MX2010010366A - Derivados heterociclicos. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona a derivados heterocíclicos, y más particularmente, a derivados heterocíclicos novedosos útiles para la preparación de medicamentos para tratar enfermedades relacionadas con el ácido úrico.

Description

DERIVADOS HETEROCICLICOS [Campo Técnico] La presente invención se relaciona a compuestos derivados heterociclicos novedosos útiles en la preparación de fármacos para el tratamiento de enfermedades asociadas con ácido úrico. Más específicamente, estos derivados heterociclicos novedosos son útiles en la preparación de fármacos para el tratamiento de enfermedades que se incluyen en el área de enfermedades tratadas al utilizar el agente uricosúrico para dirigirse al transportador de anión de urato humano 1 (hURATl) . Estos fármacos son útiles en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y síndrome metabólico asociado con el ácido úrico tal como, en particular, hiperuricemia , artritis de gota aguda, artritis de gota crónica, tofo, nefrosis de gota, nefritis, falla renal crónica, nefrolitiasis , uremia, urolitiasis, hiperlipidemia, enfermedad de corazón isquémico, infarto al miocardio, infarto cerebral, enfermedad cerebrovascular , diabetes o hipertensión. [Técnica Antecedente] El ácido úrico es el producto de oxidación final del metabolismo de purina y principalmente es excretado en la orina. Se ha reportado tener una actividad antioxidante y también una función de protección de célula neuronal [Ames, B. N. y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, 78, 6858- 6862 (1981) ; Becker, B. F. y colaboradores, Free Racical Biol. Med. 14, páginas 615-631 (1993); Keller, J. N. y colaboradores, J. Neurosci. páginas 687-697 (1998)]. Las fuentes de purina, generadas de los nucleótidos existentes en las células que constituyen un cuerpo viviente, y la dieta excesivamente libre de purina convergen en el intermediario común xantina mediante el procedimiento de biosintesis in vivo, y el ácido úrico finalmente se produce mediante la reacción enzimática con xantina oxidasa, la enzima clave en tomar todas las purinas de la manera de ácido úrico, en el hígado [F. Borges y colaboradores, Current Medi. Chem., 9, páginas 195-217 (2002)]. El nivel de ácido úrico diario producido en el cuerpo es aproximadamente 700 mg. De este total, 60~70% (-500 mg/día) se excreta través del riñon y la cantidad residual (~200 mg/día) se excreta a través del intestino [Japan Clinie History, Japan Clinic Hyperuricemia Hypouricemia, páginas 161, 166 (2003)]. La hiperuricemia es el nivel anormalmente alto de ácido úrico en la sangre. En el humano, se define la condición de que la concentración de ácido úrico es más alta que lo normal (7~8 mg/dl para el sexo masculino, 6 mg/dl para el sexo femenino) . Está asociada con la subexcreción de ácido úrico en el riñon o sobreproducción de ácido úrico en el hígado. El paciente con gota tiene un nivel remarcablemente más alto de ácido úrico en la sangre que lo normal (7~8 mg/dl para el sexo masculino, 6 mg/dl para el sexo femenino) . La gota frecuentemente se asociada con la hiperuricemia . La gota es un tipo de artritis inflamatoria que se dispara por la cristalización del ácido úrico dentro de la articulación mucho más periférica similares a los dedos de los pies y los dedos. La gota aguda típicamente es intermitente, constituyendo uno de las más dolorosas experimentadas por el humano. La gota crónica usualmente se desarrolla después de los años de la gota intermitente aguda. Los cristales de urato de monosodio similares a Agujas (MSU) se pueden depositar sobre los tejidos blandos conectivos tal como el cartílago articular en la articulación, tendón y ligamento. Estos cristales pinchan los músculos o los condrocitos alrededor de la articulación y luego conducen a la artritis inflamatoria, la cual causa hinchamiento, rojez, ardor, dolor, y rigidez en las articulaciones. Los cristales de urato son directamente capaces de iniciar, para amplificar, y para sostener un ataque inflamatorio intenso debido a su habilidad para estimular la liberación de mediadores inflamatorios. Los cristales de urato se depositan principalmente en la articulación metatarsofalángica del dedo gordo del pie, y raramente en la espina lumbar [Vervaeck M., y colaboradores, Clinical Neurology and Neurosurgery, 93, páginas 133-236 (1991) ] . La gota es un factor muy peligroso debido a que puede causar una complicación de varias enfermedades metabólicas tales como la diabetes, hipertensión, enfermedad del corazón, obesidad, nefrolitiasis, urolitiasis o los similares. La incidencia pico de la gota se observa predominantemente en el sexo masculino en edad de 40 a 50 años y en pacientes del sexo femenino se incrementa en el periodo postmenopáusico . También, el inicio, de la frecuencia es alto en personas obesas y aquellos que se ejercitan extremadamente . La incidencia del ataque de gota está estrechamente asociada con los pacientes quienes han tenido hiperuricemia durante años. Se ha reportado que la incidencia del ataque de gota es 4.9% cuando el nivel de ácido úrico en el cuerpo es 9 mg/dl o más alto, 0.5% cuando el nivel de ácido úrico en el cuerpo es 7.0~8.9 mg/dl y 0.1% cuando el nivel de ácido úrico en el cuerpo es 7.0 mg/dl o más bajo, y la incidencia acumulada del ataque de gota durante 5 años es aproximadamente 22% en pacientes que tienen el nivel de ácido úrico en el cuerpo de 9 mg/dl o más alto [Campion E. W. y colaboradores, Am. J. Med., 82, páginas 421-426 (1987)]. Como es mencionado anteriormente, la cantidad de urato en el cuerpo depende del balance entre el consumo dietético, síntesis, y la proporción de excreción. Para los pacientes que tienen un alto nivel de ácido úrico en el cuerpo, la patogénesis de hiperuricemia y gota resulta de la subexcreción de urato (90%), sobreproducción (10%) o frecuentemente una combinación de los dos [Choi y colaboradores, Ann. Intern. Med. páginas 499-516 (2005)]. Considerando tales causas de hiperuricemia y gota, el desarrollo del agente uricosúrico es más efectivo en la administración de hiperuricemia/gota que aquellas que suprimen la producción de ácido úrico. El nivel de urato en el plasma humano es más alto que aquellos de la mayoría de otros mamíferos. El humano son los mamíferos solamente en quienes la gota se conoce a desarrollarse espontáneamente. Esto es debido a que durante el proceso evolucionarlo, el humano y el primate han perdido el gen para uricasa en el hígado el cual se conoce como enzima para la degradación de ácido úrico (Enzima Uricasa; catalizar la conversión de ácido úrico al compuesto más soluble de alantoina) [Fields, M. y colaboradores, Free Radical Biol. Med., 20, página 595 (1996); Haliwell, B. Uric acid: an example of antioxidant evaluation, E. Cadenas and L. Packer Editors, Handbook of Antioxidants , Marcel Dekker Nueva York (1996)] y han tenido un sistema de recaptación de ácido úrico en el riñon mediante lo cual la mayoría de urato filtrado de glomérulo se reabsorbe a través del túbulo renal. Una literatura reciente ha reportado un gen (SLC22A12) que codifica el transportador de anión de urato de humano 1 (hURAT 1) , un transportador de membrana de intercambio de anión específicamente responsable para la función de reabsorción del urato filtrado en el riñon. El transportador (hURATl) pertenece a la familia del transportador de anión orgánico (OATs) y se ha reportado los transportadores de anión de urato de humano salen en el túbulo renal próximo a través de los experimentos inmunoquímicos y es una importante función en la recaptación de urato a través de los experimentos de absorción de urato al utilizar la vesícula de membrana de borde de cepillo (BBMV) del riñon humano. Por lo tanto, el transportador de anión de urato de humano 1 (hURATl) se ha demostrado como una molécula objetivo útil para desarrollar los agentes del tratamiento de enfermedades asociadas con el ácido úrico tal como hiperuricemia y gota [Enomoto A. y colaboradores, Nature, 417, páginas 447-452 (2002)]. En las propiedades fisicoquímicas, el ácido úrico tiene la acidez (pKa) de 5.75 y existe en la forma de ácido (ácido úrico) o forma aniónica (urato) dependiendo en pH. Así, la estructura de proteína del transportador de anión de urato de humano 1 (hURAT 1) que tiene una similitud funcional se espera tener características estructurales similares con las proteínas que pertenecen a la familia del transportador de anión orgánico (OATs) . Actualmente, se ha reportado que la secuencia de aminoácidos de OAT4 (SLC22A12) entre la familia del transportador de anión orgánico (OATs) que transporta el anión presente en la membrana apical del túbulo próximo tiene una homología de 42% con aquella de la proteina del transportador de anión de urato de humano 1 (hURAT 1) [Enomoto A. y colaboradores, Nature, 417, páginas 447-452 (2002) ] . Hasta el presente, seis (6) de los transportadores en el cuerpo viviente han sido identificados (OAT1 a 4 y URAT1, y OAT5 de roedores) los cuales están involucrados en la absorción y excreción de sustancias aniónicas en el riñon que se hacen de varias sustancias endógenas, xenobióticos y fármacos. Sus principales sustratos objetivos son diversos y diferentes entre sí. Mientras tanto, como un sustrato principal para el transportador de anión de urato de humano 1 (hURAT 1), solamente el ácido úrico se conoce [Nahohiko Anzai y colaboradores, 1 phamacol . Sci., 100, páginas 411-426 (2006) ] . Como agentes de tratamiento o profilaxis para la hiperuricemia y gota, benzbromarona es decir un agente uricosúrico que tiene la actividad inhibidora de la reabsorción de urato mediada por huRATl, así como el probenecid y sulfinpirazona actualmente se utilizan. Sin embargo, estos fármacos no tienen suficientes actividades para el URAT1. En particular, la benzbromarona tiene algunas desventajas en vista de efectos adversos. La benzbromarona muestra una función inhibidora fuerte a la proteína 2C9 entre las proteínas de citocromo P450 (CYP450) y así tiene una posibilidad de interacción de fármaco-fármaco. La formación del metabolito reactivo también se ha reportado de los experimentos de formación de conjugado de glutationa (GSH) [Dermot F. McGinnity y colaboradores, Drug Metabolism and Disposition, .33, páginas 1700-1707 (2005)]. Además, debido a que la benzbromarona tiene una cadena principal de benzofurano similar con las estructuras del fármaco de benciodarona, benzarona y amiodarona los cuales son fármacos reportados para mostrar hepatotoxicidad, esto tiene un problema de muerte debido a la inducción de hepatotoxicidad así como el efecto adversa de lesión del hígado. Por lo tanto, una función del hígado de pacientes quienes intentaron tomar este fármaco deben ser examinados antes de la administración, y aun durante la administración, se recomienda en la terapia checar durante un cierto período (seis meses) de si la hepatotoxicidad se induce o no. Por esta razón, aun permanece una necesidad médica insatisfecha para el tratamiento de enfermedades asociadas con el ácido úrico tales como hiperuricemia y gota [Hautekeete M. L. y colaboradores, Liver, 15, páginas 25-29 (1995); Makoto Arai, y colaboradores, Journal of Gastroenterology and Hepatology 17, páginas 625—626 (2002); Saitama medical college magazine, 30, 187-194 (2003); Priska Kaufinann y colaboradores, HEPATOLOGY, 41, páginas 925-935 (2005)].

Los datos farmacocinéticos de la benzbromarona son como siguen: En cuanto a la concentración en la sangre, cuando 2 tabletas (50 mg/tableta) se administran una vez a un adulto saludable y en ayunas, el tiempo de la concentración de fármaco máximo en la sangre (Tmax) de benzbromarona no modificado es 2.7+1.0 hr, vida media del fármaco es 5.411.9 hr, área bajo la curva (AUC) es 15.9+3.3 ug' h/Me, y concentración máxima del fármaco (Craax) es 2.3±0.8 yg/ e. En el caso de 6-hidroxi benzbromarona que es un metabolito de benzbromarona, tiempo de concentración de fármaco máximo en la sangre (Tmax) es 4.8+1.3 hr, vida media del fármaco es 18.0±2.9 hr, área bajo la curva (AUC) es 39.9+4.4 pg' h/Me, y concentración máxima del fármaco (Cmax) , es 1.7±0.4 pg/Me. En cuanto a la parte y cantidad de la excreción del fármaco, la proporción de excreción de la 6-hidroxi benzbromarona en la orina fue 1.2% de la cantidad administrada hasta 72 horas después de la administración. Sin embargo, la benzbromarona no se detectó en la orina en todos [Urinome international interview (2005) ; Oikawa Tosihiro y colaboradores, New drug and Clinic, 53, página 682 (2004)]. Actualmente, una patente se divulgó y se registró en Japón para los compuestos que inhiben el transportador de anión de urato de humano 1 (hURATl) como un agente uricosúrico y tiene un efecto inhibidor débil en el citocromo P450 2C9 (CYP2C9 ) [Japan Tobacco, WO2006/057 60 y JP3988832 B2] . Descripción de la Invención [Propósito Técnico] La presente invención es para resolver problemas de las técnicas previas como se exponen en lo anterior. Asi, el propósito de la presente invención es proporcionar compuestos derivados heterociclicos novedosos que tienen una actividad terapéutica para hiperuricemia que muestran una actividad de inhibición fuerte en el transportados de anión de urato de humano 1 (hURATl) , ninguna interacción del fármaco-fármaco en el citocromo P450 (CYP450), especialmente CYP2C9 y una selectividad entre los transportadores de anión orgánicos, y se pueden administrar con dosis más bajas y el tratamiento a largo plazo puesto que tienen solubilidad más alta y estabilidad metabólica para mostrar farmacocinética ventajosa, como es comparado con el inhibidor convencional de la actividad de hURATl; y una composición farmacéutica que comprende los mismos. Debido a que los compuestos derivados heterociclicos novedosos de acuerdo con la presente invención y la composición farmacéutica que comprende los mismos muestran una actividad de inhibición fuerte al transportador de anión de urato de humano 1 (hURATl) , ellos controlan la recaptación de ácido úrico y asi son útiles en el tratamiento o profilaxis de hiperuricemia, artritis de gota aguda, artritis de gota crónica, tofo, nefrosis de gota, nefritis, falla renal crónica, nefrolitiasis, uremia, urolitiasis y las complicaciones reportadas que son acompañadas con el incremento de ácido úrico en la sangre tales como hiperlipidemia, enfermedad del corazón isquémico, infarto al miocardio, arteriesclerosis, infarto cerebral, enfermedad cerebrovascular , diabetes e hipertensión. [Solución Técnica] De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto derivado heterociclico que tiene una estructura de la siguiente Fórmula 1, o racemato, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo: [Fórmula I] en donde, en la Fórmula I, cada uno de Xlr X2 y X3 es independientemente carbono o nitrógeno, con la condición de que por lo menos uno de Xi, X2 y X3 sea nitrógeno, cada uno de Ri, R2, R3 y 4 puede ser el mismo o diferente y es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; hidroxi; alquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido; alquenilo de C2-C7 no sustituido o sustituido; alquinilo de C2-C7 no sustituido o sustituido; hidroxialquilo de C1-C6; haloalquilo de Ci-C6 no sustituido ó sustituido; alcoxi de Ci-C6 no sustituido o sustituido; haloalcoxi de C\-Ce no sustituido o sustituido; halógeno; fenilo no sustituido o sustituido; ciano; nitro; amino; grupo de ácido carboxilico; grupo de ácido fosfórico; N-óxido; amida; alquilamida de Ci-C ; aldehido; ácido hidroxámico; alquilsulfuro de Ci-C6 no sustituido o sustituido; alquiltioxo de C1-C6 no sustituido o sustituido; alquilsulfonilo de Ci-C6 no sustituido o sustituido; oximaalquilo de Ci-C6 no sustituido o sustituido; aminoalquilo de Ci-C6 no sustituido o sustituido; alquilcarbonilalquilo de C3-C8 no sustituido O sustituido; alcanoilo de C2-C7 no sustituido o sustituido; alcoxicarbonilo de C2-C7 no sustituido o sustituido; alcanoiloxi de C2-C7 no sustituido o sustituido; mono o bicicloalquilo de C3-C12 no sustituido o sustituido; cicloalquilalquilo de C4-C 12 no sustituido o sustituido; arilo de C6-C i2 no sustituido o sustituido; mono o policarbociclilo de C3-C 12 no sustituido o sustituido, saturado o insaturado; y mono o poliheterociclilo de 3 a 12 miembros no sustituido o sustituido, saturado o insaturado que contiene 1 a 3 heteroátomos (de preferencia, el heteroátomo se selecciona de N, O y S) , con la condición de que cuando Xi es nitrógeno, R2 no existe; cuando X2 es nitrógeno, R3 no existe; y cuando X3 es nitrógeno, R4 no existe, o cada uno de los pares Ri~R2, 2-R3 y 3- 4 pueden ser independientemente fusionados para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 11 miembros saturado o insaturado (de preferencia, el heterociclo contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S) , cada uno de R5, R6, R? y Rs puede ser el mismo o diferente y es independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno; hidroxi; alquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido; alquenilo de C2-C7 no sustituido o sustituido; alquinilo de C2-C7 no sustituido o sustituido; hidroxialquilo de Ci-C6; haloalquilo de Ci-C6 no sustituido o sustituido; alcoxi de Ci-C6 no sustituido o sustituido; haloalcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido; alcanoilo de C2-C7 no sustituido o sustituido; grupo de ácido fosfórico; N-óxido; amida; aldehido; ácido hidroxámico; alquilsulfuro de C1-C6 no sustituido o sustituido; alquiltioxo de C1-C6 no sustituido o sustituido; alquilsulfonilo de Ci-C6 no sustituido o sustituido; oximaalquilo de i~Ce no sustituido o sustituido; aminoalquilo de Ci-C6 no sustituido o sustituido; alquilcarbonilalquilo de C3-Cs; halógeno; fenilo no sustituido o sustituido; ciano; nitro; amino; y grupo de ácido carboxilico, o R5 y R6 junto con un átomo de carbono al cual están unidos pueden formar un grupo carbonilo (C=0) o grupo tioxo (C=S) , o R7 y R8 junto con un átomo de carbono al cual están unidos pueden formar un grupo carbonilo (C=0) o grupo tioxo (C=S), L puede formar un grupo carbonilo (C=0)-), grupo sulfonilo (-S(=0)2-), alquil carbonilo de Ci-C6 (por ejemplo, -CH2C(=0)-), carbonil-alquilo de CI-CÉ (por ejemplo, -C(=0)CH2-) o grupo tioxo (-C(=S)-), y Y se selecciona del grupo que consiste de mono o policarbociclilo de C3-C12 saturado o insaturado sustituido con Rg Rio y Rn y mono o poliheterociclilo de 3 a 12 miembros saturado o insaturado que contiene 1 a 3 heteroátomos (de' preferencia, el heterociclo contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S) y que es sustituido con Rg, Rio y R11 en donde cada uno de Rg, Rio y R11 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; hidroxi; alquilo de Ci-C6 no sustituido o sustituido; alquenilo de C2-C7 no sustituido o sustituido; alquinilo de C2-C7 sustituido o no sustituido; hidroxialquilo de C1-C6; haloalquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido; alcoxi de C1-C6 no sustituido o sustituido; haloalcoxi de Ci-Ce no sustituido o sustituido; halógeno; alquilsulfuro de Ci-C6 no sustituido o sustituido; alquiltioxo de Ci-C6 no sustituido o sustituido; ácido hidroxámico; fenilo no sustituido o sustituido; ciano; nitro; amino; grupo de ácido carboxilico; amida; alquilamida de Ci-C6; alcanoilo de C2-C7 no sustituido o sustituido; aldehido; éster de C3-Cs no sustituido o sustituido; esteroxi de C3-C8 no sustituido o sustituido; alquilsulfonilo de Ci-C6 no sustituido o sustituido; oximaalquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido; aminoalquilo de Ci-C6 no sustituido o sustituido; alquilcarbonilalquilo de C3-C8 no sustituido o sustituido; grupo de ácido fosfórico; y N-óxido, con la condición de que cuando Y es fenilo, i) por lo menos uno de R9, R10 y Rn es hidroxi o ii) todos de R9, Rio y R son diferentes de hidrógeno si ninguno de Rg, Rio y n es hidroxi, y cuando Y es piridinilo, por lo menos uno de R9, R10 y Rn no es hidrógeno. De preferencia, en la Fórmula 1 anterior, L puede formar un grupo carbonilo (-C(=0)-), grupo sulfonilo (-S(=0)2-) o grupo tioxo (-C(=S)-). De preferencia, en la Fórmula 1 anterior, cada uno de R5, R6, R? y Rs puede ser el mismo o diferente y es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; hidroxi; alquilo de C1-C4 no sustituido o sustituido; haloalquilo de C1-C4 no sustituido o sustituido; alcoxi de C1-C4 no sustituido o sustituido; haloalcoxi de C1-C4 no sustituido o sustituido; alcanoilo de C2-C5; halógeno; fenilo no sustituido o sustituido; ciano; nitro; amino; y grupo de ácido carboxilico; o R5 y R6 junto con un átomo de carbono al cual están unidos pueden formar un grupo carbonilo (C=0) o grupo tioxo (C=S) , o R7 y R3 junto con un átomo de carbono al cual están unidos pueden formar un grupo carbonilo (C=0) o grupo tioxo (C=S) . De preferencia, en la Fórmula 1 anterior, Y se selecciona del grupo que consiste de carbociclilo de C5-C6 saturado o insaturado sustituido con R9, Rio y Rn y heterociclilo de 5 o 6 miembros saturado o insaturado que contiene 1 a 3 heteroátomos (de preferencia, el heterociclo contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S) y que es sustituido con Rg, Rio y Rn, en donde Rg, Rio y Rn son los mismos como se definieron en la Fórmula 1 anterior. De preferencia, en la Fórmula 1 anterior, cada uno de R9, Rio y Rn es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; hidroxi; alquilo de C1-C4 no sustituido o sustituido; haloalquilo de C1-C4 no sustituido o sustituido; alcoxi de C1-C4 no sustituido o sustituido; haloalcoxi de C1-C4 no sustituido o sustituido; halógeno; fenilo no sustituido o sustituido; ciano; nitro; amino; grupo de ácido carboxilico; amida; alquilamida de C1-C6; alcanoilo de C2-C5 no sustituido o sustituido; aldehido; éster de C3-C7 no sustituido o sustituido; esteroxi de C3-C7 no sustituido o sustituido; alquilsulfonilo de C1-C6 no sustituido o sustituido; oximaalquilo de C1-C4 no sustituido o sustituido; aminoalquilo de C1-C4 no sustituido o sustituido; alquilcarbonilalquilo de C3-C7 no sustituido o sustituido; grupo de ácido fosfórico; y óxido, con la condición de que cuando Y es fenilo, i) por lo menos uno de Rg, Rio y Rn es hidroxi o ii) todos de Rg, Rio y Rn son diferentes a hidrógeno si ninguno de Rg, Rio y Rn es hidroxi, y cuando Y es piridinilo, por lo menos uno de Rg, Rio y Rn no es hidrógeno. De . preferencia, en la Fórmula 1 anterior, cada uno de los pares Ri~R2, R2-R3 y R3- 4 pueden ser independientemente fusionados para formar un carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros saturado o insaturado, en donde el heterociclo de preferencia contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S. De preferencia, en la Fórmula 1 anterior, cada uno de Ri, R2, R3 y R puede ser el mismo o diferente y es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; hidroxi; alquilo de C1-C4 no sustituido o sustituido; haloalquilo de C1-C4 no sustituido o sustituido; alcoxi de C 1-C4 no sustituido o sustituido; haloalcoxi de C 1-C4 no sustituido o sustituido; halógeno; fenilo no sustituido o sustituido; ciano; nitro; amino; grupo de ácido carboxilico; alcanoilo de C2-C5 no sustituido o sustituido; alcoxicarbonilo de C2-C5 no sustituido o sustituido; alcanoiloxi de C2-C5 no sustituido o sustituido; mono o bicicloalquilo de C3-Ci0 no sustituido o sustituido; cicloalquilalquilo de C4-C 11 no sustituido o sustituido; arilo de C6-Cio no sustituido o sustituido; mono o policarbociclilo de C3-C10 no sustituido o sustituido, saturado o insaturado; y mono o poliheterociclilo de 3 a 10 miembros no sustituido o sustituido, saturado o insaturado que contiene 1 a 3 heteroátomos (de preferencia, el heteroátomo se selecciona de N, 0 y S) , con la condición de que cuando Xi es nitrógeno, R2 no existe; cuando X2 es nitrógeno, R3 no existe; y cuando X3 es nitrógeno, R4 no existe . En la Fórmula 1 anterior, un ejemplo preferible de "mono o bicicloalquilo de C3-C12" puede ser un monocicloalquilo tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y ciclononilo, o un bicicloalquilo obtenido por la fusión de los dos mismos o diferentes de los monocicloalquilos, pero no limitado al mismo. En la Fórmula 1 anterior, un ejemplo preferible de "mono o policarbociclilo de C3-Ci2" puede ser un monocicloalquilo tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y ciclononilo, o un policicloalquilo obtenido por la fusión de los dos mismos o diferentes de los monocicloalquilos, o carboarilo (por ejemplo, fenilo o naftilo) , pero no limitado al mismo. En la Fórmula 1 anterior, un ejemplo preferible de "poliheterociclilo de 3 a 12 miembros saturado o insaturado que contiene 1 a 3 heteroátomos" puede ser tienilo, tiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, triazolilo, tetrahidropiranil, piridinilo, furanilo, piranilo; pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, isobenzopiranilo, cromenilo, indolilo, indazolilo, quinolinilo, purinilo, pirrolinilo, cromanilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o los similares, pero no limitados al mismo. En la Fórmula 1 anterior, un ejemplo preferible de "cicloalquilalquilo de C4-C12" puede ser ciclopropimetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentiletilo, ciclohexiletilo, cicloheptilmetilo, cicloheptiletilo, ciclooctilmetilo o los similares, pero no limitados al mismo. De preferencia, en la Fórmula 1 anterior, X2 es carbono, y cada uno de Xi y X3 es independientemente carbono o nitrógeno, con la condición de que por lo menos uno de Xi y X3 es nitrógeno. De preferencia, en la Fórmula 1 anterior, cada uno de Ri, R2, R3 y R puede ser el mismo o diferente y es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de C1-C4 no sustituido o sustituido; haloalquilo de C1-C4 no sustituido o sustituido; halógeno; fenilo no sustituido o sustituido; ciano; " y mono poliheterociclilo de 3 a 10 miembros no sustituido o sustituido, saturado o insaturado que contiene 1 a 3 heteroátomos (de preferencia, el heteroátomo se selecciona de N, O y S) ; o cada uno de los pares R1 - R2 , R2-R3 y R3- R4 pueden ser independientemente fusionados para formar un carbociclo de 5 o 6 miembros saturado o insaturado; con la condición de que cuando Xi es nitrógeno, R2 no existe; cuando X2 es nitrógeno, R3 no existe; y cuando X3 es nitrógeno, R4 no existe . De preferencia, en la Fórmula 1 anterior, Y es un carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros aromáticos (de preferencia, el heterociclo contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S) sustituido con R9, Rio y Rn, en donde Rg, Rio y Rn son el mismo como se definió en la Fórmula 1 anterior. De preferencia, en la Fórmula 1 anterior, cada uno de Rg, Rio y R11 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; hidroxi; alquilo de C1-C4 no sustituido o sustituido; haloalquilo de C1-C4 no sustituido o sustituido; alcoxi de C 1-C4 no sustituido o sustituido; haloalcoxi de C 1-C4 no sustituido o sustituido; halógeno; nitro; grupo de ácido carboxilico; y esteroxi de C3-C7 no sustituido o sustituido, con la condición de que cuando Y es fenilo, i) por lo menos uno de R9, Ri0 y Rn es hidroxi o ii) todos de R9, Ri0 y n son diferentes de hidrógeno si ninguno de Rg, Rio y Rn es hidroxi, y cuando Y es piridinilo, por lo menos uno de Rg, Rio y Rn no es hidrógeno. De acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención, en la Fórmula 1 anterior, cada uno de Xx, X2 y X3 es independientemente-carbono o nitrógeno, con la condición que por lo menos uno de Xi, X2 y X3 es nitrógeno, cada uno de Ri, R2, R3 y puede ser el mismo o diferente y es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; hidroxi; alquilo de C1-C4 no sustituido o sustituido; haloalquilo de C1-C4 no sustituido o sustituido; alcoxi de C1-C4 no sustituido o sustituido; haloalcoxi de C1-C4 no sustituido o sustituido; halógeno; ciano; nitro; amino; grupo de ácido carboxilico; alcanoilo de C2-C5 no sustituido o sustituido; alcoxicarbonilo de C2-C3 no sustituido o sustituido; alcanoiloxi de C6~Ci2 no sustituido o sustituido; arilo de C6-Ci2; y mono o policarbociclilo o heterociclilo de C3-Ci2 no sustituido o sustituido, saturado o insaturado, con la condición de que cuando ?? es nitrógeno, R2 no existe; cuando X2 es nitrógeno, R3 no existe; y cuando X3 es nitrógeno, R no existe, o cada uno de los pares Ri-R2, R2-R3 y R3-R4 pueden ser independientemente fusionados para formar un carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros saturado o insaturado, cada uno de R5, R6, R7 y Rs puede ser el mismo o diferente y es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; hidroxi; alquilo de C1-C4 no sustituido o sustituido; haloalquilo de C1-C4 no sustituido o sustituido; alcoxi de C1-C4 no sustituido o sustituido; haloalcoxi de C1-C4 no sustituido o sustituido; alcanoilo de C2-C5 no sustituido o sustituido; halógeno; ciano; nitro; amino; y grupo de ácido carboxilico, o R5 y R junto con un átomo de carbono al cual están unidos pueden formar un grupo carbonilo (C=0) , o R7 y Rs junto con el átomo de carbono al cual están unidos pueden formar un grupo carbonilo (C=0) , L puede formar un grupo carbonilo (-C(=0)-), grupo sulfonilo (-S(=0)2-) o grupo tioxo (-C(=S)-, y Y se selecciona del grupo que consiste de mono o policarbociclilo de C3-C 12 saturado o insaturado sustituido con R9, Rio y R11 y mono o poliheterociclilo de 3 a 12 miembros saturado o insaturado que contiene 1 a 3 heteroátomos y que es sustituido con Rg, Rio y Rn, en donde el heterociclo de preferencia contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, en donde cada uno de R9, Rio y Rn es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; hidroxi; alquilo de C1-C4 no sustituido o sustituido; haloalquilo de C1-C4 no sustituido o sustituido; alcoxi de C1-C4 no sustituido o sustituido; haloalcoxi de C1-C4 no sustituido o sustituido; halógeno; ciano; nitro; amino; grupo de ácido carboxilixo; y esteroxi de C3-C7 no sustituido o sustituido, con la condición de que cuando Y es fenilo, i) por lo menos uno de R9, Rio y n es hidroxi o ii) todos de R9, Rio y Rn son diferentes a hidrógeno si ninguno de R9, Rio y Rn es hidroxi, y cuando Y es piridinilo, por lo menos uno de Rg, Rio y Rn no es hidrógeno. De acuerdo con otra modalidad preferida de la presente invención, en la Fórmula 1 anterior, • cada uno de Xi, X2 y X3 es independientemente carbono o nitrógeno, con la condición de que por lo menos uno de Xi, X2 y 3 es nitrógeno, cada uno de Ri, R2, R3 y R4 puede ser el mismo o diferente y es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de C1-C4 no sustituido o sustituido; haloalquilo de C1-C4 no sustituido o sustituido; alcoxi de C1-C4 no sustituido o sustituido; halógeno; ciano; nitro; amino; y carbociclilo o heterociclilo de C5-C6 no sustituido o sustituido, saturado o insaturado, con la condición de que cuando Xi es nitrógeno, R2 no existe; cuando X2 es nitrógeno, R3 no existe; y cuando X3 es nitrógeno, R4 no existe, o cada uno de los pares R1-R2, R2-R3 y ^3-^4 pueden ser independientemente fusionados para formar un fenilo o un heterociclo de 6 miembros que contiene 1 a 2 átomos de nitrógeno u oxigeno, cada uno de R5, R6, R7 y R8 puede ser el mismo o diferente y es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de C1-C4 no sustituido o sustituido; alcoxi de C1-C4 no sustituido o sustituido; halógeno; ciano; nitro; y amino, L es un grupo carbonilo (-C(=0)-) o grupo tioxo (- C(=S)-), y Y es un fenilo el cual tiene un grupo hidroxi en la posición para a la posición de unión de L y es además sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno y nitro. Como ejemplos representativos del compuesto de la Fórmula 1 de acuerdo con la presente invención, los siguientes compuestos se pueden mencionar: ( 3 , 5-dibromo- -hidroxi-fenil ) - ( 2 , 3-dihidro-pirido [ 2 , 3-b] -[ 1 , 4 ] oxazin-l-il ) -metanona (compuesto 1); (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil ) - (2 , 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [1,4]-oxazin-4-il) -metanona (compuesto 2); sal de ácido bromhidrico de (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) -(2, 3-dihidro-pirido [ , 3-b] [1,4] -oxazin-4 -il ) -metanona (compuesto 3) ; ( 3 , 5-dibromo-4-hidroxi-fenil ) - ( 2 , 3-dihidro-pirido [ 4 , 3-b] -[ 1 , 4 ] oxazin-4-il ) -metanona (compuesto 4); (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil- (2, 3-dihidro-pirido [3, 4-b] [1,4]-oxazin-l-il ) -metanona (compuesto 5) ; (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil ) - (2, 3-dihidro-pirido [3, 4-b] -[ 1 , 4 ] oxazin-l-il ) -metanona (compuesto 6); (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil ) - (6-metil-2, 3-dihidro-pirido- [2, 3, ] [1, 4] oxazin-l-il) metanona (compuesto 7 ) ; ( 3 , 5-dibromo-4-hidroxi-fenil ) - (2 , 2-metí1-2 , 3-dihidro-pi ido-[2 , 3, 4 ] [ 1 , 4 ] oxazin-4-il) metanona (compuesto 8); (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - ( 7-ciclopropil-2 , 3-dihidro- · pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-l-il ) metanona (compuesto 9) ; sal de ácido bromhidrico de ( 3-cloro-4-hidroxi-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [ 4 , 3-b] [ 1 , 4 ] -oxazin-4-il ) -metanona (compuesto 10) ; sal de ácido bromhidrico de (3-bromo-4-hidroxi-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [1, 4] oxazin-4-il) -metanona (compuesto 11) ; (2, 3-dihidro-pirido [ , 3-b] [1, 4 ] oxazin- -il] - ( -hidroxi-3-trifluorometil-fenil ) -metanona (compuesto 12); sal de ácido bromhidrico de (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) -(2, 3-dihidro-pirido [4 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-4-il ) -metanona (compuesto 13) ; ( 3-cloro-4 -hidroxi-5-nitro-fenil ) - (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] -[ 1 , 4 ] oxazin-4-il ) -metanona (compuesto 14); sal de ácido bromhidrico de (3, 5-4-dicloro-4-hidroxi-fenil) -( 2 , 3-dihidro-pirido [ 3 , 4-b] [ 1 , 4 ] oxazin-l-il ) -metanona (compuesto 15) ; sal de ácido bromhidrico de ( 3-bromo-4-hidroxi-fenil ) - ( 2 , 3-dihidro-pirido [3, 4-b] [ 1, 4 ] oxazin-l-il ) -metanona (compuesto 16); sal de ácido bromhidrico de ( 3-cloro-4-hidroxi-5-nitro- fenil ) - (2 , 3-dihidro-pirido [ 3 , 4-b] [1,4] oxazin-l-il) -metanona (compuesto 17 ) ; sal de ácido bromhídrico de ( 3-cloro-4-hidroxi-fenil ) - (2, 3-dihidro-pirido [ 3 , 4-b] [1, ] oxazin-l-il ) -metanona (compuesto 18); (2, 3-dihidro-pirido [3, 4-b] [1, 4 ] oxazin-l-il ) - ( 4-hidroxi-3-trifluorometil-fenil ) -metanona (compuesto 19); (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - (7-fenil-2, 3-dihidro-pirido-[2, 3-b] [1, 4 ] oxazin-l-il) -metanona (compuesto 20); 2, 6-dicloro-4- (2, 3-dihidro-pirido [ 4 , 3-b] [1, 4] oxazin-4-sulfonil) -fenol (compuesto 21); (3, 5-dibromo-4 -metoxi-fenil ) - ( 7-trifluorome il-2 , 3-dihidro-pirido [ 2 , 3-b] [ 1 , ] oxazin-l-il ) metanona (compuesto 22-1); (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - (7-trifluorometil-2, 3-dihidro-pirido [ 2 , 3-b] [ 1 , ] oxazin-l-il ) -metanona (compuesto 22-2); ácido 2, 5-dibromo-4- (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [1, 4 ] oxazin-4-carbonil ) -benzoico (compuesto 23); éster metílico de ácido 2 , 6-dibromo-4 - (2 , 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [1,4] oxazin- -carbonil) -fenoxi] -acético (compuesto 24); (7-bromo-2, 3-dihidro-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-l-il) - (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil ) -metanona (compuesto 25); (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [ 1, ] oxazin-l-il ) - (3-fluoro-4-hidroxi-fenil) -metanona (compuesto 26); ( 3 , 5-dibromo4-metoxi-fenil ) - ( 7 -meti1-2 , 3-dihidro-pirido [2, 3- b] [1, 4] oxazin-l-il) -metanona (compuesto 27-1); (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - (7-metil-2, 3-dihidro-pirido [ 2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-l-il ) -metanona (compuesto 27-2); (3, 5-difluoro-4-metoxi-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] -[ 1 , 4 ] oxazin-4-il ) -metanona (compuesto 28); (3, 5-difluoro-4-hidroxi-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] - [ 1 , 4 ] oxazin-4-il ) -metanona (compuesto 29); (5-cloro-2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [1, 4] oxazin-4-il) - (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) -metanona (compuesto 30); (2, 6-dicbloro-piridin-4-il) - (2, 3-dihidro-pirido [ 4 , 3-b] [1,4]-oxazin4-il) -metanona (compuesto 31); ( 2 , 3-dihidro-pirido [4,3-b] [1,4] oxazin-4 -i1 ) - ( 6-hidroxi-piridin-3-il ) -metanona (compuesto 32); sal de ácido clorhídrico de (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil ) -(2, 3-dihidro-pirido [4,3-b]-[l,4] oxazin-4-il) -metanona (compuesto 33) ; (3-cloro-4-hidroxi-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [3, 4-b] [1,4]-oxazin-l-il ) -metanona (compuesto 34); 4- (2, 3-dihidro-pirido [4,3-b] [1, 4]oxazin-4-sulfonil) -fenol (compuesto 35-1); 2 , 6-dibromo-4- (2 , 3-dihidro-pirido [4,3-b] [1,4] oxazin-4-sulfonil ) -fenol (compuesto 35-2); (3-cloro-4-hidroxi-5-nitro-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [3, -b] -[ 1 , 4 ] oxazin-l-il ) -metanona (compuesto 36); (3-cloro-4-hidroxi-fenil) - (2, 3-dihidro-pírido [4, 3-b] [1,4]- oxazin4-il ) -metanona (compuesto 37); (3-bromo-4-hidroxi-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [4,3-b] [1,4]-oxazin-4-il ) -metanona (compuesto 38); (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] -[1, 4 ] oxazin-4-il) -metanona (compuesto 39); (3-bromo-4-hidroxi-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [3, 4-b] [1,4]-oxazin-l-il ) -metanona (compuesto 40); (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [3, 4-b] -[ 1 , 4 ] oxazin-l-il ) -metanona (compuesto 41); 2- (3, 5-dibromo- -hidroxi-fenil) -1- (2, 3-dihidro-pirido [ , 3-b] -[1, 4 ] oxazin-4-il) -etanona (compuesto 42); ( 2 , 3-dihidro-pirido [4,3-b] [1,4] oxazin-4-il ) - ( 3-hidroxi-isoxazol-5-il ) -metanona (compuesto 43); (2, 3-dihidro-pirido [4 , 3-b] [1,4] oxazin-4 -i1) - (3-hidroxi-isoxazol-5-il ) -metanona (compuesto 44); (3, 5-dibromo- -hidroxi-fenil) - [7- ( -trifluorometil-fenil) -2 , 3-dihidro-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-l-il ] -metanona (compuesto 45) ; (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - [7- (2-trifluorometil-fenil) -2, 3-dihidro-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-l-il ] -metanona (compuesto 46) ; 1- (3, 5-dibromo-4-metoxi-benzoil ) -2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-7-carbonitrilo (compuesto 47-1); 1- (3, 5-dibromo-4-hidroxi-benzoil) -2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-7-carbonitrilo (compuesto 47-2); (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil) - [7- ( 3-nitro-fenil ) -2, 3-dihidro-pirido [ 2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-l-il ] -metanona (compuesto 48); (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil) - [7- ( 3-nitro-fenil ) -2, 3-dihidro-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-l-il] metanona (compuesto 49); (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - [7- (3-dimetilamino-fenil) -2, 3-dihidro-pirido [2, 3-b] [1, ] oxazin-l-il] -metanona (compuesto 50) ; (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - (2 , 3-dihidro-pirido [ 4 , 3-b] - [ 1 , 4 ] oxazin-4-il ) -metanona (compuesto 51); (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - (7-piridin-3-il-2, 3-dihidro-pirido [ 2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-l-il ] metanona (compuesto 52); (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - ( 7-furan-3-il-2 , 3-dihidro-pirido [ 2 , 3-b] [1, ] oxazin-l-il] metanona (compuesto 53); 1- (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) -2- (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] -[ 1 , 4 ] oxazin- -il ) -etanona (compuesto 54); (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - (2, 3-dihidro-4-oxa-l, 9-diaza-fenantren-l-il ) -metanona (compuesto 55); 4- [2- (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) -2-oxo-etil) ] -4H-pirido-[ 4 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-3-ona (compuesto 56); 4- ( 3, 5-dibromo-4-metoxi-benzoil ) -4H-pirido [4 , 3-b] [1,4] oxazin-3-ona (compuesto 57); (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil ) - (6-metil-2, 3-dihidro-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-l-il) -metanona (compuesto 58); (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [1, 4 ] oxazin-4 -il ) - (2, -dihidroxi-pirimidin-5-il ) -metanona (compuesto 59); (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [1, 4 ] oxazin-4-il) - (2, 6-dihidro-pirimidin-4-il) -metanona (compuesto 60); (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - ( 7-isoquinolin-4-il-2 , 3-dihidro-pirido [ 2 , 3-b] [1, 4 ] oxazin-l-il) -metanona (compuesto 61); (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil ) - ( 6, 7-dihidro-pirimido [ 4 , 5-b] -[ 1 , 4 ] oxazin-5-il ) -metanona (compuesto 62); (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil- [7- ( 3-trifluorometil-fenil ) -2, 3-dihidro-pirido [2 , 3-b] [1, 4] oxazin-l-il] -metanona (compuesto 63) ; (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil ) - [7- ( 3-fluorometil-fenil ) -2, 3-dihidro-pirido [ 2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-l-il] -metanona (compuesto 64) ; 4- [1- (3, 5-dibromo-4-hidroxi-benzóil ) -2, 3-dihidro-lH-pirido-[ 2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-7-il ] -benzonitrilo (compuesto 65); (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil- [7- ( 4-trifluorometoxi-fenil ) -2 , 3-dihidro-pirido [ 2 , 3-b] [1,4] oxazin-l-il ] -metanona (compuesto 66) ; l-{ 4- [1- (3, 5-dibromo-4-hidroxi—benzoil) -2, 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-7-il ] -fenil } -etanona (compuesto 67); (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil ) - [7- ( 5-metoxi-piridin-3-il ) -2, 3-dihidro-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-l-il] -metanona (compuesto 68) ; ( 4-hidroxi-3-trifluorometil-fenil ) - (7-metil-2, 3-dihidro-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-l-il ) -metanona (compuesto 69); (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - [7- ( lH-indol-4 -il ) -2, 3-dihidro-pirido [ 2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-l-il ] -metanona (compuesto 70); sal de ácido sulfúrico de (3, 5-dibromo-4-hidroxfenil) - (2, 3-dihidro-pirido [ 4 , 3-b] [1, 4] -oxazin-4-il) -metanona (compuesto 71); sal de sodio de (2, 6-dibromo-4- (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [1, 4 ] oxazin-4-carbonil ) -fenolato (compuesto 72); sal de potasio de (2 , 6-dibromo-4- (2 , 3-dihidro-pirido [ 4 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-4-carbonil ) -fenolato (compuesto 73); sal de acido trifluoroacético de ( 3 , 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] - [1, 4 ] oxazin-4-il) -metanotiona (compuesto 74); y 1- [1- (3, 5-dibromo-4-hidroxi-berizoil ) -2, 3-dihidro-lH-pirido-[2, 3-b] [1, 4] oxazin-7-il) -pirrolidin-2-ona (compuesto 75). Los nombres de los compuestos descritos en lo anterior están de acuerdo con el método de nomenclatura (AutoNom versión 2.1) utilizando las estructuras proporcionadas por el software CS ChemDraw Ultra de CambridgeSoft . Como se utiliza en la presente, el término "no sustituido o sustituido" se refiere a la condición no sustituida, o condición sustituida con uno o más de los sustituyentes apropiados, por ejemplo, tal como hidroxi; oxo (=0) ; alquilo o haloalquilo de Ci-C6; alcoxi o haloalcoxi de C1-C6; alcanoilo o haloalcanoilo de Ci-C6; halógeno; ciano; nitro; amino; mono- o di-alquilamino de (Ci-Ce) grupo de ácido carboxilico de alquenilo de C2-C7; alquinilo de C2-C7; hidroxialquilo de Ci-C6; fenilo; grupo de ácido fosfórico; tri óxido; amida; alquilamida de Ci-Ce; aldehido; ácido hidroxámico; alquilsulfuro de Ci-C6; alquiltioxo de Ci-C6; alquilsulfonilo de C1-C6; oximaalquilo de Ci-C6; aminoalquilo de C1-C6; alquilcarbonilalquilo de C3-Ce; alcoxicarbonilo de C2-C7; alcanoiloxi de C2-C7 o los similares. A menos de que sea mencionado de otra manera, el sustituyente alquilo como es referido en la presente y el residuo alquilo en otros sustituyentes (por ejemplo, alcoxi) como es referido en la presente pueden ser lineales o ramificados. También, el halógeno incluye flúor (F) , cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I). El compuesto de la Fórmula 1 de acuerdo con la presente invención puede ser un racemato. El racemato se puede separar en cada isómero mediante métodos de separación convencionales, por ejemplo, un método utiliza una cromatografía de columna general llenada con gel de sílice de fase (Merk, 0.040-0.063 mm y 0.063-0.200 mm) , una cromatografía de columna general llenada con gel de sílice de amina ( chromatore , malla de 100-200) o una cromatografía de columna para el llenado de fraccionamiento presurizado en fase inversa (Young-rin, SDV 30 plus) con el solvente correspondiente, de preferencia el solvente mezclado de hexano, acetato de etilo, diclorometano y metanol para la fase normal y mezcla de agua y acetonitrilo para la fase inversa . El compuesto de la Fórmula 1 de acuerdo con la presente invención también puede formar sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido preparadas por ácidos que forman sales de adición de ácido no tóxicas que contienen el anión farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, etc.; ácidos de carbono orgánicos tales como ácido tartárico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tricloroacético o ácido trifluoroacético, ácido glucónico, ácido benzoico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido maleico, etc.; y ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico o ácido naftalsulfónico . Sales con metal alcalino tales como sodio, potasio o los similares también se incluyen. Además, las sales con otros ácidos o bases que se utilizan convencionalmente en un campo de la técnica en relación con el derivado de amidina aromático o derivado de lactama, se puede incluir. Se preparan de acuerdo con los procesos convencionalmente conocidos. El compuesto de la presente invención es útil como un inhibidor, específicamente un inhibidor selectivo, de la recaptación de ácido úrico a través del transportador de anión de urato de humano 1 (hURAT 1) . Los compuestos de la presente invención que tienen la estructura de la Fórmula 1 anterior se pueden preparar de acuerdo con los métodos descritos enseguida. Por lo tanto, es otro objetivo de la presente invención proporcionar los métodos para preparar el compuesto de la Fórmula 1. Más concretamente, el compuesto de la Fórmula 1 se puede obtener por cada uno de los Métodos de Preparación 1 a 5 explicados enseguida, pero no limitados a los mismos. Método de Preparación 1 El siguiente compuesto de la Fórmula II el cual es un compuesto de la Fórmula 1 en donde L es -C(=0)-, se puede preparar por un método que comprende las etapas de: reducir el compuesto de la Fórmula VII para obtener el compuesto de la Fórmula VI; ciclizar el compuesto de la Fórmula VI obtenido con el compuesto de la Fórmula V para obtener el compuesto de la Fórmula IV; y enlazar con péptido al compuesto de la Fórmula IV obtenido con el compuesto de la Fórmula III. [Fórmula II] [Fórmula III] O [Fórmula V] [FómulaVI] [Fórmlua MI] En las Fórmulas II a VII en lo anterior, Xi, X2, 3, Ri/ 2r R3, R6 / ^7, Rs y Y son los mismos como es mencionado en la Fórmula 1 anteriormente, y Z representa un grupo saliente reactivo, de preferencia hidroxi o halógeno. El Método de Preparación 1 es explicado en detalle enseguida. Los compuestos de las Fórmulas VI y VII utilizados como materiales de partida se pueden preparar de acuerdo con el método descrito en JOC. 60, 1995, 5721-5725, o son comercialmente disponibles de las compañías de reactivos químicos tal como Sigma Aldrich, Merck, etc. La reducción del compuesto de la Fórmula VII para obtener el compuesto de la Fórmula VI se lleva a cabo de acuerdo con los métodos sintéticos conocidos en la presencia de un solvente adecuado, catalizador de reducción y gas de hidrógeno. El solvente no es particularmente limitado pero los ejemplos del mismo de preferencia incluyen solventes de éter tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1 , 2-dimetoxietano, diglima, etc.; solventes de hidrocarbono tales como benceno, tolueno, hexano, xileno, etc.; solventes de hidrocarbono halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 , 2-dicloroetano, etc.; solventes de alcohol tales como metanol, etanol, alcohol isopropilico, alcohol ter-butílico, etc. ; solventes de éster tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; y solventes polares tales como acetona, N,N-dimetil formamida, ?,?-dimetil acetamida, sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo, etc. También se puede utilizar un mezcla de solvente de dos o más de los solventes como es descrito en lo anterior. El metanol, acetato de etilo y tetrahidrofurano son particularmente preferibles como el solvente para esta reacción. Los agentes de reducción utilizados en esta reacción incluyen catalizadores de reducción generales tales como paladio sobre carbón activo (5% p/p) , paladio sobre carbón activo (10% p/p) , hidróxido de paladio sobre carbón activo (10% p/p) , y níquel Raney, etc. El paladio sobre carbón active (10% p/p) es preferible para esta reacción. La reacción se puede llevar a cabo durante el tiempo de entre 1 hora y 24 horas, de preferencia durante aproximadamente 18 horas, a la temperatura entre 0°C y temperatura ambiente, de preferencia a temperatura ambiente, bajo presión de hidrógeno entre presión atmosférica y 3 atm, de preferencia bajo presión de hidrógeno atmosférica, pero no limitado al mismo. En la siguiente etapa, la reacción de ciclización del compuesto de la Fórmula VI obtenido de acuerdo con el método anterior se lleva a cabo por métodos sintéticos conocidos en la presencia del solvente adecuado, el compuesto de la Fórmula V y la base. El solventes no es particularmente limitado pero los ejemplos del mismo de preferencia incluyen solventes de éter tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1 , 2-dinietoxietano, diglima, etc.; solventes de hidrocarbono tales como benceno, tolueno, hexano, xileno, etc.; solventes de hidrocarbono halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1, 2-dicloroetano, etc.; solventes de alcohol tales como metanol, etanol, alcohol isopropilico, alcohol ter-butilico, etc.; solventes de éster tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; y solventes polares tales como acetona, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida , sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo, etc. Se puede utilizar una mezcla de solvente de dos o más solventes como es descrito anteriormente. El acetonitrilo y N, -dimetilformamida son particularmente preferibles como el solvente para esta reacción. Ejemplos de la base utiliza en la reacción incluyen bases orgánicas tales como trietilamina, piridina, 4-metilaminopiridina, 4 -met ilmorfolina , piperazina, N-metilpiperaina, etc.; hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, etc.; hidruros de metal alcalino tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio, etc.; carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de · cesio, etc.; y carbonatos de hidrógeno de metal alcalino tales como carbonato de hidrógeno de sodio, carbonato de hidrógeno de potasio, etc. El carbonato de potasio es preferible para esta reacción. La reacción de ciclización se lleva a cabo durante el tiempo entre 1 hora y 24 horas, de preferencia durante aproximadamente 18 horas, a temperatura ambiente o condición de reflujo dependiendo del solvente utilizado, de preferencia entre temperatura ambiente y 150D. Más de preferencia condición de 100D en solvente de N , N-dimetilformamida . También los compuestos de la Fórmula IV se pueden preparar de otro intermediario dependiendo de la estructura de la Fórmula y el compuesto. Por ejemplo, en el caso de la estructura de cetona en donde R7 y ?¾ forman carbonil (-C (= 0)-), los compuestos de la Fórmula IV se pueden preparar mediante una reacción de reducción utilizando el solvente apropiado y el agente reductor. El solvente no es particularmente limitado pero los ejemplos del mismo de preferencia incluyen solventes de éter tales como éter dietilico, tetrahidrofbrano, dioxano, 1 , 2-dimetoxietano, diglima, etc.; solventes de hidrocarbono tales como benceno, tolueno, hexano, xileno, etc.; solventes de hidrocarbono halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 , 2-dicloroetano, etc.; solventes de alcohol tales como metanol, etanol, alcohol isopropilico, alcohol ter-butilico, etc.; solventes de éster tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; y solventes polares tales como acetona, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo, etc. Se puede utilizar una mezcla de solvente de dos o más de los solventes como es descrito anteriormente. El tetrahidrofurano, diclorometano, éter dimetilico y tolueno son particularmente preferibles como el solvente para esta reacción. Ejemplos del agente reductor incluyen hidruro de litio-aluminio, borohidruro de sodio, diborano, hidruro de diisobutil aluminio, complejo de borano-tetrahidrofurano, hidruro de bis (2-metoxietoxi ) aluminio de sodio (Red-Al), borohidruro de tetra-n-butil amonio, etc. De preferencia, se utiliza hidruro de litio-aluminio o borohidruro de tetra-n-butil amonio. La reacción se inicia a 0D, y además se lleva a cabo a la temperatura entre OD y 150D, de preferencia entre temperatura ambiente y 50D, durante el tiempo entre 10 minutos y 10 horas, de preferencia durante aproximadamente 2 horas para obtener un compuesto de Fórmula IV en donde R7 y Rs se reducen. También, los compuestos de la Fórmula IV, los cuales son sustituidos por Ri, R2, R3 y 4 se pueden preparar de la reacción de acoplamiento de ácido arilborónico o ácido vinilborónico comercialmente disponible de las compañías de reactivo químico tal como Sigma Aldrich, Merck, etc. en la presencia del catalizador de metal. El solvente no es particularmente limitado pero los ejemplos del mismo de preferencia incluyen solventes de éter tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1 , 2-dimetoxietano, diglima, etc.; solventes de hidrocarbono tales como benceno, tolueno, hexano, xileno, etc.; solventes de hidrocarbono halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1, 2-dicloroetano, etc.; solventes de alcohol tales como metanol, etanol, alcohol isopropilico, alcohol ter-butilico, etc.; solventes de éster tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; y solventes polares tales como acetona, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo, etc. También se puede utilizar una mezcla de solvente de dos o más de solventes como es descrito anteriormente. Una mezcla de acetonitrilo y agua es particularmente preferible como el solvente para esta reacción. Ejemplos del catalizador de metal utilizado en esta reacción incluyen acetato de paladio, tetraquis (trifenilfosfina) paladio, tris (dibenciliden acetona) dipaladio, dicloruro de paladio, dicloruro de (1,1-bis-(difenilfosfino) ferroceno) paladio, cloruro de bis- (trifenilfosfina) paladio, etc. El acetato de paladio es particularmente preferible para esta · reacción . Ejemplos de la base para utilizada en esta reacción incluyen bases orgánicas tales como trietilamina , piridina, 4-metilaminopiridina, 4-metilmorfolina , piperazina, N-metilpiperazina, etc.; hidróxidos de metal alcalinos tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, etc.; hidruros de metal alcalinos tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio, etc.; carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, etc.; carbonatos de hidrógeno de metal alcalino tales como carbonato de hidrógeno de sodio, carbonato de hidrógeno de potasio, etc.; y fosfato de potasio. El carbonato de potasio y fosfato de potasio son preferibles para esta reacción. La reacción se puede además llevar a cabo a la temperatura entre temperatura ambiente y 180D, de preferencia entre temperatura ambiente y ÍOOD, durante el tiempo entre 1 hora y 24 horas, de preferencia durante aproximadamente 18 horas para obtener otro compuesto dentro de la Fórmula IV en donde el sustituyente como es mencionado anteriormente se introduce en En la siguiente etapa, el compuesto de la Fórmula I I se obtiene mediante la reacción de condensación del compuesto de la Fórmula IV con el intermediario formado del compuesto de la Fórmula I I I utilizando el agente de halogenación general, de preferencia cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo del mismo o mediante la formación de enlace de péptido del compuesto de la Fórmula IV con el compuesto de la Fórmula I I I utilizando los reactivos de acoplamiento de péptido tales como HATU, HBTU, BOP, PyBOP, sal de ácido clorhídrico de EDC, TBTU, HOBt, DEPBT, CDI , etc. en un solvente tal como N, N-dimetilacetamida, diclorometano, tetrahidrofurano . En la reacción con el producto de reacción formado del compuesto de la Fórmula III al adicionar el agente de halogenacion general al mismo, la base orgánica se puede seleccionar de acuerdo con el compuesto de la Fórmula •III y en este caso, la reacción se lleva a cabo bajo condición básica al utilizar trietilamina de preferencia. EL solvente no es particularmente limitado pero los ejemplos del mismo de preferencia incluyen solventes de éter tales como éter dietilico, tetrahidrofurano, dioxano, 1, 2-dimetoxietano, diglima, etc.; solventes de hidrocarbono tales como benceno, tolueno, hexano, xileno, etc.; solventes de hidrocarbono halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 , 2-dicloroetano, etc.; solventes de alcohol tales como metanol, etanol, alcohol isopropilico, alcohol ter-butilico, etc.; solventes de éster tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; y solventes polares tales como acetona, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo, etc. También se puede utilizar una mezcla de solvente de dos o más de los solventes como es descrito anteriormente. El diclorometano y N, N-dimetilacetamida son particularmente preferibles como el solvente para esta reacción. Ejemplos de la base utilizada en esta reacción incluyen bases orgánicas tales como trietilamina, piridina, 4-metilaminopiridina, 4-metilmorfolina, piperazina, N-metilpiperazina, etc.; hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, etc.; hidruros de metal alcalino tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio, etc.; carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc.; y carbonatos de hidrógeno de metal alcalino tales como carbonato de hidrógeno de sodio, carbonato de hidrógeno de potasio, etc. La trietilamina es preferible para esta reacción. La reacción bajo condición básica se lleva a cabo durante el tiempo entre 10 minutos y 10 horas, de preferencia durante aproximadamente 2 horas, a la temperatura entre 0D y 60D, de preferencia a temperatura ambiente. La reacción sin condición básica se lleva a cabo durante el tiempo entre 1 hora y 24 horas, de preferencia durante aproximadamente 18 horas. La reacción inicia a 0D y además se lleva a cabo a la temperatura entre temperatura ambiente y 60D, de preferencia a temperatura ambiente. El método de preparación del compuesto de la Fórmula II como es mencionado anteriormente será explicado en detalle en los Ejemplos. Método de Preparación 2 El compuesto de la Fórmula II también se puede preparar por un método que comprende las etapas de: halogenar el compuesto de la Fórmula VII para obtener el compuesto de la Fórmula X y luego hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula X obtenido con el compuesto de la Fórmula IX para obtener el compuesto de la Fórmula VIII, o llevar a cabo una reacción Mitsunobu del compuesto de la Fórmula VII y el compuesto de la Fórmula IX para obtener el compuesto de la Fórmula VIII; ciclizar el compuesto de la Fórmula VIII obtenido para obtener el compuesto de la Fórmula IV; y llevar a cabo la reacción de acoplamiento de péptido del compuesto de la Fórmula IV obtenido con el compuesto de la Fórmula III.

