成
(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)(6-氟螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(XI-17)的合成
以中间体X-4(150mg,0.84mmol)和中间体III-3(222mg,1.0mmol)为原料，参照中间体IV-1的制备方法，得159.2mg类白色固体XI-17，收率49.8％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:383.21.
(3,5-二氯-4-羟基苯基)(6-氟螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(I-E17)的合成
以中间体XI-17(85mg,0.22mmol)为原料，参照化合物I-A1的制备方法，得30mg类白色固体I-E17，收率36.6％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.46(s,2H),7.30(d,J＝10.6Hz,1H),6.89(d,J＝1.7Hz,1H),6.87(d,J＝1.7Hz,1H),3.84(s,2H),0.93(t,J＝5.6Hz,2H),0.72(t,J＝5.6Hz,2H).MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:368.02.
实施例35：(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-氟螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(I-E18)的合成
(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)(6-氟螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(XI-18)的合成
以中间体X-4(160mg,0.89mmol)和中间体III-5(360mg,1.16mmol)为原料，参照中间体IV-1的制备方法，得180mg类白色固体XI-18，收率42.8％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:472.12.
(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-氟螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(I-E18)的合成
以中间体XI-18(160mg,0.34mmol)为原料，参照化合物I-A1的制备方法，得34mg类白色固体I-E18，收率19.5％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.53(s,2H),7.14(dd,J＝11.0,2.8Hz,1H),6.90–6.78(m,2H),3.83(s,2H),0.92(t,J＝5.7Hz,2H),0.72(t,J＝5.7Hz,2H).MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:458.09.
实施例36：(3-氯-4-羟基-5-硝基苯基)(6-氟螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(I-E19)的合成
(3-氯-4-甲氧基-5-硝基苯基)(6-氟螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(XI-19)的合成
以中间体X-4(100mg,0.56mmol)和中间体III-7(155mg,0.67mmol)为原料，参照中间体IV-1的制备方法，得168.9mg类白色固体XI-19，收率77.1％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:393.77.
(3-氯-4-羟基-5-硝基苯基)(6-氟螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(I-E19)的合成
以中间体XI-19(100mg,0.26mmol)为原料，参照化合物I-A1的制备方法，得88.2mg黄色固体I-E19，收率91.5％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.07(d,J＝2.2Hz,1H),7.94(d,J＝2.2Hz,1H),7.50(d,J＝11.0Hz,1H),6.98–6.87(m,2H),3.86(s,2H),0.93(t,J＝5.7Hz,2H),0.73(t,J＝5.7Hz,2H).MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:379.74.
实施例37：5-(6-氟-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4-羰基)-2-羟基苄腈(I-E20)的合成
5-(6-氟-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4-羰基)-2-甲氧基苄腈(XI-20)的合成
以中间体X-4(160mg,0.89mmol)和中间体3-氰基-4-甲氧基苯甲酸(III-10，190mg,1.07mmol)为原料，参照中间体IV-1的制备方法，得210mg类白色固体XI-20，收率69.5％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:339.34.
5-(6-氟-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4-羰基)-2-羟基苄腈(I-E20)的合成
以中间体XI-20(184mg,0.54mmol)为原料，参照化合物I-A1的制备方法，得50mg类白色固体I-E20，收率15.1％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:325.31.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.80(s,1H),7.85(d,J＝2.2Hz,1H),7.73–7.62(m,1H),7.35(d,J＝10.6Hz,1H),7.07(d,J＝8.7Hz,1H),6.96–6.85(m,2H),3.83(s,2H),0.94(t,J＝5.2Hz,2H),0.72(t,J＝5.2Hz,2H).
实施例38：(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)(6-氟螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(I-E21)的合成
(3-氯-5-氟-4-甲氧基苯基)(6-氟螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(XI-21)的合成
以中间体X-4(150mg,0.84mmol)和3-氯-5-氟-4-甲氧基苯甲酸(III-11，206mg,1.0mmol)为原料，参照中间体IV-1的制备方法，得175mg类白色固体XI-21，收率57.2％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:366.76.
(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)(6-氟螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(I-E21)的合成
以中间体XI-21(145mg,0.40mmol)为原料，参照化合物I-A1的制备方法，得93mg类白色固体I-E21，收率66.7％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.11(s,1H),7.45–7.38(m,3H),6.97–6.83(m,2H),3.84(s,2H),0.93(t,J＝5.7Hz,2H),0.72(t,J＝5.7Hz,2H).MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:352.73.
实施例39：(3,5-二氯-4-羟基苯基)(6-(三氟甲基)螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(I-E22)的合成
(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)(6-(三氟甲基)螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(XI-22)的合成
以6-(三氟甲基)-3,4-二氢螺环[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1'-环丙烷](X-5，100mg,0.44mmol)和中间体III-3(116mg,0.52mmol)为原料，参照中间体IV-1的制备方法，得136.6mg类白色固体XI-22，收率72.4％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:433.22.
(3,5-二氯-4-羟基苯基)(6-(三氟甲基)螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(I-E22)的合成
以中间体XI-22(80mg,0.19mmol)为原料，参照化合物I-A1的制备方法，得56.5mg白色固体I-E22，收率73.0％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:419.19.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.92(s,1H),7.96(s,1H),7.59(s,2H),7.41(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),3.91(s,2H),1.00(t,J＝6.3Hz,2H),0.79(t,J＝6.3Hz,2H).
实施例40：(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-(三氟甲基)螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(I-E23)的合成
(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)(6-(三氟甲基)螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(XI-23)的合成
以中间体X-5(150mg,0.65mmol)和中间体III-5(243mg,0.79mmol)为原料，参照中间体IV-1的制备方法，得170.4mg类白色固体XI-23，收率50.0％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:522.13.
(3,5-二溴-4-羟基苯基)(6-(三氟甲基)螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丙烷]-4(3H)-基)甲酮(I-E23)的合成
以中间体XI-23(170mg,0.33mmol)为原料，参照化合物I-A1的制备方法，得109.8mg类白色固体I-E23，收率66.4％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:508.10.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.69(s,1H),7.94(s,1H),7.74(s,1H),7.71-7.62(m,1H),7.41(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),3.91(s,2H),1.00(t,J＝5.1Hz,2H),0.78(t,J＝5.1Hz,2H).
实施例41：(3,5-二溴-4-羟基苯基)(螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪]-4'(3'H)-基)甲酮(I-E24)的合成
(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)(螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪]-4'(3'H)-基)甲酮(XI-24)的合成
以中间体X-3(150mg,0.93mmol)和中间体III-5(343.97mg,1.11mmol)为原料，参照中间体IV-1的制备方法，得169.98mg类白色固体XI-24，收率40.47％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:455.12.
(3,5-二溴-4-羟基苯基)(螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪]-4'(3'H)-基)甲酮(I-E24)的合成
以中间体XI-24(65mg,0.14mmol)为原料，参照化合物I-A1的制备方法，得42.99mg类白色固体I-E24，收率68.25％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:441.09.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.61(s,1H),8.12(d,J＝5.5Hz,1H),7.73(s,2H),6.95(d,J＝5.5Hz,1H),3.92(s,2H),1.01(t,J＝6.6Hz,2H),0.79(t,J＝6.6Hz,2H).
实施例42：(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)(螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪]-4'(3'H)-基)甲酮(I-E25)的合成
(3-氯-5-氟-4-甲氧基苯基)(螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪]-4'(3'H)-基)甲酮(XI-25)的合成
以中间体X-3(150mg,0.93mmol)和中间体III-11(227.08mg,1.11mmol)为原料，参照中间体IV-1的制备方法，得162.54mg类白色固体XI-25，收率50.39％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:349.76.
(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)(螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪]-4'(3'H)-基)甲酮(I-E25)的合成
以中间体XI-25(80mg,0.23mmol)为原料，参照化合物I-A1的制备方法，得83mg类白色固体I-E25，收率69.03％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:335.73.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.30(s,1H),8.65(s,1H),8.15(s,1H),7.44(d,J＝2.52Hz,1H),7.41(d,J＝1.96Hz,1H),6.99(d,J＝5.4Hz,1H),3.93(s,2H),1.02(t,J＝6.5Hz,2H),0.78(t,J＝6.5Hz,2H).