[Fórmula II] [Fórmula III] [Fórmula ??7] [Fórmula IX] [Fórniula X] [Fórmula ?'?] En las Fórmulas II a X en lo anterior, ??, X2, X3 Ri, R2, R3, R , R5 , R6> Rir R8 y Y son el mismo como se definió como es mencionado en la Fórmula 1 anteriormente; R12 es un sustituyente no de hidrógeno, de preferencia alquilo de Ci-C4, más de preferencia metilo o etilo; y Ri3 representa un grupo saliente, de preferencia halógeno. El Método de Preparación 2 es explicado en detalle enseguida.

Los compuestos de las Fórmulas VII y IX utilizados como materiales de partida son comercialmente disponibles de las compañías de reactivo químico tal como Sigma Aldrich, Merck, etc. La reacción de halogenar el compuesto de la Fórmula VII para obtener el compuesto de la Fórmula X se lleva a cabo de acuerdo con métodos sintéticos conocidos en la presencia del solvente adecuado, y el agente de halogenación . El solvente no es particularmente limitado pero los ejemplos del mismo de preferencia incluyen solventes de éter tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1 , 2-dimetoxietano, diglima, etc.; solventes de hidrocarbono tales como benceno, tolueno, hexano, xileno, etc.; solventes de hidrocarbono halogenados tales como dicbiorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 , 2-dicloroetano, etc.; solventes de alcohol tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol ter-butílico, etc.; solventes de éster tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; y solventes polares tales como acetona, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo, etc. También se puede utilizar una mezcla de solvente de dos o más de los solventes como es descrito anteriormente. EL acetonitrilo es particularmente preferible como el solvente para esta reacción. Ejemplos del agente de halogenación utilizado en esta reacción incluyen agentes de halogenación generales tales como oxicloruro de fósforo, oxibromuro de fósforo, pentacloruro de fósforo o pentabromuro de fósforo, etc. El oxicloruro de fósforo es preferable para esta reacción. La reacción se puede llevar a cabo durante el tiempo entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 6 horas bajo la condición de calentamiento a la temperatura entre 80D y 100D, pero no limitada a la misma. En la siguiente etapa, el compuesto de la Fórmula X se lleva a cabo una reacción de sustitución con el compuesto de la Fórmula IX de acuerdo con los métodos sintéticos conocidos en la presencia del solvente adecuado y la base. EL solvente no es particularmente limitado pero los ejemplos del mismo de preferencia incluyen solventes de éter tales como éter dietilico, tetrahidrofurano, dioxano, 1 , 2-dimetoxietano, diglima, etc.; solventes de hidrocarbono tales como benceno, tolueno, hexano, xileno, etc.; solventes de hidrocarbono halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1, 2-dicloroetano, etc.; solventes de alcohol tales como metanol, etanol, alcohol isopropilico, alcohol ter-butilico, etc.; solventes de éster tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; y solventes polares tales como acetona, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, etc. También se puede utilizar una mezcla de solvente de dos o más de los solventes como es descrito anteriormente. El tetrahidrofurano y éter dietílico son particularmente preferibles como el solvente para esta reacción. Ejemplos de la base utilizada en esta reacción incluyen bases orgánicas tales como trietilamina, piridina, 4-metilaminopiridina, 4-metilmorfolina, piperazina, N-metilpiperazina, etc.; hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, etc.; hidruros de metal alcalino tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio, etc.; carbonatos ' de metal alcalino tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, etc.; carbonatos de hidrógeno de metal alcalino tales como carbonato de hidrógeno de sodio; carbonato de hidrógeno de potasio, etc. El hidruro de sodio es preferible para esta reacción. La reacción de sustitución se lleva a cabo durante el tiempo entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 6 horas a temperatura ambiente, de preferencia durante aproximadamente 1 hora a temperatura ambiente, para obtener el compuesto de la Fórmula VIII sustituido con el compuesto de la Fórmula IX. En una manera diferente, el compuesto de la Fórmula VIII se puede preparar al llevar a cabo una reacción de condensación Mitsunobu generalmente conocida entre el compuesto de la Fórmula VII y el compuesto de la Fórmula IX, no sometiendo el compuesto de la Fórmula X. Como el reactivo de condensación, trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo (DEAD) se puede utilizar convencionalmente, pero no limitado al mismo. Los reactivos modificados de estos también se pueden utilizar. El solvente no es particularmente limitado pero el ejemplo del mismo de preferencia incluye solventes de éter tales como éter dietilico, tetrahidrofurano, dioxano, 1, 2-dimetoxietano, diglima, etc.; solventes de hidrocarbono tales como benceno, tolueno, hexano, xileno, etc.; solventes de hidrocarbono halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1, 2-dicloroetano, etc.; solventes de alcohol tales como metanol, etanol, alcohol isopropilico, alcohol ter-butilico, etc. ; solventes de éster tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; y solventes polares tales como acetona, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, etc. También se puede utilizar una mezcla de solvente de dos o más de los solventes como es descrito anteriormente. El tetrahidrofurano y éter dietilico son particularmente preferibles como el solvente para esta reacción. La reacción de condensación se lleva a cabo durante el tiempo entre aproximadamente 6 horas y aproximadamente 18 horas a 0D o temperatura ambiente, de preferencia durante aproximadamente 6 horas a temperatura ambiente. En la siguiente etapa, para el compuesto de la Fórmula VIII obtenido de acuerdo con el método anterior, una reacción de ciclización se lleva a cabo de acuerdo con los métodos sintéticos conocidos en la presencia del solvente adecuado, el agente reductor del grupo nitro y ácido. El solvente no es particularmente limitado pero el ejemplo del mismo de preferencia incluye solventes de éter tales como éter dietilico, tetrahidrofurano, dioxano, 1/2-dimetoxietano, diglima, etc.; solventes de hidrocarbono tales como benceno, tolueno, hexano, xileno, etc.; solventes de hidrocarburo halogenados . tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 , 2-dicloroetano, etc.; solventes de alcohol tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol ter-butilico, etc.; solventes de éster tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; y solventes polares tales como acetona, acetonitrilo, N, -dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, etc. También se puede utilizar una mezcla de solvente de dos o más de los solventes como es descrito anteriormente. La solución acidica de ácido clorhídrico concentrado, ácido acético u otros ácidos, solución de amonio acuoso, metanol y tolueno son particularmente preferibles como el solvente para esta reacción. Ejemplos del agente redactor incluyen catalizadores de reducción general tales como tetracloruro de estaño, hierro, zinc, paladio sobre carbón activo (5% p/p) , paladio sobre carbón activo (10% p/p) , hidróxido de paladio sobre carbón activo (10% p/p) , níquel Raney, etc. El tetracloruro de estaño es particularmente preferible para esta reacción. La reacción de ciclización se lleva a cabo durante el tiempo entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 6 horas bajo la condición de calentamiento de la temperatura entre 80D y 100D, de preferencia durante aproximadamente 1 hora bajo la condición de calentamiento de 80D, para obtener el compuesto de la Fórmula IV ciclizado. A partir del compuesto de la Fórmula IV obtenido, otro compuesto dentro de la Fórmula IV se puede preparar al llevar a cabo una reacción apropiada, por ejemplo, una reacción de reducción utilizando el solvente apropiado y el agente reductor en caso de la estructura de cetona en donde R7 y Rsr junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman carbonil (-C (=0) - ) . El solvente no es particularmente limitado pero el ejemplo del mismo de preferencia incluye solventes de éter tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1 , 2-dimetoxietano, diglima, etc.; solventes de hidrocarbono tales como benceno, tolueno, hexano, xileno, etc.; solventes de hidrocarbono halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 , 2-dicloroetano, etc.; solventes de alcohol tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol ter-butílico, etc.; solventes de éster tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; y solventes polares tales como acetona, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, etc. También se puede utilizar una mezcla de solvente de dos o más de los solventes como es descrito anteriormente. El tetrahidrofurano, diclorometano, éter dimetilico y tolueno son particularmente preferibles como el solvente para esta reacción. Ejemplos del agente redactor incluyen hidruro de litio-aluminio, borohidruro de sodio, diborano, hidruro de diisobutil aluminio, complejo de borano-tetrahidrofurano, hidruro de bis (2-metoxietoxi ) aluminio de sodio (Red-Al), borohidruro de tetra-n-butil amonio, etc. De preferencia, se utiliza el hidruro de litio-aluminio o borohidruro tetra-n-butil amonio. La reacción inicia a 0D, y además se lleva a cabo a la temperatura entre 0D y 150D, de preferencia entre temperatura ambiente y 50D, durante el tiempo entre 10 minutos y 10 horas, de preferencia durante aproximadamente 2 horas para obtener el compuesto de la fórmula IV en donde 7 y R8 se reducen. Si es necesario, los compuestos de la Fórmula IV, los cuales son sustituidos por Ri, R2, R3 y R , se pueden preparar de la reacción de acoplamiento de ácido arilborónico o ácido vinilborónico comercialmente disponible de las compañías de reactivo químico tal como Sigma Aldrich, Merck, etc. en la presencia del catalizador de metal. El solvente no es particularmente limitado pero el ejemplo del mismo de preferencia incluye solventes de éter tales como éter dietilico, tetrahidrofurano, dioxano, 1 , 2-dimetoxietano, diglima, etc.; solventes de hidrocarbono tales como benceno, tolueno, hexano, xileno, etc.; solventes de hidrocarbono halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 , 2-dicloroetano, etc.; solventes de alcohol tales como metanol, etanol, alcohol isopropilico, alcohol ter-butilico, etc.; solventes de éster tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; y solventes polares tales como acetona, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, etc. Se puede utilizare una mezcla de solvente de dos o más de los solventes como es descrito anteriormente. Una mezcla de acetonitrilo y agua es particularmente preferible como el solvente para esta reacción. Ejemplos del catalizador de metal utilizado en esta reacción incluyen acetato de paladio, tetraquis (trifenilfosfina) paladio, tris (dibenciliden acetona) dipaladio, dicloruro de paladio, dicloruro de (1, 1-bis (difenilfofino) ferroceno) paladio, cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio, etc. El acetato de paladio es particularmente preferible para esta reacción. Ejemplos de la base utilizada en esta reacción incluyen bases orgánicas tales como trietilamina, piridina, 4-metilaminopiridina, 4-metilmorfolina, piperazina, N- metilpiperazina, etc.; hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, etc.; hidróxidos de metal alcalino tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio, etc.; carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, etc.; carbonatos de hidrógeno de metal alcalino tales como carbonato de hidrógeno de sodio, carbonato de hidrógeno de potasio, etc.; y fosfato de potasio. El carbonato de potasio y fosfato de potasio son preferibles para esta reacción. La reacción se puede además llevar a cabo a la temperatura entre temperatura ambiente y 180D, de preferencia entre temperatura ambiente y 100D, durante el tiempo entre 1 hora y 24 horas, de preferencia durante aproximadamente 18 horas para obtener el compuesto dentro de la Fórmula IV en donde el sustituyente como es mencionado anteriormente se introduce en Ri, R2, R3, R4. En la siguiente etapa, el compuesto de la Fórmula II se obtiene mediante la reacción de condensación del compuesto de la Fórmula IV con el intermediario formado del compuesto de la Fórmula III utilizando el agente de halogenación general, de preferencia cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo del mismo o por la formación de enlace del péptido del compuesto de la Fórmula IV con el compuesto de la Fórmula III utilizando los reactivos de acoplamiento de péptido tales como HATU, HBTU, BOP, PyBOP, sal de ácido clorhídrico de EDC, tBTU, HOBt , DEPBT, CDI, etc. en un solvente tal como N, N-dimetilacetamida, diclorometano, tetrahidrofurano . En la reacción con el producto de reacción formado del compuesto de la Fórmula III al adicionar el agente de halogenación general al mismo, la base orgánica se puede seleccionar de acuerdo con el compuesto de la Fórmula III y en este caso, la reacción se lleva a cabo bajo la condición básica al utilizar trietilamina de preferencia. El solvente no es particularmente limitado pero el ejemplo del mismo de preferencia incluye los solventes de éter tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1 , 2-dimetoxietano, diglima, etc.; solventes de hidrocarbono tales como benceno, tolueno, hexano, xileno, etc.; solventes de hidrocarbono halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 , 2-dicloroetano, etc.; solventes de alcohol tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol ter-butílico, etc.; solventes de éster tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; y solventes polares tales como acetona, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, etc. Se puede utilizar una mezcla de solvente de dos o más solventes como es descrito anteriormente. El diclorometano y N, N-dimetilacetamida son particularmente preferibles como el solvente para esta reacción. Ejemplos de la base utilizada en esta reacción incluyen bases orgánicas tales como trietilamina, piridina, 4-metilaminopiridina, 4-metilmorfolina, piperazina, N-metilpiperazina, etc.; hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, etc.; hidróxidos de metal alcalino tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio, etc.; carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, etc.; y carbonatos de hidrógeno de metal alcalino tales como carbonato de hidrógeno de sodio, carbonato de hidrógeno de potasio, etc. La trietilamina es preferible para esta reacción. La reacción bajo la condición básica se lleva a cabo durante el tiempo entre 10 minutos y 10 horas, de preferencia durante aproximadamente 2 horas, a la temperatura entre 0D y 60D, de preferencia a temperatura ambiente. La reacción sin la condición básica se lleva a cabo durante el tiempo entre 1 hora y 24 horas, de preferencia durante aproximadamente 18 horas. La reacción inicia a 0D y además se conduce a la temperatura entre temperatura ambiente y 60D, de preferencia a temperatura ambiente. El método de preparación del compuesto de la Fórmula II como es mencionado anteriormente será explicado en detalle en los Ejemplos enseguida. Método de Preparación 3 El siguiente compuesto de la Fórmula XI el cual es un compuesto de la Fórmula I en donde L es -C(=S)-, se puede preparar del compuesto de la Fórmula II al hacer reaccionar con el reactivo de Lawesson.

[Fórmula XI] [Fónriula II] En las Fórmulas II y XI en lo anterior, Xíf X2, X3, Ri, R2, R3f R4, R5, 6Í s y Y son los mismos como se definió como es mencionado en la Fórmula 1 anteriormente. El Método de Preparación 3 es explicado en detalle enseguida. El compuesto de la Fórmula II utilizado como el material de partida se puede preparar por el mismo método como es descrito anteriormente, y el compuesto de la Fórmula II obtenido se puede hacer reaccionar en un solvente con el reactivo de Lawesson comercialmente disponible de Sigma Aldrich, Merck, etc. para preparar el compuesto de la Fórmula XI. El solvente no es particularmente limitado pero el ejemplo del mismo de preferencia incluye solventes de éter tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diglima, etc.; solventes de hidrocarbono tales como benceno, tolueno, hexano, xileno, etc.; solventes de hidrocarbono halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 , 2-dicloroetano, etc.; solventes de alcohol tales como metanol, etanol, alcohol isopropilico, alcohol ter-butilico, etc.; solventes de éster tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; y solventes polares tales como acetona, acetonitrilo, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, etc. También se puede utilizar una mezcla de solvente de dos o más solventes como es descrito anteriormente. El tetrahidrofurano y tolueno son particularmente preferibles como el solvente para esta reacción. La reacción se lleva a cabo, por ejemplo, durante el tiempo entre 1 hora y 24 horas a la temperatura entre 0D y 150 , de preferencia durante aproximadamente 18 horas a aproximadamente 120D, para obtener el compuesto de la Fórmula XI . El método de preparación del compuesto de la Fórmula XI como es mencionado en lo anterior será explicado en detalle en los Ejemplos.

Método de Preparación 4 El siguiente compuesto de la Fórmula XII el cual es un compuesto de la Fórmula I en donde L es -S(=0)2-, se puede preparar de la reacción de formación de sulfonamida del compuesto de la Fórmula IV con el compuesto de la Fórmula XIII en la presencia de la base.