实施例43：(3-溴-5-氯-4-羟基苯基)(螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪]-4'(3'H)-基)甲酮(I-E26)的合成
(3-溴-5-氯-4-甲氧基苯基)(螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪]-4'(3'H)-基)甲酮(XI-26)的合成
以中间体X-3(150mg,0.93mmol)和3-溴-5-氯-4-甲氧基苯甲酸(III-12,295mg,1.11mmol)为原料，参照中间体IV-1的制备方法，得63mg类白色固体XI-26，收率16.63％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:410.66.
(3-溴-5-氯-4-羟基苯基)(螺[环丙烷-1,2'-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪]-4'(3'H)-基)甲酮(I-E26)的合成
以中间体XI-26(50mg,0.12mmol)为原料，参照化合物I-A1的制备方法，得48mg类白色固体I-E26，收率99.4％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:395.64.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.59(s,1H),8.12(d,J＝5.6Hz,1H),7.66(d,J＝2.2Hz,1H),7.56(d,J＝2.1Hz,1H),6.95(d,J＝5.6Hz,1H),3.92(s,2H),1.01(t,J＝6.5Hz,2H),0.79(t,J＝6.6Hz,2H).
实施例44：(3,5-二氟-4-羟基苯基)(螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪]-1'(2'H)-基)甲酮(I-E27)的合成
(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)(螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪]-1'(2'H)-基)甲酮(XI-27)的合成
以1'，2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪](中间体X-6，100mg,0.62mmol)和中间体III-2(127.6mg,0.68mmol)为原料，参照中间体IV-1的制备方法，得115.7mg类白色固体XI-27，收率56.5％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:333.31.
(3,5-二氟-4-羟基苯基)(螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪]-1'(2'H)-基)甲酮(I-E27)的合成
以中间体XI-27(163mg,0.49mmol)为原料，参照化合物I-A1的制备方法，得122.4mg类白色固体I-E27，收率78.4％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:319.28.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.98(s,1H),7.96(d,J＝5.6Hz,2H),7.30(dd,J＝6.9,1.8Hz,2H),7.03(dd,J＝7.8,4.9Hz,1H),3.88(s,2H),1.01(t,J＝5.2Hz,2H),0.76(t,J＝5.2Hz,2H).
实施例45：(3,5-二氯-4-羟基苯基)(螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪]-1'(2'H)-基)甲酮(I-E28)的合成
(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)(螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪]-1'(2'H)-基)甲酮(XI-28)的合成
以中间体X-6(100mg,0.62mmol)和中间体III-3(149.9mg,0.68mmol)为原料，参照中间体IV-1的制备方法，得177.5mg淡黄色油状液体XI-28，收率78.8％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:366.21.
(3,5-二氯-4-羟基苯基)(螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪]-1'(2'H)-基)甲酮(I-E28)的合成
以中间体XI-28(140mg,0.38mmol)为原料，参照化合物I-A1的制备方法，得99.8mg类白色固体I-E28，收率74.2％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:352.18.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.88(s,1H),7.99-7.95(m,2H),7.58(s,2H),7.03(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),3.89(s,2H),1.01(t,J＝5.2Hz,2H),0.77(t,J＝5.2Hz,2H).
实施例46：(3,5-二溴-4-羟基苯基)(螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪]-1'(2'H)-基)甲酮(I-E29)的合成
(3,5-二溴-4-甲氧基苯基)(螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪]-1'(2'H)-基)甲酮(XI-29)的合成
以中间体X-6(100mg,0.62mmol)和中间体III-5(210.14mg,0.68mmol)为原料，参照中间体IV-1的制备方法，得105.92mg淡黄色油状液体XI-29，收率37.8％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:455.12.
(3,5-二溴-4-羟基苯基)(螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪]-1'(2'H)-基)甲酮(I-E29)的合成
以中间体XI-29(160mg,0.35mmol)为原料，参照化合物I-A1的制备方法，得107.3mg类白色固体I-E29，收率69.2％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:441.09.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.65(s,1H),8.04–7.89(m,2H),7.73(s,2H),7.03(dd,J＝7.8,4.9Hz,1H),3.89(s,2H),1.01(t,J＝5.1Hz,2H),0.78(t,J＝5.1Hz,2H).
实施例47：(3-氯-4-羟基-5-硝基苯基)(螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪]-1'(2'H)-基)甲酮(I-E30)的合成
(3-氯-4-甲氧基-5-硝基苯基)(螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪]-1'(2'H)-基)甲酮(XI-30)的合成
以中间体X-6(200mg,1.23mmol)和中间体III-7(342.75mg,1.48mmol)为原料，参照中间体IV-1的制备方法，得199.7mg类白色固体XI-30，收率43.1％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:376.06.
(3-氯-4-羟基-5-硝基苯基)(螺[环丙烷-1,3'-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪]-1'(2'H)-基)甲酮(I-E30)的合成
以中间体XI-30(170mg,0.45mmol)为原料，参照化合物I-A1的制备方法，得92.4mg黄色固体I-E30，收率56.5％。MS(ESI(+)70V)m/z[M+H]+:362.74.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.03-7.96(m,3H),7.87(s,1H),7.05(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),3.91(s,2H),1.01(t,J＝6.1Hz,2H),0.78(t,J＝6.1Hz,2H).
实施例48：本发明化合物对hURAT1的体外抑制活性测试
1.细胞培养及接种
培养稳定表达hURAT1的HEK-293T细胞株(来自睿智化学研究公司)，培养基组成为：DMEM培养基+10％胎牛血清+500μg/mL G418+1％ P/S。待细胞长到80％时，弃掉培养基，加PBS清洗细胞一次，之后加入胰酶进行消化，待细胞脱壁时加入培养基，吹打使细胞脱落，离心收集细胞，加入培养基吹打成细胞悬液。调整细胞密度为7×105/mL，然后按100μL/孔的量接种到96孔细胞培养板中，培养12～24小时。
2.化合物配制
设置质控化合物苯溴马隆，化合物用DMSO配成20mM浓度的母液，再用DMSO和Cl-free HBSS缓冲液(包括：125mM D-葡萄糖酸钠，4.8mM D-葡萄糖酸钾，1.3mM D-葡萄糖酸钙，1.2mM KH2PO4，1.2mM MgSO4，5.6mM葡萄糖，25mM HEPES(pH7.4))(体积比为1：49)将母液稀释成2μM的浓度，然后加入25μL/孔的含0.1μCi/mL 14C-尿酸的缓冲液和25μL/孔的2μM的化合物配制成1μM的化合物待用。
3.14C-尿酸在稳定表达hURAT1细胞中的吸收
待96孔板中细胞培养贴壁后即可进行吸收试验。用200μL/孔预热的Cl-free HBSS缓冲液洗细胞1次。吸干各孔，之后立即加入50μL/孔含有相对应的化合物和0.1μCi/mL 14C-尿酸溶液。将加完化合物的板子在37℃培养箱中孵育5分钟。
立即在每个孔中加入150μL冰冷的Cl-free HBSS缓冲液以终止吸收。用缓冲液清洗每孔三次。清洗过程中，尽量避免细胞脱落。每孔加入50μL100 mM NaOH的裂解液，置于振荡器上以900rpm的速度振荡5分钟。每孔中再加入150μL的闪烁液Microsint40，以900rpm的速度振荡5分钟。最后，微孔板送至MicroBeta2(PerkinElmer公司生产)仪器上测定放射活性。分别在3μmol/L，1μmol/L，0.33μmol/L，0.11μmol/L，0.037μmol/L，0.012μmol/L，0.004μmol/L，0.0014μmol/L的化合物稀释浓度下测定放射活性，并对数据进行分析，用GraphPadPrism 5软件计算各化合物IC50。
4.测试结果
表1本发明化合物对hURAT1的体外抑制活性
注：100nM下，A、B和C的抑制率范围如下：A≥75％,50％≤B＜75％,C＜50％.
表1结果显示，在100nM浓度下，本发明化合物对hURAT1具有较强的抑制活性，特别是化合物I-E2、I-E3、I-E5、I-E7、I-E9、I-E17、I-E18、I-E19、I-E24和I-E26在100nM浓度下对hURAT1的抑制率超过75％。
选择抑制率较高的部分化合物，测定了它们对hURAT1的IC50，结果见表2.