[Fórmula XII] [Fórmula XIII] [Fórmula ??7] En las Fórmulas IV, XII y XIII en lo anterior, Xi, Ri í r F>3 r R4 , R5, Re , R , Re y ? son los mismos como es mencionado en la Fórmula I anteriormente; y Z represnta un grupo saliente, de preferencia halógeno. El Método de Preparación 4 es explicado en detalle enseguida. El compuesto de la Fórmula IV utilizado como el material de partida se puede preparar por el mismo método como es descrito en lo anterior, y el compuesto de la Fórmula IV obtenido se puede utilizar en la reacción de formación de sulfonamida con el compuesto de la Fórmula XIII comercialmente disponible de Sigma Aldrich, Merck, etc. en un solvente en la presencia de la base, para preparar el compuesto de la Fórmula XII. El solvente no es particularmente limitado pero el ejemplo del mismo de preferencia incluye solventes de éter tales como éter dietilico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diglima, etc.; solventes de hidrocarbono tales como benceno, tolueno, hexano, xileno, etc.; solventes de hidrocarbono halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 , 2-dicloroetano, etc.; solventes de alcohol tales como metanol, etanol, alcohol isopropilico, alcohol ter-butilico, etc.; solventes de éster tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; y solventes polares tales como acetona, acetonitrilo, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, etc. Se puede utilizar una mezcla de solvente de dos o más solventes como es descrito anteriormente. El diclorometano y tetrahidrofurano son particularmente preferibles como el solvente para esta reacción. Ejemplos de la base utilizada en esta reacción incluyen bases orgánicas tales como trietilamina, piridina, 4-metilaminopiridina, 4-metilmorfolina, piperazina, N-metilpiperazina, etc.; hidróxidos de metal alcalinos tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, etc.; hidruros de metal alcalino tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio, etc.; carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de calcio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, etc.; y carbonatos de hidrógeno de metal alcalino tales como carbonato de hidrógeno de sodio, carbonato de hidrógeno de potasio, etc. La trietilamina es preferible para esta reacción. La reacción de formación de sulfonamida se lleva a cabo durante el tiempo entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 8 horas a la temperatura entre 0D y 60D, de preferencia durante aproximadamente 2 horas a temperatura ambiente, para obtener el compuesto de la Fórmula XII. El método de preparación del compuesto de la Fórmula XII como es mencionado en lo anterior será explicado en detalle en los Ejemplos. Método de Preparación 5 El siguiente compuesto de la Fórmula XIV el cual es un compuesto de la Fórmula 1 en donde L es alguilcarbonilo o carbonilalquilo, se puede preparar del compuesto de la Fórmula IV al alquilar la Fórmula con el compuesto de la Fórmula XV én la presencia de la base. [Fórmula XIV] [Fórmula ??? [Fórmula ? ? En las Fórmulas IV a XV en lo anterior, Xi, X2, X3, Ri, R2, R3, R , R5, R6 R7 R8 y Y son los mismos como es mencionado en la Fórmula I anteriormente; Z representa un grupo saliente, de preferencia halógeno; y cada uno de R5' , R6' , R y Re' puede ser el mismo o diferente y es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; hidroxi; alquilo de Ci-C6 no sustituido o sustituido; haloalquilo de CI-CÓ no sustituido o sustituido; alcoxi de C1-C6 no sustituido o sustituido; haloalcoxi de Ci-C6 no sustituido o sustituido; alcanoilo de C2-C7 no sustituido o sustituido, fenilo no sustituido o sustituido; ciano; nitro; amino; y grupo de ácido carboxilico; o R5' y R6' junto con el átomo de carbono al cual están unidos pueden formar un grupo carbonilo (C=0) o grupo tioxo (C=S), o y R7' y R8' junto con un átomo de carbono al cual están unidos pueden formar un grupo carbonilo (C=0) o grupo tioxo (C=S) . El Método de Preparación 5 es explicado en detalle enseguida. El compuesto de la Fórmula IV utilizado como el material de partida se puede prepara por el mismo método como es descrito en lo anterior, y el compuesto de la Fórmula IV obtenido se puede someter a una reacción de alquilación en un solvente en la presencia de la base con el compuesto de la Fórmula XV el cual se prepara mediante métodos sintéticos conocidos o se compra de Sigma Aldrich, Merck, etc. para preparar el compuesto de la Fórmula XIV. El solvente no es particularmente limitado pero el ejemplo del mismo de preferencia incluye solventes de éter tales como éter dietilico, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, diglima, etc.; solventes de hidrocarbono tales como benceno, tolueno, hexano, xileno, etc.; solventes de hidrocarbono halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 , 2-dicloroetano, etc.; solventes de alcohol tales como metanol, etanol, alcohol isopropilico, alcohol ter-butí lico, etc.; solventes de éster tales como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, etc.; y solventes polares tales como acetona, acetonitrilo, N, -dimetilformamida, N, N-dimetilaacetamida , sulfóxido de dimetilo, etc. También se puede utilizar una mezcla de solvente de dos o más de los solventes como es descrito anteriormente. El diclorometano y tetrahidrofurano son particularmente preferibles como el solvente para esta reacción. Ejemplos de la base utiliza en esta reacción incluyen bases orgánicas tales como trietilamina, piridina, 4-metilaminopiridina, 4-metilmorfolina, piperazina, N-metilpiperazina, etc.; hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, etc.; hidruros de metal alcalino tales como hidruro de sodio, hidruro de potasio, etc.; carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, etc.; y carbonatos de hidrógeno de metal alcalino tales como carbonato de hidrógeno de sodio, carbonato de hidrógeno de potasio, etc. La trietilamina es preferible para esta reacción. La reacción de acilación se lleva a cabo durante el tiempo entre aproximadamente 10 minutos y aproximadamente 8 horas a la temperatura entre 0D y 60D, de preferencia durante aproximadamente 2 horas a temperatura ambiente, para obtener el compuesto de la Fórmula XIV. El método de preparación del compuesto de la Fórmula XIV como es mencionado en lo anterior será explicado en detalle en los Ejemplos. El compuesto de la Fórmula I de la invención como es explicado anteriormente tiene una actividad inhibidora fuerte en el transportador de anión de urato de humano 1 (hURAT 1) . La composición farmacéutica que contiene el compuesto de la Fórmula 1 o racemato, isómero estereoquimico o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo se puede preparar utilizando una suspensión en combinación con el portador, excipiente, receptor, aglutinante, estabilizador farmacéuticamente aceptables, y otros aditivos generalmente utilizados en la formulación. También, cuando la composición farmacéutica de la invención se prepara en una forma de inyección, una solución reguladora, auxiliar de disolución, y/o isotoner farmacéuticamente aceptable se puede mezclar con el compuesto de la Fórmula I de la invención o racemato, isómero estereoquimico o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La composición farmacéutica de la invención tiene una actividad fuerte o en inhibir el transportador de anión de urato de humano 1 (hURAT 1) y asi es útil para el tratamiento o profilaxis de hiperuricemia ; enfermedad de gota tal como artritis de gota aguda, artritis de gota crónica, tofos o nefrosis de gota; nefritis; falla renal crónica; nefrolitiasis ; uremia; urolitiasis; enfermedad asociada con ácido úrico tal como hiperlipidemia, enfermedad del corazón isquémico, infarto al miocardio, infarto cerebral, enfermedad cerebrovascular, diabetes o hipertensión; y los similares. La composición farmacéutica de la invención se puede preparar en formas de formulación farmacéutica adecuada para la administración oral o parenteral. La formulación farmacéutica se puede administrar oralmente en la forma de polvo, gránulo, tableta, pildora, cápsula, jarabe o suspensión, o administración parenteral por medio de inyección tal como inyección intravenosa o intramuscular al utilizar solución, emulsión o suspensión de la misma. El tiempo y la dosificación de administración se pueden determinar adecuadamente, dependiendo de los casos individuales en consideración del síntoma, edad, sexo, peso del cuerpo, y forma dosificación. Para adultos, la composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar en la cantidad de 0.1~2,000 mg, de preferencia 1~200 mg por día, en una sola dosis o múltiples dosis, pero no limitado al mismo. [Efecto Ventajoso] Los compuestos derivados heterocíclicos novedosos de la invención tienen una actividad de inhibición fuerte al transportador de anión de urato de humano 1 (hURATl) , ninguna interacción de fármaco-fármaco al citocromo P450 (CYP450) y una selectividad entre los transportadores de anión orgánicos, y se pueden administrar con dosificación más baja y menos tiempo de administración puesto que tienen solubilidad más alta y estabilidad metabólica para mostrar farmacocinéticas ventajosas, como es comparado con el inhibidor convencional de actividad del hURAT 1. Como resultado del análisis farmacocinético y comparación con un fármaco convencional de benzbromarona y un compuesto divulgado en WO2006/057460 al utilizar el modelo animal tal como ratón, rata y mono, los compuestos derivados heterociclicos de la invención mostraron efectos superiores. Además, en los experimentos de excreción de fármaco urinario, los compuestos derivados heterociclicos de la invención mostraron resultados superiores, mediante lo cual se confirmó que el suministro del fármaco al riñon es fácil. Por lo tanto, el compuesto derivado heterociclico novedoso de la invención y una composición farmacéutica que contiene la Fórmula I puede mostrar efectos superiores a los fármacos convencionales en el tratamiento o profilaxis de hiperuricemia, artritis de gota aguda, artritis de gota crónica, tofos, nefrosis de gota, nefritis, falla renal crónica, nefrolitiasis, uremia, urolitiasis y complicaciones reportadas que son acompañadas con el incremento de ácido úrico en la sangre tales como hiperlipidemia, enfermedad del corazón isquémico, infarto al miocardio, arteriesclerosis, infarto cerebral, enfermedad cerebrovascular, diabetes, hipertensión o los similares. [Modalidades para llevar a cabo la invención] Lo siguiente explicará los métodos de preparación de la Fórmula I de la invención en detalle adicional con referencia a los siguientes ejemplos y experimentos. Sin embargo, la invención no se limita a la invención de los compuestos descritos en los siguientes ejemplos. También, los métodos de preparación de los intermediarios se muestran como Ejemplos de Síntesis de Intermediario. Los nombres de los compuestos descritos en los siguientes ejemplos están de acuerdo con el método de nomenclatura (AutoNom versión 2.1) utilizando las estructuras proporcionadas por el software CS ChemDraw Ultra de CambridgeSoft . Ejemplo 1) Síntesis de (3 , 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - (2 ,3-dihidro-pirido- [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-l-il) -metanona (compuesto 1) a) Síntesis de 3-amino-piridin-2-ol En un matraz de 500 mi, 3-nitro-piridin-2-ol (1 g, 71.4 mmol) se disolvió en metanol (200 mi), y luego se adición paladio sobre carbón activo al 10% (100 mg, 10% p/p) . La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. La solución de reacción resultante se filtró sobre celite y luego se evaporó bajo presión reducida para obtener el sólido de color blanco (800 mg, rendimiento cuantitativo) . 1H-NMR (CD3OD, 300MHz); d = 6.78-6.73 (m, 2H) , 6.23 (t, J=6.5Hz, 1H) . MS (ESI) ; 111.1 (M++l) . b) Síntesis de lH-pirido [2, 3-b] [1, ] oxazin-2-ona En un matraz de 20 mi equipado con un aparato de reflujo, 3-amino-piridin-2-ol (300 mg, 2.72 mmol) se disolvió en acetonitrilo (27 mi) . A la solución de reacción se adicionó cloruro de cloroacetilo (0.24 mi, 3.0 mmol) gota a gota a temperatura ambiente, seguido por carbonato de potasio (940 mg, 6.80 mmol). La mezcla se calentó a 100D durante 15 horas. Después de la terminación de la reacción, se evaporó acetonitrilo bajo la presión reducida. Al residuo se adicionó agua y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2SC>4) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el sólido de color blanco (113 mg, 28%) . 1H-NMR(CD3OD, 300MHz); d = 7.79 (dd, J=5.0Hz, 1.5Hz, 1H) , 7.29 (dd, J-7.6Hz, 1.9Hz, 1H) , 7.03 (dd, J=7.6Hz, 5.0Hz, 1H) , .82 (s, 2H) . MS (ESI) ; 151.1 (M++l) . c) Síntesis de 2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4 ] oxazina lH-pirido [2 , 3-b] [ 1, 4 ] oxazin-2-ona (113 mg, 0.75 rtvmol) se disolvió en tetrahidrofurano (3.5 mi) y luego se enfrió a OD. Hidruro de litio-aluminio 1.0 M disuelto en tetrahidrofurano (1.5 mi, 1.5 mmol) se adicionó al mismo gota a gota. Después de la agitación durante 2 horas a temperatura ambiente, 0.1 mi de agua, 0.2 mi de solución acuosa al 10% de hidróxido de sodio, y 0.3 mi de agua se adicionaron en este orden bajo agitación. Después de filtrar los precipitados, el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el liquido de color incoloro (90 mg, 88%). 1H-NMR ( DMSO~d6, 300MHz); d = 7.35 (dd, J=5.0Hz, 1.9Hz, 1H), 6.86 (dd, J=7.6Hz, 1.5Hz, 1H) , 6.72 (dd, J=7.6Hz, 1H) , 6.00 (s, 1H) , 4.23 (m, 2H) , 3.25 (m, 2H) . MS (ESI) ; 136.9 (M++l) . d) Síntesis de ( 3 , 5-dibromo-4 -hidroxi-fenil ) - ( 2 , 3-dihidro-pirido[2,3-b] [l,4]oxazin-l-il) -metanona Ácido 3, 5-dibromo-4-hidroxi-benzoico (65 mg, 0.22 mmol) se disolvió en N, N-dimetilacetamida (1.5 mi) y luego se enfrió a -5D. Se adicionó cloruro de tionilo (0.024 mi, 0.33 mmol) al mismo y luego se agitó a -5D durante 30 minutos. Se disolvió 2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1, 4 ] oxazina en N,N-dimetilacetamida (0.7 mi) se adicionó al mismo y luego se agitó a -5D durante 20 minutos, y subsecuentemente se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se adicionó agua y la mezcla se extrajo con diclorometano, y luego la capa orgánica combinada (extraída) se secó sobre sulfato de sodio anhidro ( a2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de n-hexano-acetato de etilo = 1:1. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el sólido de color amarillo pálido (28 mg, 31%) . 300MHZ); d = 10.58 (s, 1H) , 7.93 (dd, J=4.6Hz, 1.5 Hz, 1H) , 7.81-7.55 (m, 3H) , 6.92 (dd, J=8.0Hz, 4.6Hz, 1H) , 4.41 (m, 2H) , 3.87 (m, 2H) . MS (ESI) ; 412.9 (M++l) . Ejemplo 2) Síntesis de (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil) - (2 , 3-dihidro-pirido [4 , 3-b] [1 , 4] oxazin-4-il) -metanona (compuesto 2) a) Síntesis de 3-amino-piridin-4-ol En un matraz de 1000 mi, 3-nitro-piridin- -ol (11.6 g, 82.8 mmol) se disolvió en metanol (800 mi), y luego se adicionó paladio sobre carbón activo al 10% (1.2 g, 10% p/p) . La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. La solución de reacción resultante se filtró sobre celite y luego se evaporó bajo presión reducida para obtener el sólido de color blanco (9.4 g, rendimiento cuantitativo) . 1H-N R(DMSO-d6, 300MHz) ; d = 7.34 (dd, J=6.5Hz, 1.5Hz, 1H) , 7.13 (d, J=1.5Hz, 1H) , 5.99 (d, J=6.5Hz, 1H) , 4.53 (s, 2H) , 3.90-2.90 (br s, 1H) . MS (ESI) ; 111.1 (M++l) . b Síntesis de 4H-pirido [ 4 , 3-b] [ 1 , ] oxazin-3-ona En un matraz de 500 mi equipado con un aparato de reflujo, 3-amino-piridin-4-ol (7.8 g, 71 mmol) se disolvió en N, -dimetilformamida (350 mi). A la solución de reacción se adicionó cloruro de cloroacetilo (6.2 mi, 78 mmol) gota a gota a temperatura ambiente y luego se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se adicionó carbonato de potasio (24 g, 177 mmol) al mismo y la mezcla se calentó a 100D durante 40 horas. Después de la terminación de la reacción, se adicionó agua al mismo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04), se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la recristalización de los solventes of acetato de etilo y n-hexano para obtener el sólido de color blanco (5.6 g, 53%). ^-NMRÍDMSO-de, 300MHz); d 10.90 (s, 1H) , 8.06-8.04 (m, 2H) , 6.96 (d, J=5.3Hz, 1H) , 4.71 (s, 2H) . MS (ESI) ; 150.8 (M++l) . c) Síntesis de 3, 4-dihidro-2H-pirido [4, 3-b] [1, ] oxazina 4H-pirido [4, 3-b] [1, ] oxazin-3-ona (4.3 g, 28 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (140 mi) y luego se enfrió a OD. Hidruro de litio-aluminio 1. OM disuelto en tetrahidrofurano (57 mi, 57 mmol) se adicionó al mismo gota a gota. Después de la agitación durante 2 horas a temperatura ambiente, 1.4 mi de agua, 2.8 mi de solución acuosa al 10% de hidróxido de sodio, y 4.2 mi de agua se adicionaron en este orden bajo agitación. Después de filtrar los precipitados, el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice de amina eluyendo con un solvente de diclorometano. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el líquido de color incoloro (3.5 g, 91%) . ^-NMFKCDCls, 300MHz); d = 7.89 (s, 1H) , 7.83 (d, J=5.3Hz, 1H), 6.67 (d, J=5.3Hz, 1H) , 4.30 (m, 2H) , 4.25-3.80 (br s, 1H) , 3.42 (m, 2H) . S(ESI); 136.8(M++1). d) Síntesis de (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido[4,3-b] [1,4] oxazin-4 -il ) -metanona A un matraz de 10 mi, 3, 4-dihidro-2H-pirido [4, 3-b] [l,4]oxazina (100 mg, 0.73 mmol) y cloruro de 3,5-dibromo-4 -metoxi-benzoilo (240 mg, 0.73 mmol) se disolvieron en diclorometano. Se adicionó trietilamina (0.51 mi, 3.7 mmol) al mismo y luego se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de la neutralización con solución de ácido clorhídrico 1N, la mezcla se extrajo con diclorometano y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2SC>4) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de diclorometano : metanol=20 : 1. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el compuesto objetivo 2 como el sólido de color blanco (190 mg, 61%) . 1H-NMR ( CDCI3, 300MHz); d = 8.30 (s, 1H) , 8.16 (d, J=5.7Hz, 1H) , 7.66 (s, 2H), 6.87 (d, J=5.3Hz, 1H) , 4.44 (m, 2H) , 4.01 (m, 2H) , 3.93 (s, 3H) . MS (ESI) ; 426.8 (M++l) . Ejemplo 3) Síntesis de sal de ácido bromhídrico de (3 , 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - (2 , 3-dihidro-pirido [4 , 3-b] [1 , 4] oxazin-4-il) -metanona (compuesto 3) A un matraz de 20 mi, (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil ) -( 2 , 3-dihidro-pirido [ 4 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-4 -il ) -metanona (310 mg, 0.72 mmol) obtenido en el ejemplo 2 se disolvió en diclorometano, y luego se enfrió a 0D. Tribromuro de boro 1.0M disuelto en diclorometano (4.3 mi, 4.3 mmol) se adicionó al mismo y luego se agitó a 0D durante 10 horas. El sólido resultante mediante la adición de n-hexano se filtró y se recolectó, y se purificó mediante la recristalización de metanol para obtener el compuesto objetivo 3 como el sólido de color blanco (130 mg, 43%). 1H-NMR ( DMSO-d6, 300MHz); d = 9.02 (s, 1H) , 8.45 (d, 1H, J=6.5Hz), 7.82 (s, 2H) , 7.53 (d, 1H, J=6.5Hz), 4.57 (m, 2H) , 3.99 (m, 2H) . MS (ESI) ; 412.8 (M++l) . Análisis Elementarlo: C14H10Br2N2O3*HBr C, 34.47; H, 2.26; N, 5.63 Ejemplo 4) Síntesis des (3 ,5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - (2 , 3-dihidro-pirido [4 , 3-b] [1 , 4] oxazin-4-il) -metanona (compuesto 4) Sal de ácido bromhidrico de (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [4 , 3-b] [1,4] oxazin-4-il) -metanona (45 mg, 0.091 mmol) obtenido en el ejemplo 3 se adicionó agua (5 mi) y se neutralizó (pH=7) al utilizar solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio, y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El sólido resultante se recristalizó de diclorometano y n-hexano para obtener el compuesto objetivo 4 como el sólido de color blanco (20 mg, 53%) . 1 1H-NMR ( DMSO-d6, 300MHz); d = 10.63 (br s, 1H) , 8.44 (br s, 1H) , 8.74 (d, J=5.1Hz, 1H) , 7.74 (s, 2H) , 6.95 (d, J=5.7Hz, 1H) , 4.37-4.40 (m, 2H) , 3.90-3.92 (m, 2H) .

MS (ESI) : 412.8 (M++l) . Análisis Elementarlo: C14R10Br2N2O3 C, 40.83; H, 2.46; N, 6.52 Ejemplo 5) Síntesis de (3 , 5-dibromo-4-metoxi-fenil) - (2 , 3-dihidro-pirido-[3 , 4-b] [1 , ] oxazin-l-il) -metanona (compuesto 5) a) Síntesis de 2 , 2-dimetil-N-piridin-4-il-propionamida 4-piridilamiina (2 g, 21.3 mmol) se disolvió en diclorometano (20 mi) , y se adicionaron cloruro de pivaloilo (3.1 mi, 25.6 mmol) y trietilamina (8.9 mg, 63.9 mmol) al mismo en este orden a temperatura ambiente gota a gota. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y la reacción se enfrió rápidamente al adicionar agua. La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo, y luego la capa orgánica combinada se lavó con solución salina saturada (50 mi) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de diclorometano : metanol = 20:1. Las fracciones que contiene el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el compuesto objetivo como el sólido de color blanco (3.6 g, 95%) . 1H-NMR(CDC13, 300MHz); d = 8.47 (d, J=6.1Hz, 2H) , 7.79 (br s, 1H) , 7.52 (d, J=6.0Hz, 2H) , 1.32 (s, 9H) . bj Síntesis de N- (3-hidroxi-4-piridinil) -2, 2-dimetil-propionamida 2 , 2-dimetil-N-piridin-4-il-propionamida (1.6 g, 8.977 mol) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (20 mi) bajo atmósfera de nitrógeno y luego se enfrió a -78D, y luego solución de 2.5M de n-butil litio (n-BuLi) en n-hexano (9 mi, 22.443 mmol) se adicionó al mismo gota a gota y luego se agitó a OD durante 2.5 horas hasta que los cristales amarillos se formaron. Después de enfriar la mezcla de reacción a -78D, se adición trimetilboro (2.5 mi, 22.443 mmol) al mismo gota a gota durante 10 minutos, y la temperatura se alcanzó lentamente hasta OD. Después de agitar durante 2 horas, se adicionaron ácido acético (1.9 mi) y solución acuosa al 30% p/p de peróxido de hidrógeno gota a gota a la solución de reacción a OD , y luego después de agitar durante 30 minutos, se adicionó agua (1 mi) al mismo gota a gota y luego se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se adicionó agua y la mezcla se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se extrajo al utilizar agua e isopropanol/cloroformo al 10%. La capa orgánica combinada se trató con carbón activo y el filtrado se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro ( a2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de diclorometano :metanol = 20:1. Las fracciones que contienen e'l producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el sólido de color blanco (1.16 g, 67%). 1H-NMR (CDCI3, 300MHz); d = 8.83 (s, 1H) , 8.39 (d, J=6.0Hz, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.80 (d, J=6.0Hz, 1H) , 5.30 (br s, 1H) , 1.35 (s, 9H) . c) Síntesis de 4-amino-3-piridinol A temperatura ambiente, N- (3-hidroxi-4-piridinil) -2 , 2-dimetil-propionamida (1.15 g, 5.921 mmol) se suspendió mediante la adición gota a gota a la solución de ácido clorhídrico 3N. La solución heterogénea se calentó a 90D durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0D y se neutralizó al adicionar solución de hidróxido de sodio 6N gota a gota, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en metanol y luego se filtró para remover el subproducto. El filtrado se evaporó bajo presión reducida para obtener el sólido. Nuevamente, el sólido resultante se disolvió en solución de etanol, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el sólido de color blanco (660 mg, rendimiento cuantitativo) . 1H-NMR (CD3OD, 300MHz); d = 7.42 (d, J=6.1Hz, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 6.67 (d, J=6.1Hz, 1H) . d) Síntesis de lH-pirido[3, 4-b] [1, 4] -oxazin-2-ona 4-amino-3-piridinol (650 mg, 5.904 mmol) se disolvió en N, N-dimetilformamida anhidra (15 mi) bajo atmósfera de nitrógeno, y solución de cloruro de cloroacetilo (0.52 mi, 6.494 mmol) se adicionó al mismo gota a gota a temperatura ambiente y luego se agitó durante 30 minutos. Luego, se adicionó carbonato de potasio (2.0 g, 14.760 mmol) al mismo gota a gota a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se calentó a 100D durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se adicionó agua para enfriar rápidamente la reacción. La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica combinada se lavó con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el sólido de color blanco. El sólido de color blanco obtenido se recristalizó de acetato de etilo y n-hexano para obtener el sólido de color blanco (520 mg, 59%) . 1H-NMR ( DMSO-d6, 300MHz); 6 = 11.05 (br s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 8.07 (d, J=5.8Hz, 1H) , 6.87 (d, J=5.8Hz, 1H) , 4.68 (s, 2H) . MS (ESI) ; 150.9 (M++l) . e) Síntesis de 2, 3-dihidro-lH-pirido [3, 4-b] [1, 4] -oxazina lH-pirido [3, -b] [1, ] -oxazin-2-ona (510 mg, 3.397 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (20 mi) bajo atmósfera de nitrógeno y luego se enfrió a 0D. Hidruro de litio-aluminio 1.0M disuelto en tetrahidrofurano (6.8 mi, 6.794 mmol) se adicionó al mismo gota a gota. La mezcla se agitó durante 30 minutos, y la temperature se alcanzó a temperatura ambiente, y luego la mezcla agitó durante 1 hora. Después de la terminación de la reacción, la mezcla se enfrió a OD nuevamente, y luego se adicionaron agua (0.25 mi), solución acuosa al 10% de hidróxido de sodio (0.5 mi) y agua (0.8 mi) al mismo gota a gota en este orden, y la solución resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido producido se filtró y se lavó con acetato de etilo excesivo, y luego el filtrado se lavó con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el sólido de color blanco (300 mg, 65%) . 1H-NMR ( DMSO-d6, 300MHz); d = 7.74 (s, 1H) , 7.67 (4 J=5.8Hz, 1H), 6.67 (br s, 1H) , 6.46 (d, J=5.8Hz, 1H) , 4.10 (m, 2H) , 3.34 (m, 2H) . MS(ESI); 136.7 (M++l) f) Síntesis de (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil- (2, 3-dihidro-pirido [ 3, -b] [1,4] oxazin-l-il) metanona Mediante el mismo método como en la etapa d) del Ejemplo 2, 2 , 3-dihidro-lH-pirido [ 3, -b] [ 1 , 4 ] -oxazina (180 mg, 0.587 mmol) y cloruro de 3 , 5-dibromo-4 -metoxi-benzoilo (193 mg, 0.557 mmol) se hicieron reaccionar para obtener el compuesto objetivo 5, (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenií ) - (2, 3-dihidro-pirido [ 3, -b] [ 1 , 4 ] oxazin-l-il) -metanona, como el sólido de color blanco (85 mg, 34%) . 1H-NMR (D S0-d6, 300MHz) ; d = 8.23 (s, 1H) , 7.99 (d, J=5.7Hz, 1H) , 7.92 (s, 2H) , 7.56 (m, 1H) , 4.33 (m, 2H) , 3.86 (m, 5H) . MS (ESI) ; 426.9 (M++l) . Ejemplo 6) Síntesis de (3,5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - (2 , 3-dihidro-pirido [3 , 4-b] [1 , 4] oxazin-l-il) -metanona (compuesto 6) Mediante el mismo método como en el Ejemplo 3, (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil ) - (2, 3-dihidro-pirido [3, 4-b] [1,4]-oxazin-l-il ) -metanona (60 mg, 0.140 mmol) y solución 1M de tribromuro de boro (0.84 mi, 0.840 mmol) se hicieron reaccionar, y luego la mezcla de reacción se neutralizó (pH=7) al utilizar solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el sólido. El sólido obtenido se recristalizó de diclorometano y n-hexano para obtener el compuesto objetivo 6, (3, 5-dibromo-4 -hidroxi-fenil ) - (2, 3-dihidro-pirido [3, 4-b] -[1, 4] oxazin-l-il) -metanonae, como el sólido de color blanco (28 mg, 48%) . 1H-NMR ( DMSO-dg, 300MHz); d = 10.74 (br s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7.96 (d, J=5.7Hz, 1H) , 7.80 (s, 2H) , 7.41 (d, J=5.7Hz, 1H) , 4.34 (m, 2H) , 3.89 (m, 2H) . MS (ESI) ; 412.9 (M+l) .

Ejemplo 7) Síntesis de (3 , 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - (6-metil-2 , 3-dihidro-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-l-il) -metanona (compuesto 7) a) Síntesis de 3-amino-6-metil-piridin-2-ol 6-hidroxi-5-nitro-2-picolina (500 mg, 3.247 mmol) se disolvió en methanol : diclorometano (5:1, 60 mi) y paladio sobre carbón activo al 10% se adicionó al mismo lentamente, y luego se agitó durante 2 horas con la adición de gas de hidrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró al utilizar celite y se evaporó bajo presión reducida para obtener cuantitativamente el sólido de color blanco (400 mg) . 1H-N R (CDCI3, 300MHz); d = 11.67 (br s, 1H) , 6.57 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.88 (d, J=7.2Hz, 1H) , 3.20 (br s, 2H) , 2.25 (s, 3H) . MS (ESI) ; 125.1 (M++l) . b) Síntesis de 6-metil-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , ] oxazin-2-ona Mediante el mismo método como en el etapa d) del Ejemplo 5, 3-amino-6-metil-piridin-2-ol (400 mg, 3.222 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de cloroacetilo (0.26 mi, 3.222 mmol) para obtener el compuesto objetivo, 6-metil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2-ona (230 mg, 44%). ^- MRÍCDCls, 300MHz); d = 8.37 (s, 1H) , 7.10 (d, J=5.2Hz, 1H), 6.81 (d, J=5.2Hz, 1H) , 4.80 (s, 2H) , 2.44 (a, 3H) . MS (ESI) ; 165.1 (M++l) . c) Síntesis de 6-metil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3- b] [1,4] oxazina Mediante el mismo método como en la etapa e) del Ejemplo 5, 6-metil-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2-ona (230 mg, 1.401 mmol) se hizo reaccionar con hidruro de litio-aluminio 1.0M disuelto en tetrahidrofurano (3.0 mi, 3.082 mmol) para obtener el compuesto objetivo, 6-metil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [ 2 , 3-b] [1, ] oxazina, como el sólido de color blanco (160 mg, 76%) . ^- MRÍCDCls, 300MHz); d 6.79 (d, J=7.8Hz, 1H) , 6.59 (d, J=7.5Hz, 1H), 4.39 (m, 2H) , 3.65 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) MS (ESI) ; 151.1 (M++l) . d) Síntesis de ( 3 , 5-dibromo- -hidroxi- fenil- ( 6-metil-2 , 3-dihidro-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-l-il ) -metanona Mediante el mismo método como en la etapa d) del Ejemplo 1, 6-metil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [ 2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazina (50 mg, 0.333 mmol), cloruro de tionilo (53 µ?, 0.733 mmol) y cloruro de 3, 5-dibromo-4-hidroxi-benzoilo (197 mg, 0.666 mmol) se hicieron reaccionar para obtener el compuesto objetivo 8, (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - (6-metil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1, 4 ] oxazin-l-il) -metanona, como el sólido de color blanco (40 mg, 28%) . ^- RÍD SO-de, 300MHz); d = 10.42 (br s, 1H) , 7.58 (s, 2H) , 7.42 (m, 1H) , 6.63 (br s, 1H) , 4.21 (m, 2H) , 3.68 (m, 2H) , 2.15(s, 3H) MS (ESI) ; 426.9 (M++l) .

Ejemplo 8) Síntesis de (3 , 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - (2 , 2-dimetil-2 , 3-dihidro-pirido [4 , 3-b] [1 , 4] oxazin-4-il) -metanona (compuesto 8) a) Síntesis de 3-aminopiridin-4-ol Mediante el mismo método como en la etapa a) del Ejemplo 2, 3-nitropiridin-4-ol (3.0 g, 21 mmol) se redujo con paladio sobre carbón activo para obtener 3-aminopiridin-4-ol (2.4 g, rendimiento cuantitativo). 1H-NMR ( DMSO-d6, 300MHz) ; d = 7.35 (dd, J=6.9Hz, 1.5Hz, 1H) , 7.13 (d, J=1.5Hz, 1H) , 6.00 (d, J=6.9Hz, 1H) , 4.53 (br s, 3H) . MS(ESI) ; 111.1(M++1) . b) Síntesis de 2, 2-dimetil-4H-pirido [4, 3-b] [1, ] oxazin-3-ona Medinate el mismo método como en la etapa b) del Ejemplo 2 , 3-aminopiridin- -ol (300 mg, 2.7 mmol) se hizo reaccionar con bromuro de 2-bromo-2-metil-propionilo (0.37 mi, 3.0 mmol) para obtener 2 , 2-dimetil-4H-pirido [ 4 , 3-b] [1, 4] oxazin-3-ona (122 mg, 25%). 1H-NMR ( DMSO-d6, 300MHz) ; d = 10.84 (s, 1H) , 8.05 (m, 2H) , 8.00 (br s, 1H) , 6.96 (d, J=5.4Hz, 1H) , 1.44 (s, 6H) . MS (ESI) ; 179.0 (M++l) . e) Síntesis de 2 , 2-dimetil-3, -dihidro-2H-pirido [ 4 , 3-b] [1,4] oxazina Mediante el mismo método como en la etapa e) del Ejemplo 2, 2 , 2-dimetil-4H-pirido [ 4 , 3-b] [ 1, 4 ] oxazin-3-ona (120 mg, 0.67 mmol) se hizo reaccionar con hidruro de litio-aluminio 1.0M disuelto en tetrahidrofurano (1.4 mi, 1.4 mmol) para obtener 2, 2-dimetil-3, 4-dihidro-2H-pirido [4, 3-b] - [l,4]oxazina (110 mg, rendimiento cuantitativo). 1H-NMR (CDCI3, 300MHz); d = 7.95 (s, 1H) , 7.86 (d, J=5.4Hz, 1H), 6.67 (d, J=5.7Hz, 1H) , 3.88 (br s, 1H) , 3.12 (s, 2H) , 1.36 (s, 6H) . MS (ESI) / 165.0 (M++l) . d) Síntesis de (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil ) - (2, 2-dimetil-2, 3-dihidro-pirido [ , 3-b] [1,4] oxazin-4-il ) -metanona Mediante el mismo método como en la etapa d) del Ejemplo 2, 2, 2-dimetil-3, 4-dihidro-2H-pirido [4 , 3-b] - [l,4]oxazina (60 mg, 0.36 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de 3, 5-dibromo-4-metoxi-benzoilo (120 mg, 0.36 mmol) para obtener el compuesto objetivo, (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil) - (2, 2-dimetil-2, 3-dihidro-pirido [ 4 , 3-b] [1, 4] oxazin-4-il)-metanona (73 mg, 44%). 1H-NMR(CDC13 300MHz); d = 8.36 (br s, 1H) , 8.17 (d, J=5.4Hz, 1H), 7.66 (s, 2H), 6.83 (d, J=5.4Hz, 1H) , 3.9 (s, 3H) , 3.7 (br s, 2H) , 1.4 (s, 6H) . MS (ESI) ; 454.9 (M++l) . e) Síntesis de (3, 5-dibromo-4 -hidroxi- enil ) - (2, 2-dimetil-2 , 3-dihidro-pirrido [ 4 , 3-b] [1,4] oxazin-4-il ) -metanona Mediante el mismo método como en el Ejemplo 6, (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil) - (2, 2-dimetil-2, 3-dihidro- pirido [4 , 3-b] [ 1, ] oxazin-4-il) -metanona (70 mg, 0.15 mmol) se hizo reaccionar con solución 1M de tribromuro de boro (0.9 mi, cantidad de exceso) para obtener el compuesto objetivo 8, (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil ) - (2, 2-dímetil-2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [1, 4] oxazin-4-il) -metanona (33 mg, 49%). 1H-NMR ( DMSO-d6, 300MHz) ; d = 10.71 (br sr 1H) , 8.54 (br s, 1H), 8.11 (d, J=5.7Hz, 1H) , 7.72 (s, 2H) , 6.92 (d, J=5.7Hz, 1H), 3.73 (br s, 2H) 1.26 (s, 6H) . MS (ESI) ; 440.9 (M++l) . Ejemplo 9 Síntesis de (7-ciclopropil-2 , 3-dihidro-pirido [2 , 3-b] - [1,4] oxazin-l-il) - (3 , 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) -metanona (compuesto 9) a) Síntesis de 7-ciclopropil-lH-pirido [2, 3-b] [1, ] oxazin-2-ona A un matraz de 10 mi, 7-bromo-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1, ] oxazin-2-ona (40 Omg, 1.746 mmol), ácido borónico de ciclopropilo (165 mg, 1.921 mmol), acetato de paladio (39.1 mg, 0.174 mmol), trifenilfosfina (91.5 mg, 0.349 mmol) y carbonato de potasio (482.6 mg, 3.492 mmol) se disolvieron en un solvente de acetonitrilo/agua (6/1, 4.2 ml/0.9 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 60 minutos a 100D utilizando un aparato de microondas (100W) . Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con solución salina saturada. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSC ) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de diclorometano y acetato de etilo. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener una mezcla (40 mg, 0.8%) que contiene trifenil fosfóxido. 1H-NMR(CDC13, 300MHz); d = 8.95 (s, 1H) , 7.72 (d, J=1.8Hz, 1H) , 6.82 (d, J=2.lHz, 1H) , 4.77 (s, 2H) , 1.89-1.87 (m, 1H) , 0.64-0.99 (m, 2H) , 0.57-0.63 (m, 2H) . b) Síntesis de 7-ciclopropil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] -[1,4] oxazina 7-ciclopropil-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2-ona (40 mg, 0.052 mmol) se disolvió en 1 mi de tetrahidrofurano anhidro bajo atmósfera de nitrógeno y luego se enfrió a 0G. Hidruro de litio-aluminio 1.0M disuelto en tetrahidrofurano (0.1 mi, 0.104 mmol) se adicionó al mismo gota a gota y luego se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se adicionó agua (0.3 mi) al mismo gota a gota. La solución resultante se evaporó bajo presión reducida para obtener una mezcla que contiene 7-ciclopropil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4]-oxazina y trifenil fosfóxido como el sólido de color blanco (10 mg) . c) Síntesis de (7-ciclopropil-2 , 3-dihidro-pirido [2 , 3-b] - [1,4] oxazin-l-il) - (3, 5-dibromo-4 -metoxi-fenil ) -metanona A un matraz de 10 mi, 7-ciclopropil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4 ] oxazina (10 mg, 0.057 mmol) y cloruro de 3, 5-dibromo-4-metoxi-benzoilo (28 mg, 0.085 mmol) se disolvie-ron en diclorometano (1.2 mi). Después del enfriamiento a 0D, se adicionó trietilamina (0.04 mi, 0.285 mmol) al mismo y luego se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con solución de ácido clorhídrico 1N y se extrajo con diclorometano, y luego la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgS04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de acetato de etilo y n-hexano (1:1). Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el compuesto objetivo como el sólido de color blanco (9.0 mg, 33%). ^-NMRÍCDCls, 300MHz); d = 7.86 (d, J=2.4Hz, 1H) , 7.45 (s, 2H), 7.21 (s, 1H), 4.43-4.47 (m, 2H) , 3.95-3.97 (m, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 1.73-1.82 (m, 1H) , 0.85-0.91 (m, 2H) , 0.39-0.45 (m, 2H) . d). Síntesis de ( 7-ciclopropil-2 , 3-dihidro-pirido [2,3-b] [1, 4] oxazin-l-il) - (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil ) -metanona A un matraz de 10 mi, ( 7-ciclopropil-2 , 3-dihidro-pirido [2, 3-b] [l,4]oxazin-l-il)-(3, 5-dibromo-4 -metoxi-fenil ) - metanona (9.0 mg, 0.019 mmol) se disolvió en diclorometano, y luego se enfrió a 0D. Tribromuro de boro 1.0 disuelto en diclorometano (0.2 ml*2, 0.203 mmol) se adicionó al mismo y luego se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El pH se ajustó a 6 con solución de hidróxido de sodio 1N y la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el sólido. El sólido resultante se recristalizó de diclorometano para obtener el sólido de color blanco (6.7 mg, 84%) . 1H-NMR(DMSO-d6 300MHz); d = 10.59 (s, 1H) , 7.78 1H) , 7.72 (s, 2H), 7.25 (s, 1H)., 4.35-4.38 (m, 2H) , 3.82-3.84 (m, 2H), 1.79-1.81 (m, 1H) , 0.80-0.86 (m, 2H) , 0.28-0.39 (m, 2H) . MS (ESI) ; 452.8 (M++l) . Ejemplo 10) Síntesis de sal de ácido bromhidrico de (3-cloro-4-hidroxi-fenil) - (2 , 3-dihidro-pirido [4 , 3-b] [1,4] oxazin-4-il) -metanona (compuesto 10) aj Síntesis de (3-cloro-4-metoxi-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [1,4] oxazin-4-il) -metanona A un matraz de 10 mi, 3 , 4 -dihidro-2H-pirido [ 4 , 3-b] [1, 4 ] oxazina (150 mg, 1.102 mmol) y cloruro de 3-cloro-4-metoxi-benzoilo (249 mg, 1.212 mmol) se disolvieron en diclorometano . Se adicionó trietilamina (0.77 mi, 5.510 mmol) al mismo y luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con solución de ácido clorhídrico 1N y se extrajo con diclorometano. Y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgS04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. EL residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de acetato de etilo. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el sólido de color marfil (238 mg, 71%) . 1H-NMR ( DMSO~d6 ) ; d = 8.39 (br, 1H) , 8.07 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.66(d, J=2.3Hz, 1H) , 7.55(dd, J=1.9Hz, 8.4Hz, 1H) , 7.23(d, J=8.4Hz, 1H) , 6.95(d, J=5.7Hz, 1H) , 4.40 (m, 2H) , 3.92(s, 5H) . MS (ESI) ; 305 (M++l) . b) Síntesis de sal de ácido bromhídrico de (3-cloro-4-hidroxi-fenil ) - (2 , 3-dihidro-pi ido [4,3-b] [1,4] oxazin-4-il ) -metanona A un matraz de 10 mi, ( 3-cloro-4-metoxi-fenil) -(2 , 3-dihidro-pirido [4 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-4-il ) -metanona (100 mg, 0.328 mmol) se disolvió en diclorometano, y luego se enfrió a 0G. Tribromuro de boro 1.0M disuelto en diclorometano (2.0 mi, 1.969 mmol) se adicionó al mismo y luego se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El sólido formado al adicionar el solvente de acetato de etilo se filtró y se recolectó, y se purificó mediante la recristalización de diclorometano para obtener el sólido de color blanco (45 mg, 47%) . ^-N RÍDMSO-dg, 300MHz); d - 11.03 (br s, 1H) , 9.04 (s, 1H) , 8.48 (d, J=6.9Hz, 1H) , 7.65 (d, J=1.9Hz, 1H) , 7.58 (d, J=6.5Hz, 1H), 7.46 (dd, J=1.5Hz, 8.4Hz, 1H) , 7.09 (d, J=8.4Hz, 1H) , 4.58 (m, 2H) , 4.01 (m, 2H) . S (ESI) ; 291.2 (M++l) . Ejemplo 11) Síntesis de sal de ácido bromhidrico de (3-bromo-4-hidroxi-fenil) - (2 , 3-dihidro-pirido [4 , 3-b] [1,4] oxazin-4-il) -me anona (compuesto 11) a) Síntesis de ( 3-bromo-4-metoxi-fenil- ( 2 , 3-dihidro-pirido [ 4 , 3-b] [1,4] oxazin-4-il ) -metanona A una mezcla de 3 , 4-dihidro-2H-pirido [ , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazina (50 mg, 0.37 mmol) y ácido 3-bromo-4-metoxi-benzoíco (102 mg, 0.44 mmol), oxicloruro de fósforo (2 mi) se adicionó y se agitó a 100°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se neutralizó con solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio a pH de 8-9 y se extrajo con acetato de etilo. Y luego la capa orgánica combinada se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de hexano : diclorometano = 1:1. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el sólido de color blanco (38 mg, 51%). 1H-NMR (CDCI3, 300MHz); d = 8.19 (s, 1H) , 8.12 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.77 (d, J=1.9Hz, 1H) , 7.44 (dd, J=8.6Hz, 1.9Hz, 1H) , 6.91-6.81 (m, 2H) , 4.44 (m, 2H) , 4.03 (m, 2H) , 3.93 (s, 3H) . b) Síntesis de sal de ácido bromhídrico de (3-bromo-4-hidroxi-fenil ) - (2, 3-dihidro-piriido [4, 3-b] [1,4] oxazin-4-il) -metanona Mediante el mismo método como en el Ejemplo 3, (3-bromo-4-metoxi-fenil ) - ( 2 , 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [l,4]oxazin-4-il) -metanona (30 mg, 0.086 mmol) y solución 1M de tribromuro boro (0.86 mi, 0.86 mmol) se hicieron reaccionar para obtener el compuesto objetivo, sal de ácido bromhídrico de (3-bromo-4-hidroxi-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [1,4]-oxazin-4-il ) -metanona (26 mg, 72%). XH-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; d = 11.1 (br s, 1H) , 8.97 (s, 1H) , 8.42 (d, J=6.5Hz, 1H), 7.78 (d, J=4.9Hz, 1H) , 7.54-7.44 (m, 2H) , 7.05 (d, J=8.4Hz, 1H) , 4.56(m, 2H) , 4.01 (m, 2H) . MS (ESI) ; 335.1 (M++l) . Ejemplo 12) Síntesis de (2 , 3-dihidro-pirido [4 , 3-b] [1 , 4] oxazin-4-il) - (4-hidroxi-3-trifluorometil-fenil) -metanona (compuesto 12) a) Síntesis de ( 2 , 3-clihidro-pirido [ 4 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-4-il ) - ( -metoxi-3-trifluorometil-fenil) -metanona A un matraz de 50 mi, 3 , -dihidro-2H-pirido [ 4 , 3-b] [1, 4 ] oxazina (0.1 g, 7.34 mmol) y cloruro de 3-trifluorometil-4-metoxi-benzoilo (2.1 g, 8.80 mmol) se disolvieron en diclorometano . Se adicionó trietilamina (2.0 mi, 14.68 mmol) al mismo y luego se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. ? la mezcla de reacción, se adicionó agua para enfriar rápidamente la reacción y la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica combinada se lavó con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de acetato de etilo : n-hexano = 2:1. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el sólido de color amarillo (1.19 g, 80%). 1H-NMR (CDCI3, 300MHz); d = 8.41 (s, 1H) , 8.08 (d, J=5.7Hz, 1H) , 7.88 (dd, J=8.7Hz, 2.1Hz, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.36 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.96 (d, .1=5.7Hz, 1H) , 4.42 (m, 2H) , 3.96 (s, 3H), 3.93 (m, 2H) . MS (ESI) ; 339.0 (M++l) . b) Síntesis de (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [1, 4] oxazin-4-il) -( 4 -hidroxi-3-trifluorometil-fenil ) -metanona A un matraz de 100 mi, 2 , 3-dihidro-pirido [ , 3-b] - [1,4] oxazin-4-il) - ( 4-metoxi-3-trifluorometil-fenil ) -metanona (1.19 g, 3.52 mmol) se disolvió en diclorometano . Después del enfriamiento a OD. Tribromuro de boro 1. OM disuelto en diclorometano (35.2 mi, 35.2 mmol) se adicionó al mismo y luego se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. El sólido formado adicionar un solvente de n-hexano y agua se filtró. El crudo se purificó mediante la recristalización de diclorometano para obtener el sólido de color blanco. El sólido obtenido se purificó adicionalmente mediante la cromatografía de alta presión preparativa utilizando el aparato Waters LC/MS eluyendo un solvente de acetonitrilo y se destiló agua que contiene ácido trifluoroacético al 0.1% (TFA) para obtener el compuesto como la forma de sal de ácido trifluoroacético (TFA) . El compuesto obtenido se lavó con solución acuosa al 10% de carbonato de hidrógeno de sodio (NaHC03) y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada se lavó con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto objetivo 12 como el sólido de color blanco (13.52 mg, 1.2%) . 1H-NMR(CDC13, 300 MHz) ; d = 11.34 (s, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 8.07 (d, J=5.7Hz, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.68 (dd, J=8.7Hz, 1H) , 7.06 (d, J=8.7Hz, 1H) , 6.95 (d, J=5.4Hz, 1H) , 4.40 (m, 2H) , 3.93 (m, 2H) . MS (ESI) ; 325.0 (M++l) .