表2本发明部分化合物对hURAT1的IC50测定
注：A、B和C的范围如下：A≤30nM,30nM＜B≤200nM之间,200nM＜C≤1000nM.
表2结果显示，大部分测试化合物的IC50不超过200nM，其中化合物I-E3、I-E5、I-E7、I-E17～I-E19、I-E21和I-E24的IC50不超过30nM。
实施例49：本发明化合物I-E24对尿酸转运体的选择性抑制活性实验
1.乳腺癌抗性蛋白(BCRP/ABCG2)抑制活性实验
测试系统：表达人源性BCRP囊泡(购自于日本GenoMembrane公司)
孵育条件：孵育时间：10分钟；温度：37℃；测试浓度：100、50、10、3和0.1μM；
试验组和对照组设置：试验组：不同浓度的I-E24与表达人源性BCRP囊泡在37℃下预孵育5分钟，随后在分别加入ATP或AMP的条件下，与荧光黄探针底物在37℃孵育5分钟；阳性对照组：表达人源性BCRP囊泡与Dotinurad在37℃下预孵育5分钟，随后在分别加入ATP或AMP的条件下，与探针底物在37℃下孵育5分钟；
试验步骤：1)将测试物与表达人源性BCRP囊泡在37℃下预孵育5分钟，然后在分别加入ATP或AMP的情况下，与探针底物在37℃下孵育5分钟；2)用预冷的终止和清洗缓冲液Buffer B2(400mM MOPS-Tris/700mM KCl混合液)(BCRP)终止试验。将试验样本转移至96孔滤板上，用真空泵抽滤。随后用0.2mL预冷的Buffer B2(BCRP)反复洗5次。用50μL10％ SDS溶解滤板上的囊泡并收集，收集液以2000转/分钟的转速离心2分钟，收集上清液，重复上述操作；3)将两次上清液合并在一起，混匀，得到大约100μL的液体，加入同等体积的DMSO。用荧光酶标仪定量检测荧光黄的荧光强度LFY(激发光为428nm，发射光为536nm)。
2.有机阴离子转运蛋白1(OAT1)和有机阴离子转运蛋白3(OAT3)抑制活性测试
测试系统：表达人源性OAT1和OAT3转运体的HEK293细胞(购自于日本GenoMembrane公司)
孵育条件：孵育时间：10分钟；温度：37℃；测试浓度：100、50、10、3和0.1μM；
试验组和对照组设置：试验组：将不同浓度的I-E24与探针底物对氨基马尿酸(OAT1探针底物)/雌酮3-硫酸酯(OAT3探针底物)的混合溶液与不同转运体细胞在37℃下孵育10分钟；阳性对照组：将Dotinurad与探针底物的混合溶液与不同转运体细胞在37℃下孵育10分钟。
试验步骤：1)将表达人源性OAT1和OAT3转运体的HEK293细胞在DMEM培养基(购自于Gibco，货号是11885-084)中于37℃、5％ CO2的条件下培养。摄取试验时细胞以0.8×105个细胞/孔接种于96孔板中。2)试验前，从培养板中吸去培养基，将细胞用37℃预热的转运缓冲液(pH＝7.4，包含125mM NaCl/4.8mM KCl/5.6mM D-(+)-葡萄糖/1.2mM CaCl2/1.2mMKH2PO4/1.2mM MgSO4/25mM HEPES)洗涤2次，每次0.1mL/孔。将第2次洗涤后的缓冲液留在培养板中，在37℃下平衡5分钟。3)吸去缓冲液，加入0.05mL预热的底物对氨基马尿酸(OAT1探针底物)/雌酮3-硫酸酯(OAT3探针底物)和不同浓度I-E24或Dotinurad的混合溶液，在37℃下孵育10分钟；孵育结束后，立即吸去孵育液，用预冷的转运缓冲液洗3次，每次0.1mL/孔。4)洗完后，每孔加入0.1mL蒸馏水，用液氮反复冻融3次(-196℃～-37℃)，使细胞完全裂解。5)取部分裂解液与含内标(甲苯磺丁脲)甲醇按1:4混合，沉淀析出后转移至新的1.5mL离心管中，12000rpm，4℃下离心5分钟，收集上清液，采用LC-MS/MS方法定量检测各样本中的探针底物的含量。6)取一定量裂解液用BCA蛋白测定试剂盒测定样本中的细胞蛋白浓度。
3.测试结果
表3本发明化合物对尿酸转运体的IC50测定
表3结果显示，化合物I-E24浓度依赖性地抑制URAT1以外的转运体(BRCP(ABCG2)、OAT1、OAT3)对尿酸的摄取，IC50分别为37.1μM、6.16μM和6.62μM；而Dotinurad对(BRCP(ABCG2)、OAT1、OAT3)的IC50分别为12.3μM、2.7μM和6.07μM。相对于抑制转运体BRCP(ABCG2)、OAT1、OAT3而言，Dotinurad对URAT1抑制的选择性分别是311倍、68倍和153倍，而化合物I-E24对URAT1抑制的选择性分别高达7894倍、1311倍和1408倍。综上，化合物I-E24可以高选择性地抑制URAT1的活性。

Claims (12)

1.通式(I)所示的化合物或药学上可接受的盐：
或其立体异构体、溶剂化物、前药、同位素标记物、以及药学上可接受的盐，
其中，
X1选自O、S、Se、NR5、CHR5、SO、SO2或S(O)＝NR5，其中R5选自H、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6环烷基、C3～C6环烷基取代的C1～C6烷基或C1～C6烷酰基；
X2、X3、X4、X5各自独立地选自N或CR6，其中R6在每次出现时各自独立地选自H、卤素、氰基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基、或C1～C6卤代烷氧基；
A、B、Y、Z各自独立地选自N或CR7，其中R7在每次出现时各自独立地选自H、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基、C1～C6卤代烷氧基、氰基、硝基、C3～C6环烷基、C3～C6环烷基取代的C1～C6烷基、C3～C6环烷基氧基、C3～C6环烷基取代的C1～C6烷氧基、COR8、CO2R8、CONR8R8’、NR8R8’、SOR9或SO2R9，R8或R8’各自独立地选自H、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C3～C6环烷基、或C3～C6环烷基取代的C1～C6烷基；R9选自C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、C3～C6环烷基、或C3～C6环烷基取代的C1～C6烷基；
R1、R2、R3或R4各自独立地选自H、任选取代的C1～C6烷基、任选取代的C2～C6烯基、任选取代的C2～C6炔基、任选取代的C3～C6环烷基、任选取代的C6～C10芳基、任选取代的5元或6元杂芳基、任选取代的3元至6元杂环基，所述C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C6～C10芳基、5元或6元杂芳基、3元至6元杂环基任选地被选自以下的基团取代：H、卤素、OR5、NR8R8’、C3～C6环烷基、C3～C6环烷基取代的C1～C6烷基、CO2R8或CONR8R8’；或者
R1和R2、R2和R3、R3和R4与其所连接的碳原子一起形成任选取代的C3～C6碳环或任选取代的3元至6元杂环，所述C3～C6碳环或3元至6元杂环任选地被选自以下的基团取代：H、卤素、C1～C6烷基、OR5、NR8R8’、C3～C6环烷基、C3～C6环烷基取代的C1～C6烷基、CO2R8或CONR8R8’，条件是R1、R2、R3和R4不同时形成碳环或杂环；
Q选自CH2、CO、SO或SO2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、前药、同位素标记物、以及药学上可接受的盐，其中：
X1选自O、S、SO、SO2或S(O)＝NR5，其中R5选自H、C1～C3烷基、C3～C6环烷基。
X2、X3、X4、X5各自独立地选自N或CR6，其中R6在每次出现时各自独立地选自H、F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,-二氟乙基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、一氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,-二氟乙氧基；
A、B、Y、Z各自独立地选自N或CR7，其中R7在每次出现时各自独立地选自H、卤素、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、C1～C3卤代烷基、C1～C3卤代烷氧基、氰基、硝基、环丙基、环丙基-CH2-、环丙基氧基、环丙基-CH2O-、COR8、CO2R8、CONR8R8’、NR8R8’、SOR9或SO2R9，R8或R8’各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1-二氟乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基-CH2-、环丁基-CH2-、环戊基-CH2-、或环己基-CH2-；R9选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1-二氟乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基-CH2-、环丁基-CH2-、环戊基-CH2-、或环己基-CH2-。
3.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、前药、同位素标记物、以及药学上可接受的盐，其中：
X2、X3、X4、X5各自独立地选自N或CH；
A、B、Y、Z各自独立地选自N或CR7，其中R7在每次出现时各自独立地选自H、卤素、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基、C1～C3卤代烷基、C1～C3卤代烷氧基、氰基、硝基、环丙基、环丙基-CH2-、环丙基氧基、环丙基-CH2O-、CO2CH3、CO2C2H5、CONH2或CONHCH3。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、前药、同位素标记物、以及药学上可接受的盐，其中：
R1、R2、R3或R4各自独立地选自H、任选取代的C1～C3烷基、任选取代的C2～C3烯基、任选取代的C2～C3炔基、任选取代的C3～C6环烷基、任选取代的苯基、任选取代的5元或6元杂芳基、任选取代的3元至6元杂环基，所述C1～C3烷基、C2～C3烯基、C2～C3炔基、C3～C6环烷基、苯基、5元或6元杂芳基、3元至6元杂环基任选地被选自以下的基团取代：H、卤素、OR5、NR8R8’、C3～C6环烷基、C3～C6环烷基取代的C1～C3烷基、CO2R8或CONR8R8’；或者