Ejemplo 13) Síntesis de sal de ácido bromhidrico de (3 , 5-dicloro-4-hidroxi-fenil- (2 , 3-dihidro-pirido [4 , 3-b] [1 , 4] oxazin-4-il) -metanona (compuesto 13) a_) Síntesis de (3, 5-dicloro-4 -metoxi-fenil- (2, 3-dihidrpirido [4 , 3-b] [1,4] oxazin-4-il) -metanona A una mezcla de 3, -dihidro-2H-pirido [4 , 3-b] [ 1, 4 ] oxazina (80 mg, 0.58 mmol) y ácido 3, 5-dicloro-4-metoxi-benzoico (141 mg, 0.64 mmol), oxicloruro de fósforo (4 mi) se adicionó y luego se agitó a 100D durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0D y se ajustó a pH de 8-9 al utilizar la solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04), se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de n-hexano : acetato de etilo = 4:1. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el sólido de color blanco (107 mg, 54%). ^-NMRÍCDCls, 300MHz); d = 7.67 (s, 2H) , 7.12-6.96 (m, 1H) , 6.87 (dd, J=5.3Hz, 9.2Hz, 1H) , 6.78 (td, J=3.1Hz, 8.8Hz, 1H) , 4.31 (m, 2H) , 3.97-3.88 (m, 5H) . MS (ESI) ; 339.0 (M++l) . b) Síntesis de sal de ácido bromhidrico de (3, 5-dicloro-4- hidroxi-fenil- (2 , 3-dihidro-pirido [ 4 , 3-b] [1,4] oxazin-4-il) -metanona Mediante el mismo método como en el Ejemplo 3, (3, 5-dicloro-4-metoxi-fenil ) - (2, 3-dihidro-pirido [4 , 3-b] - [1, 4 ] oxazin-4-il) -metanona (116 mg, 0.342 mmol) se hizo reaccionar con solución 1 M de tribromuro de boro (3.42 mi, 3.42 mmol) para obtener el compuesto objetivo, sal de ácido bromhídrico de (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil ) - (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [1, ] oxazin-4-il) -metanona (65 mg, 67%). 1H-NMR ( DMS0-d6, 300MHz); d = 11.0 (br s, 1H) , 9.04 (s, 1H) , 8.46 (d, J=6.5 Hz, 1H) , 7.66 (s, 2H) , 7.55 (d, J=6.5Hz, 1H) , 4.58 (m, 2H) , 4.00 (m, 2H) . MS (ESI) ; 325.0 (M++l) . Ejemplo 14) Síntesis de (3-cloro-4-hidroxi-5-nitro-fenil) - (2 , 3-dihidro-pirido [4 , 3-b] [1 , 4] oxazin-4-il) -metanona (compuesto 14) a) Síntesis de (3-cloro-4-metoxi-5-nitro-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [ , 3-b] [1,4] oxazin-4-il ) -metanona A oxicloruro de fósforo (3.00 mi), 3 , 4-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazina (177 mg, 1.30 mmol) y ácido 3-cloro-4-metoxi-5-nitro benzoico (200 mg, 0.87 mmol) se adicionaron y luego se agitaron a 95D durante 16 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se vació en agua helada y se neutralizó con solución saturada de hidróxido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de diclorometano : metanol = 20:1. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el sólido de color amarillo (132 mg, 29%) . 1H-N R ( DMSO-d6, 300MHz); d = 8.70 (br s, 1H) , 8.16 (d, J=1.9Hz, 1H), 8.14-8.09 (m, 2H) , 6.98 (d, J=5.3Hz, 1H) , 4.40 (m, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.90 (m, 2H) . S (ESI) ; 350.1 (M++l) . b) Síntesis de sal de ácido bromhídrico de (3-cloro-4-hidroxi-5-nitro-fenil ) - ( 2 , 3-dihidro-pirido [ 4 , 3-b] [1,4] oxazin-4-il) -metanona A un matraz de 20 mi, ( 3-cloro-4 -metoxi-5-nitro-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [1,4] oxazin-4-il) -metanona (132 mg, 0.38 mmol) se disolvió en diclorometano y luego se enfrió a 0G. Tribromuro de boro 1.0M disuelto en diclorometano (3 mi, 3.00 mmol) se adicionó al mismo y luego se agitó a 0D durante 10 horas. Después de la terminación de la reacción, el líquido concentrado se purificó mediante la HPLC. El sólido resultante se purificó adicionalmente mediante la recristalización de etanol para obtener el compuesto objetivo 14, (3-cloro-4-hidroxi-5-nitro-fenil) -( 2 , 3-dihidro-pirido [ 4 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-l-il ) -metanona, como el sólido de color blanco (80 mg, 63%). 1H-NMR ( D SO-d6, 300MHz); d 8.45 (br s, 1H) , 8.10 (br s, 1H) , 7.98 (d, J=2.7Hz, 1H) , 6.58 (d, J=2.7Hz, 1H) , 6.98 (d, 1H) , 4.38 (m, 2H) , 3.96 (m, 2H) . MS (ESI) ; 336.1 (M++l) . Ejemplo 15) Síntesis de sal de ácido bromhidrico de (3 , 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) - (2 , 3-dihidro-pirido [3 , 4-b] [1 , 4] oxazin-l-il) -metanona (compuesto 15) Mediante el mismo método como en el Ejemplo 3, (3, 5-dicloro-4-metoxi-fenil ) - (2, 3-dihidro-pirido [3, 4-b] - [ 1 , 4 ] oxazin-l-il ) -metanona (114 mg, 40.33 mmol) se hizo reaccionar con solución 1M de tribromuro de boro (3.3 mi, 3.3 mmol) . El compuesto objetivo, sal de ácido bromhidrico de (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [3, 4-b] - [1, 4] oxazin-l-il) -metanona, se purificó mediante la recristalización de etanol para obtener el sólido de color café (19.7 mg, 14%) . 1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz); d = 8.63 (s, 1H) , 8.25 (d, J=6.5Hz, 1H), 7.89 (d, J=-6.5Hz, 1H) , 7.74 (s, 2H) , 4.44 (m, 2H) , 3.98 (m, 2H) . MS (ESI) ; 325.1 (M++l) . Ejemplo 16) Síntesis de sal de ácido bromhidrico de (3-bromo-4-hidroxi-fenil) - (2 , 3-dihidro-pirido [3 , 4-b] [1,4] oxazin-l-il) -metanona (compuesto 16) Mediante el mismo método como en el Ejemplo 3, (3-bromo-4-metoxi-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [3, -b] [1,4] oxazin-l-il) -metanona (68 mg, 0.19 mmol) se hizo reaccionar con solución 1M de tribromuro de boro (1.9 mi, 1.9 mmol). El compuesto objetivo, sal de ácido bromhidrico de (3-bromo-4-hidroxi-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [3,4-b] [1,4] oxazin-l-il) -metanona, se purificó mediante la recristalización de etanol para obtener el sólido de color café (48.6 mg, 6%). 1H-NMR ( DMSO-d6, 300MHz) ; 5 = 11.2 (s, 1H) , 8.63 (s, 1H) , 8.30 (d, J=6.9Hz, 1H), 7.88 (d, J=1.8Hz, 1H) , 7.83 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.3, 1.8Hz, 1H) , 7.05 (d, J-=8.3Hz, 1H) , 4.44 (m, 2H) , 3.98 (m, 2H) . MS (ESI) ; 335.1 ( ++l) . Ejemplo 17) Síntesis de sal de ácido bromhidrico de (3-cloro-4-hidroxi-5-nitro-fenil) - (2 , 3-dihidro-pirido [3 , 4-b] [1 , ] oxazin-l-il) -metanona (compuesto 17) a) Síntesis de ( 3-cloro-4-metoxi-5-nitro-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [3, 4-b] [1,4] oxazin-l-il) -metanona A un matraz de 10 mi, 2 , 3-dihidro-lH-pirido [ 3, 4-b] [ 1 , ] oxazina (57 mg, 0.42 mmol) y cloruro de 3-cloro-4-metoxi-5-nitro-benzoilo (117 mg, 0.47 mmol) se disolvieron en diclorometano . Se adicionó trietilamina (0.29 mi, 2.1 mmol) al mismo y luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la neutralización con solución de ácido clorhídrico 1N, la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano . La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) y se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice con un solvente de acetato de etilo : n-hexano 1:1. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el sólido de color amarillo (118 mg, 18%) . 1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz); d = 8.24 (s, 1H) , 8.19(d, J=2.1Hz, 1H), 8.14(d, J=1.8Hz, 1H) , 8.00 (d, J=6.0Hz, 1H) , 7.61 (d, J=5.1Hz, 1H) , 4.34 (m, 2H) , 3.99 (s, 3H) , 3.88 (m, 2H) . b) Síntesis de sal de ácido bromhídrico de (3-cloro-4-hidroxi-5-nitro-fenil ) - (2 , 3-dihidro-pirido [3,4-b] [1,4] oxazin-il ) -metanona A un matraz de 20 mi, (3-cloro-4-metoxi-5-nitro-fenil ) - ( 2 , 3-dihidro-pirido [3,4-b] [1,4] oxazin-l-il ) -metanona (109 mg, 0.31 mmol) se disolvió en diclorometano y luego se enfrió a 0D. Tribromuro de boro 1.0M disuelto en diclorometano (3.1 mi, 3.1 mmol) se adicionó al mismo y luego se agitó a 0D durante 18 horas. La reacción se enfrió rápidamente al utilizar una cantidad pequeña de agua y luego se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la recristalización de metanol para obtener el sólido de color amarillo (67 mg, 52%).

XH-NMR ( DMSO-de, 300MHz) ; d = 8.67 (s, 1H) , 8.27 (d, J=6.9Hz, 1H), 8.24 (d, J=2.1Hz, 1H) , 8.08 (d, J=1.8Hz, 1H) , 7.98 (d, J=6.6Hz, 1H) , 4.45 (m, 2H) , 3.99 (m, 2H) . MS (ESI) ; 336.0 (M++l) . Ejemplo 18) Síntesis de sal de ácido bromhídrico de (3-cloro-4-hidroxi-fenil- (2 , 3-dihidro-pirido [3 , 4-b] [1 , 4] oxazin-l-il) -metanona (compuesto 18) Mediante el mismo método como en el Ejemplo 3, (3-cloro-4-metoxi-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [3, 4-b] [1,4] oxazin-l-il ) -metanona (100 mg, 0.328 mmol) se hizo reaccionar con solución 1M de tribromuro de boro (3.28 mi, 3.28 mmol) para obtener el compuesto objetivo, sal de ácido bromhídrico de (3-cloro-4-hidroxi-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [ 3 , 4-b] [1,4]-oxazin-l-il) -metanona, como el sólido de color blanco (45 mg, 37%) . 1H-NMR ( DMSO-d6, 300MHz); d 11.17 (s, 1H) , 8.65 (s, 1H, 8.25 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.85 (d, J=6.4Hz, 1H) , 7.75 (d, J=2.1Hz 1H) , 7.55 (dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H) , 7.06 (d, J=8.4Hz, 1H) , 4.44 (m, 2H) , 3.99 (m, 2H) . MS (ESI) ; 291.1 (M++l) . Ejemplo 19) Síntesis de (2 , 3-dihidro-pirido [3 , 4-b] [1 , 4] oxazin-l-il) - (4-hidroxi-3-trifluorometil-fenil) -metanona (compuesto 19) Mediante el mismo método como en la etapa b) del Ejemplo 12, (2, 3-dihidro-pirido [3, 4-b] [1, 4] oxazin-l-il) (4-metoxi-3-trifluorometil-fenil-il ) -metanona (110 mg, 0.325 mmol) se hizo reaccionar con solución 1 M de tribromuro de boro (3.25 mi, 3.25 mmol) para obtener el compuesto objetivo, (2, 3-dihidro-pirido [3, 4-b] [ 1, 4 ] oxazin-l-il) -( -hidroxi-3-trifluorometil-fenil) -metanona, como el sólido de color blanco (11 mg, 10%) . 1H-NMR (CD3OD, 300MHz); d 8.16 (s, 1H) , 7.85 (d, J=5.7Hz, 1H) , 7.81 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.4, 1.8Hz, 1H) , 7.32 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.4Hz, 1H) , 4.37 (m, 2H) , 3.98 (m, 2H) . MS (ESI) ; 325.1 (M++l) . Ejemplo 20) Síntesis de (3 , 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - (7-fenil-2 , 3-dihidro-pirido [2 , 3-b] [1.4] oxazin-il) -metanona (compuesto 20) a) Síntesis de 7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4 ] pirazin-2-ona A un matraz de 10 mi equipado con el aparato de reflujo, 7-bromo-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2-ona (48 mg, 0.21 mmol), ácido de fenil borónico (PhB(OH)2, 28 mg, 0.23 mmol), trifenilfosfina (PPh3, 11 mg, 0.0 4 mmol), acetato de paladio (Pd(0Ac)2, 5 mg, 0.02 mmol), carbonato de potasio (44 mg, 0.31 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (1.6 mi) y agua (0.4 mi). La mezcla se calentó a 90D y luego a reflujo durante 15 horas. La mezcla se evaporó y se adicionó agua, y luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04), se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de diclorometano :metanol = 30:1. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el sólido de color café pálido (21 mg, 44%) . S(ESI) ; 227.1 (M++l) . bj Síntesis de 7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazina 7-fenil-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1, 4 ] oxazin-2-ona (21 mg, 0.09 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (0.5 mi) y luego se enfrió a 0G. Hidruro de litio-aluminio 1.0M disuelto en tetrahidrofurano (0.19 mi, 0.19 mmol) se adicionó al mismo gota a gota. Después de la agitación durante 5 horas a temperatura ambiente, 0.1 mi de agua, 0.2 mi de solución acuosa al 10% de hidróxido de sodio, y 0.3 mi de agua se adicionaron en este orden bajo agitación. Después de filtrar los precipitados, el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de diclorometano : metanol = 40:1. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el sólido de color gris pálido (10 mg, 50%). MS (ESI) ; 213.0 (M++l) . c) Síntesis de (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil ) - (7-fenil-2, 3-dihidro-pirido [2.3-b] [1,4] oxazin-l-il ) -metanona A un matraz de 5 mi, 7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1, 4 ] oxazina (10 mg, 0.0.5 mmol) y cloruro de 3, 5-dibromo-4-metoxi-benzoilo (17 mg, 0.05 mmol) se disolvieron en diclorometano . Se adicionó trietilamina (0.02 mi, 0.14 mmol) al mismo y luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la neutralización con solución de ácido clorhídrico 1 N, la mezcla se extrajo con diclorometano y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de diclorometano : metanol = 40:1. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el sólido de color blanco (14 mg, 59%). MS (ESI) ; 503.0 (M++l) : d) Síntesis de (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - (7-fenil-2, 3-dihidro-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-l-il) -metanona A un matraz de 5 mi, (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil) -(7-fenil-2, 3-dihidro-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-l-il ) -metanona (14 mg, 0.03 mmol) se disolvió en diclorometano y luego se enfrió a 0D. Tribromuro de boro 1.0M B disuelto en diclorometano (0.17 mi, 0.17 mmol) se adicionó y luego se agitó a 0D durante 15 horas. Después de la terminación de la reacción, se adicionó agua al mismo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de diclorometano :metanol = 40:1. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el compuesto objetivo 20 como el sólido de color blanco (8.7 mg, 64%). ^-NMRtD SO-de, 300MHz); d = 10.53 (br 5, 1H) , 8.23 (d, 1H, J=2.25Hz), 8.02 (s, 1H) , 7.79 (s, 2H) , 7.43-7.32 (m, 5H) , 4.45 (m, 2H) , .3.92 (m, 2H) . MS (ESI) ; 488.9 (M++l) . Ejemplo 21) Síntesis de 2 , 6-dicloro-4- (2,3-dihidro-pirido[4,3-b] [1,4] -oxazin-4-sulfonil) -fenol (compuesto 21) A un matraz de 5 mi, 3, 4-dihidro-2H-pirido [4 , 3-b] [l,4]oxazina (30 mg, 0.220 mmol) se disolvió ein tetrahidrofurano (3 mi). Se adicionó diisopropiletilamina (0.153 mi, 0.878 mmol) y luego se agitó a 0D durante 10 minutos, y luego cloruro de 3, 5-dicloro-4-hidroxi-bencensulfonilo (69 mg, 0.264 mmol) se adicionó al mismo y luego se agitó a 0D durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de diclorometano : acetato de etilo 1:2. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el compuesto objetivo 21 como el sólido de color amarillo pálido (2.7 mg, 3.4%). 1H-N R (CD3OD, 300MHz); d = 8.80 (s, 1H) , 8.12 (d, J=5.3Hz, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.90 (d, J=5.3Hz, 1H) , 3.86-3.84 (br s, 4H) . MS (ESI) ; 361.0 (M++l) . Ejemplo 22) Síntesis de (3 , 5-dibromo-4-hidroxi-fenil- (7-trifluorornetil-2 , 3-dihidro-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-l-il) -metanona (compuesto 22-2) a) Síntesis de 2-cloro-3-nitro-5-trifluorometil-piridina En una matraz de 25 mi, 3-nitro-5-trifluorometil-piridin-2-ol (300 mg, 1.44 mmol) se disolvió en acetonitrilo (4.5 mi), y luego se adicionaron oxicloruro de fósforo (0.4 mi, 4.33 mmol) y clroruo de benciltrimetil amonio (164 mg, 0.721 mmol) al mismo. La mezcla se agitó durante 3 horas a 80D. Después de la terminación de la reacción, se adicionó agua al mismo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2SC>4) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el sólido de color blanco (300 mg, 92%) . 1H-NMR ( DMSO-d6, 300MHz) ; d = 9.21 (s, 1H) , 9.08 (s, 1H) . b) Síntesis de éster metílico de ácido ( 3-nitro-5-trifluoro-metil-piridin-2-iloxi) -acético En un matraz de 10 mi, ácido metílico de ácido acético-hidroxi (0.4 mi, 0.53 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (1.5 mi), y luego se adicionó hidruro de sodio (23 mg, 0.57 mmol) al mismo. Después 40 minutos, 2-cloro-3-nitro-5-trifluorometil-piridina (100 mg, 0.44 mmol) se adicionó y luego se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de la terminación de la reacción, se adicionó agua al mismo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04), se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de n-hexano : acetato de etilo = 9:1. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el sólido de color blanco (84 mg, 68%) . ^ll-NMR ( DMSO-d6, 300MHz) ; d = 8.95 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 5.23 (s, 2H) , 3.69 (s, 3H) . c) Síntesis de 7-trifluorometil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2-ona A un matraz de 10 mi, éster metílico de ácido (3-nitro-5-trifluorometil-piridin-2-iloxi) -acético (84 mg, 0.30 mmol) se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (1.5 mi) y luego tetracloruro de estaño (227 mg, 1.2 mmol) se adicionó al mismo. La mezcla se agitó durante 30 minutos a 80D. Después de la terminación de la reacción, se adicionó agua al mismo a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con un solvente de metanol : diclorometano = 1:9. TLa capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de metanol : diclorometano = 1:50. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el sólido de color blanco (40 mg, 62%) . 1H-NMR ( DMS0-d6, 300MHz) ; d = 11.1 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 7.40 (s, 1H) , 4.91 (s, 2H) . MS (ESI ) ; 219 (M++l) . d) Síntesis de 7-trifluorometil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazina En un matraz de 5 mi, 7-trifluorometil-lH-pirido[2, 3-b] [1, 4] oxazin-2-ona (60 mg, 0.28 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (1.0 mi), y luego hidruro de litio-aluminio 1.0M disuelto en tetrahidrofurano (0.33 mi, 0.33 mmol) se adicionó al mismo gota a gota y se agitó durante 1 hora a 0D. Se adicionaron agua y solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de metanol : diclorometano = 1:50. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el sólido de color blanco (29 mg, 52%) . 1H-NMR ( DMSO-d6, 300MHz); 5 = 7.69 (br s, J=2.29Hz, 1H) , 7.10 (br s, J=2.29Hz, 1H) , 6.48-6.54 (m, 1H) , 4.31-4.37 (m, 2H) , 3.33-3.39 (m, 2H) . MS (ESI) ; 205 (M++l) . ej Síntesis de (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil) - (7-trifluorometil-dihidro-pirido [2,3-b] [l,4]oxazin-l-il)-metanona (compuesto 22.1) En un matraz de 5 mi, 7-trifiuorometil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazina (27 mg, 0.23 mmol) y cloruro de 3, 5-dibromo-4-metoxi-benzoilo (65 mg, 0.20 mmol) se disolvieron en diclorometano (0.6 mi), y luego se adicionó trietilamina (0.55 mi, 0.33 mmol) al mismo gota a gota a 0D. Después de la agitación durante 4 horas a temperatura ambiente, se adicionó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de metanol : diclorometano = 1:100. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el sólido de color blanco (64 mg, 98%). 1H-N R(DMSO-d6 300MHz) ; d = 8.37 (s, 2H) , 7.91 (s, 2H) , 4.46- 4.53 (m, 2H) , 3.86-3.92 (m, 2H) , 3.84 (s, 3H) . MS (ESI) ; 494.8 (M++l) . f) Síntesis de (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - (7- trifluorometil-2, 3-dihidro-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-l-il) - metanona (compuesto 22-2) . En un matraz de 5 mi, (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil) - (7-trifluorometil-2, 3-dihidro-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-l-il) - metanona (30 mg, 0.061 mmol) se disolvió en N,N- dimetil formamida (0.3 mi), y luego se adicionaron bromuro de litio (10 mg, 0.12 mmol) y piperazina (7.8 mg, 0.091 mmol) al mismo. Después de la agitación durante 1 hora, el solvente se , removió mediante evaporación bajo presión reducida. El residuo se neutralizó con agua y ácido clorhídrico 1N. El sólido resultante se filtró para obtener el compuesto objetivo 22-2 como un sólido de color blanco (25 mg, 86%). xH-NMR(DMSO-d6, 300MHz); d = 10.7 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.79 (s, 2H), 4.45-4.50 (m, 2H) , 3.86-3.93 (m, 2H) . MS (ESI) ; 480.8 (M++l) . Ejemplo 23) Síntesis de ácido 2 , 5-dibromo-4- (2 , 3-dihidro-pirido [4 , 3- b] [1 , 4] oxazin-4-carbonil) -benzoico (compuesto 23) En un matraz de 20 mi, ácido 2,5-dibromo- tereftálico (100 mg, 0.31 mmol) y N, N-dimetilformamida (3 gotas) se disolvieron en cloruro de tionilo (2 mi) . Después de la agitación durante 2 horas a 80D, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El dicloruro de 2, 5-dibromo-tereftaloico crudo (112 mg, 0.31 mmol) se disolvió en diclorometano (6 mi) y se adicionó a 3,4-dihidro-2H-pirido [4, 3-b] [1, 4] oxazina (20.9 mg, 0.15 mmol) disuelto en diclorometano (1 mi). Se adicionó trietilamina (3 gotas) lentamente al mismo y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la terminación de la reacción, el residuo se purificó mediante la LC/Masa preparativa para obtener el compuesto objetivo 23, es decir, ácido 2,5-dibromo-4- (2 , 3-dihidro-pirido [4 , 3-b] [1,4] oxazin-4-carbonil) -benzoico, como el sólido de color blanco (23 mg, 5%) . 1H-NMR (CD3OD, 300MHz); d = 9.70 (s, 1H) , 8.47 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.83 (d, J=12.6H2, 2H) , 7.58 (d,J=6.9Hz, 1H) , 4.72 (m, 2H) , 4.12-3.88 (m, 2H) . MS (ESI) ; 440.9 (M++l) . Ejemplo 24) Síntesis de éster metílico de ácido [2 , 6-dibromo-4- (2 , 3-dihidro-pirido [ , 3-b] [ , 4] oxazin-4-carhonil-fenoxil-acético (compuesto 24) En un matraz de 25 mi, (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil ) - (2 , 3-dihidro-pirido [ 4 , 3-b] [1,4] oxazin-4-il ) -metanona (100 mg, 0.24 mmol) se disolvió en N , N-dimetilformamida (2.4 mi), y se adicionó carbonato de potasio (37 mg, 0.266 ramol) al mismo gota a gota a temperatura ambiente. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos, se adicionó bromo-acetato de metilo gota a gota y luego se agitó durante 40 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró sobre celite y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de dicblorometano rmetanol 20:1 para obtener el compuesto objetivo 24 como una espuma de color blanco (48 mg, 41.0%). 1H-N R ( DMSO-d6, 300MHz); d = 8.63 (br s, 1H) , 8.11(d, J=5.7Hz, 1H) , 7.90 (s, 2H) , 6.97 (d, J=5.7Hz, 1H) , 4.70 (s, 2H) , 4.42-4.37 (m, 2H) , 3.90-3.85 (m, 2H) , 3.75 (s, 3H) . MS (ESI) ; 484.9 (M++l) . Ejemplo 25) Síntesis de (7-bromo-2 , 3-dihidro-pirido [2 , 3-b] [1 , ] oxazin-1-il) - (3 , 5-dibromo-hidroxi-fenil) -metanona (compuesto 25) aj Síntesis de 7-bromo-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] - [1,4] oxazina A un matraz de 10 mi, 7-bromo-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2-ona (100 mg, 0.436 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (1.0 mi). A la mezcla de reacción, Hidruro de litio-aluminio 1.0M disuelto . en tetrahidrofurano (0.524 mi, 0.524 mmol) se adicionó gota a gota a 0D, y luego se agitó durante 20 minutos. Después de la terminación de la reacción al adicionar agua a la mezcla de reacción, la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica combinada se lavó con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro ( Na2 S04 ) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de diclorometano y éter diisopropilico para obtener el sólido de color blanco (63 mg, 67%). 1H-NMR (CDCI3, 300MHz); d = 7.38 (d, J=2.4Hz, 1H) , 7.01 (d, J=2.1Hz, 1H) , 6.37 (s, 1H) , 4.22 (m, 2H) , 3.25 (m, 2H) . MS (ESI) ; 215 (M++l) . b) Síntesis de ( 7-bromo-2 , 3-dihidro-pirido [2 , 3-b] [ 1, 4 ] oxazin-1-il- (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil ) -metanona A un matraz de 10 mi, 7-bromo-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3- [ [1, 4] oxazina (37 mg, 0.112 mmol) y cloruro de 3, 5-dibromo-4-metoxi-benzoilo (113 mg, 0.344 mmol) se disolvieron en diclorometano (0.5 mi). Se adicionó trietilamina (0.120 mi, 0.860 mmol) al mismo y luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la terminación de la reacción al adicionar agua a la mezcla de reacción, la capa orgánica se extrajo con diclorometano y la capa orgánica combinada se lavó con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de diclorometano : acetato de etilo:n- hexano = 1:2:5. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el sólido de color blanco (55 mg, 63%) . ^-NMRÍCDCls, 300MHz); d = 8.14 (s, 1H) , 8.08 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.82 (s, 2H) , 4.41 (m, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 3.90 (m, 2H) . MS ( ES I ) ; 504.8 (M++l) . c) Síntesis de ( 7-bromo-2 , 3-dihidro-pirido [ 2.3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-1-il) - (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil-metanona A un matraz de 100 mi, (7-bromo-2, 3-dihidro-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-l-il) - (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil) -metanona (55 mg, 0.108 mmol) se disolvió en diclorometano y luego se enfrió a 0D. Tribromuro de boro 1. OM disuelto en diclorometano (1.63 mi, 1.63 mmol) se adicionó al mismo y se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Se adicionaron n-hexano y agua y el sólido resultante se filtró. Y luego el crudo se purificó mediante la recristalización de diclorometano para obtener el sólido de color blanco como sal de TFA. El sólido resultante se disolvió en diclorometano y luego se lavó con solución acuosa al 10% de carbonato de hidrógeno de sodio, agua y solución salina saturada. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04), se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto objetivo 25 como el sólido de color blanco (16.6 mg, 31%). ^-NMRÍCDCls, 300MHz); 5 = 10.66 (s, 1H) . 8.19 (s, 1H) , 8.05 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.78 (s, 2H) , 4.36 (m, 2H) , 3.83 (m, 2H) . MS (ESI) ; 490.7 (M++l) . Ejemplo 26) Síntesis de (2 , 3-dihidro-pirido [4 , 3-b] [1 , 4] oxazin-4-il) - (3-fluoro-4-hidroxi-fenil) -metanona (compuesto 26) a) Síntesis de (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b], [1, 4 ] oxazin-4-il) -( 3-fluoro-metoxi-fneil-metanona En un matraz de 10 mi, 3, 4-dihidro-2H-pirido [4 , 3-b] [1 , ] oxazina (50 mg, 0.441 mmol) y cloruro de 3-fluoro-4-metoxi-benzoilo (125 mg, 0.661 mmol) se disolvieron en diclorometano . Se adicionó trietilamina (0.77 mi, 1.288 mmol) al mismo y luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la neutralización con solución de ácido clorhídrico 1N, la mezcla se extrajo con diclorometano y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro ( Na2 S04 ) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de acetato de etilo. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el sólido de color blanco (42.1 mg, 33%) . 1H-NMR(CDC13, 300MHz); d = 8.15 (s, 1H) , 8.11 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.27 (d, J=3.8Hz, 1H) , 6.92-6.98 (m, 1H) , 6.85 (d, J=5.7Hz, 1H) , 4.43-4.46 (m, 2H) , 4.024.05 (m, 2H) , 3.92 (s, 3H) .

MS (ESI) ; 289.1 (M++l) . b) Síntesis de (2 , 3-dihidro-pirido [ , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-4-il ) - ( 3-fluoro- -hidroxi-fenil-metanona En un matraz de 10 mi, (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [1, ] oxazin-4-il) - (3-fluoro-4-metoxi-fenil) -metanona (30 mg, 0.104 mmol) se disolvió en diclorometano y la mezcla se enfrió a 0D. Tribromuro de boro 1.0M disuelto en diclorometano (1.25 mi, 1.25 mmol) se adicionó al mismo y se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Se adicionaron n-hexano y agua y luego se filtraron para obtener el sólido. El sólido resultante se purificó mediante la LC-Masa preparative utilizando T FA al 0.05% en acetonitrilo y T FA al 0.05% en solvente de agua. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se ajustaron a pH 6 a 7 con solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio. La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto objetivo 25 como el sólido de color blanco (9 mg, 28%) . 1H-NMR ( DMSO-d6, 300MHz); d =8.37 (s, 1H) , 8.05 (d, J=5.3Hz, 1H) , 7.39 (a. J=11.5Hz, 1H) , 7.25 (d, J=8.3Hz, 1H) , 6.97 (m, 2H) , 4.36-4.39 (m, 2H) , 3.93-3.90 (m, 2H) . MS (ESI) ; 275.2 (M++l) . Ejemplo 27) Síntesis de (3 , 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - (7-metil-2 , 3- dihidro-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-l-il) -metanona (compuesto 27-2) a) Síntesis de (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil) - (7-metil-2, 3-dihidro-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-l-il) -metanona (compuesto 27-1) En un matraz de 10 mi, 7-metil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1, 4 ] oxazina (79 mg, 0.52 mmol) y cloruro de 3, 5-dibromo-4-metoxi-benzoilo (259 mg, 0.79 mmol) se disolvieron en diclorometano (2 mi) . Se adicionó trietilamina (0.22 mi, 1.58 mmol) al mismo y luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la neutralización con solución de ácido clorhídrico 1 N, la mezcla se extrajo con diclorometano y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04), se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de metanol : diclorometano = 1:30. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el sólido de color blanco (210 mg, 90%). 1H-NMR (CDCI3, 300MHz); d = 8.25 (s, 1H) , 7.87 (d, J=1.5H.z, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.45-4.42 (m, 2H) , 3.95-3.91 (m, 2H) , 3.94 (s, 311) , 2.21 (s, 3H) . MS (ESI) ; 439.9 (M++l) . b) Síntesis de (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - (7-metil-2, 3-dihidro-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-l-il ) -metanona (compuesto 27-2) En un matraz de 5 mi, (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil) - (7-metil-2, 3-dihidro-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-l-il) -metanona (100 mg; 0.23 mmol) , bromuro de litio (39 mg, 0.45 mmol) , piperazina (30 mg, 0.35 mmol) y N, N-dimetilformamida (1 mi) se adicionaron y luego se agitaron a 100D durante 30 minutos. Se adicionó además bromuro de litio (39 mg, 0.45 mmol) al mismo y luego se agitó a 100D durante 1 hora. Se adicionó bromuro de litio (39 mg, 0.45 mmol) al mismo y luego se agitó durante 1 hora. Después de la neutralización con solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio a pH 8 a 9, la mezcla se ajustó a pH 6 nuevamente al utilizar ácido clorhídrico 1 N. El sólido formado se filtró. El sólido resultante se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de metanol : diclorometano = 1:30. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el compuesto objetivo 27-2 como el sólido de color blanco (74 mg, 76%) . 1H-NMR ( DMSO-d6, 300MHz); d 10.61 (br s, 1H) , 7.77-7.75 (m, 4H) , 4.35-4.32 (m, 2H) , 3.85-3.82 (m, 2H) , 2.15 (s, 3H) . MS(ESI); 426.8 (M++l). Ejemplo 28) Síntesis de (3 , 5-difluoro-4-metoxi-fenil) - (2 , 3-dihidro-pirido [4 , 3-b] [1 , ] oxazin-4-il) -metanona (compuesto 28) En un matraz de 10 mi, 3 , 4-dihidro-2H-pirido [ , 3-b] [ 1 , ] oxazina (60 mg, 0.44 mmol) y cloruro de 3 , 5-difluoro-4-metoxi-benzoilo (120 mg, 0.572 mmol) se disolvieron en diclorometano (1 mi). Se adicionó trietilamina (0.080 mi, 0.57 mmol) al mismo y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la terminación de la reacción al adicionar agua a la mezcla de reacción, la capa orgánica se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica combinada se lavó con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro ( Na2S04 ) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de diclorometano: acetato de etilo : n-hexano = 1:2:5. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el compuesto objetivo 28 como el sólido de color blanco (102 mg, 76%). ^-N RÍCDCls, 300MHz); d = 8.17 (br s, 1H) , 8.14 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.2Hz, 2H) , 6.85 (d, J=5.7Hz , 1H) , 4.43 (m, 2H) , 4.05 (s, 3H) , 4.01 (m, 2H) . MS (ESI) ; 307.2 (M++l) . Ejemplo 29) Síntesis de (3 , 5-difluoro-4-hidroxi-fenil) - (2 , 3-dihidro-pirido [4 , 3-b] [1 , 4] oxazin-4-il) -metanona (compuesto 29) En un matraz de 10 mi, (3, 5-difluoro-4-metoxi-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [4 , 3-b] [1, 4 ] oxazin-4-il) -metanona (50 g, 0.163 mmol) , se disolvieron bromuro de litio (57 mg, 0.65 mmol) y piperazina (21 mg, 0.24 mmol) con N,N-dimetilformamida, y se agitó a 0D durante 3 horas. Después de la terminación de la reacción al adicionar agua gota a gota, la mezcla se ajustó a la condición acidica débil (pH=6) al utilizar ácido clorhídrico 1 N, y el sólido formado se filtró y se lavó con agua destilada y acetato de etilo. El sólido resultante se recristalizó de metanol para obtener el compuesto objetivo 29, es decir, 3, 5-difluoro-4-hidroxi-fenil ) - (2 , 3-dihidro-pirido [ 4 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-4-il ) -metanona (31 mg, 65%) . 1N -NMR ( DMSO-d6 , 300MHz); d = 10.9 (br s, 1H) , 8.45 (br s, 1H) , 8.01 (m, 1H) , 7.81 (d, J=7.2Hz. 2H) , 6.95 (d, J=5.34 Hz, 1H) , 4.38 (m, 2H), 3.91 (m, 2H) . MS (ESI) ; 293.1 ( ++l) . Ejemplo 30) Síntesis de (5-cloro-23-dihidro-pirido [4 , 3-b] [1 , ] oxazin-4-il) - (3 , 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) -metanona (compuesto 30) a) Síntesis de (5-cloro-2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [1, ] oxazin-4-il) - (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil) -metanona En un matraz de 50 mi equipado con un aparato de reflujo, 5-cloro-3, 4-dihidro-2H-pirido [4, 3-b] [l,4]oxazina (890 mg, 5.22 mmol) se disolvió en éter butílico (20 mi), y hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (250 mg, 6.26 mmol) se adicionó y se agitó a 125D durante 3.5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y cloruro de 3 , 5-dibromo-4 -metoxi-benzoilo (2.06 g, 6.26 mmol) se adicionó al mismo y luego se agitó a 125D durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se lavó con metanol y se secó bajo presión reducida para obtener el sólido de color blanco (1.2 g, 50%) . 1H-NMR(CDC13, 300MHz); d = 8.09 (d, J=5.7Hz, 1H) , 7.78 (s, 2H), 6.86 (d, J=5.7Hz, 1H) , 4.47- 4.31 (m, 2H) , 4.02-3.82 (m, 2H) , 3.93 (s, 3H) . MS (ESI) ; 461 (M++l) . b) Síntesis de ( 5-cloro-2 , 3-dihidro-pirido [ , 3-b] [ 1 , ] oxazin-4-il) - (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil ) -metanona En un matraz de 5 mi equipado con un aparato de reflujo, ( 5-cloro-2, 3-dihidro-pirido [4 , 3-b] [1 , 4 ] oxazin-4-il) - (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil) -metanona (48 mg, 0.1 mmol) se disolvió en dicloroetano (0.5 mi) y cloroformo (0.5 mi). Tribromuro de boro 1.0M disuelto en diclorometano (1 mi, 1 mmol) se adicionó al mismo gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 45D durante 18 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se adicionó metanol (1 mi) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de la evaporación bajo presión reducida, se adicionó diclorometano y luego se agitó. La mezcla de reacción se filtró para obtener el compuesto objetivo 30 como el sólido de color blanco (24 mg, 54%). 1H-NMR ( DMSO-dg, 300MHz); d = 10.80 (br s, 1H) , 8.06 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.78 (s, 2H) . 7.04 (d, J=5.7Hz, 1H) , 4.55-4.16 (m, 2H) , 4.04-3.91 (m, 2H) . MS(ESI) ; 447.0(M++1) . Ejemplo 31) Síntesis de (2 , 6-dieloro-piridin-4-il) - (2 , 3-dihidro-pirido-[4 , 3-b] [1 , 4] oxazin-4-il) -metanona (compuesto 31) En un matraz de 25 mi, ácido 2,6-dicloro-isonicotinico (100 mg, 0.52 mmol) se disolvió en cloruro de tionilo (0.76 mi), y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida se adicionó al mismo y luego se agitó durante 4 horas bajo relflujo. El cloruro de tionilo se removió bajo presión reducida, y 3 , 4 -dihidro-2H-pirido [ 4 , 3-b] [l,4]oxazina (78 mg, 0.57m mol) y piridina (0.13 mi) se adicionaron al matraz de reacción y se disolvió en N,N-dimetilacetamida (2.6 mi) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgS0 ) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de n-hexano : acetato de etilo = 2:1. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el compuesto objetivo 31 como un sólido de color amarillo (116 mg, 72%) . 1H-NMR ( DMSO-dg, 300MHz); 8 = 9.18 (br s, 1H) , 8.15 (d, J=5.7Hz, 1H) , 7.81 (s, 2H) , 6.99 (d, J=5.7Hz, 1H) , 4.55-4.25 (ra, 2H) , 3.94-3.86 (m, 2H) . MS (ESI) ; 310.1 (M++l) . Ejemplo 32) Síntesis de (2 , 3-dihidro-pirido [4 , 3-b] [1 , 4] oxazin-4-il) - (6-hidroxi-piridin-3-il) -metanona (compuesto 32) En un matraz de 25 mi, ácido 6-hidroxi-nicotinico (102 mg, 0.73 mmol) se disolvió en N, N-dimetilacetamida (2.7 mi) y luego se enfrió a -15D. Se adicionó cloruro de tionilo (0.06 mi) al mismo y la temperatura se alcanzó lentamente hasta -5D y luego se agitó a -5D durante 30 minutos. La mezcla se enfrió nuevamente a -15D y luego se adicionaron 3, 4-dihro-2H-pirido [4, 3-b] [1, 4]oxazina (100 mg, 0.73 mmol) y carbonato de potasio (127 mg, 0.82 mmol) al mismo y se agitó durante 10 minutos. La temperatura se alcanzó hasta temperatura, ambiente y luego se agitó durante 14 horas. Se adicionó acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la mezcla se neutralizó con solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice de amina eluyendo con un solvente de diclorometano :metanol = 50:1. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el compuesto objetivo 32 como el sólido de color blanco (86 mg, 45%) . 1H-NMR (DMS0-d6, 300MHz) ; d = 12.0 (br s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 8.06 (d, J=.5.7Hz, 1H) , 7.77 (d, J=2.1Hz, 1H) , 7.56 (dd, J=2.7Hz, 9.3Hz, 1H) , 6.94 (d, J=5.7Hz, 1H) , 6.34 (d, J=9.3Hz, 1H), 4.45-4.25 (m, 2H) , 4:00-3.92 (m, 2H) . MS (ESI) ; 258.1 (M++l) . Ejemplo 33) Síntesis de sal de ácido clorhídrico de (3,5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - (2 , 3-dihidro-pirido [4 , 3-b] [1 , ] oxazin-4-il) -metanona (compuesto 33) En un matraz de 25 mi, (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil- (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [1,4] oxazin-4-il) -metanona (510 mg, 1.23 mmol) y tetrahidrofurano (40 mil) se adicionaron y se agitaron a 75D durante 20 minutos. Ácido clorhídrico 4.0M disuelvo en 1,4-dioxano (0.34 mi, 1.36 mmol) se adicionó al mismo a gota y luego se agitó a 75D durante 10 minutos. La mezcla de reacción se filtró en estado caliente sin enfriamiento y se lavó con éter, y el sólido resultante se secó bajo vacío a 60D durante 12 horas para obtener el compuesto objetivo 33 como el sólido de color blanco (520 mg, 93.7%) . ¦"¦H-NMR ( DMSO-d6, 300MHz) ; 6 = 8.88 (s, 1H) , 8.36 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.80 (s, 2H) , 7.39 (d, J=6.3Hz, 1H) , 4.54-4.51 (m, 2H) , 3.98-3.95 (m, 2H) .

MS (ESI) ; 413.1 (M++l) . Ejemplo 34) Síntesis de (3-cloro-4-hidroxi-fenil) - (2 , 3-dihidro-pirido- [3 , 4-b] [1 , 4] oxazin-l-il) -metanona (compuesto 34) aj Síntesis de (3-cloro-4-metoxi-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [3, -b] [1,4] oxazin-l-il) -metanona En un matraz de 10 mi, 2, 3-dihidro-lH-pirido [3, 4-b] [ 1, 4 ] oxazina (60 mg, 0.44.1 mmol) y cloruro de 3-cloro-4-metoxi-benzoilo (108 mg, 0.529 mmol) se disolvieron en diclorometano (3 mi). Se adicionó trietilamina (0.12 mi, 0.881 mmol) al mismo y luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la neutralización con solución de ácido clorhídrico 1N, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2SO,i) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de acetato de etilo : n-hexano = 1:1. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el sólido de color blanco (134 mg, 99.8%). 1H-N R ( D SO-d6, 300MHz) ; 5 = 8.28 (s, 1H) , 7.94 (d, J=5.7Hz, 1H) , 7.64 (a, J=2.3Hz, 1H) , 7.45 (dd, J=2.3Hz. 8.8Hz, 1H) , 6.98 (d, J=5,3Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.8Hz, 1H) , 4.41-.38 (m, 2H) , 4.0 1-3.98 (m, 2H) , 3.96 (s, 3H) . MS (ESI) ; 305.1 (M++l) . b) Síntesis de ( 3-cloro-4-hidroxi-fenil ) - (2, 3-dihidro-pirido [3, -b] [1,4] oxazin-l-il) -metanona En un matraz de 10 mi, ( 3-cloro-4-metoxi-fenil ) -(2, 3-dihidro-pirido [3, 4-b] [1, 4] oxazin-l-il) -metanona (134 mg, 0.441 mmol) se disolvió en diclorometano (5 mi), y la mezcla se enfrió a 0D. Tribromuro de boro 1.0M disuelto en diclorometano (2.2 mi, 2.2 mmol) se adicionó al mismo y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la neutralización con solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio a pH 8 a 9, la mezcla se ajustó a pH 6 nuevamente al utilizar ácido clorhídrico 1N y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro ( a2S04 ) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de etanol : diclorometano = 1:20. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el compuesto objetivo 34 como el sólido de color blanco (65 mg, 50.9%). 1H-NMR(CD3OD, 300MHz); d = 8.17 (s, 1H) , 7.88 (d, J=5.7Hz, 1H) , 7.64 (d, J=1.9Hz, 1H) , 7.42 (dd, J=1.9Hz, 8.8Hz, 1H) , 7.33 (d, J=5.7Hz, 1H) , 6.98 (d, J=8.4Hz, 1H) , 4.39 (m, 2H) , 4.00 (m, 2H) . MS (ESI) ; 291.1 (M++l) .

Ejemplo 35) Síntesis de 2 , 6-dibromo-4- (2 , 3-dihidro-pirido [4 , 3-b] [1 , 4] -oxazin-4-sulfonil) -fenol (compuesto 35-2) a) Síntesis de 4- (4-metoxi-bencensulfonil) -3, 4-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3-b] [l,4]oxazina En un matraz de 25 mi, 3, -dihidro-2H-pirido [4 , 3-b] [ 1, 4 ] oxazina (370 mg, 2.72 mmol) y cloruro de 4-metoxi-bencensulfonilo (618 mg, 2.99 mmol) se disolvieron en diclorometano (10 mi). Se adicionó trietilamina (0.45 mi, 3.23 mmol) al mismo y luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la neutralización con solución de ácido clorhídrico 1N , la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de diclorometano. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el sólido de clor verde pálido (700 mg, 84.1%). 1H-NMR ( D SO-d6 , 300MHz); d 8.98 (s, 1 H ) , 8.21 (d, J=5.3Hz, 1H) , 7.62-7.57 (m, 2H) . 6.96-6.91 (m, 2H) , 6.75 (d, J=5.7Hz, 1H) , 3.88-3.79 (m, 7H) . MS ( ES I ) ; 307 (M++l) . b) Síntesis de 4- (2 , 3-dihidro-pirido [ 4 , 3-b] [ 1, 4 ] oxazin-4-sulfonil) -fenol (compuesto 35-1) En un matraz de 100 mi, 4-(4-metoxi-bencensulfonil ) -3 , 4-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3-b] [l,4]oxazina (699 mg, 2.282 mmol) se disolvió en diclorometano (30 mi) y la mezcla se enfrió a 0D. Tribromuro de boro 1.0M disuelto en diclorometano (11.4 mi, 11.4 mmol) se adicionó al mismo y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la neutralización con solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio a pH 8 a 9, la mezcla se ajustó a pH 6 nuevamente al utilizar ácido clorhídrico 1N y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro ( Na2S04 ) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de metanol : diclorometano = 1:20. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el sólido de color blanco (375 mg, 56.2%). 1H-NMR ( DMS0-d6, 300MHz); d = 10.80 (br s, 1H) , 8.73 (s, 1H) , 8.15 (d, J=5.7Hz, 1H) , 7.50-7.45 (m, 2H) , 6.91-6.87 (m, 3H) , 3.85-3.82 (m, 2H) , 3.75-3.72 (m, 2H) . S (ESI) ; 293.1 (M++l) . c) Síntesis de 2 , 6-dibromo-4- ( 2 , 3-dihidro-pirido [ 4 , 3-b] [ 1 , 4 ] -oxazin-4-sulfonil ) -fenol En un matraz de 25 mi, 4- (2 , 3-dihidro-pirido [ 4 , 3-b] [1, 4 ] oxazin-4-sulfonil ) -fenol (364 mg, 1.25 mmol) y metanol (7 mi) se adicionaron y la temperatura se estableció a -25D. 1 , 3-dibromo-5 , 5-dimetilhidantoina (20.4 mg, 0.07 mmol) disuelto en metanol (1 mi) se adicionó al mismo gota a gota a -25D. Después de la agitación a -25D durante 30 minutos, 1,3-dibromo-5, 5' -dimetilhidantoina (20.4 mg, 0.07 mmol) disuelto en metanol (1 mi) se adicionó además al mismo gota a gota at-25D. Después de la terminación de la reacción, se adicionó agua (10 mi) al mismo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica combinada se lavó con solución salina saturado y se secó sobre sulfato de sodio anhidro ( a2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de metanol : diclorometano = 1:20. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el sólido de color verde pálido. El sólido resultante se recristalizó de éter dietílico para obtener el compuesto objetivo 35-2 como el sólido de color blanco (392 mg, 69.9%). 1H-NMR ( DMSO-d6, 300MHz) ; d = 8.78 (s, 1H) , 8.25 (d, J=5.3Hz, 1H) , 7.80 (s, 2H), 7.03 (d, J-=5.7Hz, 1H) , 3.93 (s, 4H) . MS (ESI) 448.7 (M++l) . Ejemplo 36) Síntesis de (3-cloro-4-hidroxi-5-nitro-fneil- (2 , 3-dihidro-pirido [3 , 4-b] [1 , 4] oxazin-l-il) -metanona (compuesto 36) a) Síntesis de ( 3-cloro-4-metoxi-5-nitro-fenil ) - ( 2 , 3-dihidro- pirido [3, 4-b] [1,4] oxazin-l-il) -metanona En un matraz de 10 mi, 2 , 3-dihidro-lH-pirido [ 3 , 4-b] [1, 4 ] oxazina (96.2 mg, 0.706 mmol) y cloruro de 3-cloro-4-metoxi-5-nitro-benzoilo (194 mg, 0.777 mmol) se disolvieron en diclorometano (3 mi). Se adicionó trietilamina (0.15 mi, 1.059 mmol) al mismo y luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la neutralización con solución de ácido clorhídrico 1N, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro ( a2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida, el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de acetato de etilo : n-hexano = 1:1. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el sólido de color amarillo (206 mg, 83.4%) . ^-NMRÍCDCls, 300MHz); 6 = 8.33 (s, 1H) , 8.03 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.3Hz, 1H) , 7.83 (d, J=2.3Hz, 1H) , 7.11 (d, J=5.7Hz, 1H), 4.44-4.40 (m, 2H) , 4.10 (s, 311), 4.01-3.98 (m, 2H) . b) Síntesis de (3-cloro-4-hidroxi-5-nitro-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [ 3 , -b] [1,4] oxazin-l-il) -metanona En una matraz de 25 mi, ( 3-cloro-4-metoxí-5-nitro-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [3, 4-b] [1,4] oxazin-l-il) -metanona (176 mg, 0.441 mmol), se adicionaron cloruro de litio (42.7 mg, 1.006 mmol), piperazina (65 mg, 0.755 mmol) y N,N- dimetilformamida (5 mi) y se agitaron a 100D durante 30 minutos. Se adicionó además cloruro de litio (42.7 mg, 1.006 mmol) al mismo y luego se agitó a 100D durante 2 horas. Después de la neutralización con solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio a pH 8 a 9, la mezcla se ajustó a pH 6 nuevamente utilizando ácido clorhídrico 1N para formar el sólido. El sólido resultante se filtró y se recristalizó de metanol y tetrahidrofurano para obtener el compuesto objetivo 36 como un sólido de color amarillo (153 mg, 91% ) . 1H-NMR ( DMS0-d6, 300MHz) ; d = 8.38 (s, 1H) , 8.13 (d, J=2.3Hz, 1H) , 8.06 (d, J=5.7Hz, 1H) , 7.85 (a, J=2.3Hz, 1H), 7.56 (d, J=5.7Hz, 1H) , 4.40-4.36 (m, 2H) , 3.96-3.93 (m, 2H) . MS (ESI) ; 336.0 (M++l) . Ejemplo 37) Síntesis de (3-cloro-4-hidroxi-fenil) - (2 , 3-dihidro-pirido-[4 , 3-b] [1 , ] oxazin-4-il) -metanona (compuesto 37) En un matraz de 25 mi, ( 3-cloro-4-metoxi-fenil ) -(2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [1, 4 ] oxazin-4-il ) -metanona (223 mg, 0.73 mmol) se disolvió en diclorometano, y la mezcla se enfrió a 0D. Tribromuro de boro 1.0M disuelto en diclorometano (3.65 mi, 3.65 mmol) se adicionó al mismo y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se adición solvente de n-hexano al mismo y el sólido formado se filtró. El sólido resultante se disolvió en metanol y se concentró.

Después de la adición y la disolución en agua, la mezcla se ajustó a pH 6 con solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio y luego se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04), se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de diclorometano y n-hexano para obtener el compuesto objetivo 37 como el sólido de color blanco (80 mg, 38%) . 1H.-NMR ( DMSO-d6, 300MHz); d = 10.92 (br s, 1H) , 8.37 (br s, 1H) , 8.05 (d, J=5.3Hz, 1H) , 7.58 (d, J=2.3Hz, 1H) , 7.38 (dd, J=8.4Hz, 2.3Hz, 1H) , 7.01 (d, J=8.4Hz, 1H) , 6.94 (d, J=5.3Hz, 1H), 4.38 (m, 2H) , 3.91 (m, 2H) . S (ESI) ; 291.2 (M++l) . Ejemplo 38) Síntesis de 3-bromo-hidroxi-fenil) (2 , 3-dihidro-pirido [4 , 3-b] -[1 , 4] oxazin-4-il) -metanona (compuesto 38) Mediante el mismo método como en- el Ejemplo 3, (3-bromo-4-metoxi-fenil ) - (2 , 3-dihidro-pirido [ 4 , 3-b] [1,4] oxazin-4-il) -metanona (296 mg, 0.85 mmol) y solución 1M de tribromuro de boro (4.25 mi, 4.25 mmol) se hicieron reaccionar para obtener el compuesto objetivo 38, es decir, (3-bromo-4-hidroxi-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [1,4]-oxazin-4-il) -metanona (256 mg, 89%). 1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz) ; d 8.37 (br s, 1H) , 8.05 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.9Hz, 1H) , 7.41 (dd, J=8.0Hz, 1.9Hz, 1H) , 6.98 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.94 (d, J=5.7Hz, 1H) , 4.56 (m, 2H) , .01 (m, 2H) . MS (ESI) ; 335.1 (M++l) . Ejemplo 39) Síntesis de (3 , 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) - (2 , 3-dihidro-pirido [4 , 3-b] [1 , 4] oxazin-4-il) -metanona (compuesto 39) En un matraz de 25 mi, ( 3 , 5-dicloro-4-metoxi-fenil ) - (2 , 3-dihidro-pirodo [ 4 , 3-b] [1,4] oxazin-4-il ) -metanona (344 mg, 1.0 mmol), se disolvieron cloruro de litio (219 'mg, 6 mmol) y piperazina (105 mg, 1.2 mmol) en N,N-dimetilformamida . Después de la agitación a 100D durante 2 horas, se adicionó agua para enfriar rápidamente, la reacción. La mezcla se ajustó a pH 6 al utilizar ácido clorhídrico 1N, y el sólido formado se filtró y se lavó con agua destilada y éter. El sólido resultante se recristalizó de diclorometano y n-hexano para obtener el compuesto objetivo 39, es decir, (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [ , 3-b] -[ 1 , 4 ] oxazin-4-il ) -metanona (48 mg, 16%). 1H-N R ( DMSO-d6, 300MHz) ; d = 8.43 (br s, 1H) , 8.08 (br s, 1H) , 7.58 (s, 2H), 6.95 (d, J-=5.3Hz, 1H) , 4.39 (m, 2H) , 3.90 (m, 2H) . MS (ESI) ; 325.0 (M++l) . Ejemplo 40) Síntesis de (3-bromo-4-hidroxi-fenil) - (2 , 3-dihidro-pirido-[3, 4-b] [1 , 4] oxazin-l-il) -metanona (compuesto 40) Mediante el mismo método como en el Ejemplo 3, (3-bromo-4-metoxi-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [3, -b] [1,4] oxazin-1-il) -metanona (200 mg, 0.58 mmol) y solución 1M de tribromuro de boro (2.9 mi, 2.9 mmol) ) se hicieron reaccionar para obtener el compuesto objetivo 40, es decir, (3-bromo-4-hidroxi-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [3, 4-b] [1,4]-oxazin-l-il ) -metanona, como el sólido de color beige (95 mg, 49%) . 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz); d = 11.1 (br s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 7.94 (d, J=5.3Hz, 1H) , 7.77 (d, J=1.9Hz, 1H) , 7.47 (dd, J=8.4Hz, 1.9Hz, 1H), 7.32 (4 J=5.3Hz, 1H) , 7.01 (d, J=8.4Hz, 1H) , 4.33 (m, 2H) , 3.90 (m, 2H) . MS (ESI) ; 335.1 (M++l) . Ejemplo 41) Síntesis de (3 , 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) - (2 , 3-dihidro-pirido [3 , 4-b] [1 , 4] oxazin-l-il) -metanona (compuesto 41) Mediante el mismo método como en el Ejemplo 39, (3, 5-dicloro-4-metoxi-fenil) - (2 , 3-dihidro-pirido [3, -b] [1,4]-oxazin-l-il) -metanona (100 mg, 0.29 mmol), cloruro de litio (124 mg, 2.9 mmol) y piperazina (38 mg, 0.44 mmol) se hicieron reaccionar. El sólido resultante se purificó mediante la recristalización de metanol para obtener el compuesto objetivo 41 como el sólido de color café pálido (40 mg, 47%) . lH-NMR(DMSO-d6, 300MHz); d = 10.9 (br s, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 7.95 (d, J=5.3Hz, 1H) , 7.64 (s, 2H) , 7.40 (d, J=5.3Hz, 1H) , 4.33 (m, 2H) , 3.89 (m, 2H) . MS (ESI) ; 325.1 (M++l) . Ejemplo 42) Síntesis de 2- (3 , 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) -1- (2 , 3-dihidro-pirido [ , 3-b] [1 , ] oxazin-4-il) -etanona (compuesto 42) a) Síntesis de 1- ( 2 , 3-dihidro-pirido [ , 3-b] [ 1, 4 ] oxazin-4-il ) -2- ( 4-metoxi-fenil ) -etanona En un matraz de 10 mi, 3, 4-dihidro-2H-pirido [4, 3-b] [l,4]oxazina (100 mg, 0.73 mmol) y cloruro de (4-metoxi-fenil) -cetilo (163 mg, 0.88 mmol) se disolvieron en diclorometano . Se adicionó trietilamina (0.21 mi, 1.46 mmol) al mismo y luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción al adicionar agua, la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro ( Na2 S04 ) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de diclorometano : metanol = 9:1. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el compuesto objetivo, es decir, 1- (2, 3-dihidro-pirido [ , 3-b] [1, 4 ] oxazin-4-il) -2- ( -metoxi-fenil ) -etanona, como un líquido de color amarillo (198 mg, 95%). 1H-NM ( CDC13 300MHz); d = 8.51 (br s, 1H) , 8.22 (d, J=5.Hz, 1H), 7.23 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.85 (d, J=8.4Hz, 2H) , 6.81 (d, J=5.3 Hz, 1H) , 4.21 (br s, 2H) , 3.94 (br s, 2H) , 3.91 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H) . MS (ESI) ; 285.1 (M++l) . b) Síntesis de 1- ( 2 , 3-dihidro-pirido [ , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-4-il ) -2- (4-hidroxi-fenil-etanona Mediante el mismo método como en el Ejemplo 3, 1-(2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [1, 4 ] oxazin-4 -il ) -2- (4-metoxi-fenil ) -etanona (130 mg, 0.46 mmol) y solución 1M de tribromuro de boro (2.3 mi, 2.3 mmol) se hicieron reaccionar para obtener el compuesto objetivo, es decir, 1- (2 , 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [1,4] oxazin- -il ) -2- ( 4 -hidroxi-fenil ) -etanona, como un líquido de color amarillo (100 mg, 81%). 1H-NMR ( CDCI3 300MHz); d = 9.29 (br s, 1H) , 8.97 (br s, 1H) , 8.10 (d, J=5.7Hz, 1H) , 7.02 (d, 2H, J=8.4Hz), 6.90 (d, J=5.7Hz, 2H), 6.69 (d, J=8.4Hz, 1H) , 4.22 (m, 2H) , 3.90 (br s, 2H) , 3.85 (s, 2H) . MS (ESI) ; 271.1 (M++l) . cj Síntesis de 2- ( 3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) -1- (2, 3-dihidro-pirido [ 4 , 3-b] [1,4] oxazin-4 -il ) -etanona En un matraz de 10 mi, 1- (2 , 3-dihidro-pirido [ 4 , 3-b] [1, ] oxazin-4-il) -2- ( 4 -hidroxi-fenil ) -etanona (88 mg, 0.33 mmol) y bromohidantoína (93 mg, 0.33 mmol) se disolvieron en un solvente de metanol : diclorometano = 2:1. La mezcla se agitó a -30D durante 0.5 horas. Después de la terminación de la reacción al adicionar agua, la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la recristalización de diclorometano para obtener el compuesto objetivo 42, es decir, 2- ( 3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) -1- (2 , 3-dihidro-pirido [ 4 , 3-b] [1,4] oxazin-4-il ) -etanona, como un sólido de color beige (13.8 mg, 10%). ^-N RÍCDCls, 300MHz); d = 9.81 (br s, 1H) , 8.94 (br s, 1H) , 8.11 (d, J=5.3Hz, 1H) , 7.41 (s, 2H) , 6.93 (d, J=5.3Hz, 1H) , 4.37 (m, 2H), 3.94 (m, 2H) , 3.92 (s, 2H) . MS (ESI) ; 426.9 (M++l) . Ejemplo 43) Síntesis de (2 , 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [1,4] oxazin-4-il) - (3-metoxi-isoxazol-5-ill) -metanona (compuesto 43) En un matraz de 10 mi, 3, 4-dihidro-2H-pirido [4, 3-b] [l,4]oxazina (100 mg, 0.73 mmol) y cloruro de 3-metoxi-isoxazol-5-carbonilo (131 mg, 0.80 mmol) se disolvieron en diclorometano. Se adicionó trietilamina (0.51 mi, 3.65 mmol) al mismo y luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción al adicionar agua gota a gota, la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2SC>4) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice de amina eluyendo con un solvente de diclorometano rmetanol = 30:1. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el compuesto objetivo 43, es decir, (2,3-dihidro-pirido [ 4 , 3-b] [ 1, 4 ] oxazin-4-íl ) - ( 3-metoxi-isoxazol-5-il) -metanona, como un sólido de color café pálido (149 mg, 78%) . 1H-NMR (CDCI3, 300MHz); d = 8.77 (br s, 1H) , 8.16 (d, 1H, J=5.3Hz), 6.98 (d, J=5.3Hz, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 4.42 (m, 2H) , 4.04 (m, 2H) , 3.96 (s, 3H) . MS(ESI) ; 262.1 (M++l) . Ejemplo 44) Síntesis de (2 , 3-dihidro-pirido [4 , 3-b] [1 , 4] oxazin-4-il) - (3-hidroxi-isoxazol-5-il) -metaanona (compuesto 44) a) Síntesis de (3-benciloxi-isoxazol-5-il) - (2, 3-dihidro-pirido [ , 3-b] [1,4] oxa in-4-il ) -metanona A 10 mi de tetrahidrofurano anhidro, ácido 3-benciloxi-isoxazol-5-carboxílico (50 mg, 0.23 mmol) y una cantidad catalítica de N, N-dimetilformamida se adicionaron y se disolvieron, y luego cloruro de oxalilo (35 mg, 0.28 mmol) se adicionó lentamente al mismo y luego se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano, trietilamina (115 mg, 1.15 mmol) y 3 , 4-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3- b] [1, 4 ] oxazina (31 mg, 0.23 mmol) se adicionaron al mismo y luego se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción al adicionar, agua gota a gota, la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro ( Na2S04 ) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice de amina eluyendo con un solvente de diclorometano:metanol = 30:1. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener (3-benciloxi-isoxazol-5-il) - (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [1, ] oxazin-4-il) -metanona como un líquido de color café pálido (55 mg, 54% en dos etapas) . 1H-NMR (CDCI3, 300MHz); d = 8.23 (d, 1H, J=5.3Hz), 7.32-7.48 (m, 6H) , 6.87 (d, 1H, J=5.3Hz), 6.52 (br s, 1H) , 5.30 (s, 2H) , 4.44 (m, 2H) , 4.13 (m, 2H) . MS(ESI); 338.1(M++1). b) Síntesis de ( 2 , 3-dihidro-pirido [ 4 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-4-il ) -( 3-hidroxi-isoxazol-5-il ) -metanona En 3 mi de ácido bromhídrico al 33% en solución de ácido acético,' (3-benciloxi-isoxazol-5-il) - (2, 3-dihidro-pirido [ 4 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-4-il ) -metanona (45 mg, 0.13 mmol) se disolvió y luego se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de la terminación de la reacción al adicionar agua gota a gota, la mezcla se ajustó a la condición acídica débil (pH6) al utilizar la solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó al utilizar la placa de TLC preparativa para obtener el compuesto objetivo 44, es decir, ( 2 , 3-dihidro-pirido [ 4 , 3-b] [1, 4 ] oxazin-4-il) - (3-hidroxi-isoxazol-5-il) -metanona, como el sólido de color blanco (8 mg, 24%). 1H-NMR ( DMS0-d6, 300MHz); d = 8.70 (br s, 1H) , 8.13 (d, J=5.3Hz, 1H) , 6.97 (d, J=5.3Hz, 1H) , 6.25 (br's, 1H) , 4.40 (m, 2H) , 4.04 (m, 2H) . MS(ESI) ; 248.1( ++1) . Ejemplo 45) Síntesis de (3 , 5-dibromo-4-hidroxi-fenil-il) - [7- (4-trifluorometil-fenil) -2 , 3-dihidro-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-1-il) -metanona (compuesto 45) aj Síntesis de 7-bromo-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] - [1,4] oxazina 7-bromo-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4 ] oxazin-2-ona (1.3 g, 5.68 mmol) se disolvió en 30 mi de tetrahidrofurano anhidro bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla se enfrió a OD. Hidruro de litio-aluminio 1.0M disuelto en tetrahidrofurano (6.90 mi, 6.82 mmol) se adicionó al mismo gota a gota y luego se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción, se adicionaron agua (0.3 mi), hidróxido de sodio al 10% (0.6 mi) y agua (0.9 mi) gota a gota en este orden y luego se agitaron vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido resultante se filtró y se lavó con acetato de etilo en exceso. El filtrado se lavó con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04), se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener 7-bromo-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, ] oxazina como el sólido de color blanco (629 mg, 52%) . XH-N R (CDCI3, 300MHz); 6 = 7.63 (d, J=2.3Hz, 1H) , 6.96 (d, J=2.3Hz, 1H), 4.39 (m, 2H) , 3.93 (brs, 1H),3.42 (m, 2H) . MS (ESI) ; 215.0 (M++l) . b) Síntesis de 7- ( 4-trifluorometil-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [l,4]oxazina A 3 mi de tetrahidrofurano y 0.5 mi de agua destilada, 7-bromo-2, 3-dihidro-lH-pirido [ 2 , 3-b] [1,4] oxazina (80.0 mg, 0.37 iraiol) , ácido 4-fluorometil-fenil borónico (78 mg, 0.41 mmol) , carbonato de potasio (103 mg, 0.74 mmol) y tetraqui trifenilfosfina paladio (21 mg, 0.02 mmol) se adicionaron y luego se agitaron a 80D durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice de amina eluyendo con un solvente de diclorometano:metanol = 50:1. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener 7- ( 4-trifluorometil-fenil ) -2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazina como el sólido de color blanco (77 mg, 74%) . 1H-NMR(CDC13+CD30D, 300MHz); d = 7.77 (4, J=2.3Hz, 1H) , 7.67 (d, J=8.4Hz, 2H) , 7.60 (d, J=8.4Hz, 2H) , 7.11 (d, J=2.3Hz, 1H) , 4.46 (m, 2H) , 3.46 (m, 2H) . MS(ESI); 281.1(M++1). cj Síntesis de (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil) - [7- (4-trifluorometil-fenil) -2 , 3-dihidro-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-1-il ] -metanona En un matraz de 10 mi, 7- (4-trifluorometil-fenil) -2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , ] oxazina (67 mg, 0.24 mmol) y cloruro de 3, 5-dibromo-4-metoxi-benzoilo (118 mg, 0.36 mmol) se disolvieron en diclorometano . Se adicionó trietilamina (0.17 mi, 1 .20 mmol) al mismo y luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción al adicionar agua gota a gota, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de diclorometano :metanol = 19:1. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil- [7- ( 4-trifluorometil-fenil) -2, 3-dihidro-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-l-il] -metanona como el sólido de color blanco (122 mg, 89%) . ^- MRtCDCls, 300MHz); d = 8.29 (d, J=2.3Hz, 1H) , 8.24 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.67 (d, J=8.4Hz, 2H) , 7.50 (d, J=8.4Hz, 2H), 4.53 (m, 2H) , 4.02 (m, 2H) , 3.95 (s, 3H) . MS (ESI) ; 570.9 (M++l) . dj Síntesis de (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil- [7- (4-trifluorometil-fenil ) -2, 3-dihidro-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-1-il] -metanona En un matraz de 10 mi, (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil) - [7- (4-trifluorometil-fenil) -2, 3-dihidropirido [2, 3-b] - [1, 4] oxazin-l-il] -metanona (122 mg, 0.21 mmol), se disolvieron bromuro de litio (148 mg, 1.71 mmol) y piperazina (28 mg, 0.32 mmol) en 3 mi de N, N-dinietilformamida y luego se agitaron a 100D durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción al adicionar agua gota a gota, la mezcla se ajustó a la condición acídica débil (pH=6) al utilizar ácido clorhídrico 1 N. El sólido formado se filtró y se lavó con agua destilada. El sólido resultante se recristalizó de tetrahidrofurano y metanol para obtener el compuesto objetivo 45, es decir, (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil ) - [7- (4-trifluorometil-feni1-2 , 3-dihidro-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-l-il] -metanona (59 mg, 50%) . 1H-NMR(CDC13, 300MHz); d = 8.28 (d, J=1.9Hz, 1H) , 8.03 (br s, 1H) , 7.73 (s, 2H), 7.67 (d, J=8.0Hz, 2H) , 7.51 (d, J=8.0Hz, 2H) , 6.28 (br a, 1H) , 4.52 (m, 2H) , 4.03 (m, 2H) .

MS (ESI) ; 556.9 (M++l) . Ejemplo 46) Síntesis de (3 , 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - [7- (2-trifluoro-metil-fenil) -2 , 3-dihidro-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-l-il] -metanona (compuesto 46) a) Síntesis de 7- (2-trifluorometil-fenil ) -2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [l,4]oxazina A 3 mi de tetrahidrofurano/0.5 mi de agua destilada. 7-bromo-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazina (80.0 mg, 0.37 mmol) , ácido 2-trifluorometil-fenil borónico (78 mg, 0.41 mmol), carbonato de potasio (103 mg, 0.74 mmol) y tetraquis trifenilfosfina paladio (21 mg, 0.02 mmol) se adicionaron y luego se agitaron a 80D durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro ( a2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice de amina eluyendo con un solvente de diclorometano:metanol = 50:1. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener 7- (2-trifluorometil-fenil ) -2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4 ] oxazina como el sólido de color blanco (67 mg, 64%). 1H-NMR(CDC13, 300MHz); d = 7.74 (d, J=7.2Hz, 1H) , 7.60-7.44 (m, 3H), 7.31 (d, J=7.6Hz, 1H) , 6.85 (d, J=1.9Hz, 1H) , 4.47 (m, 2H) , 3.88 (br s, 1H) , 3.48 (m, 2H) . MS (ESI) ; 281.1 ( ++l) . bj Síntesis de (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil) - [7- (2-trifluorometil-fenil-2, 3-dihidro-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazjn-1-il] -metanona En un matraz de 10 mi, 7- (2-trifluorometil-fenil) -2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazina (67 mg, 0.24 mmol) y cloruro 3, 5-dibromo-4-metoxi-benzoilo (118 mg, 0.36 mmol) se disolvieron en diclorometano. Se adicionó trietilamina (0.17 mi, 1.20 mmol) al mismo y luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción al adicionar agua gota a gota, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04), se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de diclorometano. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener (3,5-dibromo-4-metoxi-fenil) - [7- ( 2-trifluorometil-fenil ) -2, 3-dihidro-pirido [2, 3-b] [1, 4 ] oxazin-l-il] -metanona como el sólido de color blanco (46 mg, 34%) . 1H-NMR(CDC13, 300MHz); d = 7.99 (d, J=2.3Hz, 1H) , 7.72 (d, J=7.2Hz, 1H) , 7.68 (s, 2H) , 7.58-7.48 (m, 3H) , 7.20 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.51 (m, 2H) , 4.04 (m, 2H) , 3.92 (s, 3H) . S(ESI) ; 570.9 (M++l) .

C) Síntesis de (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil- [7- (2-trifluorometil-fenil-2 ,3-dihidro-pirido[2,3-b] [1,4] oxazin-1-il] -metanona En un matraz de 10 mi, (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil) - [7- (2-trifluorometil-fenil) -2, 3-dihidro-pirido [2, 3-b] -[ 1·, ] oxazin-l-il] -metanona (46 mg, 0.08 mmol) , se disolvieron bromuro de litio (56 mg, 0.64 mmol) y piperazina (10 mg, 0.04 mmol) en 3 mi de N, N-dimetilformamida, y luego se agitaron a 10D durante horas. Después de la terminación de la reacción al adicionar agua gota a gota, la mezcla se ajustó a la condición acídica débil (pH6) al utilizar ácido clorhídrico 1 N. El sólido formado se filtró y se lavó con agua destilada. El sólido resultante se recristalizó de metanol para obtener el compuesto objetivo 46, es decir, ( 3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - [7- (2-trifluorometil-fenil) -2, 3-dihidro-pirido [ 2 , 3-b] - [1, 4 ] oxazin-l-il] -metanona (31 mg, 69%). ^- MR (CDC13, 300MHz); d = 7.99 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.72 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.68 (s, 2H) , 7.60-7.46 (m, 3H) , 7.21 (s, 1H, J=6.9Hz), 6.22 (s, 1H) , 4.56 (m, 2H) , 4.05 (m, 2H) . MS (ESI) ; 556.9 (M++l) . Ejemplo 47) Síntesis de 1- (3 , 5-dibromo-4-hidroxi-benzoil) -2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-7-carbonitrilo (compuesto 47-2) a) Síntesis de 2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-7-carbonitrilo En un matraz de 5 mi, 7-bromo-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazina (24 mg, 0.111 mmol) se disolvió en N-metilpirrolidona (NMP) (20.3 mi, y cianuro cuproso (CuCN) (16 mg, 0.178 mmol) se adicionó al mismo y luego se agitó en microondas a 180D durante 10 minutos utilizando el aparato de microondas (100W). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se adicionó agua (10 mi) al mismo, y se extrajo con acetato de etilo (10m*2) . La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgS04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de diclorometano : metanol = 20:1. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el sólido de color amarillo pálido (17 mg, rendimiento cuantitativo). 1H-NMR (CD3OD, 300MHZ); 6 = 7.9-7-7.88 (m, 1H) , 7.02 (s, 1H) , 4.49 (t, J=4.3Hz, 2H) , 4.19 (br s, 1H) , 3.47 (t, J=4.3Hz, 2H) . MS (ESI) ; 162 (M++l) . b) Síntesis de 1- ( 3 , , 5-dibromo-4-metoxi-benzoil ) -2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1, 4 ] oxazin-7-carbonitrilo (compuesto 47-1) Mediante el mismo método como en la etapa d) del Ejemplo 2, 2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4 ] oxazin-7- carboni-trilo (7 mg, 0.043 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de 3, 5-dibromo-4-metoxi-benzoilo (21 mg, 0.065 mmol) para obtener 1- (3, 5-dibromo-4-metoxi-benzoil ) -2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4 ] oxazin-7-carbonitrilo como el sólido de color blanco (14.4 mg, 74%). 1H-R(CD3OD, 300MHz); d = 8.39 (br s, 1H) , 8.35 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.69 (s, 2H) , 4.50 (t, J=4.5Hz, 2H) , 3.95 (m, 4H) . MS (ESI) ; 451.9 (M++l) . c) Síntesis de 1- ( 3 , 5-dibromo-4-hidroxi-benzoil ) -2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4 ] oxazin-7-carbonitrilo (compuesto 47-2) Mediante el mismo método como en la etapa f) del Ejemplo 22, 1- (3, 5-dibromo- -metoxi-benzoil ) -2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4 ] oxazin-7-carbonitrilo (12 mg, 0.026 mmol) se hizo reaccionar con bromuro de litio (LiBr) (4.62 mg, 0.053 mmol) y piperazina (3.4 mg, 0.0399 mmol) para obtener el compuesto objetivo 47-2, es decir, 1- ( 3, 5-dibromo-4-hidroxi-benzoil ) -2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1, 4] oxazin-7-carbonitrilo como el sólido de color blanco (9 mg, 78%). 1H-NMR (CD3OD, 300MHz); d = 8.37 (d, J=1.9Hz, 1H) , 8.32 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.70 (s, 2H) , 4.53 (m, 2H) , 4.023 (m, 2H) . MS (ESI) ; 437.8 (M++l) . Ejemplo 48) Síntesis de (3 , 5-dibromo-4-metoxi-fenil) - [7- (3-dimetilamino-fenil) -2 , 3-dihidro-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-l-il] -metanona (compuesto 48) a) Síntesis de [3- (2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-7-il ) -fenill-dimetil-amina Mediante el mismo método como en la etapa b) del Ejemplo 45, 7-bromo-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , ] oxazina (98 mg, 0.45 mmol) , ácido 3-dimetil fenil borónico (112 mg, 0.68 mmol), tetraquis trifenilfosfina paladio (26 mg, 0.023 mol) y carbonato de potasio (125 mg, 0.91 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano/agua (2.4 ml/0.4 mi) y se hicieron reaccionar a 80D durante 6 horas para obtener [3-(2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-7-il) -fenil] -dimetil-amina como el sólido de color blanco (102 mg, 89%). MS (ESI) ; 256.1 (M++l) . b) Síntesis de (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil) - [7- (3-nitro-fenil) -2, 3-dihidro-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-l-il] -metanona Mediante el mismo método como en la etapa d) del Ejemplo 2, [3- (2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b [1, ] oxazin-7-il) fenil] -dimetil-amina (102 mg, 0.39 mmol), cloruro de 3,5-dibromo-4-metoxi-benzoilo (197 mg, 0.59 mmol) y trietilamina (286 µ?, 1.99 mmol) se disolvieron en diclorometano (5 mi) y y luego se agitaron a temperatura ambiente durante 3 horas para obtener el compuesto objetivo 48, es decir, (3,5-dibromo- -metoxi-fenil ) - [7- ( 3-dimetilamino-fenil ) -2, 3-dihidro-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-l-il] -metanona, como el sólido de color blanco (135 mg, 62%). XH-NMR (CDCI3, 300MHz); d = 8.25 (d, J=2.3Hz, 1H) , 7.72 (s, 2H) , 7.27-7.20 (m, 2H) , 6.70 (dd, J=8.4, 2.7Hz, 1H) , 6.65 (d, J=7.6Hz, 1H) , 6.51 (br s, 1H) , 4.57-4.51 (m, 2H) , 4.07-4.00 (m, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 2.94 (s, 6H) . MS (ESI) ; 545.9 (M++l) . Ejemplo 49) Síntesis de (3 , 5-dibromo-4-metoxi-fenil) - [7- (3-nitro-fenil-2 , 3-dihidro-pirido- [2 , 3-b] [1,4] oxazin-l-il] -metanona (compuesto 49) a) Síntesis de 7- ( 3-nitro-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] - [1,4] oxazina Mediante el mismo método como en la etapa b) del Ejemplo 45, 7-bromo-2 , 3-dihidro-lH-pirido [ 2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazina (99 mg, 0.46 mmol), ácido 3-nitrofenil borónico (115 mg, 0.69 mmol) , paladio trifenilfosina (26 mg, 0.023 mol) y carbonato de potasio (127 mg, 0.92 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano/agua (2.4 ml/0.4 mi) y luego se agitaron a 80D durante 6 horas para obtener 7- ( 3-nitro-fenil ) -2, 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b) [1, 4]oxazina como el sólido de color blanco (90.4 mg, 76%) . MS (ESI) ; 258.0 (M++l) . b) Síntesis de (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil) - [7- (3-nitro-fenil) -2, 3-dihidro-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-l-il] -metanona Mediante el mismo método como en la etapa d) del Ejemplo 2, 7- ( 3-nitro-fenil ) -2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] - [1,4] oxazina (90 mg, 0.35 mmol), cloruro de 3, 5-dibromo-4-metoxi-benzoilo (173 mg, 0.53 mmol), y trietilamina (252 µ?, 1.76 mmol) se disolvieron en diclorometano (5 mi), y se hicieron reaccionar a temperatura ambiente durante 3 horas para obtener el compuesto objetivo 49, es decir, (3,5-dibromo-4-metoxi-fenil) - [7- ( 3-nitro-fenil) -2, 3-dihidro-pirido [2 , 3-b] [1, 4 ] oxazin-l-il] -metanona, como el sólido de color blanco (134 mg, 70%) . 1H-NMR(CDC13, 300MHz); d = 8.31 (a, J=2.3Hz, 1H) , 8.27-8.19 (m, 2H), 8.15 (br s, 1H) , 7.78-7.71 (m, 3H) , 7.61 (t, J=6.8Hz, 1H), 4.56-4.50 (m, 2H) , 4.05.3.99 (m, 2H) , 3.96 (s, 3H) . S (ESI) ; 547.9 (M++l) . Ejemplo 50) Síntesis de (3 , 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - [7- (3-nitro-fenil) -2 , 3-dihidro-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-l-il] -metanona (compuesto 50) Mediante el mismo método como en la etapa f) del Ejemplo 22, (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil ) - [7- (3-nitro-fenil) -2, 3-dihidro-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-l-il] -metanona (101 mg, 0.18 mmol), bromuro de litio (32 mg, 0.36 mmol) , y piperazina (24 mg, 0.28 mmol) se disolvieron en N, -dimetilformamid (3 mi) , y se hicieron reaccionar a 100D para obtener el compuesto objetivo 50, es decir, (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - [7- (3-nitro-fenil) -2, 3-dihidro-pirido [2, 3-b] [1,4]-oxazin-l-il] -metanona, como el sólido de color café pálido (24 mg, 25%) . 1H-NMR ( DMSO-d6, 300MHz); d = 8.32 (s, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 8.19 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.99 (d, J=-6.9Hz, 1H) , 7.80-7.62 (m, 3H) , 4.50-4.32 (m, 2H) , 4.10-3.80 (m, 2H) . MS (ESI) ; 533.9 (M++l) . Ejemplo 51) Síntesis de (3 , 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - (2 , 3-dihidro-pirido [4 , 3-b] [1 , 4] oxazin-4-il) -metanotiona (compuesto 51) a) Síntesis de (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil- (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [1,4] oxazin-4 -il] -metanotiona En un matraz de 25 mi, (3, 5-dibromo-4-metoxi-fení1 ) - (2 , 3-dihidro-pirido [ 4 , 3-b] [1,4] oxazin-4-il ] -metanona (100 mg, 0.23 mmol) se suspendió en tolueno, y reactivo de Lawesson (113 mg, 1.2 equivalentes ents) se adicionó al mismo y luego se agitó 120D durante 2 horas. El tolueno se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó sobre sílice de amina al utilizar un solvente de diclorometano : metanol = 50:1 para obtener (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil- (2, 3-dihidropirido [4, 3-b] [ [1, 4 ] oxazin-4-il ] -metanotiona (100 mg, 98%) . 1H-NMR (CDCI3, 300MHz); d = 8.15 (d, 3=5. Hz, 1H) , 7.83 (br s, 1H), 7.55 (s, 2H), 6.88 (d, 3=5.4Hz, 1H) , 4.60 (m, 4H) , 3.89 (s, 3H) . MS (ESI) ; 442.8 (M++l) . b) Síntesis de (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil ) - (2, 3-dihidro-pirido [ 4 , 3-b] [1,4] oxazin- -il] -metanotiona En un matraz de 25 mi, (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [4 , 3-b] [1, 4] oxazin-4-il) -metano- tiona (100 mg, 0.22 mmol) se disolvió en ?,?-dimetilformamida, y piperazina (28.4 mg, 1.5 eguivalentes ) y bromuro de litio (76.4 mg, 4 equivalentes) se adicionaron al mismo y luego se agitaron a 100D durante 15 horas. Se removió N, -dimetilformamida bajo presión reducida y se adicionó agua al residuo. La mezcla en suspensión se ajustó a pH 6 a 7 al utilizar ácido clorhídrico 1N y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se filtró y el sólido resultante se agitó en solvente de metanol y luego se filtró para dar el compuesto objetivo 51 como el sólido de color amarillo (100 mg, rendimiento cuantitativo) . ^-NMR (DMSO-d6, 300MHz); d = 8.06 (d, J-=5.4Hz, 1H) , 7.83 (br s, 1H) , 7.68 (s, 2H) , 7.00 (d, J=5.4Hz, 2H) , 4.64 (m, 4H) , 4.53 (m, 2H) . MS (ESI) ; 428.8 (M++l) . Ejemplo 52) Síntesis de (3 , 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - (7-piridin-3-il-2 , 3-dihidro-pirido[2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-l-il] -metanona compuesto 52) a) Síntesis de 7-piridin-3-il-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4 ] oxazin-2-ona A 1.6 mi de acetonitrilo/0.4 mi de agua destilada, 7-bromo-lH-pirido [2, 3-b] [ 1, 4 ] oxazin-2-ona (100 mg, 0.436 mmol), ácido 3-piridin borónico (29.5 mg, 0.240 mmol), acetato de paladio (4.9 mg, 0.0218 mmol), trifenilfosfina (11.4m g, 0.0436 mmol) y carbonato de potasio (45.2 mg, 0.327 mmol) se adicionaron y luego se agitaron a 100O durante 10 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2SC>4 ) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de diclorometano :metanol = 50:1. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener 7-piridin-3-il-lH-pirido [2, 3-b] [1, ] oxazin-2-ona como un aceite de color café (60 mg, 60%) . 1H-NMR ( DMSO-dg ) : d = 10.99 (br s, 1H) , 8.83 (d, J=2.4Hz, 1H) , 8.58 (dd, 1H, J=5.0 Hz, 1.6Hz), 8.15 (d, J=2.4Hz, 1H) , 8.01 (m, 1H) , 7.51-7.46 (m, 2 H ) , 4.84 (s, 2 H ) . MS ( ES I ) ; 228.0(M++1) . b) Síntesis de 7-piridin-3-il-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazina 7-piridin-3-il-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-2-ona (60 mg, 0.264 mmol) se disolvió en 4 mi de tetrahidrofurano anhidro bajo atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se enfrió a 0D, y hidruro de litio-aluminio 1.0M disuento en tetrahidrofurano (0.7 mi, 0.704 mmol) se adicionó al mismo gota a gota a temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla de reacción, se adicionaron agua (0.3 mi), hidróxido de sodio al 10% (0.6 mi) y agua (0.9 mi) gota a gota en este orden, y luego se agitaron vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido formado se filtró y lavó con acetato de etilo en exceso. El filtrado se lavó con agua y solución salina saturada, se secó sobre Na2S0 anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener 7-piridin-3-il-2 , 3-dihidro-lH-pirido [ 2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazina como el sólido de color blanco (30 mg, 53%) . MS (ESI) ; 214.0 (M++l) . c) Síntesis de (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil- ( 7-piridin-3-il-2, 3-dihidro-pirido [2.3-b] [1,4] oxazin-l-il] -metanona En un matraz de 10 mi, 7-piridin-3-il-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4 ] oxazina (30 mg, 0.14 mmol) y cloruro de 3, 5-dibromo-4-metoxi-benzoilo (50.5 mg, 0.154 mmol) se disolvieron en diclorometano (2 mi) . Se adicionó trietilamina (0.058 mi, 0.42 mmol) al mismo y luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la terminación de la reacción al adicionar agua gota a gota, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la TLC preparativa eluyendo un solvente de acetato de etilo rmetanol = 20:1. Los geles de sílice que contienen el producto se eluyeron con diclorometano y el solvente se evaporó para obtener (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil ) - ( 7-piridin-3-il-2 , 3- dihidro-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-l-il) -metanona como el sólido de color blanco (35 mg, 49%). 1H-NMR ( DMSO-d6, 300MHz); d = 8.54 (dd, J=4.7Hz, 1.6Hz, 2H) , 8.32 (d, J=2.3Hz, 1H) , 7.92 (s, 2H) , 7.86 (m, 1H) , 7.45 (dd, J=4.7Hz, 5.1Hz, 1H) , 4.50 (m, 2H) , 3.92 (m, 2H) , 3.85 (s, 3H) . MS (ESI) ; 503.9 ( ++l) . d) Síntesis de (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil- ( 7-piridin-3-il-2, 3-dihidro-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-l-il] -metanona En un matraz de 5 mi, ( 3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil) - (7-piridin-3-il-2, 3-dihidro-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-i-il) -metanona (35 mg, 0.069 mmol) se disolvió en diclorometano (1 mi), y la mezcla se enfrió a 0D. Tribromuro de boro 1. OM disuelto en diclorometano (0.4 mi, 0.415 mmol) se adicionó al mismo y luego se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El solvente de n-hexano se adicionó al mismo y el sólido formado se filtró. El sólido resultante se disolvió en metanol y se concentró. Después de la disolución al adicionar agua, la mezcla se ajustó a pH 6 con solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio, y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04), se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de diclorometano y n-hexano para obtener el compuesto objetivo 52 como el sólido de color blanco (18 mg, 53%). 1H-NMR ( DMS0-d6, 300MHz); d = 10.67 (br s, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 8.54 (dd, J=5.1Hz, 1.5Hz, 1H) , 8.31 (d, J=1.5Hz, 1H) 8.10 (br s, 1H) , 7.89 (ra, 1H) , 7.79 (s, 2H) , 7.46 (dd, J=4.9Hz, 1.5Hz, 1H), 4.48-4.45 (m, 2H) , 3.94-3.91 (m, 2H) . MS (ESI) ; 489.9 (M++l) . Ejemplo 53) Síntesis de (3 , 5-dibromo-4-hidroxi-fenil- (7-furan-3-il-2 , 3-dihidro-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-l-il] -metanona (compuesto 53) a) Síntesis de 7-furan-3-il-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazina A 2.0 mi de acetonitrilo/0.5 mi de agua destilada, 7-bromo-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazina (80 mg, 0.372 mmol) , ácido 3-furan borónico (45.7 mg, 0.409 mmol) , acétate de paladio (8.3 mg, 0.0372 mmol), trifenilfosfina (19.5 mg, 0.0744 mmol) y carbonato de potasio (102.8 mg, 0.744 mmol) se adicionaron y se hicieron reaccionar a 100D durante 10 min utilizando el aparato de microondas (50W) . Después de la terminación de la reacción, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la TLC preparativa eluyendo un solvente de diclorometano:metanol = 20:1. Los geles de sílice que contienen el producto se eluyeron con diclorometano y el solvente se evaporó para obtener 7-furan-3-il-2, 3-dihidro-lH-pirido[2,3- b] [l,4]oxazina en la forma de aceite (18 mg, 24%). MS (ESI) ; 203.0 (M+l) . b) Síntesis de (3, 5-dibromo-4 -metoxi-fenil ) - ( 7-furan-3-il-2, 3-dihidro-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-l-il) -metanona En un matraz de 5 mi, 7-furan-3-il-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4]oxazina (18 mg, 0.098 mmol) y cloruro de 3, 5-dibromo-4-metoxi-benzoilo (32.1 mg, 0.098 mmol) se disolvieron en diclorometano (1 mi) . Se adicionó trietilamina (0.037 mi, 0.267 mmnol) al mismo y luego se agitó a 0°C durante 3 horas. Después de la terminación de la reacción al adicionar agua gota a gota, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2SC>4) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la TLC preparativa eluyendo un solvente de diclorometano:metanol = 20:1. Los geles de sílice que contienen el producto se eluyeron con diclorometano y el solvente se evaporó para obtener (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil) - (7-furan-3-il-2, 3-dihidro-pirido [2 , 3-b] [1 , 4 ] oxazin-l-il) -metanona como el sólido de color blanco (40 mg, 91%). 1H-NMR ( CDCI3, 300MHz); d - 8.17 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.70 (s, 2H) , 7.57 (br s, 1H) , 7.46 (dd, 1H, J=1.7Hz, 1.8Hz), 7.26 (s, 1H) , 6.51 (m, 1H) , 4.49-4.46 (m, 2H) , 3.99-3.96 (ra, 2H) .

MS (ESI) ; 492.9 (M++l) . c) Síntesis de (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - (7-furan-3-il-2, 3-dihidro-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-l-il) -metanona En un matraz de 5 mi, (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil) - (7-furan-3-il-2, 3-dihidro-pirido [2, 3-b] [1, ] oxazin-l-il) -metanona (40 mg, 0.081 mmol) se disolvió en dicblorometano (1 mi) y luego se enfrió a 0D. Tribromuro de boro 1.0M disuelto en diclorometano (0.8 mi, 0.81 mmol) se adicionó al mismo y luego se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de la terminación de la reacción al adicionar agua gota a gota, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la TLC preparativa eluyendo un solvente de diclorometano:metanol = 20:1. Los geles de sílice que contienen el producto se eluyeron con diclorometano y el solvente se evaporó para obtener el compuesto objetivo 53, es decir, (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - (7-furan-3-il-2, 3-dihidro-pirido [2, 3-b] [1, ] oxazin-1-il) -metanona como el sólido de color blanco (30 mg, 77%) . 1H-N R (CD3OD, 300MHz); d = 8.11 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.99 (br s, 1H) , 7.76 (s, 3H) , 7.55 (dd, 1H, J=1.8Hz, 1.5Hz), 6.63 (m, 1H) , 4.484.45 (m, 2H) , 4.02-3.99 (m, 2H) . MS(ESI); 478.9(M++1). Ejemplo 54) Síntesis de 1- (3 , 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) -2- (2 , 3-dihidro-pirido [ , 3-b] [1 , 4] oxazin-4-il) -etanona (compuesto 54) a) Síntesis de 2-bromo-l- (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil-etanona En un matraz de 100 mi, 1- ( 3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) -etanona (1.2 g, 4.082 mmol) se disolvió en un solvente de tetrahidrofurano anhidroréter dietílico anhidro (1:1, 12 mi) . Se adicionaron ácido acético (0.4 mi) y bromuro (2.1 mi, 4.082 mmol) al mismo gota a gota bajo atmósfera de nitrógeno y luego se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción al adicionar agua gota a gota, la mezcla se ajustó a pH 8 a 9 con solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio y se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de n-hexano : acetato de etilo = 2:1. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener 2-bromo-l- (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) -etanona como el sólido de color blanco (785 mg, 51.5%). ^-NMRÍCDCIB, 300MHz); d = 8.21 (s, 2H) , 6.39 (br s, 1H) , 4.36 (s, 2H) . MS (ESI) ; 370.8 (M++l) . b) Síntesis de 1- (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil ) -2- (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [1, 4] oxazin-4-il) -etanona En un matraz de 10 mi, (3, 4-dihidro-2H-pirido [ , 3-b] [1, ] oxazina (60 mg, 0.44 mmol) se disolvió en acetonitrilo anhidro (5 mi) . A temperatura ambiente, se adicionaron 2-bromo-1- (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) -etanona (164 mg, 0.44 mmol) y carbonato de potasio (121 mg, 0.88 mmol) al mismo y luego se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y el sólido de color blanco resultante se recristalizó de metanol para obtener el compuesto objetivo 54 como el sólido de color blanco (110 mg, 58.5%) . ^-NMRÍCDCls, 300MHz); d = 7.96-8.00 (m, 2H) , 7.89 (s, 2H) , 7.31 (d, <J=6.3Hz, 1H) , 7.18 (br s, 1H) , 5.87 (br s, 2H) , 4.45-4.47 (m, 2H) , 3.31-3.44 (m, 2H) . MS (ESI) ; 426.8 (M++l) . Ejemplo 55) Síntesis de (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - (2 , 3-dihidro-4-oxa-1 , 9-diaza-fenantren-l-il) -metanona (compue'sto 55) a) Síntesis de 3-amino-quinolin-4-ol En un matraz de 100 mi, 3-nitro-quinolin-4-ol (500 mg, 2.629 mmol) se disolvió en metanol (50 mi) y paladio sobre carbón activo al 10% (1.2 g, 10% p/p) se adicionó al mismo y luego se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró sobre celite y luego se evaporó bajo presión reducida para obtener el líquido de color café (445 mg, rendimiento cuantitativo) . 1H-NMR ( DMS0-d6, 300MHz); 6 = 11.50 (br s, 1H) , 8.09 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.48 (s, 1H) , 7.47 (m, 2H) , 7.14-7.20 (m, 1H) , 4.38 (br s, 2H) . b) Síntesis de lH-4-oxa-l , 9-diaza-fenantren-2-ona En un matraz de 50 mi equipado con un aparato de reflujo, 3-amino-quinolin-4-ol (421 mg, 2.628 mmol) se disolvió en N, N-dimetilformamida (13 mi) bajo atmósfera de nitrógeno, y luego se adicionó cloruro de cloroacetilo (0.21 mi, 2.76 mmol) al mismo gota a gota a 0D, y luego se agitó a. 0D durante 30 minutos. Se adicionó carbonato de potasio (24 g, 177 mmol) al mismo y la mezcla se calentó a 100G bajo reflujo. Después de 16 horas, el solvente de N,N-dimetilformamida se evaporó bajo presión reducida y se adicionó metanol al residuo, y luego la mezcla se filtró sobre celite. El filtrado se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto objetivo, es decir, ??-4-oxa-l, 9-diaza-fenantren-2-ona, como el sólido de color café (526 mg, rendimiento cuantitativo) . 1H-NMR ( DMSO-dg, 300MHz); d = 8.28 (s, 1H) , 7.72-7.83 (m, 2H) , 7.35 (m, 2H) , 4.43 (s, 2H) . MS (ESI) ; 201.0 (M++l) . c) Síntesis de 2 , 3-dihidro-lH-4-oxa-l , 9-diaza-fenantreno ??-4-oxa-l, 9-diaza-fenantren-2-ona (526 mg, 2.63 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (13 mi) y luego se enfrió a OD. A la mezcla de reacción, Hidruro de litio-aluminio 1.0M disuelto en tetrahidrofurano (5.5 mi, 5.26 mmol) se adicionó gota a gota y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, se adicionaron agua (1 mi), solución acuosa al 10% de hidróxido de sodio (2 mi) y agua (3 mi) al mismo gota a gota en este orden y luego se agitaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de filtrar los precipitados, el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice de amina eluyendo con un solvente de diclorometano . Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el líquido de color incoloro (52 mg, 10.6%) . 1H-NMR (CDCI3, 300MHz); d = 8.37 (s, 1H) , 7.90-7.96 (m, 2H) , 7.27-7.48 (m, 2H) , 4.50 (m, 2H) , 3.56 (m, 2H) . MS(ESI) ; 187.0(M+1) . d) Síntesis de ( 3 , 5-dibromo-4-metoxi-fenil- (2 , 3-dihidro-4-oxa-l, 9-diaza-fenantren-l-il ) -metanona En un matraz de 10 mi, 2 , 3-dihidro-lH-4-oxa-l , 9-diaza-fenantreno (50 mg, 0.269 mmol) y cloruro de 3,5-dibromo.-4-metoxi-benzoilo (88 mg, 0.269 mmol) se disolvieron en diclorometano. Se adicionó trietilamina (0.51 mi, 3.7 mmol) al mismo y luego se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la neutralización con solución de ácido clorhídrico 1 N, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice de amina eluyendo con un solvente de diclorometanormetanol = 20:1. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el compuesto objetivo como el sólido de color amarillo (110 mg, 86%) . 1H-NMR (CDCI3, 300MHz); d = 8.57 (br s, 114), 7.96-8.14 (m, 2H) , 7.73 (s, 2H) , 7.54-7.73 (m, 2H) , 4.65 (ra, 2H) , 4.11 (m, 2H) , 3.94 (s, 3H) . MS (ESI) ; 475.9 (M++l) . e) Síntesis de (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - (2, 3-dihidro-4-oxa-1, 9-diaza-fenantren-l-il) -metanana En un matraz de 10 mi, (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil) - (2, 3-dihidro-4-oxa-l , 9-diaza-fenantren-l-il) -metanona (30 mg, 0.063 mmol), bromuro de litio (12 mg, 0.134 mmol) y piperazina (9 mg, 0.101 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (3 mi), y luego se agitó a 100D durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción al adicionar agua gota a gota, la mezcla se ajustó a la condición acídica débil (pH=6) al utilizar ácido clorhídrico 1 N. El sólido formado se filtró y se lavó con agua destilad a, y se recristalizó de tetrahidrofurano y metanol para obtener el compuesto objetivo 55, es decir, ( 3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - (2, 3-dihidro-4-oxa-l , 9-diaza-fenantren-l-il)metanona, como un sólido de color amarillo (10 mg, 34%) . 1HNMR ( D SOd6 300MHz) ; d = 10.66 (br s, 1H) , 8.71 (br s, 1H) , 8.08 (d, J=8.4Hz, 114), 7.90 (d, J=6.9Hz, 1H) , 7.83 (s, 2H) , 7.70-7.59 (m, 2H) , 4.63 (m, 2H) , 4.02 (m, 2H) . MS(ESI) ; 461.9(M++1) . Ejemplo 56) Síntesis de 4- [2- (3 , 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) -2-oxo-etil) -4H-pirido [ , 3-b] [1 , 4] oxazin-3-ona (compuesto 56) En un matraz de 10 mi, 4H-pirido [ 4 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-3-ona (50 mg, 0.33 mmol) se disolvió en N, N-dimetilformamida (2.0 mi) y luego se enfrió a 0D. Se adicionó hidruro de sodio (15 mg, 0.37 mmol) al mismo a 0D y luego se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0D, 2-bromo-l- ( 3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil-etanona (124 mg, 0.33 mmol) se adicionó al mismo gota a gota y se agitó a 0D durante 30 minutos, y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los precipitados formados se filtraron y se lavaron con acetonitrilo . El sólido resultante se recristalizó de metanol para obtener el compuesto objetivo 56, es decir, 4- [2- ( 3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) -2-oxo-etil] -4H-pirido [4, 3-b] [1, 4] oxazin-3-ona, como el sólido de color blanco (48 mg, 33%). 1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz); d = 11.66(s, 1H) , 8.36 (dd, J=6.9Hz, 1.5Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.5Hz, 1H) , 7.88 (s, 2H) , 7.60 (d, J=6.9Hz, 1H), 5.99 (s, 2H) , 5.02 (m, 2H) . S (ESI) ; 440.9 (M++l) . Ejemplo 57) Síntesis de 4- (3 , 5-dibromo-4-metoxi-benzoil) -4H-pirido [4 , 3-b] [1 , 4] oxazin-3-ona (compuesto 57) Mediante el mismo método como en el Ejemplo 56, 4H-pirido [4, 3-b] [1, 4 ] oxazin-3-ona (200 mg, 1.33 mmol) , hidruro de sodio (56 mg, 1.40 mmol) y cloruro de 3, 5-dibromo-4-metoxi-benzoilo (437 mg, 1.33 mmol) se hicieron reaccionar, y luego se adicionó agua al mismo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de acetato de etilo:metanol = 9:1. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el compuesto objetivo 57, es decir, 4- (3, 5-dibromo-4-metoxi-benzoil) -4H-pirido [4, 3-b] [1,4] oxazin-3-ona, como el sólido de color blanco (125 mg, 21%). ^-NMRtDMSO-de, 300MHz) ; d = 8.34 (s, 1H) , 8.30 (s, 2H) , 8.25 (d, J=5.4Hz, 1H) , 7.18 (d, J=5.4Hz, 1H) , 4.93 (s, 2H) , 3.89 (s, 3H) .

MS (ESI) ; 440.9 (M++l) . Ejemplo 58) Síntesis de (3 , 5-dibromo-4-itietoxi-fenil) - (6-metil-2 , 3-dihidro-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-l-il) -metanona (compuesto 58) En un matraz de 10 mi, 6-metil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4]oxazina (110 mg, 0.73 mmol) y cloruro de 3, 5-dibromo-4-metoxi-benzoilo (240 mg, 0.73 mmol) se disolvieron en diclorometano (5 mi) . Se adicionó trietilamina (0.26 mi, 1.8 mmol) al mismo y luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la terminación de la reacción al adicionar agua gota a gota, la mezcla se extraje con diclorometano, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice de amina (NH-gel de sílice) eluyendo con un solvente de diclorometano :metanol = 19:1. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el compuesto objetivo 58, es decir, ( 3 , 5-dibromo-4-metoxi-fenil ) - ( 6-metil-2 , 3-dihidro-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-l-il ) -metanona, como el sólido de color blanco (230 mg, 71%). 1H-NMR ( DMSO-de, 300MHz) ; d = 8.20-7.90 (br s, 1H) , 7.87 (s, 2H) , 6.79-6.82 (m, 1H) , 4.37 (m, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.82 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H) .

S (ESI) ; 440.9 ( ++l) . Ejemplo 59) Síntesis de (2 , 3-dihidro-pirido [4 , 3-b] [1 , ] oxazin-4-il) - (2 , 4-dihidroxi-pirimidin-5-il) -metanona (compuesto 59) Ácido 2 , 4-dihhidroxi-pirimidin-5-carboxílico (125 mg, 0.80 mmol) se disolvió en N, N-dimetilacetamida (3 mi) y luego se enfró a -15D. Se adicionó cloruro de tionilo (0.066 mi, 0.90 mmol) al mismo a -15D y la mezcla de reacción se agitó a -5D durante 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a -15D, y carbonato de potasio (138 mg, 1.0 mmol) y 3, 4-dihidro-2H-pirido [4, 3-b] [1, 4] oxazina (109 mg, 0.80 mmol) se adicionaron al mismo gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -50 durante 30 minutos, y luego se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la terminación de la reacción, se adicionó agua al mismo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de diclorometano : metanol = 9:1. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el compuesto objetivo 59 como el sólido de color blanco (47 mg, 21%) . 1H-NMR ( DMSO-d6, 300MHz) ; d = 11.47 (s, 1H) , 11.35 (s, 1H) , 8.76 (br s, 1H) , 8.08 (d, J=5.7Hz, 1H) , 7.85 (s, 1H) , 6.92 (d, J=5.7Hz, 1H, 4.34 (m, 2H, 3.84 (m, 2H) . MS (ESI) ; 275.0 (M++l) . Ejemplo 60) Síntesis de (2 , 3-dihidro-pirido [4 , 3-b] [1 , 4] oxazin-4-il) - (2 , 6-dihidroxi-pirimidin-4-il) -metanona (compuesto 60) Mediante el mismo método como en el Ejemplo 59, ácido 2 , 6-dihidroxi-pirimidin-4-carboxílico (125 mg, 0.80 mmol), cloruro de tionilo (0.066 mi, 0.90 mol) , carbonato de potasio (138 mg, 1.0 mmol) y 3 , 4-dihidro-2H-pirido [ 4 , 3-b] [l,4]oxazina (109 mg, 0.80 mmol) se hicieron reaccionar y la mezcla de reacción se purificó de la misma manera para obtener el compuesto objetivo 60, es decir, ( 2 , 3-dihidro-pirido [ 4 , 3-b] [1,4] oxazin-4-il ) - ( 2 , 6-dihidroxi-pirimidin-4-il ) -metanonae, como el sólido de color blanco (32 mg, 15%). ^-NMR ( DMSO-d6, 300MHz); d = 11.35-11.29 (m, 2H) , 9.06 (br s, 1H), 8.18 (d, J=5.4Hz, 1H) , 7.01 (d,J=5.4Hz, 1H) , 5.81 (s, 1H) , 4.42 (m, 2H) , 3.95 (m, 2H) . MS (ESI) ; 275.0 (M++l) . Ejemplo 61) Síntesis de (3 , 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - (7-isoquinolin-4-il-2 , 3-dihidro-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-l-il) -metanona (compuesto 61) a) Síntesis de 7-isoquinolin-4-il-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazina Bajo atmósfera de nitrógeno, en un matraz de 10 mi, 7-bromo-2, 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1, 4] oxazina (36.3 mg 0.169 mmol) , ácido isoquinolin borónico (44 mg, 0.253 mmol) , tetraquis trifenilfosfina paladio (19.5 mg, 0.017 mmol) y carbonato de potasio (58.3 mg, 0.423 mmol) se disolvieron en un solvente de tetrahidrofurano/agua (6/1, 1.4 ml/0.3 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 80D utilizando el dispositivo de microondas (40W). Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con solución salina saturada. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgS04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice de amina eluyendo con un solvente de diclorometano . Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el aceite de color café (22.6 mg, 51%). ^- MRÍCDCls, 300MHz); 8 = 9.23 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 7.59-8.04 (m, 5H), 7.00 (d, J=2.1Hz, 1H) , 4.48-4.51 (m, 2H) , 4.10 (s, 1H) , 3.49-3.51 (m, 2H) . b) Síntesis de (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil) - (7-isoquinolin-4-il-2 , 3-dihidro-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-l-il ) -metanona Bajo atmósfera de nitrógeno, en un matraz de 10 mi, 7-isoquinolin-4-i1-2, 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazina (22.6 mg, 0.085 mmol) y cloruro de 3, 5-dibromo-4-metoxi-benzoilo (42.2 mg, 0.129 mmol) se disolvieron en diclorometano (1.0 mi). Después del enfriamiento a 0D, trietilamina (0.06 mi, 0.429 mmol) se adicionó al mismo a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la neutralización con solución de ácido clorhídrico 1 N, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro (MgS04), se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice de amina eluyendo con un solvente de acetato de etilo y n-hexano. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el sólido de color blanco (11.0 mg, 23%) . 1H-NMR (CDCI3, 300MHz); d = 9.25 (s, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 8.19 (d. J=2.1Hz, 1H) , 8.02 (dd, J=6.6Hz, 1.5Hz, 1H) , 7.58-7.76 (m, 6H) , 4.59-4.63 (m, 2H) , 4.06-4.09 (m, 2H) , 3.92 (s, 3H) . c) Síntesis de (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - ( 7-isoquinolin-4 -i1-2, 3-dihidro-pirido [2, 3-d] [1,4] oxazin-l-il) -metanona Bajo atmósfera de nitrógeno, en un matraz de 10 mi, (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil) - (7-isoquinolin-4-il-2, 3-dihidro-pirido [ 2 , 3-b] [ 1, 4 ] oxazin-l-il ) -metanona (11.3 mg, 0.020 mmol) se disolvió en diclorometano, y luego se enfrió a 0D. Tribromuro de boro 1.0M disuelto en diclorometano (0.2 mi, 0.203 mmol) se adicionó al mismo y luego se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de ajusfar a pH 6 con solución de NaOH 1 N, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04), se filtró y se evaporó bajo presión reducida. Se adicionó éter dietilico al sólido formado y se agitó durante 30 minutos y luego se filtró para obtener el compuesto objetivo 61 como el sólido de color blanco (3.0 mg, 27%) . 1H-N R (CD3OD, 300MHz); d = 9.47 (s, 1H) , 8.32-8.42 (m, 2H) , 8.12 (d, J=2.4Hz, 1H) , 8.00-7.66 (m, 6H) , 4.66-4.63 (m, 2H) , 4.09-4.07 (m, 2H) . MS (ESI) ; 539.8 (M++l) . Ejemplo 62) Síntesis de (3 , 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - (6 , 7-dihidro-pirimido [4 , 5-b] [1 , 4] oxazin-5-il) -metanona (compuesto 62) a) Síntesis de éster metílico de ácido ( 6-cloro-5-nitro-pirimidin- -iloxi-acético En un matraz de 50 mi a baja temperatura, se disolvieron glicolato de metilo (0.22 mi, 2.8 mmol) e hidruro de sodio (114 mg, 2.8 mmol) en N, -dimetilformamidea (7 mi) y luego se agitó durante 10 minutos. 4 , 6-dicloro-5-nitro-pirimidina (500 mg, 2.6 mmol) disuelto en N,N-dimetilformamida (6.5 mi) se adicionó al mismo gota a gota y luego se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos adicionales, y luego la temperatura se alcanzó a temperatura ambiente y se agitó durante 10 horas adicionales. Después de la terminación de la reacción al adicionar agua, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica combinada se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna eluyendo con un solvente de diclorometano para obtener el liquido de color amarillo (280 mg, 44%) . 1H-NMR (CDCI3, 300MHz); d 8.62 (s, 1H) , 5.08 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) MS(ESI) ; 248.0(M++1) . b) Síntesis de 5H-pirimido- [ 4 , 5-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-ona En un matraz de 25 mi, éster metílico de ácido (6-cloro-5-nitro-pirimidin-4-iloxi ) -acético (280 mg, 1.1 mmol) y tetracloruro de estaño (849 mg, 4.5 mmol) se disolvieron en ácido clorhídrico (7 mi) y se calentaron durante 1 hora a 80D. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó al adicionar solución de hidróxido de sodio al 10% gota a gota, y el sólido formado se removió mediante filtración. El filtrado se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica combinada se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S0 ) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. La mezcla de sólido de color amarillo obtenida (107 mg) se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H-NMR(CDC13, 300MHz); 5 = 8.58 (s, 1H) , 8.19 (s, 1H) , 4.95 (s, 2H) , 4.33 (br 5, 1H) .

MS (ESI) ; 152.0 (M++l) . e) Síntesis de 6, 7-dihidro-5H-pirimido- [ 4 , 5-b] [ 1, 4 ] oxazina En un matraz de 10 mi, la mezcla de 5H-pirimido-[4, 5-b] [1, ] oxazin-6-ona (107 mg, 0.58 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (3 mi) y luego se enfrió a 0°C. Hidruro de litio-aluminio 1.0M disuelto en tetrahidrofurano (1.15 mi, 1.2 mmol) se adicionó al mismo gota a gota y la temperatura se alcanzó a temperatura ambiente y luego se agitó durante 2 horas adicionales. Después del enfriamiento a baja temperatura nuevamente, se adicionaron agua, solución de hidróxido de sodio al 10% y agua en este orden para obtener la reacción. La mezcla se filtró y el filtrado se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica combinada se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro (NaaSC ) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre gel de sílice de amina eluyendo con un solvente de diclorometano para obtener el sólido de color blanco (20 mg, 25%); ^-NMRÍCDCls, 300MHz); d = 8.27 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 4.50-4.47 (m, 2H) , 3.87 (br s, 1H) , 3.49-3.45 (m, 2H) . MS (ESI) ; 137.9 (M++l) . d) Síntesis de (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil- ( 6, 7-dihidro-pirimido [4, 5-b] [1,4] oxazin-5-il) -metanona En un matraz de 10 mi, 6, 7-dihidro-5H-pirimido [ 4 , 5-b] [ 1, 4 ] oxazina (20 mg, 0.15 mmol) y trietilamina (0.1 mi, 0.73mmol) se disolvieron en diclorometano (1.5 mi). A la mezcla de reacción, cloruro de 3, 5-dibromo-4-metoxi-benzoilo (50 mg, 0.15 mmol) se adicionó y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el compuesto no cristalino blanco (28 mg, 45%) se obtuvo mediante la cromatografía en columna sobre gel de sílice de amina eluyendo con un solvente de diclorometano : n-hexano = 1:1. 1H-NMR (CDCI3, 300MHz); d = 8.80 (s, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 7.69 (s, 2H), 4.55-4.52 (m, 2H) , 4.02-3.99 (m, 2H) , 3.95 (s, 3H) .· MS (ESI) ; 427.9 (M++l) . e) Síntesis de (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil- ( 6, 7-dihidro-pirimido [ 4.5-b] [ 1 , 4 ] oxazin-5-il ) 1 metanona En un matraz de 10 mi, (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil) - ( 6, 7-dihidro-pirimido [ 4 , 5-b] [1,4] oxazin-5-il ) -metanona (26 mg, 0.06 mmol), bromuro de litio (16 mg, 0.18 mmol) y piperazina (8 mg, 0.09 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (1.0 mi) y se calentaron a 100D durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó bajo presión reducida, y se diluyó al adicionar agua. La mezcla de reacción diluida se neutralizó con ácido clorhídrico diluido, y el sólido de color blanco formado se filtró para obtener el compuesto objetivo 62 (25 mg, rendimiento cuantitativo) .

¦""H-NMR ( DMSO-d6, 300MHz) ; d = 10.6 (br s, 1H) , 8.73 (br s, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 7.79 (s, 2H) , 4.52-4.49 (m, 2H) , 3.93-3.91 (m, 2H) . MS (ESI) ; 413.9 (M++l) . Ejemplo 63) Síntesis de (3 , 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - [7- (3-trifluoro-metil-fenil) -2 , 3-dihidro-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-l-il] -metanona (compuesto 63) a) Síntesis de 7- ( 3-trifluorometil-fenil) -2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [l,4]oxazina Mediante el mismo método como en la etapa b) del Ejemplo 45, 7-bromo-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b [ 1 , ] oxazina (100 mg, 0.46 mmol), ácido 3-dimetil fenil borónico (97.2 mg, 0.51 mmol), paladio trifenilfosfina (26.9 mg, 0.023 mol) y carbonato de potasio (129 mg, 0.93 mmol) se disolvieron en un solvente de tetrahidrofurano/agua (3 ml/0.5 mi), y se hicieron reaccionar a 80D durante 6 horas para obtener 7- (3-trifluorometil-fenil) -2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4]-oxazina como el sólido de color blanco (105 mg, 80.6%). ^-NMRÍCDCls, 300MHz); d = 7.80 (d, J=1.9Hz, 1H) , 7.75-7.65 (m, 2H), 7.62-7.50(m, 2H) , 7.07 (d, J=1.9Hz, 1H) , 4.50-4.41(m, 2H) , 3.98(br s, 1H) , 3.52-3.43(m, 2H) . MS (ESI) : 281.0 (M++l) . b) Síntesis de (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil ) - [7- (3-trifluorometil-fenil) -2 , 3-dihidro-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-1- il] -metanona Mediante el mismo método como en la etapa e) del Ejemplo 45, 7- ( 3-trifluorometil-fenil ) -2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazina (99 mg, 0.35 mmol) , cloruro de 3,5-dibromo-4-metoxi-benzoilo (139 mg, 0.42 mmol) en trietilamina (98.5 µ?, 0.71 mmol) se disolvieron en diclorometano (3 mi) y se hicieron reaccionar a temperatura ambiente durante 3 horas para obtener ( 3 , 5-dibromo-4-metdxi-fenil ) - [ 7- ( 3- trifluoro-metil-fenil) -2, 3-dihidro-pirido [2, 3-b] [1, 4 ] oxazin-l-il] -metanona como el sólido de color blanco (192 mg, 95%). ^-N R ( CDCI3, 300MHz); d = 8.28 (d, J=2.3Hz, 1H) , 8.14-7.95 (m, 1H) , 7.78-7.72 (m, 2H) , 7.66-7.50 (m, 4H) , 4.58-4.48 (m, 2H), 4.07-3.98 (m, 2H) , 3.94 (s, 3H) . MS(ESI) : 570.9 (M++l) . cj Síntesis des (3, 5-dibromo-4 -hidroxi-fenil ) - [7- (3-trifluorometil-fenil) -2, 3-dihidropirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-l-il] -metanona Mediante el mismo método como en la etapa d) del Ejemplo 45, (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil) - [7- (3-trifluorometil-fenil ) -2, 3-dihidro-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-l-il] -metanona (165 mg, 0.29 mmol), bromuro de litio (100 mg, 1.15 mmol) y piperazina (37.3 mg, 0.43 mmol) se disolvieron N, -dimetilformamida (2 mi) y se hicieron reaccionar a 100D para obtener el compuesto objetivo 63, es decir, (3,5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - [7- ( 3-trifluorometil-fenil ) -2, 3- dihidro-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-l-il] -metanona, como el sólido de color blanco (90 mg, 56%) . 1H-NMR (CD3OD, 300MHz); d 8.21 (d, J=2.3 Hz, 1H) , 8.09-8.01 (m, 1H), 7.78 (s, 2H) , 7.74-7.57 (m, 4H) , 4.56-4.50 (m, 2H) , 4.08-4.01 (m, 2H) . MS (ESI) : 556.9 (M++l) . Ejemplo 64) Síntesis de (3 , 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - [7- (3-fluorometil-fenil) -2 , 3-dihidro-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-l-il] -metanona (compuesto 64) a) Síntesis de 7- ( 3-fluorometil-fenil) -2 , 3-díhidro-lH-pirido [ 2 , 3-b] [l,4]oxazina Mediante el mismo método como en la etapa b) del Ejemplo 45, 7-bromo-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazina (100 mg, 0.46 mmol) , ácido 3-dimetil fenil borónico (71.6 mg, 0.51 mmol), paladio trifenilfosfina (26.9 mg, 0.023 mol) y carbonato de potasio (129 mg, 0.93 mmol) se disolvieron en un solvente de tetrahidrofurano/agua (3 ml/0.5 mi) y se hicieron reaccionar a 80O durante 6 horas para obtener 7-(3-fluorometil-fenil) -2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [l,4]oxazina como el sólido de color blanco (92 mg, 85.9%). 1H-NMR (CDCI3, 300MHz) ; d = 7.83 (d, J=1.9Hz, 1H) , 7-43-7.32 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H) , 7.22-7.16 (m, 1H) , 7.07-6.98 (m, 2H) , 4.49-41 (m, 2H) , 3.96 (br s, 1H) , 3.51-3.42 (m, 2H) . (ESI) : 231.0 (M++l) . b) Síntesis de (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil) -[7- (3-fluorometil-fenil-2, 3-dihidropirido [2, 3-b] [1, ] oxazin-l-il] -metanona Mediante el mismo método como en la etapa e) del Ejemplo 45, 7- ( 3-fluoro-fenil ) -2 , 3-dihidro-lH-pirido [ 2 , 3-b] [1, 4] oxazina (81 mg, 0.35 mmol) , cloruro de 3, 5-dibromo-4-metoxi-benzoilo (173 mg, 0.53 mmol) y trietilamina (98 µ?, 0.71 mmol) se disolvieron en diclorometano (3 mi) y se hicieron reaccionar a temperatura ambiente durante 3 horas para obtener (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil) - [7- (3-fluorometil-fenil-2 , 3-dihidro-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-l-il] -metanona como el sólido de color blanco (180 mg, 98%) . 1H-NMR (CDCI3, 300MHz); d = 8.25(d, J=2..3H.z, 1H) , 7.98-7.83 (m, 1H), 7.72 (s, 2H) , 7.42-7.32 (m, 1H) , 7.15 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.09-6.96 (m, 2H) , 4.57-4.47 (m, 2H) , 4.06-3.98 (m, 2H) , 3.95 (s, 3H) . MS (ESI) ; ' 520.9 (M++l). cj Síntesis de (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - [7- (3-fluorometil-fenil ) -2 , 3-dihidro-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-1-il] -metanona Mediante el mismo método como en la etapa d) del Ejemplo 45, ( 3 , 5-dibromo-4 -metoxi-fenil ) - [ 7- ( 3-fluorometil-fenil) -2, 3-dihidro-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-l-il] -metanona (162 mg, 0.31 mmol), bromuro de litio (108 mg, 1.24 mmol) y piperazina (40 mg, 0.47 mmol) se disolvieron en N,N- dimetilformamida (3 mi) y se hicieron reaccionar a 100D para obtener el compuesto objetivo 64, es decir, ( 3 , 5-dibromo-4-hidroxi-fenil- [7- ( 3-fluorometil-fenil ) -2, 3-dihidro-pirido-[2, 3-b] [1, 4] oxazin-l-il] -metanona, como el sólido de color blanco (69.4 mg, 44%). 1H-NMR (CD3OD 300MHz); d = 8.18 (d,J=2.3Hz, 1H) , 8.09-8.01 (m, 1H) , 7.78 (s, 2H), 7.48-7.36 (m, 1H) , 7.27-7.13 (m, 2H) , 7.12-7.03 (m, 1H) , 4.55-4.46 (m, 2H) , 4.06-3.98 (m, 2H) . MS (ESI) ; 506.9 (M++l) . Ejemplo 65) Síntesis de 4- [1- (3 , 5-dibromo-4-hidroxi-henzoil) -2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-7-il] -benzonitrilo (compuesto 65) a) Síntesis de 4- (2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-7-il] -benzonitrilo Mediante el mismo método como en la etapa b) del Ejemplo 49, 7-bromo-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4]oxazina (120 mg, 0.56 mmol) , ácido 4-benzonitril borónico (90.2 mg, 0.61 mmol), paladio trifenilfosfina (32.2 mg, 0.028 mol) y carbonato de potasio (154 mg, 1.12 mmol) se disolvieron en un solvente de tetrahidrofurano/agua (3 ml/0.5 mi) y se hicieron reaccionar a 80? durante 6 horas para obtener 4- (2, 3-dihidro-lH-pirido [2.3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-7-il ] -benzonitrilo como un sólido de color verde pálido (81.7 mg, 62%). 1H-NMR (CDCI3, 300MHz); d 7.85 (d,J=1.9Hz, 1H) , 7.74-7.67 (m, 2H), 7.63-7.57 (m, 2H) , 7.05 (d, J=2.3Hz, 1H) , 4.51-4.42 (m, 2H), 4.00 (br s,lH), 3.51-3.44 (m, 2H) . MS (ESI) : 238.0 (M++l) . b) Síntesis de 4- [1- (3, 5-dibromo-4-metoxi-benzoil) -2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-7-il] -benzonitrilo Mediante el mismo método como en la etapa c) del Ejemplo 45, 4- (2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1, 4 ] oxazin-7-il] -benzonitrilo (71.4 mg, 0.30 mmol), cloruro de 3,5-dibromo4-metoxi-benzoilo (148 mg, 0.45 mmol) y trietilamina (84 µ?, 0.60 mmol) se disolvieron en diclorometano (3 mi) y se hicieron reaccionar a temperatura ambiente durante 3 horas para obtener 4- [1- (3, 5-dibromo-4-metoxi-benzoil) -2, 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , ] oxazin-7-il ] -benzonitrilo como el sólido de color blanco (120 mg, 75.6%). 1H-NMR (CDCI3, 300MHz); d = 8.28 (d, J=2.3Hz, 1H) , 8.18-8.08 (m, 1H), 7.76-7.67 (m, 4H) , 7.56-7.46 (m, 2H) , 4.55-4.48 (m, 2H) , 4.04-3.97 (m, 2H) , 3.95 (s, 3H) . MS (ESI) : 527.9 (M++l) . c) Síntesis de 4- [1- (3, 5-dibromo-4 -hidroxi-benzoil ) -2, 3-dihidro-lH-hidro [2, 3-b] [1,4] oxazin-7-il] -benzonitrilo Mediante el mismo método como en la etapa d) del Ejemplo 45, 4- [ 1- ( 3 , 5-dibromo-4-metoxi-benzoil ) -2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-7-il] -benzonitrilo (116 mg, 0.22 mmol), bromuro de litio (76 mg, 0.88 mumol) y piperazina (29 mg, 0.33 mmol) se disolvieron en N, N-dimetilformamida (3 mi) y se hicieron reaccionar a 100D para obtener el compuesto objetivo 65, es decir, 4- [1- (3, 5-dibromo-4-hidroxi-benzoil) -2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-7-il] -benzonitrilo, como el sólido de color blanco (49 mg, 43%). 1H-NMR ( DMS0-d6, 300MHz); d = 8.36 (d, J=2.3Hz, 1H) , 8.29-8.19 (m, 1H) , 7.90 (d, J=8.4Hz, 2H) , 7.80 (s, 2H) , 7.71 (d,J=8.4Hz, 2H), 4.51-4.42 (m, 2H) , 3.97-3.87 (m, 2H) . MS (ESI) : 513.9 (M++l) . Ejemplo 66) Síntesis de (3 , 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - [7- (4-trifluoro-metoxi-fenil) -2 , 3-dihidro-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-l-il] -metanona (compuesto 66) a) Síntesis de 7- ( 4-trifluorometoxi-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [l,4]oxazina Mediante el mismo método como en la etapa b) del Ejemplo 49, 7-bromo-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4]oxazina (90 mg, 0.42 mmol), ácido 4-trifluorometoxi fenil borónico (103 mg, 0.50 mmol), paladio trifenilfosfina (24.2 mg, 0.021 mol) y carbonato de potasio (116 mg, 0.84 mmol) se disolvieron en un solvente de tetrahidrofurano/agua (3 ml/0.5 mi) y se hicieron reaccionar a 80D durante 6 horas para obtener 7- (4-trifluorometoxi-fenil) -2, 3-dihidro-lH-pirido-[2, 3-b] [l,4]oxazina como el sólido de color blanco (86 mg, 69. %) . 1H-NMR(CDC13, 300MHz); 5 = 7.81 (d, J=2.3Hz, 1H) , 7.54-7.47 (m, 2H), 7.31-7.22 (m, 2H) , 7.03 (d, J=2.3Hz, 1H) , 4.49-4.42 (m, 2H) , 3.95 (br s, 1H) , 3.51-3.43 (m, 2H) . MS (ESI) : 297.0 (M++l) . bj Síntesis de (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil ) - [7- (4-trifluorometoxi-fenil ) -2 , 3-dihidro-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-1-il] -metanona Mediante el mismo método como en la etapa e) del Ejemplo 45, 7- (4-trifluorometoxi-fenil ) -2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4]oxazina (83 mg, 0.28 mmol) , cloruro de 3,5-dibromo-4-metoxi-benzoilo (138 mg, 0.42 mmol) y trietilamina (78 µ?, 0.56 mmol) se disolvieron en diclorometano (3 mi) y se hicieron reaccionar a temperatura ambiente durante 3 horas para obtener ( 3 , 5-dibromo- -metoxi-fenil ) - [ 7- ( 4- trifluoro-metoxi-fenil ) -2 , 3-dihidro-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-l-il ] -metanona como el sólido de color blanco (115 mg, 69.8%). 1H-NMR (CDCI3, 300MHz); d = 8.24 (d, J=2.3Hz, 1H) , 8.02-7.93 (m, 1H), 7.72 (s, 2H) , 7.43-7.39 (m, 2H) , 7.30-7.22 (m, 2H) , 4.55-4.48 (m, 2H) , 4.04-3.98 (m, 2H) , 3.94 (s, 3H) . MS (ESI) : 586.9 (M++l) . c) Síntesis de (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - [7- (4-trifluorometoxi-fenil ) -2 , 3-dihidro-pirido [ 2 , 3-b] [1,4] oxazin-l-il] -metanona Mediante el mismo método como en la etapa d) del Ejemplo 45, (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil) - [7- (4-trifluorometoxi-fenil ) -2 , 3-dihidro-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-l-il] -metanona (110 mg, 0.19 mmol), bromuro de litio (65 mg, 0.75 mmol) y piperazina (25 mg, 0.29 mmol) se disolvieron en ?,?-dimetilformamida (3 mi) y se hicieron reaccionar a 100D para obtener el compuesto objetivo 66, es decir, (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil ) - [7- ( -triflurotometoxi-fenil) -2, 3-dihidro-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-l-il] -metanona, como el sólido de color blanco (54 mg, 48%) . 1H-N R ( CD3OD, 300MHz) ; d = 8.17 (d, J=2.3Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H), 7.78 (s, 2H) , 7.50 (m, 2H) , 7.31 (m, 2H) , 4.50, (t, J=4.6Hz, 2H) , 4.02 (t, J=4.6Hz, 2H) . MS (ESI) : 572.9 (M++l) . Ejemplo 67) Síntesis de 1- { 4- [1- (3 , 5-dibromo-4-hidroxibenzoil) -2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-7-il] -fenil}-etanona (compuesto 67) a) Síntesis de 1- [ 4- ( 2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , ] oxazin-7-il) -fenil] -etanona A 3 mi de tetrahidrofurano/0.5 mi de agua destilada, 7-bromo-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazina (80.0 mg, 0.37 mmol), ácido 4-acetilfenil borónico (71 mg, 0.55 mmol), carbonato de potasio (103 mg, 0.74 mmol) y tetraquis trifenilfosfina paladio (21 mg, 0.02 mmol) se adicionaron y se agitaron a 80°C durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla se extrajo acetato de etilo, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S0 ) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El sólido resultante se recristalizó de n-hexano y éter dietílico para obtener 1- [4- (2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, ] oxazin-7-il) -fenil] -etanona como un sólido de color amarillo (59 mg, 62%). 1H-NMR ( CDCI3 , 300MHz); d = 8.01 (d, J=8.4Hz, 2H) , 7.89 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.4Hz, 2H) , 7.09 (d, J=1.9Hz, 1H) , 4.47 (m, 2H), 3.96 (br s, 1H) , 3.48 (m, 2H) , 2.64 (s, 3H) . MS (ESI) ; 255.0 ( ++l) . b) Síntesis de l-{4- [1- (3, 5-dibromo-4-metoxi-benzoil-2, 3-dihidro-lH-pi ido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-7-il ] -fenil } -etanona En un matraz de 10 mi, 1- [4- (2, 3-dihidro-lH-pirido [ 2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-7-il ) -fenil ] -etanona (59 mg, 0.23 mmol) y cloruro de 3, 5-dibromo-4-metoxi-benzoilo (287 mg, 0.87 mmol) se disolvieron en diclorometano . Se adicionó trietilamina (0.32 mi, 2.3 mmol) al mismo y luego se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de la terminación de la reacción al adicionar agua gota a gota, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro ( Na2S04 ) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice de amina eluyendo con un solvente de diclorometano. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener 1- { 4- [ 1- ( 3 , 5-dibromo-4-metoxi-benzoil) -2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-7-il] - fenil } -etánona como el sólido de color blanco (119 mg, 94%). 1H-NMR (CDCI3, 300MHz); d = 8.31 (d, J=1.9Hz, 1H) , 8.05 (br s, 1H) , 8.00 ( d, J=8.4Hz, 2H) , 7.73 (s, 2H) , 7.48 (d,J=8.4Hz, 2H), 4.53 (m, 2H) , 4.01 (m, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 2.63 (s, 3H) . MS (ESI) ; 544.9 (M++l) . c) Síntesis de l-{4- [1- (3, 5-dibromo-4-hidroxi-benzoil) -2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [l,4]oxazin-7-il]-fenil} -etanona En un matraz de 10 mi, 1- { 4— [ 1- ( 3, 5-dibromo-4-metoxi-benzoil ) -2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-7-il] -fenil } -etanona (119 mg, 0.22 mmol) , bromuro de litio (189 mg, 2.2 mmol) y piperazina (28 mg, 0.33 mmol) se disolvieron en 3 mi de N, N-dimetilformamida , y luego se agitaron a 100°C durante 2.5 horas. Después de la terminación de la reacción al adicionar agua gota a gota, la mezcla se ajustó a la condición acídica débil (pH=6) con ácido clorhídrico 1N. El sólido formado se filtró y se lavó con agua destilada. El sólido resultante se recristalizó de metanol para obtener el compuesto objetivo 67, es decir, 1- { 4- [ 1- ( 3 , 5-dibromo-4-hidroxi-benzoil) -2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-7-il ] -fenil } -etanona (65 mg, 56%). 1H-NMR(CDC13+CD30D, 300MHz) ; d = 8.27 (d, J=2.3Hz, 1H) , 8.01 (br s, 1H) , 8.00 (d, J=8.0Hz, 2H) , 7.71 (s, 2H) , 7.49 (d, J=.8.4Hz, 2H), 4.53 (m, 2H) , 4.04 (m, 2H) , 2.64 (s, 3H) . MS (ESI; 530.9 (M++l) . Ejemplo 68) Síntesis de (3 , 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - [7- (5-metoxi-piridin-3-il) -2 , 3-dihidro-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-l-il] -metanona (compuesto 68) a) Síntesis de 7- ( 5-metoxi-piridin-3-il ) -2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [l,4]oxazina A 3 mi de tetrahidrofurano/0.5 mi de agua destilada, 7-bromo-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [l,4]oxazina (80.0 mg, 0.37 mmol), 3-metoxi-5- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [ 1 , 3 , 2 ] -dioxaborolan-2-il ) -piridina (105 mg, 0.45 mmol), carbonato de potasio (103 mg, 0.74 mmol) y tetraquis trifenilfosfina paladio (129 mg, 0.11 mmol) se adicionaron y se agitaron a 80°C durante 4 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice de amina eluyendo con un solvente de diclorometano:metanol = 40:1. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener 7-(5-metoxi-piridin-3-il)-2, 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazina como el sólido de color blanco (72 mg, 80%) . 1H-NMR(CDC13, 300MHz); d = 8.37 (d, J=1.7Hz, 1H) , 8.29 (d, J=2.7Hz, 1H) , 7.83 (d, J=2.3Hz, 1H) , 7.29 (m, 1H) , 7.05 (d, J=2.3Hz, 1H) , 4.47 (m, 2H) , 3.98 (br s, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.48 (m, 2H) .

S (ESI) ; 244.0 (·?++1) . b) Síntesis de (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil) - [7- (5-metoxi-piridin-3-il ) -2, 3-dihidro-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-l-il] -metanona En un matraz de 10 mi, 7- ( 5-metoxi-piridin-3-il ) - 2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazina (72 mg, 0.30 mmol) y cloruro de 3, 5-dibromo-4-metoxi-benzoilo (146 mg, 0.45 mmol) se disolvieron en diclorometano . Se adicionó trietilamina (0.21 mi, 1.50 mmol) al mismo y luego se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la terminación de la reacción al adicionar agua gota a gota, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2SC>4) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice de amina eluyendo con un solvente de diclorometano. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener (3,5-dibromo-4-metoxi-fenil) - [7- ( 5-metoxi-piridin-3-il ) -2,3-dihidro-pirido [2, 3-b] [1, 4 ] oxazin-l-il] -metanona como el sólido de color blanco (116 mg, 73%). 1H-NMR (CDCI3, 300MHz); d = 8.30 (d, J=2.7Hz, 1H) , 8.26 (d, J=2.3Hz, 1H) , 8.25 (br s, 1H) , 7.90 (br s, 1H) , 7.72 (s, 2H) , 7.07 (br s, 1H) , 4.54 (m, 2H) , 4.03 (m, 2H) , 3.95 (s, 3H) ,. 3.88 (s, 3H) . MS (ESI) ; 533.9 (M++l) . c) Síntesis de (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil- [7- (5-metoxi-piridin-3-il) -2, 3-dihidro-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-l-il] -metanona En un matraz de 10 m, (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil ) -[7- (5-metoxi-piridin-3-il) -2, 3-dihidro-pirido [2, 3-b] [1,4]-oxazin-l-il ] -metanona (110 mg, 0.21 mmol) , bromuro de litio (56 mg, 1.58 mmol) y piperazina (27 mg, 0.32 mmol) se disolvieron en 3 mi de N, N-dimetilformamida, y luego se agitó a 100°C durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción al adicionar agua gota a gota, la mezcla se ajustó a la condición acídica débil (pH=6) con ácido clorhídrico 1N. El sólido formado se filtró y se lavó con agua destilada. El sólido resultante se recristalizó de metano! para obtener el compuesto objetivo 68, es decir, ( 3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - [7- ( 5-metoxi-piridin-3-il ) -2, 3-dihidro-pirido [2, 3-b] -[ 1 , 4 ] oxazin-l-il ] -metanona (40 mg, 37%). 1H-NMR(CDC13+CD30D, 300MHz); d = 8.22 (d, J=2.7Hz, 1H) , 8.19 (d, J=2.3Hz, 1H), 8.10 (br s, 1H) , 7.80 (br s, 1H) , 7.70 (s, 2H), 7.16 (br s, 1H) , 4.48 (m, 2H) , 3.97 (m, 2H) , 3.81 (s, 3H) . S (ESI) ; 519.9 (M++l) . Ejemplo 69) Síntesis de (4-hidroxi-3-trifluorometil-fenil) - (7-metil-2 , 3-dihidro-pirido [2 , 3-b] [1 , ]pirazin-l-il) -metanona (compuesto 69) Ácido 4-hidroxi-3-trifluorometil-henzoico (151 mg, 0.73 mmol) se disolvió en N, N-dimetilacetamida (2.0 mi) y luego se enfrió a -20°C. Se adicionó cloruro de tionilo (0.073 mi, 1.00 mmol) al mismo y se agitó a -20°C durante 30 minutos. Se adicionó 5-metil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, ] oxazina disuelto en N, N-dimetilacetamida (1.0 mi) al mismo gota a gota y luego se agitó a -20°C durante 20 minutos, y luego se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se adicionó agua al mismo y la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04), se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El sólido resultante se recristalizó de diclorometano para obtener el compuesto objetivo 69, es decir, ( 4-hidroxi-3-trifluorometil-fenil ) - (7-metil-2, 3-dihidro-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-l-il) -metanona, como el sólido de color blanco (176 mg, 78%) . 1H-N R ( D SO-d6, 300MHz); d = 11.27 (br s, 1H) , 7.67-7.75 (m, 4H), 7.08 (d, J=8.4Hz, 1H) , 4.34 (m, 2H) , 3.84 (m, 2H) , 2.13 (s, 3H) . MS (ESI) ; 339.1 (M++l) . Ejemplo 70) Síntesis de (3 , 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - [7- (lH-indol-4-il) -2 , 3-dihidro-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-l-il] -metanona (compuesto 70) a) Síntesis de 7- ( lH-indol-4-il) -2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3- b] [1,4] oxazina ¦ A 3 mi de tetrahidrofurano (THF) /0.5 mi de agua destilada, 7-bromo-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [l,4]oxazina (80.0 mg, 0.37 mmol) , 4- (4, , 5, 5, -tetrametil-[1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -lH-indol (109 mg, 0.45 mmol), carbonato de potasio (103 mg, 0.74 mmol) y tetraquis trifenilfosfina paladio (172 mg, 0.15 mmol) se adicionaron y se agitaron a 80°C durante 4 horas. Después de la terminación de la reacción, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04), se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice de amina eluyendo con un solvente de diclorometano :metanol = 40:1. Las fracciones que contienen los productos se recolectaron y se evaporaron para obtener 7-(lH-indol-4-il) -2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b[l, ]oxazina como el sólido de color blanco (130 mg) . ^-NMRÍCDCls, 300MHz); d = 8.41 (br s 1H) , 7.96 (d, J=l .9 Hz, 1H) , 7.39 (m, 1H) , 7.27-7.25 (m, 2H) , 7.19 (d, J=2.3 Hz, 1H) , 7.11 (dd, J=73 Hz, 1.4 Hz, 1H) , 6.69 (m, 1H) , 4.47 (m, 2H) , 3.91 (br s, 1H) , 3.47 (m, 2H) . MS (ESI) : 252.1 (M++l) . b) Síntesis de (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil) [7- (lH-indol-4-il) -2, 3-dihidro-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-l-il] -metanona En un matraz de 10 mi, 7- ( lH-indol-4-il) -2, 3- dihidro-1 H-pirido [2, 3-b] [1, 4 ] oxazina (130 mg, 0.52 mmol) y cloruro de 3, 5-dibromo-4-metoxi-henzoilo (204 mg. 0.62 mmol) se disolvieron en diclorometano . Se adicionó trietilamina (0.36 mi, 2.59 mmol) al mismo y luego se agitó a temperature ambiente durante 3 horas. Después de la terminación de la reacción al adicionar agua gota a gota, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice de amina eluyendo con un solvente de diclorometano. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener (3,5-dibromo-4-metoxi-fenil) - [7- (lH-indol-4-il) -2, 3-dihidro-pirido [ 2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-l-il ] -metanona como el sólido de color blanco (129 mg, 64% en dos etapas). 1H-NMR (CDCI3, 300MHz); d = 8.37 (d, J=2.3 Hz, 1H) , 8.30 (br s, 1H), 7.92 (br s, 1H) , 7.74 (s, 2H) , 7.39 (m, 1H) , 7.24 (m, 1H), 7.20 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 6.98 (d, J=7.2Hz, 1H) , 6.32 (br s, 1H), 4.57 (m, 2H) , 4.05 (m, 2H) , 3.94 (s, 3H) . MS (ESI) : 541.9 (M++l) . c) Síntesis de (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil ) - [7- (lH-indol-4-il) -2, 3-dihidro-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-l-il] -metanona En un matraz de 10 mi, (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil) - [7- (lH-indol-4-il) -2, 3-dihidro-pirido [2, 3-b] [1,4]-oxazin-l-il] -metanona (124 mg, 0.23 mmol),- se disolvieron bromuro de litio (246 mg, 2.83 mmol) y piperazina (29 mg, 0.34 mmol) en 5 mi de N, N-dimetilformamida (DMF), y luego se agitó a 100°C durante 2 horas. Después de la terminación de la reacción al adicionar agua gota a gota, la mezcla ' se ajustó a la condición acidica débil (pH=6) con ácido clorhídrico 1N. El sólido formado se filtró y se lavó con agua destilada. El sólido resultante se recristalizó de metanol para obtener el compuesto objetivo 70, es decir, (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - [7- ( lH-indol-4-il) -2, 3-dihidro-pirido [2 , 3-b] [1, 4 ] oxazin-l-il) -metanona (77 mg, 64%). 1H-N R ( DMSO-d6, 300MHz); d = 11.26 (br s, 1H) , 10.62 (br s, 1H), 8.18 (d, J=1.9Hz, 1H) , 8.06 (br s, 1H) , 7.82 (s, 2H) , 7.39 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.32 (m, 1H) , 7.11 (m, 1H) , 6.98 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.17 (br s, 1H) , 4.49 (m, 214), 3.94 (m, 2H) . MS (ESI) : 527.9 (M++l) . Ejemplo 71) Síntesis de sal de ácido sulfúrico de (3 , 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - (2 , 3-dihidro-pirido [4 , 3-b] [1 , 4] oxazin-4-il) -metanona (compuestos 71) En un matraz de 25 mi, ( 3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil- (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [1,4] oxazin-4-il) -metanona (100 mg, 0.24 mmol) se suspendió en tetrahidrofurano (8 mi) y la mezcla se disolvió bajo calentamiento. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se adicioón solución de ácido sulfúrico 1M al mismo gota a gota. El sólido formado se filtró para obtener el compuesto objetivo 71 como el sólido de color blanco (78 mg, 69%). XH-NMR ( DMSO-d6, 300MHz); d = 9.01 (s, 1H) , 8.44 (d, J=6.6Hz, 1H) , 7.82 (s, 2H), 7.53 (d, J=6.3Hz, 1H) , 4.60-4.50 (m, 2H) , 4.05-3.96 (m, 2H) . MS (ESI) ; 412.9 (M++l) . Ejemplo 72) Síntesis de sal de sodio de (2 , 6-dibromo-4- (2 , 3-dihidro-pirido[4,3-b3 [1 , 4] oxazin-4-carbonil-fenolato (compuesto 72) A un matraz de 100 mi, (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [1,4] oxazin-4-il) -metanona (500 mg, 1.20 mmol) se suspendió en tetrahidrofurano (40 mi) y la mezcla se disolvió bajo calentamiento. Después del enfriamiento a tempratura ambiente, se adicionó solución de hidróxido de sodio ION al mismo gota a gota. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en un solvente de acetonitrilo y agua (relación 1:1, 80 mi) para obtener el compuesto objetivo 72 como la forma no cristalina de color blanco (240 mg, 48%) . 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz); d = 8.31 (s, 1H) , 7.99 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.49 (s, 2H) , 6.94 (d, J=5.7Hz 1H) , 4.38-4.21 (m, 2H) , 3.97-3.85 (m, 2H) . MS (ESI) ; 412.8 (M++l) . Ejemplo 73) Síntesis de sal de potasio de (2 , 6-dibromo-4- (2 , 3-dihidro- pirido [4, 3-b] [1,4] oxazin- -carbonil) -fenolato (compuesto 73) A un matraz de 100 mi, ( 3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [1, 4 ] oxazin-4-il) -metanona (500 mg, 1.20 mmol) se suspendió en tetrahidrofurano (40 mi) y la mezcla se disolvió bajo calentamiento. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se adicionó solución de hidróxido de potasio ION al mismo gota a gota. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en un solvente de acetonitrilo y agua (relación 1:1, 80 mi), y se secó por congelación para obtener el compuesto objetivo 73 como la forma no cristalina de color blanco (480 mg, 92%) . 1H-NMR ( D SO-d6, 300MHz); d = 8.30 (s, 1H) , 7.98 (d, J=5.4Hz, 1H), 7.47 (s, 2H) , 6.89 (d, J=5.1Hz 1H) , 4.35-4.25 (m, 2H) , 3.95-3.85 (m, 2H) . MS(ESI); 412.9 (M++l). Ejemplo 74) Síntesis de sal de ácido trifluoroacético de (3 , 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - (2 , 3-dihidro-pirido [4 , 3-b] [1 , 4] oxazin-4-il) -metanotiona (compuesto 74) En un matraz de 25 mi, (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [1, 4 ] oxazin- -i1) -metanotiona (100 mg, 0.22 mmol) se disolvió en N, N-dimetilformamida, y piperazina (28.4 mg, 1.5 equivalentes) y bromuro de litio (76.4 mg, 4 equivalentes) se adicionaron al mismo, y luego se agitaron a 100D durante 15 horas. Bajo presión reducida, N, N-dimetilformamida se removió y se adicionó agua, y luego la suspensión se ajustó a pH 6 a 7 con ácido clorhídrico 1N y se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se purificó mediante la cromatografía líquida de presión media (MPLC) eluyendo con un solvente de acetonitrilo : agua = 90:1 que contiene 0.1% de ácido trifluoroacético . Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se secaron por congelación para obtener el compuesto objetivo 74 como el sólido de color amarillo (50 mg, 49%) . 1H-N R ( DMSO-dg, 300MHz); d 8.22 (d, J=5.2Hz, 1H) , 8.10 (br s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.24 (d, J=5.2Hz, 1H) , 4.71 (m, 2H) , 4.51 (m, 2H) . MS (ESI) : 428.8 (M++l) . Ejemplo 75) Síntesis de 1- [1- (3 , 5-dibromo-4-hidroxi-benzoil) -2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-7-il) -pirrolidin-2-ona (compuesto 75) a) Síntesis de 1- (2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4 ] oxazin-7-il) -pirrolidin-2-ona En un matraz de 5 mi, 7-bromo-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4]oxazina (120 mg, 0.558 mmol), se' disolvieron pirrolidin-2-ona (142 mg, 1.668 mmol), tris (dibenciliden acetona) dipaladio (0) (Pd2dba3) (51 mg, 0.056 mmol) y xantfos (96 mg, 0.166 mmol) se disolvieron en N,N- dimetil acetamida (1 ml) . Se adicionó carbonato de cesio (CS2CO3) (364 mg, 1.117 mmol) al mismo y luego se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, y además se hizo reaccionar a 150 ? durante 20 minutos utilizando el aparato de microondas (50W) . La mezcla de reacción se filtró sobre celite 545 y se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de diclorometano:metanol = 19:1. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el sólido de color amarillo pálido (120 mg, 98%) . MS (ESI) ; 220.2 (M++l) . Síntesis de 1- [ 1- ( 3 , 5-dibromo-4-metoxi-benzoil ) -2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-7-il] -pirrolidin-2-ona En un matraz de 10 ml, 1- [ 1- ( 3 , 5-dibromo-4-metoxi-benzoil) -2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-7-il] -pirrolidin-2-ona (120 mg, 0.547 mmol) se disolvió en diclorometano (3 ml) . Se adicionó diisopropilamina (160 µ?, 0.919 mmol) al mismo y luego se agitó a 0D durante 10 minutes, y luego se adicionó cloruro de 3, 5-dibromo-4-metoxi-benzoilo (180 mg, 0.264 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se adicionó agua (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente 10 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (30 ml) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de diclorometano : acetato de etilo = 1:2. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el sólido de color blanco (6 mg, 2.1%). 1H-NMR(CD3OD, 300MHz); d = 8.23 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.68 (s, 2H) , 4.46 (t, J=4.6Hz, 2H) , 3.99-3.92 (m, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.77 (t, J=6.9Hz, 2H) , 2.55 (m, 2H) , 2.22-2.12 (m, 2H) . e) Síntesis de 1- [1- (3, 5-dibromo-4-hidroxi-benzoil) -2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-7-il] -pirrolidin-2-ona En un matraz de 10 mi, 1- [ 1- ( 3, 5-dibromo-4-metoxi-benzoil ) -2, 3-dihidro-lH-pirido[2, 3-b] [1, 4] oxazin-7-il ] -pirrolidin-2-ona (6 mg, 0.0117 mmol) se disolvió en diclorometano (2 mi) , y luego se enfrió a 0D. Tribromuro de boro 1.0M disuelto en diclorometano (0.2 mi, 0.2 mmol) se adicionó al mismo y luego se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se adicionaron diclorometano (3 mi) y metanol (0.1 mi) y luego se agitaron durante 10 minutos, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de diclorometano : acetato de etilo : metanol = 20:1:1. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el compuesto objetivo 75 como el sólido de color café (4.6 mg, 79%) . 1H-NMR (CD3OD, 300MHz); d = 8.22 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 7.68 (s, 2H), 4.44, (t, J=4.6Hz, 2H) , 3.95 (t, <J=4.6Hz, 2H) , 3.77 (t, J=7.6Hz, 2H), 2.55, (m, 2H) , 2.22-2.12 (m, 2H) . S (ESJ) / 495.9 (M++l) . Las estructuras de los compuestos preparados en los Ejemplos anteriores se muestran en la siguiente tabla.

Ejemplo de Síntesis de Intermediario (1) Síntesis de 5-metil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , ] oxazina a) Síntesis de 5-metil-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2-ona 3-amino-5-metil-piridin-2-ol (1.32 g, 10.6 mmol) se disolvió en 50 mi de N, N-dimetilformamida anhidra bajo atmósfera de nitrógeno, y se adicionó solución de cloruro de cloroacetilo (1.02 mi, 12.72 mmol) al mismo gota a gota a temperatura ambiente. Después de la agitación durante 30 minutes, se adicionó carbonato de potasio (3.7 g, 26.5 mmol) al mismo gota a gota a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se calentó a 100D y luego se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la reacción se enfrió rápidamente al adicionar agua. La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica combinada se lavó con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04), se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el sólido de color amarillo paja (424 mg) . El sólido resultante se utilize en la siguiente sin purificación adicional. 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; d = 10.2 (br s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.30 (s, 1H), 4.74 (s, 2H) , 2.00 (s, 3H) . MS (ESI) ; 165.0 (M++l) . bj Síntesis de 5-metil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazina 5-metil-lH-pirido [2 , 3-b] [1, 4] oxazin-2-ona (424 mg, 2.58 mmol) se disolvió en 20 mi de tetrahidrofurano anhidro bajo atmósfera de nitrógeno, y luego se enfrió a 0D. Hidruro de litio-aluminio 1.0M disuelto en tetrahidrofurano (5.16 mi, 5.16 mmol) se adicionó al mismo gota a gota y luego se agitó durante 30 minutos. La temperatura de reacción se alcanzó a temperatura ambiente y luego se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a OD nuevamente y se adicionaron agua (0.2 mi), solución de hidróxido de sodio al 10% (0.4 mi) y agua (0.6 mi) al mismo gota a gota en este orden, y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 huar. El precipitado formado se filtró y se lavó con acetato de etilo en exceso. El filtrado se lavó con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro ( Na2S04 ) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener 5-metil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazina como el sólido de color blanco (100 mg, 26% en dos etapas) . 1H-NMR(CDC13, 300MHz); d = 7.42 (m, 1H) , 6.68 (m, 1H) , 4.37 (m, 2H) , 3.74 (br s, 1H) , 3.39 (m, 2H) , 2.17 (s, 3H) . MS (ESI) ; 151.0 (M++l) . Ejemplo de Síntesis de Intermediario (2) Síntesis de 7-metil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , ] oxazina a) Síntesis de 2-cloro-5-metil-3-nitro-piridina 5-metil-3-nitro-piridin-2-ol (5 g, 32.4 mmol) y cloruro de benciltrimetil amonio (3.01 g, 16.2 mmol) se disolvieron en acetonitrilo, y se adicionó oxicloruro de fósforo (9.0 mi, 97.2 mmol) al mismo y se agitó a 80D durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se vació en agua helada para enfriar rápidamente la reacción, y se extrajo con diclorometano . La capa orgánica combinada se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de diclorometano . Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener 2-cloro-5-metil-3-nitro-piridina como el sólido de color amarillo (5.39 g, 97%) . 1H-N R (CDCI3, 300MHz); d = 8.45 (d, 1H, J=2.3Hz, 8.04 (d, 1H, J=2.3Hz) , 2.46 (s, 3H) . MS (ESI) ; 173.0 (M++l) . b) Síntesis de éster metílico de ácido ( 5-metil-3-nitro-vyridin-2-iloxi) -acético Éste metílico de ácido hidroxi-acético (3.96 g, 47.0 mmol) se disolvió en 50 mi de tetrahidrofurano anhidro bajo atmósfera de nitrógeno, y se adicionó hidruro de sodio (2.01 g, 53.2 mmol) al mismo a temperatura ambiente. Después de la agitación durante 30 minutos, 2-cloro-5-metil-3-nitro-piridinz (5.39 g, 31.3 mmol) disuelto en 15 mi de tetrahidrofurano anhidro se adicionó gota a gota a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de la terminación de la reacción al adicionar agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica combinada se lavó con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El sólido resultante se recristalizó de diclorometano y éter para obtener éster metílico de ácido (5-metil-3-nitro-piridin-2-iloxi) -acético como el sólido de color amarillo (5.47 g, 77%). ^-NMR f C DC la , 300MHz) ; d = 8.16 (s, 2H) , 5.05 (s, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) . MS (ESI) ; 227.0 (M++l) . c) Síntesis de 7-metil-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2-ona En un matraz redondo de 250 mi, éster metílico de ácido (5-metil-3-nitro-piridin-2-iloxi) -acético (5.47 g, 23.9 mmol) y tetracloruro de estaño (18.1 g, 95.6 mmol) se disolvieron en 24 mi de ácido clorhídrico concentrado, y luego se agitaron a 80D durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se neutralizó con solución de NaOH al 10%, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04), se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de diclorometano:metanol = 19:1. El sólido ' resultante se recristalizó de diclorometano/metanol/tetrahidrofurano para obtener 7-metil-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1, 4 ] oxazin-2-ona como el sólido de color café pálido (265 g, 67%) . ^- MR Í CDCl a , 300MHz); 5 8.17 (br s, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 6.94 (d, J=1.5Hz, 1H) , 4.81 (s, 2H) , 2.29 (s, 3H) .

MS (ESI) ; 165.0 (M4++l) . d) Síntesis de 5-metil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] - [1,4] oxazina 5-metil-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2-ona (1.5 g, 9.1 mmol) se disolvió en 20 mi de tetrahidrofurano anhidro bajo atmósfera de nitrógeno, y luego se enfrió a 0°C. Hidruro de litio-aluminio 1.0M disuelto en tetrahidrofurano (11 mi, 10.9 mmol) se adicionó al mismo gota a gota y luego se agitó durante 30 minutos. La temperatura de reacción se alcanzó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C nuevamente y se adicionaron agua (0.3 mi), solución de hidróxido de sodio al 10% (0.6 mi) y agua (0.9 mi) al mismo gota a gota en este orden, y luego se agitaron vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido formado se filtró y se lavó con acetato de etilo en exceso. El filtrado se lavó con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro ( a2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener 5-metil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazina como el sólido de color blanco (680 mg, 50%) . ^- RÍCDCls, 300MHz); d = 7.42 (m, 1H) , 6.68 (m, 1H) , 4. 37 (m, 2H) , 3.74 (br s, 1H) , 3.39 (m, 2H) , 2.17 (s, 3H) . MS(ESI); 151.0(M++1) . Ejemplos de Síntesis de Intermediario (3) Síntesis de 7-bromo-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-2-ona a) Síntesis de éster metílico de ácido ( 5-bromo-3-nitro-piridin-2-iloxi-acético Éster metílico de ácido hidroxi-acético (46 mg, 0.50 mmol) se disolvió en 2 mi de tetrahidrofurano anhidro bajo atmósfera de nitrógeno, y se adicionó hidruro de sodio (40 mg, 1.0 mmol) al mismo a temperatura ambiente. Después de la agitación durante 30 minutos, 5-bromo-2-cloro-3-nitro-piridina (100 mg, 0.42 mmol) disuelto en 1 mi de tetrahidrofurano anhidro se adicionó gota a gota a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de la terminación de la reacción al adicionar agua, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica se lavó con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de n-hexano : acetato de etilo = 9:1. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener éster metílico de ácido ( 5-bromo-3-nitro-piridin-2-iloxi) -acético como el sólido de color amarillo (144 mg, 99%) . 1H-NMR (CDCI3, 300MHz); d = 8.47 (d, J=2.3Hz, 1H) , 8.40 (d, J=2.3Hz, 1H), 5.07 (s, 2H) , 3.78 (s, 3H) . MS(ESD; 290.9(M++1) . b) Síntesis de 7-bromo-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , ] oxazin-2-ona En un matraz de 10 mi, éster metílico de ácido (5-bromo-3-nitro-piridin-2-iloxi ) -acético (144 mg, 0.49 mmol) y tetracloruro de estaño (375 mg, 1.96 mmol) se disolvieron en 3 mi de ácido clorhídrico concentrado, y luego se agitaron a 80D durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se neutralizó con solución de hidróxido de sodio al 10%, y se extrajo con diclorometano . La. capa orgánica combinada se lavó con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04), se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El sólido resultante se recristalizó de tetrahidrofurano y metanol para obtener 7-bromo-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , ] oxazin-2-ona como el sólido de color blanco (59 mg, 52%) . 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz); d = 11.0 (br s, 1H) , 7.88 (d, J=2.3Hz, 1H) , 7.33 (d, J=2.3Hz, 1H) , 4.81 (s, 2H) . MS (ESI) ; 228.9 (M++l) . Ejemplos de Síntesis de Intermediario (4) Síntesis de 7-fluoro-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-2-ona a) Síntesis de 2-cloro-5-fluoro-3-nitro-piridina 5-fluoro-3-nitro-piridin-2-ol (2 g, 12.7 mmol) y cloruro de benciltrimetil amonio (1.17 g, 6.35 mmol) se disolvieron en acetonitrilo, y se adicionó oxicloruro de fósforo (3.5 mi, 38.1 mmol) al mismo y se agitó a 80°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se vació en agua helada para enfriar rápidamente la reacción, y se extrajo con diclorometano . La capa orgánica combinada se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de diclorometano:metanol = 30:1. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el líquido de color amarillo (1.57 g, 70%). 1H-NMR (CDCI3, 300MHz); d = 8.56 (d, J=2.7Hz, 1H) , 8.40 (dd, J=6.5Hz, 2.7Hz, 1H) . MS (ESI) ; 176.9 (M++l) . b) Síntesis de éster metílico de ácido ( 5-fluoro-3-nitro-piridin-2-iloxi) -acético Éster metílico de ácido hidroxi-acético (0.96 g, 10.7 mmol) se disolvió en 2 mi de tetrahidrofurano anhidro bajo atmósfera de nitrógeno, y se adicionó hidruro de sodio (0.42 g, 10.7 mmol) al mismo a temperatura ambiente. Después de la agitación durante 30 minutos, 2-cloro-5-fluoro-3-nitro-piridina (1.57 g, 8.89 mmol) disuelto en 15 mi de tetrahidrofurano anhidro se adicionó gota a gota a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de la terminación de la reacción al adicionar agua, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica combinada se lavó con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de n-hexano : acetato de etilo = 9:1. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener éster metílico de ácido ( 5-fluoro-3-nitro-piridin-2-iloxi ) -acético como el líquido de color amarillo (1.35 g, 66%) . 1H-NMR (CDCI3, 300MHz); d = 8.25 (d, J=2.7Hz, 1H) , 8.40 (dd, J=6.9Hz, 2.7H, 1Hz) , 5.06 (s, 2H) , 3.78 (s, 3H) . MS (ESI) ; 231.1 (M++l) . c) Síntesis de 7-fluoro-lH-pirido [ 2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2-ona En un matraz redondo de 250 mi, éster metílico de ácido (5-fluoro-3-nitro-piridin-2-iloxi) -acético (1.35 g, 5.57 mmol) y tetracloruro de estaño (4.45 g, 23.48 mmol) se disolvieron en 15 mi de ácido clorhídrico concentrado, y luego se agitó a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se neutralizó con solución de hidróxido de sodio al 10%, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04), se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El sólido resultante se recristalizó de tetrahidrofurano y metanol para obtener 7-fluoro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4]oxazin-2-ona como el sólido de color beige (0.70 g, 71%).

^-NMR (D SO-d6, 300MHz); d = 11.0 (br s, 1H) , 7.77 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.4Hz, 2.7Hz, 1H) , 4.78 (s, 2H) . MS (ESI) ; 168.9 (M++l) . Ejemplo de Síntesis de Intermediario (5) Síntesis de 8-cloro-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazina a) Síntesis de 2 , 4-dicloro-3-nitro-piridina 3-nitro-piridin-2 , 4-diol (5.0 g, 0.032 mmol) se disolvió en oxicloruro de fósforo (30 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 100D y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0D y la reacción se enfrió rápidamente al adicionar agua lentamente, y se adicionó agua de amoníaco (NH4OH) al mismo gota a gota para neutralizar la mezcla. La capa orgánica se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica combinada se lavó con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S0 ) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de diclorometano. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron bajo presión reducida para obtener el sólido de color café pálido (4.01 g, 65%) . 1H-NMR (CDCI3, 300MHz); d 8.44 (d, J=5.4Hz, 1H) , 7.46 (d, J=5.4Hz, 1H) . b) Síntesis de 4-cloro-3-nitro-piridin-2-ol 2 , -dicloro-3-nitro-piridina (4.01 g, 20.8 mmol) y acetato de cesio (8.0 g, 41.6 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida anhidra (104 mi) bajo atmósfera de nitrógeno, y la mezcla de reacción se calentó a 80D y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente la reacción se enfrió rápidamente al adicionar agua. La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica combinada se lavó con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el sólido de color amarillo pálido (1.69 g, 47%) . 1H-N R (D SO-d6, 300MHz); d = 8.24 (d, J=5.7Hz, 1H) , 7.09 (d, j=5.7Hz, 1H) . c) Síntesis de 3-amino-4-cloro-piridin-2-ol 4-cloro-3-nitro-piridin-2-ol (1.69 g, 9.72 mmol) en dihidrato de dicloruro de estaño (SnCl22H20) (10.97 g, 48.62 mmol) se disolvió en etanol (32 mi), se calentó a 70D y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el etanol se evaporó bajo presión reducida. El residuo se neutralizó con solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04), se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el sólido de color amarillo pálido (650 mg, 46%) . 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; d = 10.8 (br s, 1H) , 7.45 (d, J=5.4Hz, 1H), 6.69 (d, J=5.1Hz, 1H) , 4.73 (br s, 2H) . d) Síntesis de 8-cloro-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , ] oxazin-2-ona 3-amino-4-cloro-piridin-2-ol (650 mg, 4.49 mmnol) se disolvió en N, -dimetilformamida anhidro (22 mi) bajo atmósfera de nitrógeno, y se adicionó solución de cloruro de cloroacetilo (0.394 mi, 4.94 mmol) al mismo gota a gota a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minuntos. Se adicionó carbonato de potasio (1.55 g, 11.24 mmol) al mismo gota a gota at temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se calentó a 100D y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se adicionó agua para enfriar rápidamente la reacción, y la capa orgánica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04), se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de diclorometano y éter diisopropílico para obtener el sólido de color blanco (608 mg, 73%) . 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; d 10.6 (s, 1H) , 7.91 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.04 (d, J=5.4Hz, 1H) , 4.75 (s, 2H) . e) Síntesis de 8-cloro-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3- b] [1,4] oxazina 8-cloro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2-ona (600 mg, 3.25 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (16 ml) bajo atmósfera de nitrógeno, y luego se enfrió a 0D. Hidruro de litio-aluminio 1.0M disuelto en tetrahidrofúrano (6.5 ml, 6. SO mmol) se adicionó al mismo gota a gota, y luego se agitó durante 30 minutos. La temperatura de reacción se alcanzó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a 0D nuevamente, y se adicionaron agua (0.26 ml) , solución de hidróxido de sodio al 10% (0.52 ml) y agua (0.78 ml) al mismo gota a gota en este orden, y luego se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido formado se filtró y se lavó con acetato de etilo en exceso . El filtrado se lavó con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro (Na2S04) , se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un solvente de diclorometano:metanol = 50:1. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y se evaporaron para obtener el sólido de color amarillo (385 mg, 70%) . ^-NMR (DMSO-de, 300MHz) ; d = 7.47 (d, J=5.4Hz, 1H) , 6.72 (d, J=5.1Hz, 1H), 5.81 (s, 1H) , 4.19 (m, 2H) , 6.72 (m, 2H) .

Ejemplo Experimental 1: Prueba para inhibir la actividad de recaptación de urato por la via de hURATl [Sobreexpresión de hURATl mediante la transfeccion transiente en la linea celular de riñon de humano] Una linea celular de riñon de humano, HEK293 se incubó al utilizar el medio OptiMEM en un disco de 100 mm a (3*10A6 células) durante 24 horas. En orden para la expresión de hURATl, una solución de mezcla de transfeccion (Fugene6 18pl:DNA de hURATl 6µ1=3:1, en medio/disco OptiMEM 600 µ?) se preparó y se conservó durante 15 minutos a temperatura ambiente. A cada disco, 600 µ? de la solución de mezcla se inyectó y luego se incubó en un incubador celular de 37D durante 24 horas. La linea celular HEK293 con hURATl sobreexpresada se tripsinizó y las células se cosecharon. Las células se resuspendieron en el medio y se sembraron a 6*10A5 células/cavidad y se incubaron durante 24 horas en una placa de 24 cavidades la cual se recubrió la superficie con Poly-D-Lysine . [Ensayo de transporte de ácido úrico en la linea celular HEK293 con hURATl sobreexpresada) Cada compuesto de la presente invención preparado en los ejemplos se disolvió en DMSO como la solución de muestra de extracto concentrada 1000 veces con variaciones concentraciones para examinar. Para cada concentración, la solución de muestra de extracto se diluyó en PBS (1 µ? en 800 µ? de PBS) como solución de muestra de trabajo concentrada 1.25 veces para obtener las concentraciones finales de 0.01, 0.1, 1 y 10 µ . La linea celular hURATl sobreexpresada se lavó con 1 mi de PBS. Después del lavado, se descargó PBS y la solución de muestra se diluyó mediante 1.25 veces con PBS. La preincubación de las células con 200 µ?/cavidad de solución de muestra hecha en lo anterior se condujo durante 30 minutos en el incubador celular de 37D. Después de la incubación, cada cavidad se trató con 50 µ? de PBS que contiene ácido [14C] -úrico 500 µ?. (final 100 µ? de ácido úrico/cavidad) . Las células se incubaron durante 2 minutos. Las células se lavaron dos veces con 1 mi de PBS. Para medir la captación del ácido úrico, cada cavidad se trató con 150 µ? de solución reguladora M-per (PIERCE) y s conserva en el incubador celular a 37°C durante 30 minutos para hacer el lisado celular. 150 µ? de lisado celular se transfirió en el tubo de prueba y 4 mi de cóctel de centelleo se adicionó. El valor CPM de ácido [14C) -úrico absorbido en las células se detectó utilizando el contador de centelleo liquido. IC50 para la inhibición de la captación de ácido úrico mediante cada muestra de prueba se analizó mediante un procesamiento numérico computacional . Los resultados se muestran en la Tabla 1.

[Tabla 1] Nivel de inhibición de recaptación de ácido úrico Ejemplo Experimental 2 : Ensayo de inhibición de enzima CYP2C9 Cada compuesto de la presente invención preparado en los ejemplos se disolvió en DMSO y se ajusta la concentración en solución de muestra de extracto 10 mM. Se hace la dilución serial mediante escala de 10 veces en DMSO de partida de 10 mM a 0.01 mM (extracto concentrado 500 veces) . Después del agitado complete durante 10 segundos, la solución de muestra se sónico durante 1 hora. La solución de muestra de extracto se diluyó en agua destilada por 125 veces (por ejemplo se adicionó solución de muestra de extracto 2µ1 en 248 µ? de agua destilada, solución de muestra de trabajo concentrada 4 veces) y se agitó durante 15 minutos para obtener la suspensión de muestra homogénea. El revestimiento de la solución de muestra de trabajo en una placa de 96 cavidades para hacer las concentraciones finales de 0.02, 0.2, 2 y 20 µ?. Cada reactivo utilizado en este ensayo ase preparó después de las instrucciones del fabricante (Promega #V8 7 92 : V4 7 90+V9790) . [Preparación de la mezcla de reacción CYP2C9 concentrada 4 veces] De acuerdo con el número de muestras de prueba, 1.25 µ? de solución acuosa de fosfato de potasio 1M, 1 µ? de solución Luciferina-H (5 mM) y 0.5 µ? de membrana CYP2C9 se mezclaron y se prepararon en 9.75 µ? de agua destilada, libre de Luciferina. Para la calibración de la misma cantidad de proteina con la membrana CYP2C9, membrana CYP2C9 fue sustituida para 0.26 µ? de la membrana de control y se adicionó a una mezcla que tiene la misma composición en lo anterior en 9.99 µ? de agua destilada, libre de Luciferina. Para hacer el total de 12.5 µ? de la membrana de reacción.

[Preparación del sistema de Regeneración NADPH de CYP2C9 concentrado 2 veces] De acuerdo con el número de muestras de prueba, 2.5 µ? de Solución A y 0.5 µ? de Solución B proporcionados mediante el equipo se mezclaron y se prepararon en 22 µ? de agua destilada, libre de Luciferina. [Preparación de solución reguladora de detección de Luciferina] A un indicador de luciferina conocido proporcionado como polvo, 50 mi de solución reguladora P450-GloMR se adicionó y se mezcló, y luego la mezcla resultante se conservó a -20D bajo sombreado de luz. [Experimento] Cada una de las muestras de prueba se asignó en una placa de 96 cavidades, sombreada, con un volumen de 12.5 µ?, y como un blanco, 12.5 µ? de un solvente que tiene la misma condición como aquella de las muestras de prueba se adicionó. La solución de mezcla CYP2C9 concentrada 4 veces pre-formulada se asignó a cada muestra de prueba y el blanco con un volumen de 12.5 µ? . Como un control, 12.5 µ? de agua destilada se adicionó a una cavidad y 12.5 µ? de la membrana de control se adicionó al mismo y se mezcló conjuntamente. Después de conservar las mezclas resultantes en el dispositivo termoestático a 37 °C durante 10 minutos, la solución de mezcla NADPH concentrada 2 veces pre-formulada se asignó a cada muestra de prueba y el control con un volumen de 25 µ?, bien mezclado, y se conservó en un dispositivo termoestático a 37 °C durante 30 minutos. Después de conservar las mezclas resultantes, 50 µ? del indicador de luciferina se asignó a cada muestra de prueba y control, bien mezclado, y se conservó en el dispositivo termoestático a 37 °C durante 20 minutos. La actividad de la muestra de prueba a la enzima CYP2C9 se midió mediante el detector de fosforescencia. El nivel de inhibición de enzima (IC50,) se analizó con el uso de una fórmula proporcionada por el equipo. Los resultados se muestran en la Tabla 2. El valor IC50 de referencia de Benzbromaron se reportó como 40 nM para inhibir la enzima CYP2C9 [Dermot F. McGinnity y colaboradores, Drug Metabolism and Disposition, 33, páginas 1700-1707 (2005) ] . En este experimento, el valor IC50 de Benzbromarona fue 51 nM y cada resultado de los compuestos de prueba se mostraron en la Tabla 2. [Tabla 2] Nivel de inhibición de enzima Compuesto IC50 ( M ) Compuesto IC50 ( M ) Compuesto IC50 (UM ) No. No. No. CYP2C9 CYP2C9 CYP2C9 1 12.08 27-2 >20 50 1 .26 2 >12 29 >20 51 8.8 3 24.5 30 >40 52 >20 4 24.3 31 >20 53 10.27 6 3.05 32 >20 54 >6 7 >20 34 19.58 55 8.87 8 >20 35-1 >20 56 >20 9 >20 35-2 >20 57 >20 10 >60 36 1.93 58 >20 11 >60 37 >20 59 >20 12 >60 38 >20 60 >20 13 >60 39 >20 61 1.23 14 16.56 40 15.09 62 >20 15 4.5 41 >20 63 1.11 16 3.5 42 18.39 64 5.54 18 9.7 43 >20 65 12.43 19 6.8 44 >20 66 1.34 20 5.2 45 1.18 68 1.39 21 1.11 46 1.09 69 >20 22-1 13.42 47-1 >20 70 10.79 22-2 9.45 47-2 >20 71 >20 24 >20 48 1.68 74 16.71 25 >20 49 >20 75 11.58 27-1 >20 Ejemplo Experimental 3: Prueba para la solubilidad de acuerdo al PH [Primera solución] 2.0 g de cloruro de sodio se disolvió en 7.0 mL de ácido clorhídrico y agua para hacer el volumen total de 1000 mL. Esta solución fue de color incolora y clara. Su pH fue aproximadamente 1.2. [Segunda solución] A 250 mL de solución de fosfato de hidrógeno de potasio 0.2 mol/L, 118 mL de solución de hidróxido de sodio 0.2 mol/L y agua se adicionaron para hacer el volumen total de 1000 mL. Esta solución fue de color incolora y clara. Su pH fue aproximadamente 6.8. [Experimento] Para los compuestos de la presente invención preparados en los ejemplos, las muestras de prueba se prepararon en cada una de la primera y segunda soluciones con concentración de 2 mg/mL. Esta muestra de prueba se agitó durante 10 segundos, se sónico durante 1 minuto y se calentó a 37°C durante 2 horas. La solución de muestra de prueba calentada se filtró para remover los compuestos no disueltos en la misma. Desde la solución filtrada, 100 µ? de la solución completamente disuelta se mostró y 100 µ? del acetonitrilo se adicionó a la misma para hacer la solución de muestra de prueba. Para cada análisis de la solución de muestra de prueba, la solubilidad se midió al utilizar la cromatografía líguida. Los resultados de la prueba de solubilidad en la primera y segunda soluciones se muestran en la Tabla 3. [Tabla 3] Solubilidad 4 1927 970 ; 36 ¦ 1561 .7 743.1 7 105.8 109.1 ; 37 1931 .1 1 14.2 8 986 344 39 1339.3 480.5 12 1882 132 40 1317.92 473.19 13 1395 847 41 808.87 1 56.54 14 1479 747.2 42 1310.4 142.6 15 1 51 1 453 43 1 260.4 1007.6 17 1612 1 890 44 1960 2095.4 22-2 <0.1 153 47-2 6.4 329.6 24- 1254.6 133.6 59 2242.5 676.2 27-2 207.3 578.9 60 21 25.3 599.6 29 1085.7 381 .9 ' 62 34.8 624 30 7.2 332 71 21 38.2 344.7 31 1846.64 198.66 72 1873.1 375.4 32 1960.9 1474 73 1 1 53.1 565.1 Ejemplo Experimental 4 : Prueba para el efecto uricosúrico en el mono Cebus Para el compuesto del ejemplo 4 el cual mostró actividad superior como es descrito anteriormente, su actividad uricosúrica se probó al medir el nivel de ácido úrico en el plasma y la orina en el mono Cebus. El control de placebo control (solución MC al 0.5%) y Benzbromarona se administró como un control negativa y positivo, respectivamente . El compuesto del ejemplo 4 se administró oralmente de acuerdo con la ruta de administración clínica. La dosis administrada fue 15 mg/kg para Benzbromarona, y 15 mg/kg (misma dosis), 7.5 mg/kg y 3.75 mg/kg (dosis más baja) para el compuesto del ejemplo 4. El compuesto del ejemplo 4 se prepare al suspender el vehículo (solución MC al 0.5%). La muestra preparada se agitó suficientemente para hacer la suspensión homogénea, se llenó en un inyector y se administró a través de un catéter oral de una vez. El catéter se lavó nuevamente con solución MC al 0.5% para remover la suspensión restante en el catéter, para de esta manera completamente administrar las muestras totales en el mono Cebus. Las muestras de prueba preparadas en lo anterior se administraron una vez al día. Después de la administración, la sangre y la orina se recolectaron como es indicaron los puntos de tiempo (0, 0.5, 1, 2, 4, 8, y 24 horas). Las concentraciones de ácido úrico, creatinina y ácido láctico en el plasma y la orina se midieron para analizar el ácido úrico en el plasma más bajo así como su excreción de orina aumentado. Las proporciones de excreción fraccional de ácido úrico (FEua) mediante cada grupo de prueba (vehículo, Benzbromarona, compuesto del ejemplo 4) durante 0—8 horas se midieron. FEua del compuesto del ejemplo 4 (3.75 mg/kg, 7.5 mg/kg y 15 mg/kg) fueron 24.1±13.3%, 31.6±13.3% y 33.2±19.8%, respectivamente, los cuales mostraron efectos superiores comparados con 8.5±1.5% del grupo de control de placebo. El efecto más bajo del ácido úrico en el plasma el cual se sigue mediante la excreción de orina aumentada se midió a 4 horas después de la administración de 3.75 mg/kg, 7.5 mg/kg y 15 mg/kg del compuesto del ejemplo 4. El nivel de ácido úrico en el plasma fue 3.88 mg/dL, 3.6 6mg/dL y 3.40 mg/dL, respectivamente, sugiriendo sus efectos superiores a 5.10 mg/dL del grupo de control de placebo. El FEua del grupo administrado de Benzbromarona durante 0-8 horas fue 20.0±10.5%, y el nivel de ácido úrico en el plasma fue 3.80 mg/dL a 4 horas después de la administración. A partir de los resultados anteriores, el efecto uricosúrico del compuesto del ejemplo 4 mostró un efecto remarcablemente superior que la Benzbromarona a 15 mg/kg mostrando el efecto uricosúrico aumentado al 160% durante 0~8 horas en el mono Cebus. Además, el compuesto del ejemplo 4 mostró potencia igual del efecto uricosúrico (24.1± 13.3% de FEua) a 15 mg/kg de Benzbromarona (20.0+10.5% de FEun) a 3.75 mg/kg el cual fue un cuarto de la cantidad de Benzbromarona. En resumen, como un resultado de la prueba para el efecto de aumentar la excreción de ácido úrico en el mono Cebus, el compuesto del ejemplo 4 mostró un efecto uricosúrico superior al fármaco comparativo, Benzbromarona.

Mientras tanto, de acuerdo con los resultados de la prueba de comparación del compuesto del ejemplo 3 con el compuesto divulgado en el documento WO2006/057460, el compuesto del ejemplo 3 mostró actividad uricosúrica superior aumentada del 180% comparada con el compuesto divulgado en el documento WO2006/057460. Todo el estudio descrito anteriormente en el mono Cebus se realizó por Japan Bioscience Center (JBS) el cual es uno del CRO recomendado en Japón.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto derivado heterociclico que tiene la Fórmula I : [Fórmula I] caracterizado porque, en la Fórmula I, cada uno de ??, X2 y X3 es independientemente carbono o nitrógeno, con la condición de que por lo menos uno de Xi, X2 y X3 sea nitrógeno, cada uno de Ri, R2, R3 y R4 puede ser el mismo o diferente y es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; hidroxi; alquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido; alquenilo de C2-C7 no sustituido o sustituido; alquinilo de C2-C7 no sustituido o sustituido; hidroxialquilo de C1-C6; haloalquilo de Ci-C5 no sustituido o sustituido; alcoxi de Ci-C6 no sustituido o sustituido; haloalcoxi de Ci-C6 no sustituido o sustituido; halógeno; fenilo no sustituido o sustituido; ciano; nitro; amino; grupo de ácido carboxilico; grupo de ácido fosfórico; N-óxido; amida; alquilamida de C1-C6; aldehido; ácido hidroxámico; alquilsulfuro de Ci-C6 no sustituido o sustituido; alquiltioxo de C1-C6 no sustituido o sustituido; alquilsulfonilo de C1-C6 no sustituido o sustituido; oximaalquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido; aminoalquilo de Ci-C6 no sustituido o sustituido; alquilcarbonilalquilo de C3-C8 no sustituido o sustituido; alcanoilo de C2-C7 no sustituido o sustituido; alcoxicarbonilo de C2-C7 no sustituido o sustituido; alcanoiloxi de C2-C7 no sustituido o sustituido; mono o bicicloalquilo de C3-C 12 no sustituido o sustituido; cicloalquilalquilo de C4-C12 no sustituido o sustituido; arilo de C6-C12 no sustituido o sustituido; mono o policarbociclilo de C3-C12 no sustituido o sustituido, saturado o insaturado; y mono o poliheterociclilo de 3 a 12 miembros no sustituido o sustituido, saturado o insaturado que contiene 1 a 3 heteroátomos, con la condición de que cuando Xi es nitrógeno, R2 no existe; cuando X2 es nitrógeno, R3 no existe; y cuando X3 es nitrógeno, R4 no existe, o cada uno de los pares Ri-R2, R2-R3 y R3- R4 pueden ser independientemente fusionados para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 11 miembros saturado o insaturado, cada uno de R5, R6, R7 y Rs puede ser el mismo o diferente y es independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno; hidroxi; alquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido; alquenilo de C2-C7 no sustituido o sustituido; alquinilo de C2-C7 no sustituido o sustituido; hidroxialquilo de C1-C6; haloalquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido; alcoxi de Ci-C6 no sustituido o sustituido; haloalcoxi C1-C6 no sustituido o sustituido; alcanoilo de C2-C7 no sustituido o sustituido; grupo de ácido fosfórico; N-óxido; amida; alquilamida de C 1-C6; aldehido; ácido hidroxámico; alquilsulfuro de C1-C6 no sustituido o sustituido; alquiltioxo de C1-C6 no sustituido o sustituido; alquilsulfonilo de C1-C6 no sustituido o sustituido; oximaalquilo de Ci -C6 no sustituido o sustituido; aminoalquilo de Ci-C6 no sustituido o sustituido; alquilcarbonilalquilo de C3~C8; halógeno; fenilo no sustituido o sustituido; ciano; nitro; amino; y grupo de ácido carboxilico, o R5 y R6 junto con un átomo de carbono al cual están unidos pueden formar un grupo carbonilo (C=0) o grupo tioxo (C=S), o R7 y Re junto con un átomo de carbono al cual están unidos pueden formar un grupo carbonilo (C=0) o grupo tioxo (C=S) , L puede formar un grupo carbonilo (C=0)-), grupo sulfonilo (-S(=0)2-) , alquil carbonilo de C1-C6, carbonil-alquilo de Ci-C6 o grupo tioxo (-C(=S)-), y . Y se selecciona del grupo que consiste de mono o policarbociclilo de C3- C12 saturado o insaturado sustituido con Rg Rio y R11 ; y mono o poliheterociclilo de 3 a 12 miembros saturado insaturado que contiene 1 a 3 heteroátomos y que es sustituido con Rg, Rio y Rn, ¦ en donde cada uno de Rg, Rio y R11 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; hidroxi; alquilo de Ci-C6 no sustituido o sustituido; alquenilo de C2-C7 no sustituido o sustituido; alquinilo de C2-C7 sustituido o no sustituido; hidroxialquilo de C1-C6; haloalquilo de Ci-C6 no sustituido o sustituido; alcoxi de C1-C6 no sustituido o sustituido; haloalcoxi de Ci~ C6 no sustituido o sustituido; halógeno; alquilsulfuro de Ci-C6 no sustituido o sustituido; alquiltioxo de C1-C6 no sustituido o sustituido; ácido hidroxámico; fenilo no sustituido o sustituido; ciano; nitro; amino; grupo de ácido carboxilico; amida; alquilamida de C1-C6; alcanoilo de C2-C7 no sustituido o sustituido; aldehido; éster de C3-C8 no sustituido o sustituido; esteroxi de C3-C8 no sustituido o sustituido; alquilsulfonilo de Ci-C6 no sustituido o sustituido; oximaalquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido; aminoalquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido; alquilcarbonilalquilo de C3-C8 no sustituido o sustituido; grupo de ácido fosfórico; y N-óxido, con la condición de que cuando Y es fenilo, i) por lo menos uno de Rg, Rio y Rn es hidroxi o ii) todos de R9, Rio y R son diferentes de hidrógeno si ninguno de R9, Rio y R11 es hidroxi, y cuando Y es piridinilo, por lo menos uno de Rg, Rio y R no es hidrógeno, o racemato, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo . 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque L es un grupo carbonilo (-C(=0)-) , grupo sulfonilo (S(=0)2-) , o grupo tioxo (-C(=-S)-) , o racemato, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada uno de R5, R6, R7 y Rg puede ser el mismo o diferente y es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; hidroxi; alquilo de C1-C4 no sustituido o sustituido; haloalquilo de C1-C4 no sustituido o sustituido; alcoxi de Ci-C4 no sustituido o sustituido; haloalcoxi de C1-C4 no sustituido o sustituido; alcanoilo de C2-C5 no sustituido o sustituido; halógeno; fenilo no sustituido o sustituido; ciano; nitro; amino; y grupo de ácido carboxilico; o R5 y R6 junto con el átomo de carbono al cual están unidos pueden formar un grupo carbonilo (C=0) o grupo tioxo (C=S) , o R7 y R8 junto con un átomo de carbono al cual están unidos pueden formar un grupo carbonilo (C=0) o grupo tioxo (C=S) , o racemato, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y se selecciona del grupo que consiste de carbociclilo de C5-C6 saturado o insaturado sustituido con R9, Rio y Rn; y heterociclilo de 5 o 6 miembros saturado o insaturado que contiene 1 a 3 heteroétomos y que es sustituido con R9, Ri0 y Rn, en donde R9e Rio y n son los mismos como se definieron en la reivindicación 1, o racemato, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada uno de R9, Rio y Rn es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; hidroxi; alquilo de C1-C no sustituido o sustituido; haloalquilo de C1-C4 no sustituido o sustituido; alcoxi de C1-C4 no sustituido o sustituido; haloalcoxi de Ci-C4 no sustituido o sustituido; halógeno; fenilo no sustituido o sustituido; ciano; nitro; amino; grupo de ácido carboxilico; amida; alquilamida de C1-C6; alcanoilo de C2-C5 no sustituido o sustituido; aldehido; éster de C3-C7 no sustituido o sustituido; esteroxi de C3-C7 no sustituido o sustituido; alquilsulfonilo de C1-C4 no sustituido o sustituido; oximaalquilo de C1-C4 no sustituido o sustituido; aminoalquilo de C1-C4 no sustituido o sustituido; alquilcarbonilalquilo de C3-C7 no sustituido o sustituido; grupo de ácido fosfórico; y N-óxido, con la condición de que cuando Y sea fenilo, i) por lo menos uno de R9, R10 y Rn es hidroxi o ii) todos de R9, Rio y Rn son diferentes de hidrógeno si ninguno de Rg, Rio y n es hidroxi, y cuando Y es piridinilo, por lo menos uno de Rg, Rio y Rn no es hidrógeno, o racemato, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo . 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada uno de los pares R1-R2, R2-R3 y R3-R4 es independientemente fusionado para formar un carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros saturado 0 insaturado, en donde el heterociclo de preferencia contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de, 0 y S, o racemato, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo . 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada uno de Ri, R2, R3 y R4 pueden ser los mismos o diferentes y es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; hidroxi; alquilo de C1-C no sustituido o sustituido; haloalquilo de C1-C4 no sustituido o sustituido; alcoxi de C1-C4 no sustituido o sustituido; haloalcoxi de Ci-C no sustituido o sustituido; halógeno; fenilo no sustituido o sustituido; ciano; nitro; amino; grupo de ácido carboxilico; alcanoilo de C2-C= no sustituido o sustituido; alcoxicarbonilo de · C2-C5 no sustituido o sustituido; alcanoiloxi de C2-C5 no sustituido o sustituido; mono o bicicloalquilo de C3-C10 no sustituido o sustituido; cicloalquilalquilo de C4-Cu no sustituido o sustituido; arilo de C6-C10 no sustituido o sustituido; mono o policarbociclilo de C3-C10 no sustituido o sustituido, saturado o insaturado; y mono o poliheterociclilo de 3 a 10 miembros no sustituido o sustituido, saturado o insaturado que contienen 1 a 3 heteroátomos, con la condición de que cuando Xi es nitrógeno, R2 no existe; cuando X2 es nitrógeno, R3 no existe; y cuando X3 es nitrógeno, R4 no existe, o racemato, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo . 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el mono o bicicloalquilo de C3-C12 es un monocicloalquilo seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y ciclononilo, run a bicicloalquilo obtenido por la fusión de los dos mismos o diferentes de los monocicloalquilos, o racemato, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo . 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el mono o policarbociclilo de C3-Ci2 es un monocicloalquilo seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y ciclononilo, o un policicloalquilo obtenido por la fusión de los dos mismos o diferentes o más de los monocicloalquilos, o carboarilo, o racemato, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el mono o poliheterociclilo de 3 a 12 miembros saturado o insaturado que contiene 1 a 3 heteroátomos es tienilo, tiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, triazolilo, tetrahidropiranilo, piridinilo, furanilo, piranilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, isobenzopiranilo, cromenilo, indolilo, indazolilo, quinolinilo, purinilo, pirrolinilo, cromanilo, pirazolidinilo, piperidinilo o piperazinilo, o racemato, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo . 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X2 es carbono, y cada uno de Xi y X3 es independientemente carbono o nitrógeno, con la condición de que por lo menos uno de ?? y X3 es nitrógeno, o racemato, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo . 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada uno de Ri, R2, R3 y R4 puede ser el mismo o diferente y es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de C1-C4 no sustituido o sustituido; haloalquilo de C1-C4 no sustituido o sustituido; halógeno; fenilo no sustituido o sustituido; ciano; y mono o poliheterociclilo de 3 a 1 0 miembros no sustituido o sustituido, saturado o insaturado que contiene 1 a 3 heteroátomos ; o cada uno de los pares Ri~ R2, R2-R3 y R3-R4 pueden ser independientemente fusionados para formar un carbociclo de 5 o 6 miembros saturado o insaturado, con la condición de que cuando Xx es nitrógeno, R2 no existe; cuando X2 es nitrógeno, R3 no existe; y cuando X3 es nitrógeno, R4 no existe, o racemato, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo . 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es un carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros aromático sustituido con R9, Ri0 y Rn, en donde R9, Rio y Rn son los mismos como se definieron en la reivindicación 1, o racemato, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo . 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada uno de R9, Rio y Rn es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; hidroxi; alquilo de C1-C4 no sustituido o sustituido; haloalquilo de C1-C4 no sustituido o sustituido; alcoxi de C1-C4 no sustituido o sustituido; haloalcoxi de Ci~ C4 no sustituido o sustituido; halógeno; nitro; grupo de ácido carboxilico; y esteroxi de C3-C7 no sustituido o sustituido, con la condición de que cuando Y es fenilo, i) por lo menos uno de Rg, Rio y Rn es hidroxi o ii) todos de R9, Rio y Rn son diferentes de hidrógeno si ninguno de R9, Rio y R11 es hidroxi, y cuando Y es piridinilo, por lo menos uno de Rg, Rio y R11 rio es hidrógeno, o racemato, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo . 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada uno de Xi, X2 y X3 es independientemente carbono o nitrógeno, con la condición de que por lo menos uno de ??, X2 y X3 es nitrógeno, cada uno de Ri, R2, R3 y R4 puede ser el mismo o diferente y es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; hidroxi; alquilo de C1-C4 no sustituido o sustituido; haloalquilo de C1-C4 no sustituido o sustituido; alcoxi de C1-C4 no sustituido o sustituido; haloalcoxi de Ci~ C4 no sustituido o sustituido; halógeno; ciano; nitro; amino; grupo de ácido carboxilico; alcanoilo de C2-Cs no sustituido o sustituido; alcoxicarbonilo de C2-C5 no sustituido o sustituido; alcanoiloxi de C2-C5 no sustituido o sustituido; arilo de C6-Ci2; mono o policarbociclilo o heterociclilo de C3-C12 no sustituido o sustituido, saturado o insaturado, con la condición de que cuando Xi es nitrógeno, R2 no existe; cuando X2 es nitrógeno, R3 no existe; y cuando X3 es nitrógeno, R4 no existe, o cada uno de los pares R1-R2, R2-R3 y R3-R4 pueden ser independientemente fusionados para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros saturado o insaturado, cada uno de R5, R6, R7 y Rs puede ser el mismo o diferente y es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; hidroxi; alquilo de C1-C4 no sustituido o sustituido; haloalquilo de C1-C no sustituido o sustituido; alcoxi de C1-C4 no sustituido o sustituido; haloalcoxi de Ci~ C4 no sustituido o sustituido; alcanoiilo de C2-C5 no sustituido o sustituido; halógeno; ciano; nitro; amino; y grupo de ácido carboxilico, o R5 y R6 junto con un átomo de carbono al cual están unidos pueden formar un grupo carbonilo (C=0) , o R7 y Rs junto con un átomo de carbono al cual están unidos pueden formar un grupo carbonilo (C=0) , L puede formar un grupo carbonilo (-C(=0)-), grupo sulfonilo (-S(=0)2-) o grupo tioxo (- C(=S)-), y Y se selecciona del grupo que consiste de mono o policarbociclilo de C3-C12 saturado o insaturado con R9, Rio y R11 y mono o poliheterociclilo de 3 a 12 miembros saturado o insaturado que contiene 1 a 3 heteroátomos y que es sustituido con Rg, Rio y Rn, en donde el heterociclo de preferencia contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 en donde cada uno de Rg, Rio y n es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; hidroxi; alquilo de C1-C4 no sustituido o sustituido; haloalquilo de C1-C4 no sustituido o sustituido; alcoxi de C1-C4 no sustituido o sustituido; haloalcoxi de Ci-C4 no sustituido o sustituido; halógeno; ciano; nitro; amino; grupo de ácido carboxilico; y esteroxi de C3-C7 no sustituido o sustituido, con la condición de que cuando Y es fenilo, i) por lo menos uno de Rg, Rio y Rn es hidroxi o ii) todos de Rg, Rio y Rn son diferentes de hidrógeno si ninguno de R9, Rio y Rn es hidroxi, y cuando Y es piridinilo, por lo menos uno de Rg, Rio y R11 no es hidrógeno, o racemato, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo . 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada uno de Xi, X2 y X3 es independientemente carbono o nitrógeno, con la condición de que por lo menos uno de Xi, X2 y X3 es nitrógeno, cada uno de Ri, R2, R3 y R4 puede ser el mismo o diferente y es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de C1-C4 no sustituido o sustituido; haloalquilo de C1-C4 no sustituido o sustituido; alcoxi de C1-C4 no sustituido o sustituido; halógeno; ciano; nitro; amino; y carbociclilo o heterociclilo de C5-C6 no sustituido o sustituido, saturado o insaturado, con la condición de que cuando ?? es nitrógeno, R2 no existe; cuando X2 es nitrógeno, R3 no existe; y cuando X3 es nitrógeno, R4 no existe, o cada uno de los pares Ri~R2, R2-R3 y 3-R pueden ser independientemente fusionados para formar un fenilo o un heterociclo de 6 miembros que contienen 1 a 2 átomos de nitrógeno o oxigeno, cada uno de R5, R6, R? y Rs puede ser el mismo o diferente y es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de C1-C4 no sustituido o sustituido; alcoxi de Ci-C4 no sustituido o sustituido; halógeno; ciano; nitro; y amino, L es un grupo carbonilo (-C(=0)-) o grupo tioxo (-C(=S)-), y Y es un fenilo el cual tiene un grupo hidroxi en la posición para a la posición unida de L y es además sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno y nitro, o racemato, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo . 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [2, 3-b] - [1, 4 ] oxazin-l-il) -metanona (compuesto 1); (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil) - (2 , 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [1,4]-oxazin-4-il ) -metanona (compuesto 2); sal de ácido bromhidrico de (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) -(2, 3-dihidro-pirido [4 , 3-b] [1, ] -oxazin-4-il) -metanona (compuesto 3) ; (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil ) - (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] -[1, 4] oxazin-4-il) -metanona (compuesto 4); (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil- (2, 3-dihidro-pirido [ 3 , 4-b] [1,4]-oxazin-l-il ) -metanona (compuesto 5) ; (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [3, 4-b] -[ 1 , ] oxazin-l-il ) -metanona (compuesto 6) ; (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - ( 6-metil-2, 3-dihidro-pirido-[2, 3, 4] [1, 4] oxazin-l-il)metanona (compuesto 7 ) ; (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil ) - (2, 2-metil-2, 3-dihidro-pirido-[2, 3, 4 ] [ 1, 4 ] oxazin-4-il ) metanona (compuesto 8); (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil ) - ( 7-ciclopropil-2 , 3-dihidro-pirido [ 2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-l-il ) metanona (compuesto 9); sal de ácido bromhidrico de ( 3-cloro-4-hidroxi-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [4 , 3-b] [1, 4] -oxazin-4 -il ) -metanona (compuesto 10) ; sal de ácido bromhidrico de ( 3-bromo-4-hidroxi-fenil ) - ( 2 , 3-dihidro-pirido [4 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-4-il ) -metanona (compuesto 11) ; (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-4-il ] - ( 4-hidroxi-3- trifluorometil-fenil ) -metanona (compuesto 12); sal de ácido bromhidrico de ( 3 , 5-dicloro- -hidroxi-fenil ) -(2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [1,4] oxazin-4-il) -metanona (compuesto 13) ; (3-cloro-4-hidroxi-5-nitro-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] -[1, ] oxazin-4-il) -metanona (compuesto 14); sal de ácido bromhidrico de (3, 5-4-dicloro-4-hidroxi-fenil) -(2, 3-dihidro-pirido [3, 4-b] [1,4] oxazin-l-il) -metanona (compuesto 15) ; sal de ácido bromhidrico de ( 3-bromo-4-hidroxi-fenil ) - (2 , 3-dihidro-pirido [ 3, -b] [1, ] oxazin-l-il) -metanona (compuesto 16) ; sal de ácido bromhidrico de ( 3-cloro-4-hidroxi-5-nitro-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [3, 4-b] [1,4] oxazin-l-il) -metanona (compuesto 17); sal de ácido bromhidrico de ( 3-cloro-4-hidroxi-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [ 3 , 4-b] [ 1 , 4 ] oxazin-l-il ) -metanona (compuesto 18) ; (2, 3-dihidro-pirido [3, 4-b] [1, ] oxazin-l-il) - (4-hidroxi-3-trifluorometil-fenil ) -metanona (compuesto 19); (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil ) - (7-fenil-2, 3-dihidro-pirido- [2 , 3-b] [ 1, 4 ] oxazin-l-il ) -metanona (compuesto 20); 2, 6-dicloro-4- (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [1, 4] oxazin- -sulfonil ) -fenol (compuesto 21); (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil ) - ( 7-trifluorometil-2 , 3-dihidro- pirido [2 , 3-b] [ 1 , ] oxazin-l-il ) metanona (compuesto 22-1); (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - ( 7-trifluorometil-2 , 3-dihidro-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-l-il ) -metanona (compuesto 22-2); ácido 2, 5-dibromo-4- (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-4-carbonil ) -benzoico (compuesto 23); éster metílico de ácido 2, 6-dibromo-4- (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [1,4] oxazin-4-carbonil ) -fenoxi] -acético (compuesto 2 ) ; (7-bromo-2, 3-dihidro-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-l-il) -(3,5-dibromo-4-hidroxi-fenil) -metanona (compuesto 25); (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [1, 4] oxazin-l-il) - (3-fluoro-4-hidroxi-fenil ) -metanona (compuesto 26); (3, 5-dibromo4-metoxi-fenil ) - ( 7-metil-2 , 3-dihidro-pirido [2,3-b] [ 1, 4 ] oxazin-l-il) -metanona (compuesto 27-1); (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - (7-metil-2, 3-dihidro-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-l-il ) -metanona (compuesto 27-2); (3, 5-difluoro-4-metoxi-fenil ) - ( 2 , 3-dihidro-pirido [ 4 , 3-b] - [ 1, 4 ] oxazin-4-il ) -metanona (compuesto 28); (3, 5-difluoro-4 -hidroxi-fenil ) - (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] -[ 1 , 4 ] oxazin-4-il ) -metanona (compuesto 29); (5-cloro-2 , 3-dihidro-pirido [ 4 , 3-b] [1,4] oxazin-4-il) -(3,5-dibromo-4-hidroxi-fenil ) -metanona (compuesto 30); (2, 6-dicbloro-piridin-4-il) - (2, 3-dihidro-pirido [ 4 , 3-b] [1,4]-oxazin4-il ) -metanona (compuesto 31); (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [1, 4 ] oxazin-4-il) - ( 6-hidroxi- piridin-3-il) -metanona (compuesto 32); sal de ácido clorhídrico de (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) -(2, 3-dihidro-pirido [4,3-b]-[l,4] oxazin-4-il) -metanona (compuesto 33) ; (3-cloro-4-hidroxi-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [3, 4-b] [1,4]-oxazin-l-il ) -metanona (compuesto 34); 4- (2, 3-dihidro-pirido [4 , 3-b] [1,4] oxazin-4 -sulfonil ) -fenol (compuesto 35-1); 2, 6-dibromo-4- (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [1, 4] oxazin-4-sulfonil) -fenol (compuesto 35-2); ( 3-cloro-4-hidroxi-5-nitro-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [3, 4-b] -[ 1 , 4 ] oxazin-l-il ) -metanona (compuesto 36); (3-cloro-4-hidroxi-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [1,4]-oxazin4-il) -metanona (compuesto 37); (3-bromo-4-hidroxi-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [1,4]-oxazin-4-il ) -metanona (compuesto 38); ( 3 , 5-dicloro-4-hidroxi-fenil ) - ( 2 , 3-dihidro-pirido [ 4 , 3-b] -[1, 4] oxazin-4-il) -metanona (compuesto 39); (3-bromo-4-hidroxi-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [3, 4-b] [1,4]-oxazin-l-il ) -metanona (compuesto 40); (3, 5-dicloro-4-hidroxi-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [3, 4-b] -[ 1 , ] oxazin-l-il ) -metanona (compuesto 41); 2- (3, 5-dibromo- -hidroxi-fenil) -1- (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] -[1, 4] oxazin-4-il) -etanona (compuesto 42); (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-4 -il )-( 3-hidroxi- isoxazol-5-il ) -metanona (compuesto 43); (2 , 3-dihidro-pirido [ 4 , 3-b] [1,4] oxazin- -i1 ) - ( 3-hidroxi-isoxazol-5-il ) -metanona (compuesto 44); (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - [7- (4-trifluorometil-fenil ) -2 , 3-dihidro-pirido [ 2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-l-il ] -metanona (compuesto 45) ; (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil ) - [7- ( 2-trifluorometil-fenil ) -2, 3-dihidro-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-l-il ] -metanona (compuesto 46); 1- (3, 5-dibromo-4-metoxi-benzoil ) -2, 3-dihidro-lH-pirido [2,3-b] [1, ] oxazin-7-carbonitrilo (compuesto 47-1); 1- (3, 5-dibromo-4-hidroxi-benzoil) -2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-7-carbonitrilo (compuesto 47-2); (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil) - [7- (3-nitro-fenil) -2, 3-dihidro-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-l-il ] -metanona (compuesto 48); (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil) - [7- (3-nitro-fenil) -2, 3-dihidro-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-l-il ] metanona (compuesto 49); (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - [7- (3-dimetilamino-fenil) -2, 3-dihidro-pirido [2, 3-b] [1, 4 ] oxazin-l-il] -metanona (compuesto 50); (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [4 , 3-b] -[ 1 , ] oxazin-4-il ) -metanona (compuesto 51); (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil ) - ( 7-piridin-3-il-2 , 3-dihidro-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-l-il ] metanona (compuesto 52); (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil ) - ( 7-furan-3-il-2 , 3-dihidro- pirido [2, 3-b] [1, 4 ] oxazin-l-il ] metanona (compuesto 53); 1- (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) -2- (2, 3-dihidro-pirido [ 4 , 3-b] - [1, ] oxazin-4-il) -etanona (compuesto 54); (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - (2, 3-dihidro-4-oxa-l , 9-diaza-fenantren-l-il ) -metanona (compuesto 55); 4- [2- (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) -2-oxo-etil) ] -4H-pirido-[ , 3-b] [1, ] oxazin-3-ona (compuesto 56); 4- ( 3, 5-dibromo-4-metoxi-benzoil ) -4H-pirido [ 4 , 3-b] [1,4] oxazin-3-ona (compuesto 57); (3, 5-dibromo-4-metoxi-fenil) - ( 6-metil-2, 3-dihidro-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-l-il) -metanona (compuesto 58); (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [1, 4 ] oxazin-4 -il ) - (2, 4-dihidroxi-pirimidin-5-il ) -metanona (compuesto 59); (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [1, ] oxazin-4 -il) - (2, 6-dihidro-pirimidin-4-il ) -metanona (compuesto 60); (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - (7-isoquinolin-4-il-2, 3-dihidro-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-l-il ) -metanona (compuesto 61) ; (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil ) - (6, 7-dihidro-pirimido [4, 5-b] -[ 1 , 4 ] oxazin-5-il ) -metanona (compuesto 62); (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil- [7- ( 3-trifluorometil-fenil ) -2, 3-dihidro-pirido [2, 3-b] [ 1 , ] oxazin-l-il ] -metanona (compuesto 63) ; (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - [7- ( 3-fluorometil-fenil ) -2, 3-dihidro-pirido [2, 3-b] [1, ] oxazin-l-il] -metanona (compuesto 64) ; 4- [1- (3, 5-dibromo-4-hidroxi-benzóil ) -2, 3-dihidro-lH-pirido- [2, 3-b] [1, 4] oxazin-7-il] -benzonitrilo (compuesto 65); (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil- [7- (4-trifluorometoxi-fenil) -2 , 3-dihidro-pirido [ 2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-l-il ] -metanona (compuesto 66) ; 1- { 4- [1- ( 3 , 5-dibromo-4-hidroxi—benzoil ) -2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4 ] oxazin-7-il] -fenil } -etanona (compuesto 67),' (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil ) - [7- ( 5-metoxi-piridin-3-il ) -2, 3-dihidro-pirido [2, 3-b] [1, 4 ] oxazin-l-il] -metanona (compuesto 68) ; ( 4-hidroxi-3-trifluorometil-fenil ) - (7-metil-2, 3-dihidro-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-l-il ) -metanona (compuesto 69); (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - [7- ( lH-indol-4-il) -2, 3-dihidro-pirido [ 2 , 3-b] [ 1 , ] oxazin-l-il ] -metanona (compuesto 70); sal de ácido sulfúrico de ( 3 , 5-dibromo-4-hidroxfenil ) - (2 , 3-dihidro-pirido [4 , 3-b] [1, 4] -oxazin-4-il) -metanona (compuesto 71) ; sal de sodio de (2, 6-dibromo-4- (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [ 1 , ] oxazin-4-carbonil ) -fenolato (compuesto 72); sal de potasio de (2, 6-dibromo-4- (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-4-carbonil ) -fenolato (compuesto 73); sal de ácido trifluoroacético de (3, 5-dibromo-4-hidroxi-fenil) - (2, 3-dihidro-pirido [4, 3-b] - [1, 4 ] oxazin-4-il) -metanotiona (compuesto 74); y 1- [1- (3, 5-dibromo-4-hidroxi-berizoil) -2, 3-dihidro-lH-pirido-[2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-7-il ) -pirrolidin-2-ona (compuesto 75). o racemato, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo . método para preparar un compuesto Fórmula II, o racemato, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque comprende las etapas de: a) reducir el compuesto de la Fórmula VII para obtener el compuesto de la Fórmula VI, b) ciclizar el compuesto de la Fórmula VI obtenido con el compuesto de la Fórmula V para obtener el compuesto de la Fórmula IV, y c) enlazar con péptido del compuesto de la Fórmula IV obtenido con el compuesto de la Fórmula III para obt el compuesto de la Fórmula II: [Fórmula II] [Fórmula III] [Fórmula IY1 [Fórmula V] [Fórmula VI] en donde, en las Fórmulas II a VII, Xi, X2, X3, i, R2, R3, R4, 5, R6/ 7Í Re y Y son los mismos como se definieron en la reivindicación 1, y Z representa un grupo saliente reactivo. 19. Un método para preparar un compuesto de la Fórmula II, o racemato, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque comprende las etapas de: a) halogenar el compuesto de la Fórmula VII para obtener el compuesto de la Fórmula X y luego hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula X obtenido con el compuesto de la Fórmula IX para obtener el compuesto de la Fórmula VIII, o conducir una reacción Mitsunobu del compuesto de la Fórmula VII y el compuesto de la Fórmula IX para obtener el compuesto de la Fórmula VIII, b) ciclizar el compuesto de la Fórmula VIII para obtener el compuesto de la Fórmula IV, y c) enlazar con péptido del compuesto de la Fórmula IV obtenido con el compuesto de la Fórmula III para obtener el compuesto de la Fórmula II: [Fórmula II] [Fórmula III] [Fórmula VIH] [Fórmula IX] [Fórmula VII] en donde, en las Fórmulas II a X, Xi 2/ 3 Ri/ R2 R3f R / R5, 6 R7 8 y Y son los mismos como se definieron en la reivindicación 1, R12 es un sustituyente no de hidrógeno, y R13 representa un grupo saliente reactivo. 20. Un método para preparar un compuesto de la Fórmula XI, o raceraato, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque comprende la etapa de hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula II con el reactivo de Lawesson: [Fórmula XI] [Fórmula II] en donde, en las Fórmulas II y XI, Xií 2, X3, Ri, 2, R3, , R5, 6, 7, Re y Y son los mismos con se definieron en la reivindicación 1. método para preparar un compuesto de la Fórmula XII, o racemato, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque comprende la etapa de enlazar la amida del compuesto de la Fórmula IV con el compuesto de la XIII en la presencia de la base : [Fórmula XII] [Fórmula XIII] [Fórmula Rl en donde, en las Fórmulas IV, XII y XIII, Xi, X2, X3, Ri; R2, R3, R , R5, Re y Y son los mismos con se definieron en la reivindicación 1. Z representa un grupo saliente reactivo. 22. Un método para preparar un compuesto de la Fórmula XIV, o racemato, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque comprende la etapa de alquilar el compuesto de la Fórmula IV con el compuesto de la Fórmula XV en la presencia de la base: [Fórmula XIV] [Fórmula XV] (Fórmula IV] en donde, en las Fórmulas IV a XV, Xi/ ~&3? ir R2 3> R4 R6 R7 e y Y son los mismos con se definieron en la reivindicación 1. Z representa un grupo saliente reactivo, y cada uno de R5' , Re' , R7' y e' puede ser el mismo o diferente y es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; hidroxi; alquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido; haloalquilo de C1-C6 no sustituido o sustituido; alcoxi de Ci-C6 no sustituido o sustituido; haloalcoxi de C1-C6 no sustituido o sustituido; alcanoilo de C2-C7 no sustituido o sustituido; halógeno; fenilo no sustituido o sustituido; ciano; nitro; amino; y grupo de ácido carboxilico; o R5' y Re' junto con el átomo de carbono al cual están unidos pueden formar un grupo carbonilo (C=0) o grupo tioxo (C=S) , o R7' y Re' junto con el átomo de carbono al cual están unidos pueden formar un grupo carbonilo (C=0) o grupo tioxo (C=S) . 23. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva del compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 o racemato, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como el ingrediente activo, y portador farmacéuticamente aceptable. 24. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque es para el tratamiento o profilaxis de hiperuricemia, enfermedad de gota, nefritis, falla renal crónica, nefrolitiasis, uremia, urolitiasis, o enfermedad asociada con el ácido úrico. 25. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque la enfermedad de gota es artritis de gota aguda, artritis de gota crónica, tofos o nefrosis de gota. 26. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque la enfermedad asociada con el ácido úrico es hiperlipidemia, enfermedad del corazón isquémico, infarto al miocardio, infarto cerebral, enfermedad cerebrovascular, diabetes o hipertensión. 27. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque se formula para la administración oral.