R1和R2、R2和R3、R3和R4与其所连接的碳原子一起形成任选取代的C3～C6碳环或任选取代的3元至6元杂环，所述C3～C6碳环或3元至6元杂环任选地被选自以下的基团取代：H、卤素、C1～C6烷基、OR5、NR8R8’、C3～C6环烷基、C3～C6环烷基取代的C1～C3烷基、CO2R8或CONR8R8’，条件是R1、R2、R3和R4不同时形成碳环或杂环。
5.根据权利要求4所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、前药、同位素标记物、以及药学上可接受的盐，其中：
R1、R2、R3或R4各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢咪唑基、四氢吡唑基、四氢噁唑基、四氢噻唑基、二噁烷基、吗啉基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基，其任选地被选自以下的基团取代：H、卤素、OR5、NR8R8’、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、C3～C6环烷基-CH2-、CO2R8或CONR8R8’；或者
R1和R2、R2和R3、R3和R4与其所连接的碳原子一起形成任选取代的环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环、氮杂环丁烷环、氧杂环丁烷环、四氢吡咯环、哌啶环、四氢呋喃环、四氢吡喃环、四氢噻吩环、四氢噻喃环、四氢咪唑环、四氢吡唑环、四氢噁唑环、四氢噻唑环、二噁烷环、吗啉环，其任选地被选自以下的基团取代：H、卤素、OR5、C1～C6烷基、NR8R8’、C3～C6环烷基、C3～C6环烷基取代的C1～C3烷基、CO2R8或CONR8R8’，条件是R1、R2、R3和R4不同时形成上述碳环或杂环。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其为式(II)或式(II’)所示化合物
或其立体异构体、溶剂化物、前药、同位素标记物、以及药学上可接受的盐，其中X1、R1、R2、R3、R4、A、B、Y、Z、Q如权利要求1-5中任一项所定义。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其为式(III)或式(III’)所示化合物
或其立体异构体、溶剂化物、前药、同位素标记物、以及药学上可接受的盐，其中X1、R1、R2、A、B、Y、Z、Q如权利要求1-5中任一项所定义。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其为式(IV)或式(IV’)所示化合物
或其立体异构体、溶剂化物、前药、同位素标记物、以及药学上可接受的盐，，其中X1、R1、R2、A、B、Y、Z如权利要求1-5中任一项所定义。
9.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
或其立体异构体、溶剂化物、前药、同位素标记物、以及药学上可接受的盐。
10.一种药物组合物，其包含根据权利要求1～9中任一项所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、前药、同位素标记物、药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
11.根据权利要求1～9中任一项所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、前药、同位素标记物以及药学上可接受的盐在制备URAT1抑制剂药物中的用途。
12.权利要求1～9中任一项的化合物或其立体异构体、溶剂化物、前药、同位素标记物以及药学上可接受的盐在制备治疗痛风及高尿酸症等疾病药物中的用途。
CN202410176610.0A 2023-05-31 2024-02-08 Urat1抑制剂及其制备方法和用途 Pending CN119059989A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2024/116108 WO2025167074A1 (zh) 2023-05-31 2024-08-30 Urat1抑制剂及其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310633125 2023-05-31
CN2023106331257 2023-05-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN119059989A true CN119059989A (zh) 2024-12-03

Family

ID=93643315

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202410176610.0A Pending CN119059989A (zh) 2023-05-31 2024-02-08 Urat1抑制剂及其制备方法和用途

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN119059989A (zh)
WO (1) WO2025167074A1 (zh)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR051780A1 (es) * 2004-11-29 2007-02-07 Japan Tobacco Inc Compuestos en anillo fusionados que contienen nitrogeno y utilizacion de los mismos
US20080305169A1 (en) * 2006-05-26 2008-12-11 Japan Tobacco Inc. Pharmaceutical Compositions Comprising Nitrogen-Containing Fused Ring Coumpounds
US20080064871A1 (en) * 2006-05-26 2008-03-13 Japan Tobacco Inc. Production Method of Nitrogen-Containing Fused Ring Compounds
BRPI0909691B1 (pt) * 2008-03-31 2021-07-20 C&C Research Laboratories Composto derivado de heterociclo, método para preparar um composto, e, composição farmacêutica
WO2018210207A1 (zh) * 2017-05-16 2018-11-22 成都海创药业有限公司 用于治疗痛风或高尿酸血症的磺酰胺类化合物及其制备方法
CA3066680C (en) * 2017-05-26 2022-04-12 Dongfang Shi Urat1 inhibitor for increasing uric acid excretion
CN111825608A (zh) * 2019-04-18 2020-10-27 中国医学科学院药物研究所 四氢喹啉类与四氢异喹啉类化合物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
WO2025167074A1 (zh) 2025-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN115836055A (zh) 喹唑啉化合物、其制备方法和用途
BRPI0710262A2 (pt) composto, composição farmacêutica, e, intermediário
CN104936954A (zh) 化合物及其使用方法
BRPI0710231A2 (pt) composto, composição farmacêutica, e, intermediário para a preparação de um composto
CN110099900B (zh) 针对Smoothened突变株的刺猬通路抑制剂
TW200815398A (en) A novel indazole derivative having spirocyclic structure in the side chain
CN113264900B (zh) 一种苯并异噻唑和苯并噻吩的制备方法及其医药用途
TW201014822A (en) Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010007944A1 (ja) 含窒素二環性複素環化合物
CN113024552B (zh) 一类新型非甾体fxr激动剂的合成及其应用
CN105254635A (zh) 一类咪唑并吡嗪类化合物及其药物组合物和用途
JP2012504556A (ja) ウイルスポリメラーゼ阻害剤
EP4265609A1 (en) Thyroid hormone receptor beta selective agonist compound, pharmaceutical composition and use thereof
CN113493449B (zh) No供体香豆素呋咱偶联物及其制药用途
CN105384738B (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的杂环类化合物及其制备方法和用途
CN119059989A (zh) Urat1抑制剂及其制备方法和用途
EP3288949B1 (en) Tetrahydrofurane-fused aminohydrothiazine derivatives which are useful in the treatment of alzheimer's disease
CN106749045A (zh) 一种新型d‑氨基酸氧化酶抑制剂及其制法和应用
CN111943885A (zh) 劳拉替尼中间体2-氨基-5-溴-3-羟基吡啶的合成方法
CN102171191A (zh) 吲唑衍生物
CN116444454A (zh) N-羟基脒衍生物及制备方法和应用、肿瘤免疫治疗药物
CN113549057B (zh) Snail抑制剂及其衍生物，制备方法、药物组合物和应用
CN116478147A (zh) 抑制rna解旋酶dhx33活性的氘代化合物、合成方法、药物组合物及用途
CN114195776A (zh) 新型fxr小分子激动剂制备及其用途
CN116768881B (zh) 4-(3-吲哚基)-1,3-噻唑类化合物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication