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DE60210093T2 - Beta-amino-tetrahydroimidazo(1,2-a)pyrazine und -tetrahydrotriazolo(4,3-a)pyrazine als dipeptidyl peptidase inhibitoren zur behandlung oder prevention von diabetes - Google Patents

Beta-amino-tetrahydroimidazo(1,2-a)pyrazine und -tetrahydrotriazolo(4,3-a)pyrazine als dipeptidyl peptidase inhibitoren zur behandlung oder prevention von diabetes Download PDF

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DE60210093T2
DE60210093T2 DE60210093T DE60210093T DE60210093T2 DE 60210093 T2 DE60210093 T2 DE 60210093T2 DE 60210093 T DE60210093 T DE 60210093T DE 60210093 T DE60210093 T DE 60210093T DE 60210093 T2 DE60210093 T2 DE 60210093T2
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DE
Germany
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compound
pharmaceutically acceptable
group
alkyl
agonists
Prior art date
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Application number
DE60210093T
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English (en)
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DE60210093D1 (de
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D. Scott Rahway EDMONDSON
H. Michael Rahway FISHER
Dooseop Rahway KIM
Malcolm Rahway MACCOSS
R. Emma Rahway PARMEE
E. Ann Rahway WEBER
Jinyou Rahway XU
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
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Publication date
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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Diabetes bezeichnet einen Erkrankungsprozeß, der von mehreren ursächlichen Faktoren herrührt und sich durch erhöhte Plasmaglucosespiegel oder Hyperglykämie während des nüchternen Zustandes oder nach der Verabreichung von Glucose während eines oralen Glucosetoleranztests auszeichnet. Eine persistente oder nichtbekämpfte Hyperglykämie ist mit einer erhöhten und vorzeitigen Morbidität und Mortalität verbunden. Oft ist eine abnormale Glucosehomöostase sowohl direkt als auch indirekt mit Veränderungen des Lipid-, Lipoprotein- und Apolipoprotein-Stoffwechsels und mit anderen metabolischen und hämodynamischen Erkrankungen verbunden. Daher besteht für Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus ein besonders großes Risiko für makrovaskuläre und mikrovaskuläre Komplikationen, einschließlich koronarer Herzerkrankung, Apoplexie, peripherer vaskulärer Erkrankung, Hypertension, Nephropathie, Neuropathie und Retinopathie. Daher ist die therapeutische Bekämpfung von Glucosehomöostase, Lipidstoffwechsel und Hypertension für die klinische Handhabung und Behandlung von Diabetes mellitus von entscheidender Bedeutung.
  • Es existieren zwei allgemein anerkannte Formen von Diabetes. Bei dem Typ-1-Diabetes oder insulinabhängigen Diabetes mellitus (IDDM) produzieren die Patienten wenig oder kein Insulin, das Hormon, das die Glucoseverwertung steuert. Bei dem Typ-2-Diabetes oder nichtinsulinabhängigen Diabetes mellitus (NIDDM) besitzen die Patienten oft Plasmainsulinspiegel, die denen von nichtdiabetischen Subjekten entsprechen oder sogar höher sind; diese Patienten haben jedoch eine Resistenz gegenüber der insulinstimulierenden Wirkung auf den Glucose- und Lipidmetabolismus in den großen insulinempfindlichen Geweben, welche Muskel-, Leber- und Fettgewebe sind, entwickelt, und die Plasmainsulinspiegel sind, obwohl erhöht, nicht ausreichend, um die ausgeprägte Insulinresistenz zu bewältigen.
  • Die Insulinresistenz ist nicht in erster Linie die Folge einer verringerten Anzahl von Insulinrezeptoren, sondern ist die Folge eines Post-Insulinrezeptorbindungsdefekts, der noch nicht aufgeklärt ist. Diese Resistenz gegenüber der Insulinempfindlichkeit führt zu einer ungenügenden Insulinaktivierung der Glucoseaufnahme, -oxidation und -speicherung im Muskel und zu einer unzureichenden Insulinhemmung der Lipolyse im Fettgewebe und der Glucoseerzeugung und -sekretion in der Leber.
  • Die zur Verfügung stehenden Behandlungen für Typ-2-Diabetes, die sich über viele Jahre hinweg nicht wesentlich geändert haben, sind mit bekannten Einschränkungen behaftet. Obwohl Sport und die Senkung der Kalorieneinnahme bei der Nahrungsaufnahme den diabetischen Zustand dramatisch verbessern, ist die Compliance bei dieser Behandlung aufgrund von fest verwurzelten sitzenden Lebensweisen und übermäßigem Nahrungsmittelverzehr, insbesondere von sehr fettreicher Nahrung, die große Mengen an gesättigtem Fett enthält, sehr gering. Die Erhöhung des Plasmainsulinspiegels durch Verabreichung von Sulfonylharnstoffen (z.B. Tolbutamid, Glipizid) oder Meglitinid, welche die pankreatischen β-Zellen dazu anregen, mehr Insulin auszuscheiden, und/oder die Injektion von Insulin, nachdem Sulfonylharnstoffe oder Meglitinid unwirksam geworden sind, kann zu Insulinkonzentrationen führen, die hoch genug sind, um die sehr insulinresistenten Gewebe zu stimulieren. Die Verabreichung von Insulin oder Insulinsekretagoga (Sulfonylharnstoffe oder Meglitinid) kann jedoch zu gefährlich niedrigen Plasmaglucosespiegeln führen, und aufgrund der noch höheren Plasmainsulinspiegel kann eine Steigerung der Insulinresistenz auftreten. Die Biguanide erhöhen die Insulinempfindlichkeit, was zu einer gewissen Korrektur von Hyperglykämie führt. Die beiden Biguanide Phenformin und Metformin können jedoch Lactatazidose und Übelkeit/Diarrhö hervorrufen. Metformin hat weniger Nebenwirkungen als Phenformin und wird oft zur Behandlung von Typ-2-Diabetes verschrieben.
  • Die Glitazone (d.h. 5-Benzylthiazolidin-2,4-dione) sind eine vor kurzem beschriebene Klasse von Verbindungen mit einem Potential zur Linderung vieler Symptome von Typ-2-Diabetes. Diese Mittel steigern die Insulinempfindlichkeit im Muskel-, Leber- und Fettgewebe bei mehreren Typ-2-Diabetes-Tiermodellen deutlich, was zu einer teilweisen oder vollständigen Korrektur der erhöhten Glucoseplasmaspiegel führt, ohne daß Hypoglykämie auftritt. Die Glitazone, die derzeit auf dem Markt sind, sind Agonisten der peroxisom-proliferator-aktivierten Rezeptoren (PPAR), hauptsächlich der PPAR-gamma-Unterart. Man nimmt an, daß PPAR-gamma-Antagonisten für die bei den Glitazonen beobachtete verbesserte Insulinempfindlichkeit verantwortlich sind. Neuere PPAR-Agonisten, die für die Behandlung von Typ-II-Diabetes getestet werden, sind Agonisten der alpha-, gamma- oder delta-Unterart oder einer Kombination davon, und in vielen Fällen sind sie von den Glitazonen chemisch verschieden (d.h. sie sind keine Thiazolidindione). Bei einigen Glitazonen, wie z.B. bei Troglitazon, traten schwere Nebenwirkungen (z.B. Lebertoxizität) auf.
  • Weitere Verfahren zur Behandlung der Erkrankung werden noch untersucht. Neue biochemische Wege, die kürzlich vorgestellt wurden oder noch in der Entwicklung stehen, sind u.a. die Behandlung mit alpha-Glucosidase-Inhibitoren (z.B. Acarbose) und Proteintyrosinphosphatase-1B(PTP-1B)-Inhibitoren.
  • Verbindungen, die Inhibitoren des Dipeptidylpeptidase-IV-Enzyms sind, werden ebenfalls als Arzneistoffe, die bei der Behandlung von Diabetes und speziell Typ-2-Diabetes geeignet sein können, untersucht. Siehe zum Beispiel WO 97/40832, WO 98/19998, US-Patent Nr. 5 939 560, Bioorg. Med. Chem. Lett., 6(10), 1163-1166 (1996) und Bioorg. Med. Chem. Lett., 6(22), 2745-2748 (1996). Die Eignung von DP-IV-Inhibitoren bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes beruht auf der Tatsache, daß DP-IV in vivo leicht Glucagon-like Peptid-1 (GLP-1) und Gastric Inhibitory Peptid (GIP) deaktiviert. GLP-1 und GIP sind Inkretine und werden erzeugt, wenn Nahrungsmittel konsumiert werden. Die Inkretine stimulieren die Insulinproduktion. Die Inhibierung von DP-IV führt zu einer verringerten Deaktivierung der Inkretine, und dies wiederum führt zu einer erhöhten Wirksamkeit der Inkretine bei der Stimulierung der Insulinproduktion durch die Bauchspeicheldrüse. Die DP-IV-Inhibierung führt daher zu einem erhöhten Seruminsulinspiegel. Da die Inkretine vom Körper nur erzeugt werden, wenn Nahrungsmittel konsumiert werden, ist vorteilhafterweise nicht zu erwarten, daß der Insulinspiegel zu unangemessenen Zeiten, wie z.B. zwischen den Mahlzeiten, erhöht wird, was zu einem übermäßig niedrigen Blutzucker führen kann (Hypoglykämie). Es wird daher angenommen, daß die Inhibierung von DP-IV das Insulin erhöhen wird, ohne das Risiko von Hypoglykämie zu erhöhen, welches eine mit der Verwendung von Insulinsekretagoga verbundene gefährliche Nebenwirkung ist.
  • DP-IV-Inhibitoren können auch andere therapeutische Nutzen haben, wie es hierin erörtert wird. DP-IV-Inhibitoren wurden bislang nicht ausgiebig untersucht, insbesondere auf ihre Eignungen anders als für Diabetes. Neue Verbindungen sind erforderlich, damit verbesserte DP-IV-Inhibitoren zur Behandlung von Diabetes und möglicherweise anderen Erkrankungen und Zuständen gefunden werden können.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die Inhibitoren des Dipeptidylpeptidase-IV-Enzyms ("DP-IV-Inhibitoren") sind und die sich zur Behandlung oder Prävention von Erkrankungen, bei denen das Dipeptidylpeptidase-IV-Enzym beteiligt ist, wie z.B. Diabetes und insbesondere Typ-2-Diabetes, eignen. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, und die Verwendung dieser Verbindungen und Zusammensetzungen bei der Prävention oder Behandlung solcher Erkrankungen, bei denen das Dipeptidylpeptidase-IV-Enzym beteiligt ist.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I:
    Figure 00040001
    wobei:
    Ar Phenyl ist, das unsubstituiert oder mit 1-5 R3 substituiert ist, wobei R3 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (1) Halogen,
    • (2) C1-6 Alkyl, das linear oder verzweigt ist und unsubstituiert oder mit 1-5 Halogenen substituiert ist,
    • (3) OC1-6 Alkyl, das linear oder verzweigt ist und unsubstituiert oder mit 1-5 Halogenen substituiert ist, und
    • (4) CN,
    X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (1) N und
    • (2) CR2,
    R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (1) Wasserstoff,
    • (2) CN,
    • (3) C1-10-Alkyl, das linear oder verzweigt ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-5 Halogenen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CN, OH, R4, OR4, NHSO2R4, SO2R4, CO2H und CO2C1-6-Alkyl, wobei das CO2C1-6-Alkyl linear oder verzweigt ist,
    • (4) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CN, OH, R4, OR4, NHSO2R4, SO2R4, CO2H und CO2C1-6-Alkyl, wobei das CO2C1-6 Alkyl linear oder verzweigt ist, und
    • (5) einem 5- oder 6gliedrigen Heterocyclus, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und 1-4 Heteroatome enthält, unabhängig ausgewählt aus N, S und O, wobei der Heterocyclus unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Oxo, OH, Halogen, C1-6-Alkyl und OC1-6-Alkyl, wobei das C1-6Alkyl und OC1-6 Alkyl linear oder verzweigt und gegebenenfalls mit 1-5 Halogenen substituiert sind,
    R4 C1-6Alkyl ist, das linear oder verzweigt ist und unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-5 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CO2H und CO2C1-6Alkyl, wobei das CO2C1-6Alkyl linear oder verzweigt ist,
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon und einzelne Diastereomere davon.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt Verbindungen der Formel Ia:
    Figure 00050001
    wobei X, Ar und R1 wie hierin definiert sind,
    und pharmazeutisch annehmbare Salze und einzelne Diastereomere davon.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt Verbindungen der Formel Ib:
    Figure 00050002
    wobei Ar und R1 wie hierin definiert sind,
    und pharmazeutisch annehmbare Salze und einzelne Diastereomere davon.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt Verbindungen der Formel Ic:
    Figure 00060001
    wobei Ar, R1 und R2 wie hierin definiert sind,
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon und einzelne Diastereomere davon.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, daß Ar Phenyl ist, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-5 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (1) Fluor,
    • (2) Brom und
    • (3) CF3.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es besonders bevorzugt, daß Ar ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (1) Phenyl,
    • (2) 2-Fluorphenyl,
    • (3) 3,4-Difluorphenyl,
    • (4) 2,5-Difluorphenyl,
    • (5) 2,4,5-Trifluorphenyl,
    • (6) 2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl und
    • (7) 4-Brom-2,5-difluorphenyl.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, daß R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (1) Wasserstoff und
    • (2) C1-6-Alkyl, das linear oder verzweigt ist und das unsubstituiert oder mit Phenyl oder 1-5 Fluor substituiert ist.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es besonders bevorzugt, daß R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (1) Wasserstoff,
    • (2) Methyl,
    • (3) Ethyl,
    • (4) CF3,
    • (5) CH2CF3,
    • (5) CF2CF3,
    • (6) Phenyl und
    • (7) Benzyl.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es besonders bevorzugt, daß R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (1) Wasserstoff,
    • (2) Methyl,
    • (3) Ethyl,
    • (4) CF3 und
    • (5) CH2CF3.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es ganz besonders bevorzugt, daß R1 Wasserstoff oder CF3 ist.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, daß R2 ausgewählt ist aus:
    • (1) Wasserstoff,
    • (2) C1-6-Alkyl, das linear oder verzweigt ist und das unsubstituiert oder mit 1-5 Fluor substituiert ist, und
    • (3) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Fluor, OCH3 und OCF3.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es besonders bevorzugt, daß R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    • (1) Wasserstoff,
    • (2) Methyl,
    • (3) Ethyl,
    • (4) CF3,
    • (5) CH2CF3,
    • (5) CF2CF3,
    • (6) Phenyl,
    • (7) (4-Methoxy)phenyl,
    • (8) (4-Trifluormethoxy)phenyl,
    • (9) 4-Fluorphenyl und
    • (10) 3,4-Difluorphenyl.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es ganz besonders bevorzugt, daß R2 CF3 oder CF2CF3 ist.
  • Bei der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, daß R3 F, Br oder CF3 ist.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ein oder mehrere Asymmetriezentren besitzen und daher als Racemate und racemische Mischungen, einzelne Enantiomere, Diastereomerenmischungen und einzelne Diastereomere auftreten. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben 1 Asymmetriezentrum am beta-Kohlenstoffatom. Weitere Asymmetriezentren können vorhanden sein, in Abhängigkeit von der Beschaffenheit der verschiedenen Substituenten am Molekül. Jedes solche Asymmetriezentrum wird unabhängig zwei optische Isomere erzeugen, und alle möglichen optischen Isomere und Diastereomere im Gemisch und als reine oder teilgereinigte Verbindungen sollen vom Umfang dieser Erfindung umfaßt sein. Die vorliegende Erfindung soll alle solchen isomeren Formen dieser Verbindungen umfassen.
  • Einige der hierin beschriebenen Verbindungen enthalten olefinische Doppelbindungen und sollen, sofern nichts anderes angegeben ist, sowohl E- als auch Z-Strukturisomere umfassen.
  • Einige der hierin beschriebenen Verbindungen können als Tautomere existieren, die verschiedene Wasserstoffverknüpfungspunkte, begleitet von einer oder mehreren Doppelbindungsverschiebungen, besitzen. Zum Beispiel sind ein Keton und dessen Enol-Form Keto-Enol-Tautomere. Die einzelnen Tautomere sowie Mischungen davon sind von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfaßt.
  • Formel I zeigt die Struktur der Klasse von Verbindungen ohne bevorzugte Stereochemie. Formel Ia zeigt die bevorzugte Stereochemie am Kohlenstoffatom, das an die Amingruppe der beta-Aminosäure, aus der diese Verbindungen erzeugt werden, gebunden ist.
  • Die unabhängigen Synthesen dieser Diastereomere oder ihre chromatographischen Trennungen können wie im Stand der Technik bekannt durch geeignete Modifizierung der hierin offenbarten Verfahren durchgeführt werden. Ihre absolute Stereochemie kann durch Röntgenkristallographie von kristallinen Produkten oder kristallinen Zwischenprodukten, die, falls nötig, mit einem Reagenz, das ein Asymmetriezentrum bekannter absoluter Konfiguration enthält, derivatisiert sind, ermittelt werden.
  • Falls erwünscht, können racemische Mischungen der Verbindungen so getrennt werden, daß die einzelnen Enantiomere isoliert werden. Die Trennung kann durch im Stand der Technik gut bekannte Verfahren durchgeführt werden, wie z.B. durch Kupplung einer racemischen Mischung aus Verbindungen an eine enantiomerenreine Verbindung, um eine diastereomere Mischung zu bilden, gefolgt von der Auftrennung der einzelnen Diastereomere durch Standardverfahren, wie z.B. durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie. Die Kupplungsreaktion ist oft die Bildung von Salzen unter Verwendung einer enantiomerenreinen Säure oder Base. Die diastereomeren Derivate können dann durch Abspaltung des zugegebenen chiralen Restes in die reinen Enantiomere umgewandelt werden. Die racemische Mischung der Verbindungen kann auch direkt durch chromatographische Verfahren unter Verwendung chiraler stationärer Phasen aufgetrennt werden, wobei diese Verfahren im Stand der Technik gut bekannt sind.
  • Alternativ kann jedes beliebige Enantiomer einer Verbindung durch stereoselektive Synthese unter Verwendung optisch reiner Ausgangsmaterialien oder Reagenzien bekannter Konfiguration durch im Stand der Technik gut bekannte Verfahren erhalten werden.
  • Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" bedeutet Salze, die von pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Basen oder Säuren, einschließlich anorganischer oder organischer Basen und anorganischer oder organischer Säuren, hergestellt worden sind. Von anorganischen Basen hergeleitete Salze sind u.a. Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(II)-, Eisen(III)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(III)-, Mangan(II)-, Kalium-, Natrium-, Zinksalze und dergleichen. Besonders bevorzugt sind die Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Kalium- und Natriumsalze. Salze in fester Form können in mehr als einer Kristallstruktur existieren und können auch in Form von Hydraten vorliegen. Von pharmazeutisch annehmbaren organischen nichttoxischen Basen hergeleitete Salze sind u.a. Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, einschließlich natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine und basischer Ionenaustauschharze, wie z.B. Arginin, Betain, Koffein, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Isopropylamin, Lysin, Methylglucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tromethamin und dergleichen.
  • Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung basisch ist, können ihre Salze aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säuren, einschließlich anorganischer und organischer Säuren, hergestellt werden. Solche Säuren sind u.a. Essig-, Benzolsulfon-, Benzoe-, Camphersulfon-, Citronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glutam-, Bromwasserstoff-, Salz-, Isethion-, Milch-, Malein-, Äpfel-, Mandel-, Methansulfon-, Schleim-, Salpeter-, Pamoa-, Pantothen-, Phosphor-, Succin-, Schwefel-, Wein-, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Besonders bevorzugt sind Citronen-, Bromwasserstoff-, Salz-, Malein-, Phosphor-, Schwefel- und Weinsäure.
  • Man wird verstehen, daß, so wie hier verwendet, Verweise auf die Verbindungen der Formel I auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen sollen.
  • Wie die Fachleute wissen, soll Halo oder Halogen, wie es hier verwendet wird, u.a. Fluor, Chlor, Brom und Iod umfassen. Ähnlich ist C1-8, wie in C1-8-Alkyl, so definiert, daß es die Gruppe mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffe in einer linearen oder verzweigten Anordnung bezeichnet, so daß C1-8-Alkyl speziell Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und Octyl umfaßt. Ähnlich ist Co wie in C0-Alkyl so definiert, daß es die Gegenwart einer direkten kovalenten Bindung bezeichnet. Eine Gruppe, die als unabhängig substituiert mit Substituenten bezeichnet wird, kann unabhängig substituiert sein mit mehreren solchen Substituenten. Die Bezeichnung "Heterocyclus", so wie sie hier verwendet wird, soll 5- oder 6gliedrige Ringsysteme umfassen, die in der folgenden Auflistung enthalten sind: Benzimidazolyl, Benzodioxanyl, Benzofuranyl, Benzopyrazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Benzothiophenyl, Benzoxadiazolyl, Benzoxazolyl, Carbazolyl, Carbolinyl, Chromanyl, Cinnolinyl, Furanyl, Imidazolyl, Indolinyl, Indolyl, Indolazinyl, Indazolyl, Isobenzofuranyl, Isoindolyl, Isochinolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Naphthyridinyl, Oxadiazolyl, Oxazolyl, Pyrazinyl, Pyrazolyl, Pyridopyridinyl, Pyridazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Thiazolidinyl, Thiazolyl, Thienyl, Triazolyl, Azetidinyl, 1,4-Dioxanyl, Hexahydroazepinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Dihydrobenzimidazolyl, Dihydrobenzofuranyl, Dihydrobenzothiophenyl, Dihydrobenzoxazolyl, Dihydrofuranyl, Dihydroimidazolyl, Dihydroindolyl, Dihydroisooxazolyl, Dihydroisothiazolyl, Dihydrooxadiazolyl, Dihydrooxazolyl, Dihydropyrazinyl, Dihydropyrazolyl, Dihydropyridinyl, Dihydropyrimidinyl, Dihydropyrrolyl, Dihydrochinolinyl, Dihydrotetrazolyl, Dihydrothiadiazolyl, Dihydrothiazolyl, Dihydrothienyl, Dihydrotriazolyl, Dihydroazetidinyl, Methylendioxybenzoyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroimidazolyl, Tetrahydroisochinolinyl und Tetrahydrothienyl.
  • Beispielhaft für die Erfindung ist die Verwendung der in den Beispielen und hierin offenbarten Verbindungen.
  • Spezielle Verbindungen innerhalb der vorliegenden Erfindung sind u.a. eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den in den folgenden Beispielen offenbarten Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon und einzelnen Diastereomeren davon.
  • Die vorliegenden Verbindungen eignen sich bei einem Verfahren zur Inhibierung des Dipeptidylpeptidase-IV-Enzyms bei einem Patienten, wie z.B. einem Säuger, der eine solche Inhibierung benötigt, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung. Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung der hierin offenbarten Verbindungen als Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase-IV-Enzymwirkung.
  • Zusätzlich zu Primaten, wie z.B. Menschen, kann eine Reihe von anderen Säugern gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung behandelt werden. Zum Beispiel können Säuger, einschließlich, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Kühe, Schafe, Ziegen, Pferde, Hunde, Katzen, Meerschweinchen, Ratten oder andere Rinder-, Schaf-, Pferde-, Hunde-, Katzen-, Nager- oder Mäusearten, behandelt werden. Das Verfahren kann jedoch auch bei anderen Spezies angewandt werden, wie z.B. bei Vogelarten (z.B. Hühnern).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von Dipeptidylpeptidase-IV-Enzymwirkung bei Menschen und Tieren, umfassend die Kombination einer Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel.
  • Das bei den vorliegenden Verfahren behandelte Subjekt ist im allgemeinen ein Säuger, vorzugsweise ein Mensch, der männlich oder weiblich ist, bei dem eine Inhibierung der Dipeptidylpeptidase-IV-Enzymaktivität erwünscht ist. Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" bedeutet die Menge der betreffenden Verbindung, die eine biologische oder medizinische Reaktion eines Gewebes, Systems, Tieres oder Menschen hervorruft, die von dem Forscher, Tierarzt, Arzt oder einem anderen Kliniker gewünscht wird.
  • Die Bezeichnung "Zusammensetzung", wie sie hier verwendet wird, soll ein Produkt umfassen, das die angegebenen Wirkstoffe in den angegebenen Mengen enthält, sowie ein beliebiges Produkt, das direkt oder indirekt aus der Kombination der angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengen resultiert. Eine solche Bezeichnung in bezug auf eine pharmazeutische Zusammensetzung soll ein Produkt umfassen, das den/die Wirkstoff(e) und den/die inerten Bestandteil(e), der/die den Träger bildet/bilden, sowie jedes beliebige Produkt, das direkt oder indirekt aus der Kombination, Komplexierung oder Aggregation von beliebigen zwei oder mehreren der Bestandteile oder aus der Dissoziation von einem oder mehreren der Bestandteile oder aus anderen Arten von Reaktionen oder Wechselwirkungen von einem oder mehreren der Bestandteile entsteht. Demgemäß umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung jede beliebige Zusammensetzung, die durch Vermischen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers erhalten wird. Mit "pharmazeutisch annehmbar" ist gemeint, daß der Träger, das Verdünnungsmittel oder der Hilfsstoff mit den anderen Bestandteilen der Formulierung verträglich sein muß und für dessen Empfänger nicht schädlich sein darf.
  • Die Bezeichnungen "Verabreichung von" und/oder "Verabreichen einer" Verbindung sollten so aufgefaßt werden, daß sie das Bereitstellen einer Verbindung der Erfindung oder eines Prodrugs einer Verbindung der Erfindung einem Individuum, das eine Behandlung benötigt, bedeuten.
  • Der Nutzen der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung als Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase-IV-Enzymwirkung kann durch im Stand der Technik bekannte Verfahren gezeigt werden. Inhibierungskonstanten werden wie folgt bestimmt. Ein kontinuierlicher fluorimetrischer Test wurde mit dem Substrat Gly-Pro-AMC entwickelt, welches durch DP-IV gespalten wird, um die fluoreszierende AMC-Abgangsgruppe freizusetzen. Die kinetischen Parameter, die diese Reaktion beschreiben, sind wie folgt: Km = 50 μM; kkat = 75 s–1; kkat/Km = 1,5 × 106 M–1s–1. Eine typische Reaktion enthält etwa 50 pM Enzym, 50 μM Gly-Pro-AMC und Puffer (100 mM HEPES, pH 7,5, 0,1 mg/ml BSA) in einem Gesamtreaktionsvolumen von 100 μl. Die Freisetzung von AMC wird kontinuierlich in einem Plattenfluorometer mit 96 Vertiefungen unter Verwendung einer Anregungswellenlänge von 360 nm und einer Emissionswellenlänge von 460 nm beobachtet. Unter diesen Bedingungen werden etwa 0,8 μM AMC in 30 Minuten bei 25°C erzeugt. Sofern nichts anderes angegeben ist, war das bei diesen Untersuchungen verwendete Enzym lösliches (die Transmembrandomäne und die zytoplasmische Verlängerung ausgenommen) menschliches Protein, das in einem Baculovirusexpressionssystem (Bac-To-Bac, Gibco BRL) erzeugt wurde. Die kinetischen Konstanten für die Hydrolyse von Gly-Pro-AMC und GLP-1 stimmten mit den Literaturwerten für das native Enzym überein. Zur Messung der Dissoziationskonstanten für Verbindungen wurden Lösungen des Inhibitors in DMSO zu Reaktionen, die Enzym und Substrat enthielten, zugegeben (die letztliche DMSO-Konzentration beträgt 1%). Alle Versuche wurden bei Raumtemperatur unter Verwendung der oben beschriebenen Standard-Reaktionsbedingungen durchgeführt. Zur Ermittlung der Dissoziationskonstanten (Ki) wurden die Reaktionsgeschwindigkeiten durch nichtlineare Regression an die Michaelis-Menton-Gleichung für kompetitive Inhibierung angepaßt. Die bei der Reproduktion der Dissoziationskonstanten erhaltenen Fehler sind typischerweise weniger als zweifach.
  • Speziell hatten die Verbindungen der folgenden Beispiele eine Aktivität bei der Inhibierung des Dipeptidylpeptidase-IV-Enzyms bei den obengenannten Tests von im allgemeinen einem IC50-Wert von weniger als etwa 1 μM. Ein solches Ergebnis ist ein Beweis für die intrinsische Aktivität der Verbindungen bei der Verwendung als Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase-IV-Enzymwirkung.
  • Das Dipeptidylpeptidase-IV-Enyzm (DP-IV) ist ein Zelloberflächenprotein, das mit vielerlei biologischen Funktionen in Zusammenhang gebracht wurde. Es hat eine breite Gewebeverteilung (Darm, Niere, Leber, Bauchspeicheldrüse, Plazenta, Thymus, Milz, Epithelzellen, Gefäßendothel, Lymph- und myeloische Zellen, Serum) und ausgeprägte Gewebe- und Zelltypexpressionsgrade. DP-IV ist identisch mit dem T-Zellen-Aktivierungsmarker CD26, und es kann eine Reihe von immunregulatorischen, endokrinen und neurologischen Peptiden in vitro spalten. Dies legte eine mögliche Rolle für diese Peptidase bei einer Reihe von Erkrankungsprozessen bei Menschen oder anderen Spezies nahe.
  • Demgemäß sind die vorliegenden Verbindungen bei einem Verfahren zur Prävention oder Behandlung der folgenden Erkrankungen, Störungen oder Zustände geeignet.
  • Typ-II-Diabetes und verwandte Störungen: Es ist gut bekannt, daß die Inkretine GLP-1 und GIP rasch in vivo durch DP-IV deaktiviert werden. Untersuchungen an Mäusen mit DP-IV(-/-)-Mangel und erste klinische Tests zeigen, daß die DP-IV-Inhibierung die Gleichgewichtskonzentrationen von GLP-1 und GIP erhöht, was zu einer verbesserten Glucosetoleranz führt. Durch die Analogie zu GLP-1 und GIP ist es wahrscheinlich, daß andere Peptide der Glucagonfamilie, die bei der Glucoseregulierung beteiligt sind, ebenfalls durch DP-IV deaktiviert werden (z.B. PACAP, Glucagon). Die Deaktivierung dieser Peptide durch DP-IV kann auch bei der Glucosehomöostase eine Rolle spielen.
  • Die DP-IV-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung können daher bei der Behandlung von Typ-II-Diabetes und bei der Behandlung und Prävention der zahlreichen Zustände, die Typ-11-Diabetes oftmals begleiten, einschließlich metabolischem Syndrom X, reaktiver Hypoglykämie und diabetischer Dyslipidämie, geeignet sein. Fettleibigkeit, wie sie nachstehend erörtert wird, ist ein weiterer Zustand, der oft bei Typ-11-Diabetes zu finden ist, welcher auf die Behandlung mit den Verbindungen dieser Erfindung ansprechen kann.
  • Die folgenden Erkrankungen, Störungen und Zustände sind mit Typ-2-Diabetes verbunden, und daher können einige oder alle davon durch Behandlung mit den Verbindungen dieser Erfindung behandelt, bekämpft oder in manchen Fällen verhindert werden: (1) Hyperglykämie, (2) niedrige Glukosetoleranz, (3) Insulinresistenz, (4) Fettleibigkeit, (5) Lipidstörungen, (6) Dyslipidämie, (7) Hyperlipidämie, (8) Hypertriglyceridämie, (9) Hypercholesterinämie, (10) niedrige HDL-Spiegel, (11) hohe LDL-Spiegel, (12) Atherosklerose und deren Folgekrankheiten, (13) vaskuläre Restenose, (14) Colon irritabile, (15) entzündliche Darmerkrankung, einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, (16) andere Entzündungszustände, (17) Pankreatitis, (18) abdominale Fettleibigkeit, (19) neurodegenerative Erkrankung, (20) Retinopathie, (21) Nephropathie, (22) Neuropathie, (23) Syndrom X, (24) Eierstock-Hyperandrogenismus (polyzystisches Ovarialsyndrom) und andere Störungen, bei denen die Insulinresistenz eine Komponente ist.
  • Fettleibigkeit: DP-IV-Inhibitoren können zur Behandlung von Fettleibigkeit geeignet sein. Dies basiert auf den beobachteten inhibitorischen Wirkungen von GLP-1 und GLP-2 auf die Nahrungsmittelaufnahme und die Magenentleerung. Die exogene Verabreichung von GLP-1 bei Menschen verringert die Nahrungsmittelaufnahme deutlich und verlangsamt die Magenentleerung (Am. J. Physiol. 277, R910-R916 (1999)). Die ICV-Verabreichung von GLP-1 bei Ratten und Mäusen hat ebenfalls deutliche Auswirkungen auf die Nahrungsaufnahme (Nature Medicine 2, 1254-1258 (1996)). Diese Inhibierung der Nahrungsaufnahme wird bei GLP-1R(-/-)-Mäusen nicht beobachtet, was zeigt, daß diese Wirkungen durch GLP-1-Rezeptoren im Gehirn vermittelt werden. Durch die Analogie zu GLP-1 ist es wahrscheinlich, daß GLP-2 ebenfalls durch DP-IV reguliert wird. Die ICV-Verabreichung von GLP-2- inhibiert ebenfalls die Nahrungsaufnahme, analog zu den mit GLP-1- beobachteten Wirkungen (Nature Medicine 6, 802-807 (2000)).
  • Wachstumshormonmangel: Die DP-IV-Inhibierung kann zur Behandlung von Wachstumshormonmangel geeignet sein, basierend auf der Hypothese, daß Somatostatin (GRF), ein Peptid, das die Freisetzung von Wachstumshormon aus dem Hypophysenvorderlappen stimuliert, durch das DP-IV-Enzym in vivo gespalten wird (WO 00/56297). Die folgenden Daten liefern den Beweis, daß GRF ein endogenes Substrat ist: (1) GRF wird in vitro wirksam gespalten, um das inaktive Produkt GRF[3-44] zu erzeugen (BBA 1122, 147-153 (1992)); (2) GRF wird in Plasma rasch zu GRF[3-44] zersetzt, dies wird durch den DP-IV-Inhibitor Diprotin A verhindert, und (3) GRF[3-44] findet sich im Plasma eines mit menschlichem GRF transgenischem Schwein (J. Clin. Invest. 83, 1533-1540 (1989)). Daher können DP-IV-Inhibitoren für das gleiche Spektrum an Indikationen geeignet sein, wie sie im Falle von Wachstumshormonsekretagoga erwägt werden.
  • Darmverletzung: Die Möglichkeit der Verwendung von DP-IV-Inhibitoren zur Behandlung von Darmverletzung legen die Ergebnisse von Untersuchungen nahe, die zeigen, daß Glucagon-like Peptid-2 (GLP-2), ein wahrscheinlich endogenes Substrat für DP-IV, trophische Wirkungen auf das Darmepithel aufweisen kann (Regulatory Peptides 90, 27-32 (2000)). Die Verabreichung von GLP-2 führt zu einer erhöhten Dünndarmmasse bei Nagern und schwächt die Darmverletzung bei Nagermodellen von Colitis und Enteritis ab.
  • Immunsuppression: Die DP-IV-Inhibierung kann zur Modulierung der Immunreaktion geeignet sein kann, basierend auf Untersuchungen, die das DP-IV-Enzym mit der T-Zellenaktivierung und der Chemokinverarbeitung in Zusammenhang bringen und auf eine Wirksamkeit von DP-IV-Inhibitoren in in-vivo-Krankheitsmodellen hinweisen. Es wurde gezeigt, daß DP-IV identisch mit CD26 ist, einem Zelloberflächenmarker für aktivierte Immunzellen. Die Expression von CD26 wird durch den Differenzierungs- und Aktivierungsstatus von Immunzellen reguliert. Es wird allgemein akzeptiert, daß CD26 als mitstimulierendes Molekül in In-vitro-Modellen für die T-Zellenaktivierung dient. Eine Reihe von Chemokinen enthalten Prolin in der vorletzten Position, vermutlich um sie vor einer Zersetzung durch nichtspezifische Aminopeptidasen zu schützen. Es wurde gezeigt, daß viele davon in vitro durch DP-IV verarbeitet werden. In mehreren Fällen (RANTES, LD78-beta, MDC, Eotaxin, SDF-1alpha) führt die Spaltung zu einer geänderten Aktivität bei Chemotaxis- und Signalwirkungstests. In manchen Fällen scheint auch die Rezeptorselektivität modifiziert zu sein (RANTES). Mehrere N-terminale trunkierte Formen von einer Reihe von Chemokinen wurden in In-vitro-Zellkultursystemen identifiziert, einschließlich der vorhergesagten Produkte der DP-IV-Hydrolyse.
  • DP-IV-Inhibitoren erwiesen sich als wirksame Immunsupressionsmittel bei Tiermodellen für Transplantation und Arthritis. Es wurde gezeigt, daß Prodipin (Pro-Pro-Diphenylphosphonat), ein irreversibler Inhibitor von DP-IV, die Überlebensdauer eines Herz-Allotransplantats in Ratten von 7 Tage auf 14 Tage verdoppelt (Transplantation 63, 1495-1500 (1997)). DP-IV-Inhibitoren wurden bei durch Collagen und Alkyldiamin induzierter Arthritis bei Ratten getestet und wiesen eine statistisch bedeutende Linderung der Hinterpfotenschwellung bei diesem Modell auf (Int. J. Immunopharmacology 19, 15-24 81997), Immunopharmacology 40, 21-26 (1998)). DP-IV wird von einer Reihe von Autoimmunerkrankungen, einschließlich rheumatoider Arthritis, multipler Sklerose, Basedow-Krankheit und Hashimoto-Thyroiditis, hochreguliert (Immunology Today 20, 367-375 (1999)).
  • HIV-Infektion: Die DP-IV-Inhibierung kann zur Behandlung oder Prävention einer HIV-Infektion oder AIDS geeignet sein, da eine Reihe von Chemokinen, die einen HIV-Zelleintritt inhibieren, potentielle Substrate für DP-IV sind (Immunology Today 20, 367-375 (1999)). Im Falle von SDF-1alpha verringert eine Spaltung die antivirale Aktivität (PNAS 95, 6331-6336 (1998)). Somit wäre zu erwarten, daß die Stabilisierung von SDF-1alpha durch die DP-IV-Inhibierung die HIV-Ansteckungsfähigkeit verringern würde.
  • Hämatopoese: Die DP-IV-Inhibierung kann zur Behandlung oder Prävention von Hämotopoese geeignet sein, da DP-IV möglicherweise bei der Hämatopoese beteiligt ist. Ein DP-IV-Inhibitor, Val-Boro-Pro, stimuliert die Hämatopoese bei einem Maus-Modell von cyclophosphamidinduzierter Neutropenie (WO 99/56753).
  • Neuronale Störungen: Die DP-IV-Inhibierung kann zur Behandlung oder Prävention von verschiedenen neuronalen oder psychiatrischen Störungen geeignet sein, da eine Reihe von Peptiden, die bei einer Vielzahl von neuronalen Prozessen beteiligt sind, in vitro durch DP-IV gespalten werden. Ein DP-IV-Inhibitor kann daher einen therapeutischen Nutzen bei der Behandlung von neuronalen Störungen besitzen. Endomorphin-2, beta-Casomorphin und Substanz P erwiesen sich alle als In-vitro-Substrate für DP-IV. In allen Fällen ist die In-vitro-Spaltung hocheffizient mit kkat/Km ~ 106 M–1s–1 oder höher. Bei einem Elektroschocksprungtestmodell von Analgesie bei Ratten zeigte ein DP-IV-Inhibitor eine bedeutende Wirkung, die unabhängig von der Gegenwart von exogenem Endomorphin-2 war (Brain Research 815, 278-286 (1999)).
  • Tumorinvasion und Metastase: Die DP-IV-Inhibierung kann zur Behandlung oder Prävention von Tumorinvasion und Metastasen geeignet sein, da eine Erhöhung oder Verringerung der Expression von mehreren Ektopeptidasen, einschließlich DP-IV, während der Transformation von normalen Zellen in einen malignen Phenotyp beobachtet wurde (J. Exp. Med. 190, 301-305 (1999)). Die Hoch- oder Niederregulierung dieser Proteine scheint gewebe- und zelltypspezifisch zu sein. Zum Beispiel wurde eine erhöhte CD26/DP-IV-Expression bei T-Zellenlymphom, akuter lymphoblastischer T-Zellen-Leukämie, von Zellen herrührenden Schilddrüsenkarzinomen, Basalzellenkarzinomen und Brustkarzinomen beobachtet. Daher können DP-IV-Inhibitoren bei der Behandlung solcher Karzinome geeignet sein.
  • Benigne Prostatahypertrophie: Die DP-IV-Inhibierung kann zur Behandlung oder Prävention von benigner Prostatahypertrophie geeignet sein, da eine erhöhte DP-IV-Aktivität in Prostatagewebe von Patienten mit BPH festgestellt wurde (Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem 30, 333-338 (1992)).
  • Spermienmotilität/Empfängnisverhütung beim Mann: Die DP-IV-Inhibierung kann zur Veränderung der Spermienmotilität und für die Empfängnisverhütung beim Mann geeignet sein, da in der Samenflüssigkeit Prostatosome, von der Prostata stammende Organelle, die für die Spermienmotilität wichtig sind, sehr hohe DP-IV-Wirkungsgrade besitzen (Euro. J. Clin. Chem. Clin. Biochem 30, 333-338 (1992)).
  • Gingivitis: Die DP-IV-Inhibierung kann zur Behandlung oder Prävention von Hämotopoese geeignet sein, da eine DP-IV-Aktivität in Zahnfleischtaschenflüssigkeit gefunden wurde und bei einigen Untersuchungen mit der Schwere der periodontalen Erkrankung korrelierte (Arch. Oral Biol. 37, 167-173 (1992)).
  • Osteoporose: Die DP-IV-Inhibierung kann zur Behandlung oder Prävention von Osteoporose geeignet sein, da GIP-Rezeptoren in Osteoblasten vorliegen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich zur Behandlung von einem/einer oder mehreren der folgenden Zustände oder Erkrankungen: (1) Hyperglykämie, (2) niedrige Glukosetoleranz, (3) Insulinresistenz, (4) Fettleibigkeit, (5) Lipidstörungen, (6) Dyslipidämie, (7) Hyperlipidämie, (8) Hypertriglyceridämie, (9) Hypercholesterinämie, (10) niedrige HDL-Spiegel, (11) hohe LDL-Spiegel, (12) Atherosklerose und deren Folgekrankheiten, (13) vaskuläre Restenose, (14) Colon irritabile, (15) entzündliche Darmerkrankung, einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, (16) andere Entzündungszustände, (17) Pankreatitis, (18) abdominale Fettleibigkeit, (19) neurodegenerative Erkrankung, (20) Retinopathie, (21) Nephropathie, (22) Neuropathie, (23) Syndrom X, (24) Eierstock-Hyperandrogenismus (polyzystisches Ovarialsyndrom), (25) Typ-11-Diabetes, (26) Wachstumshormonmangel, (27) Neutropenie, (28) neuronale Störungen, (29) Tumormetastase, (30) benigne Prostatahypertrophie, (32) Gingivitis, (33) Hypertonie, (34) Osteoporose und andere Zustände, die durch Inhibierung von DP-IV behandelt oder verhindert werden können.
  • Die vorliegenden Verbindungen eignen sich ferner bei einem Verfahren zur Verhinderung oder Behandlung der obengenannten Erkrankungen, Störungen und Zustände in Kombination mit anderen Mitteln.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Kombination mit einem oder mehreren anderen Arzneistoffen bei der Behandlung, Prävention, Unterdrückung oder Linderung von Erkrankungen oder Zuständen, für die Verbindungen der Formel I oder die anderen Arzneistoffe geeignet sein können, verwendet werden, wenn die Kombination solcher Arzneistoffe sicherer oder wirksamer ist als jeder der Wirkstoffe für sich. Solche anderen Arzneistoffe können durch einen Weg und in einer Menge verabreicht werden, der/die üblicherweise dafür verwendet wird, gleichzeitig oder der Reihe nach mit einer Verbindung der Formel I. Wenn eine Verbindung der Formel I gleichzeitig mit einem oder mehreren anderen Arzneistoffen verwendet wird, ist eine pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosisform, die solche anderen Arzneistoffe und die Verbindung der Formel I enthält, bevorzugt. Die Kombinationstherapie kann jedoch auch Therapien beinhalten, bei denen die Verbindung der Formel I und ein oder mehrere andere Arzneistoffe in unterschiedlichen überlappenden Regimes verabreicht werden. Es ist auch vorgesehen, daß, wenn sie in Kombination mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen verwendet werden, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und die anderen Wirkstoffe in niedrigeren Dosen verwendet werden können, als wenn jede einzeln verwendet wird. Demgemäß sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung u.a. diejenigen, die ein oder mehrere andere Wirkstoffe zusätzlich zu einer Verbindung der Formel I enthalten.
  • Beispiele für andere Wirkstoffe, die in Kombination mit einer Verbindung der Formel I verabreicht werden können und entweder getrennt oder in der gleichen pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden, sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein:
    • (a) andere Dipeptidylpeptidase-IV(DP-IV)-Inhibitoren,
    • (b) Insulinsensibilisatoren, einschließlich (i) PPARγ-Agonisten, wie z.B. Glitazone (z.B. Troglitazon, Pioglitazon, Englitazon, MCC-555, Rosiglitazon und dergleichen) und andere PPAR-Liganden, einschließlich dualen PPARα/γ-Agonisten, wie z.B. KRP-297, und PPARα-Agonisten, wie z.B. Fenofibrinsäurederivate (Gemfibrozil, Clofibrat, Fenofibrat und Bezafibrat) (ii) Biguanide, wie z.B. Metformin und Phenformin, und (iii) Proteintyrosinphosphatase-1B(PTP-1B)-Inhibitoren,
    • (c) Insulin oder Insulin-Mimetika,
    • (d) Sulfonylharnstoffe und andere Insulinsekretagoga, wie z.B. Tolbutamid und Glipizid, Meglitinid und verwandte Materialien,
    • (e) α-Glucosidase-Inhibitoren (wie z.B. Acarbose),
    • (f) Glucagonrezeptorantagonisten, wie z.B. diejenigen, die in der WO 98/04528, WO 99/01423, WO 00/39088 und WO 00/69810 offenbart sind,
    • (g) GLP-1, GLP-1-Mimetika und GLP-1-Rezeptoragonisten, wie z.B. diejenigen, die in der WO 00/42026 und WO 00/59887 offenbart sind,
    • (h) GIP, GIP-Mimetika, wie z.B. diejenigen, die in der WO 00/58360 offenbart sind, und GIP-Rezeptoragonisten,
    • (i) PACAP, PACAP-Mimetika und PACAP-Rezeptor-3-Agonisten, wie z.B. diejenigen, die in der WO 01/23420 offenbart sind,
    • (j) Cholesterinsenkungsmittel, wie z.B. (i) HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren (Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rivastatin, Itavastatin, Rosuvastatin und andere Statine), (ii) Sequestriermittel (Cholestyramin, Colestipol und Dialkylaminoalkylderivate eines vernetzten Dextrans), (iii) Nicotinylalkohol, Nicotinsäure oder ein Salz davon, (iv) PPARα-Agonisten, wie z.B. Fenofibrinsäurederivate (Gemfibrozil, Clofibrat, Fenofibrat und Bezafibrat), (v) duale PPARα/γ-Agonisten, wie z.B. KRP-297, (vi) Cholesterinabsorptionsinhibitoren, wie zum Beispiel beta-Sitosterol und Ezetimib, (vii) Acyl-CoA-Cholesterinacyltransferaseinhibitoren, wie z.B. Avasimib, und (viii) Antioxidantien, wie z.B. Probucol,
    • (k) PPARδ-Agonisten, wie z.B. diejenigen, die in der WO 97/28149 offenbart sind,
    • (l) Verbindungen gegen Fettleibigkeit, wie z.B. Fenfluramin, Dexfenfluramin, Phentermin, Sibutramin, Orlistat, Neuropeptid-Y-5-Inhibitoren und β3-adrenerge Rezeptoragonisten,
    • (m) ein Ileum-Gallensäure-Transporter-Inhibitor und
    • (n) Mittel, die zur Verwendung bei Entzündungszuständen gedacht sind, wie z.B. Aspirin, nichtsteroidale Antiphlogistika, Glucokortikoide, Azulfidin und cyclooxygenase-1-selektive Inhibitoren.
  • Die obigen Kombinationen umfassen Kombinationen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung nicht nur mit einer anderen Wirkverbindung, sondern auch mit zwei oder mehreren anderen Wirkverbindungen. Nichtlimitierende Beispiele sind u.a. Kombinationen aus Verbindungen mit der Formel I mit zwei oder mehreren Wirkverbindungen, ausgewählt aus Biguaniden, Sulfonylharnstoffen, HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren, PPAR-Agonisten, PTP-1B-Inhibitoren, anderen DP-IV-Inhibitoren und Mitteln gegen Fettleibigkeit.
  • Ähnlich können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit anderen Arzneistoffen verwendet werden, die bei der Behandlung/Prävention/Unterdrückung oder Linderung der Erkrankungen oder Zustände, für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung geeignet sind, verwendet werden. Solche anderen Arzneistoffe können durch einen Weg und in einer Menge verabreicht werden, der/die üblicherweise dafür verwendet wird, gleichzeitig oder der Reihe nach mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung. Wenn eine Verbindung der vorliegenden Erfindung gleichzeitig mit einem oder mehreren anderen Arzneistoffen verwendet wird, ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die solche anderen Arzneistoffe zusätzlich zu der Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält, bevorzugt. Demgemäß sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung u.a. diejenigen, die auch ein oder mehrere andere Wirkstoffe zusätzlich zu einer Verbindung der vorliegenden Erfindung enthalten.
  • Das Gewichtsverhältnis der Verbindung der vorliegenden Erfindung zum zweiten Wirkstoff kann variiert werden und wird von der wirksamen Dosis eines jeden Wirkstoffs abhängen. Allgemein wird von jedem eine wirksame Dosis verwendet werden. Wenn zum Beispiel eine Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem weiteren Mittel kombiniert wird, wird das Gewichtsverhältnis der Verbindung der vorliegenden Erfindung zu dem anderen Mittel im allgemeinen von etwa 1000:1 bis etwa 1:1000, vorzugsweise von etwa 200:1 bis etwa 1:200, reichen. Kombinationen aus einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und anderen Wirkstoffen werden im allgemeinen ebenfalls innerhalb des obengenannten Bereichs liegen, in jeden Fall sollte jedoch eine wirksame Dosis eines jeden Wirkstoffs verwendet werden.
  • Bei solchen Kombinationen können die Verbindung der vorliegenden Erfindung und andere Wirkstoffe getrennt oder gemeinsam verabreicht werden. Ferner kann die Verabreichung von einem Element vor, gleichzeitig mit oder nach der Verabreichung des/der anderen Mittel erfolgen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch orale, parenterale (z.B. intramuskuläre, intraperitoneale, intravenöse, ICV, intrazisternale Injektion oder Infusion, subkutane Injektion oder Implantierung), durch ein Inhalationsspray, nasale, vaginale, rektale, sublinguale oder topische Verabreichungswege verabreicht werden und können alleine oder zusammen in geeigneten Dosiseinheitsformulierungen, die herkömmliche nichttoxische pharmazeutisch annehmbare Träger, Hilfsstoffe und Vehikel enthalten, die sich für den jeweiligen Verabreichungsweg eignen, formuliert werden. Zusätzlich zur Behandlung von warmblütigen Tieren, wie z.B. Mäusen, Ratten, Pferden, Rindern, Schafen, Hunden, Katzen, Affen usw., sind die Verbindungen der Erfindung zur Verwendung beim Menschen wirksam.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung können zweckmäßigerweise in Einheitsdosisform dargereicht werden und können durch irgendeines der im Stand der pharmazeutischen Technik gut bekannten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren umfassen den Schritt des Zusammenbringens des Wirkstoffs mit dem Träger, der ein oder mehrere Hilfsstoffe enthält. Im allgemeinen werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen durch gleichförmiges und inniges Zusammenbringen des Wirkstoffs mit einem flüssigen Träger oder einem feinteiligen festen Träger oder mit beiden und, falls notwendig, anschließendes Formen des Produkts in die erwünschte Formulierung hergestellt. In der pharmazeutischen Zusammensetzung ist die Wirkverbindung in einer ausreichenden Menge enthalten, um beim Verlauf oder beim Zustand der Krankheit die erwünschte Wirkung zu erzeugen. So wie hierin verwendet, soll die Bezeichnung "Zusammensetzung" ein Produkt umfassen, das die angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengen enthält, sowie jedes beliebige andere Produkt, das direkt oder indirekt aus der Kombination der angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengen entsteht.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die den Wirkstoff enthalten, können in einer zur oralen Verwendung geeigneten Form vorliegen, zum Beispiel als Tabletten, Pastillen, Arzneimittelplätzchen, wäßrige oder Ölsuspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, Hart- oder Weichkapseln oder Sirupe oder Elixiere. Zusammensetzungen, die zur oralen Verwendung gedacht sind, können gemäß einem beliebigen im Stand der Technik bekannten Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen hergestellt werden, und solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Süßstoffen, Aromastoffen, Farbmitteln und Konservierungsstoffen, um pharmazeutisch geschmackvolle und wohlschmeckende Präparate zu ergeben. Tabletten enthalten den Wirkstoff in einer Mischung mit nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen, die zur Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Hilfsstoffe können zum Beispiel inerte Verdünnungsmittel, wie z.B. Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat, Granulier- und Sprengmittel, zum Beispiel Maisstärke oder Alginsäure, Bindemittel, zum Beispiel Stärke, Gelatine oder Akaziengummi, und Gleitmittel, zum Beispiel Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk, sein. Die Tabletten können überzugsfrei oder durch bekannte Verfahren überzogen sein, um die Auflösung und Absorption im Magendarmtrakt zu verzögern und dadurch über einen längeren Zeitraum eine verzögerte Wirkung zu ergeben. Zum Beispiel kann ein Zeitverzögerungsmaterial, wie z.B. Glycerinmonostearat oder Glycerindistearat, verwendet werden. Sie können auch durch die in den US-Patenten 4 256 108, 4 166 452 und 4 265 874 beschriebenen Verfahren überzogen werden, um osmotische therapeutische Tabletten zur gesteuerten Freisetzung zu bilden.
  • Formulierungen zur oralen Verwendung können auch als Hartgelatinekapseln, worin der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, zum Beispiel Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, vermischt ist, oder als Weichgelatinekapseln, worin die Wirkstoffe mit wassermischbaren Lösungsmitteln, wie z.B. Propylenglycol, PEGs und Ethanol, oder einem Ölmedium, zum Beispiel Erdnußöl, Flüssigparaffin oder Olivenöl, vermischt sind, vorgelegt werden.
  • Wäßrige Suspensionen enthalten den Wirkstoff in einer Mischung mit Hilfsstoffen, die zur Herstellung von wäßrigen Suspensionen geeignet sind. Solche Hilfsstoffe sind Suspensionsmittel, zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragant gummi und Akaziengummi; Dispersions- oder Benetzungsmittel können ein natürlich vorkommendes Phosphatid, zum Beispiel Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, zum Beispiel Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, zum Beispiel Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, erhalten aus Fettsäuren und einem Hexitol, wie z.B. Polyoxyethylensorbitolmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, erhalten aus Fettsäuren und Hexitolanhydriden, zum Beispiel Polyethylensorbitanmonooleat, sein. Die wäßrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsstoffe, zum Beispiel Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, ein oder mehrere Farbmittel, ein oder mehrere Aromastoffe und ein oder mehrere Süßstoffe, wie z.B. Saccharose oder Saccharin, enthalten.
  • Ölige Suspensionen können durch Suspendieren des Wirkstoffs in einem Pflanzenöl, zum Beispiel Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnußöl, oder in Mineralöl, wie z.B. Flüssigparaffin, formuliert werden. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, zum Beispiel Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßstoffe, wie sie z.B. oben genannt wurden, und Aromastoffe können hinzugegeben werden, um ein wohlschmeckendes Oralpräparat zu ergeben. Diese Zusammensetzungen können durch die Zugabe eines Antioxidationsmittels, wie z.B. Ascorbinsäure, konserviert werden.
  • Dispergierbare Pulver und Granulate, die zur Herstellung einer wäßrigen Suspension durch Zugabe von Wasser geeignet sind, stellen den Wirkstoff in einer Mischung mit einem Dispersions- oder Benetzungsmittel, Suspensionsmittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln zur Verfügung. Beispiele für geeignete Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel sind diejenigen, die bereits oben genannt wurden. Zusätzliche Hilfsstoffe, zum Beispiel Süß-, Aroma- und Farbstoffe, können ebenfalls vorhanden sein.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl, zum Beispiel Olivenöl oder Arachisöl, oder ein Mineralöl, zum Beispiel Flüssigparaffin, oder Mischungen aus diesen sein. Geeignete Emulgatoren können natürlich vorkommende Gummen, zum Beispiel Akaziengummi oder Tragantgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, zum Beispiel Sojabohnen, Lecithin, und Ester oder Teilester, erhalten aus Fettsäuren und Hexitolanhydriden, zum Beispiel Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der Teilester mit Ethylenoxid, zum Beispiel Polyoxy ethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können auch Süß- und Aromastoffe enthalten.
  • Sirupe und Elixiere können mit Süßstoffen, zum Beispiel Glycerin, Propylenglycol, Sorbit oder Saccharose, formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein Linderungsmittel, ein Konservierungsmittel und Aroma- und Farbstoffe enthalten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in der Form einer sterilen injizierbaren wäßrigen oder öligen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann gemäß dem bekannten Stand der Technik unter Verwendung derjenigen geeigneten Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel, die oben genannt wurden, formuliert werden. Das sterile injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen, parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, zum Beispiel eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den annehmbaren Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile nichtflüssige Öle herkömmlicherweise als ein Lösungsmittel oder Suspensionsmedium verwendet. Für diesen Zweck kann jedes beliebige milde nichtflüssige Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- und Diglyceride. Zusätzlich finden Fettsäuren, wie z.B. Ölsäure, Verwendung bei der Herstellung injizierbarer Präparate.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in der Form von Zäpfchen zur rektalen Verabreichung des Arzneistoffes verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Vermischen des Arzneistoffes mit einem geeigneten nichtreizenden Hilfsstoff, der bei normalen Temperaturen fest ist, bei der Rektaltemperatur jedoch flüssig ist und deshalb im Rektum schmelzen wird und den Arzneistoff freisetzt, hergestellt werden. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglycole.
  • Zur topischen Verwendung werden Cremes, Salben, Gele, Lösungen oder Suspensionen usw. verwendet, welche die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthalten. (Für die Zwecke dieser Anmeldung soll die topische Anwendung Mundwaschungen und Gurgelanwendungen beinhalten.)
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung und das Verfahren der vorliegenden Erfindung können ferner, wie hierin angegeben, andere therapeutisch wirksame Verbindungen enthalten, die üblicherweise bei der Behandlung der obengenannten pathologischen Zustände angewandt werden.
  • Bei der Behandlung oder Prävention von Zuständen, bei denen die Inhibierung der Dipeptidylpeptidase-IV-Enzymaktivität erforderlich ist, wird eine geeignete Dosis menge im allgemeinen etwa 0,01 bis 500 mg pro kg Patientenkörpergewicht pro Tag betragen, und sie kann in Einzel- oder Mehrfachdosen verabreicht werden. Vorzugsweise wird die Dosismenge etwa 0,1 bis etwa 250 mg/kg pro Tag, besonders bevorzugt etwa 0,5 bis etwa 100 mg/kg pro Tag betragen. Eine geeignete Dosismenge kann auch 0,01 bis 250 mg/kg pro Tag, etwa 0,05 bis 100 mg/kg pro Tag oder etwa 0,1 bis 50 mg/kg pro Tag sein. Innerhalb dieses Bereichs kann die Dosis 0,05 bis 0,5, 0,5 bis 5 oder 5 bis 50 mg/kg pro Tag betragen. Zur oralen Verabreichung können die Zusammensetzungen vorzugsweise in Form von Tabletten bereitgestellt werden, die 1,0 bis 1000 Milligramm des Wirkstoffs enthalten, insbesondere 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 und 1000,0 Milligramm des Wirkstoffs, zur symptomatischen Einstellung der Dosis auf den zu behandelnden Patienten. Die Verbindungen können in einem Regime mit 1 bis 4 Verabreichungen pro Tag, vorzugsweise ein- oder zweimal pro Tag, verabreicht werden.
  • Wenn Diabetes mellitus und/oder Hyperglykämie oder Hypertriglyceridämie oder andere Erkrankungen, für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung empfehlenswert sind, behandelt oder verhindert werden/wird, werden zufriedenstellende Ergebnisse im allgemeinen erhalten, wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer Tagesdosis von etwa 0,1 Milligramm bis etwa 100 Milligramm pro Kilogramm Tierkörpergewicht, vorzugsweise als einzelne Tagesdosis oder in Teildosen zwei bis sechs Mal am Tag oder in einer Form mit verzögerter Freisetzung verabreicht werden. Für die meisten großen Säuger beträgt die Gesamttagesdosis etwa 1,0 Milligramm bis etwa 1000 Milligramm, vorzugsweise etwa 1 Milligramm bis etwa 50 Milligramm. Im Falle eines 70-kg-Erwachsenen wird die Gesamttagesdosis etwa 7 Milligramm bis etwa 350 Milligramm betragen. Dieses Dosisregime kann angepaßt werden, um die optimale therapeutische Reaktion zu erhalten.
  • Es ist jedoch selbstverständlich, daß die spezielle Dosiskonzentration und Dosierungshäufigkeit für jeden einzelnen Patienten variiert werden kann und von einer Reihe von Faktoren abhängen wird, einschließlich der Wirkung der speziellen eingesetzten Verbindung, der Stoffwechselstabilität und der Wirkungsdauer dieser Verbindung, dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Ernährung, dem Verabreichungsweg und der Verabreichungszeit, der Ausscheidungsrate, der Arzneistoffkombination, der Schwere des speziellen Zustandes und dem Wirt, der sich einer Therapie unterzieht
  • Mehrere Verfahren zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung sind in den folgenden Schemata und Beispielen veranschaulicht. Ausgangsmaterialien werden gemäß im Stand der Technik bekannten Verfahren oder wie hierin veranschaulicht hergestellt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können aus beta-Aminosäurezwischenprodukten, wie z.B. denjenigen der Formel II, und substituierten heterocyclischen Zwischenprodukten, wie z.B. denjenigen der Formel III, unter Verwendung von Standard-Peptidkupplungsbedingungen, gefolgt von dem Entfernen der Schutzgruppe, hergestellt werden. Die Herstellung dieser Zwischenprodukte ist in den folgenden Schemata beschrieben.
    Figure 00260001
    wobei Ar, X und R1 wie oben definiert sind und P eine geeignete Stickstoffschutzgruppe, wie z.B. tert.-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder 9-Fluorenylmethoxycarbonyl, ist.
  • SCHEMA 1
    Figure 00260002
  • Die Verbindungen der Formel II sind im Handel erhältlich, in der Literatur bekannt oder können durch eine Reihe von den Fachleuten bekannten Verfahren bequem hergestellt werden. Ein üblicher Weg ist in Schema 1 veranschaulicht. Säure 1, die im Handel erhältlich sein kann oder leicht aus der entsprechenden Aminosäure durch Schutz zum Beispiel unter Verwendung von Di-tert.-butyldicarbonat (für P = Boc), Carbobenzyloxychlorid (für P = Cbz) oder N-(9-Fluorenylmethoxycarbonyloxy)succinimid (für P = Fmoc) hergestellt werden kann, wird mit Isobutylchlorformiat und Diazomethan unter Verwendung einer Base, wie z.B. Triethylamin, gefolgt von Diazomethan, behandelt. Das resultierende Diazoketon wird dann mit Silberbenzoat in einem Lösungsmittel, wie z.B. Methanol oder wäßrigem Dioxan, behandelt und kann durch das Verfahren von Sewald et al., Synthesis, 837 (1997) Ultraschall ausgesetzt werden, um die beta-Aminosäure II zu ergeben. Wie die Fachleute erkennen werden, können zur Herstellung von enantiomerenreinen beta-Aminosäuren II enantiomerenreine alpha-Aminosäuren 1 verwendet werden. Alternative Wege zu diesen Verbindungen sind in den folgenden Übersichtsartikeln zu finden: E. Juaristi, Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids, Hrsg., Wiley-VCH, New York: 1997, Juaristi et al., Aldrichimica Acta, 27, 3 (1994), Cole et al., Tetrahedron, 32, 9517 (1994).
  • SCHEMA 2
    Figure 00270001
  • Die Verbindungen III sind im Handel erhältlich, in der Literatur bekannt oder können durch eine Reihe von den Fachleuten bekannten Verfahren bequem hergestellt werden. Ein zweckmäßiges Verfahren ist in Schema 2 gezeigt. Ungesättigtes Derivat 2 wird zum Beispiel durch Behandlung mit Wasserstoffgas und einem Katalysator, wie z.B. Palladium auf Kohle oder Platinoxid, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Methanol oder Ethanol, reduziert, um Verbindung III zu ergeben.
  • SCHEMA 3
    Figure 00270002
  • Die Zwischenprodukte 2 von Schema 2 sind ihrerseits im Handel erhältlich, in der Literatur bekannt oder können durch eine Reihe von den Fachleuten im Stand der Technik bekannten Verfahren bequem hergestellt werden. Ein solches Verfahren, wenn X CR2 ist, ist in Schema 3 veranschaulicht. Aminopyrazin 3 wird mit einem 2-Halogenketon, wie z.B. 2-Bromketon 4 in einem Lösungsmittel, wie z.B. Methanol oder Ethanol, behandelt, um Zwischenprodukt 2a zu ergeben. Alternativ können zur Herstellung von Zwischenprodukt 2a, bei dem R2 H ist, 2-Bromdimethylacetal 5 und eine katalytische Menge Säure, wie z.B. Salzsäure, anstelle von Zwischenprodukt 4 eingesetzt werden.
  • SCHEMA 4
    Figure 00280001
  • Ein zweckmäßiges Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukt 2b, bei dem X N ist, ist in Schema 4 veranschaulicht. Chlorpyrazin 6 wird mit Hydrazin behandelt, um Hydrazinopyrazin 7 zu ergeben. Verbindung 7 kann entweder mit einem Orthoester, wie z.B. Triethylorthoester 8, um 2b zu ergeben, oder mit einer Carbonsäure 9 in Polyphosphorsäure bei erhöhten Temperaturen kondensiert werden, um 2b zu ergeben.
  • SCHEMA 5
    Figure 00280002
  • Ein alternativer Weg zur Herstellung von Verbindung IIIb, bei der X N ist, ist in Schema 5 veranschaulicht. Verbindung 12 wird gemäß dem oben skizzierten Verfahren hergestellt, wobei Dichlorpyrazin 10 anstelle von Chlorpyrazin 6 eingesetzt wird. Verbindung 12 wird dann der katalytischen Hydrierung unter Verwendung eines Katalysators, wie z.B. Platinoxid, unterworfen, um Verbindung IIIb als ihr Monohydrochloridsalz zu ergeben.
  • SCHEMA 6
    Figure 00290001
  • Die Zwischenprodukte II und III werden unter Standard-Peptidkupplungsbedingungen zum Beispiel durch Verwendung von 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (EDC), 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) und einer Base, im allgemeinen Diisopropylethylamin, in einem Lösungsmittel, wie z.B. N,N-Dimethylformamid (DMF) oder Methylenchlorid, 3 bis 48 Stunden bei Umgebungstemperatur gekuppelt, um das Zwischenprodukt 13 zu ergeben, wie es in Schema 6 gezeigt ist. Die Schutzgruppe wird anschließend zum Beispiel mit Trifluoressigsäure oder methanolischem Chlorwasserstoff im Falle von Boc entfernt, um das erwünschte Amin I zu ergeben. Falls notwendig, wird das Produkt von unerwünschten Nebenprodukten durch Umkristallisation, Verreiben, präparative Dünnschichtchromatographie, Flashchromatographie auf Kieselgel wie von W. C. Still et al, J. Org. Chem., 43, 2923 (1978) beschrieben oder HPLC entfernt. Verbindungen, die durch HPLC gereinigt werden, können als das entsprechende Salz isoliert werden. Die Reinigung der Zwischenprodukte erfolgt auf gleiche Weise.
  • In manchen Fällen kann das Zwischenprodukt 13 aus der in Schema 6 beschriebenen Kupplungsreaktion vor dem Entfernen der Schutzgruppe weiter modifiziert werden, zum Beispiel durch Manipulation der Substituenten an X oder R1. Diese Manipulationen können, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Reduktions-, Oxidations-, Alkylierungs-, Acylierungs- und Hydrolysereaktionen umfassen, welche den Fachleuten allgemein bekannt sind.
  • In einigen Fällen kann die Reihenfolge der Durchführung der obigen Reaktionsschemata variiert werden, um die Reaktion zu beschleunigen oder unerwünschte Reaktionsprodukte zu vermeiden. Die folgenden Beispiele sind angegeben, damit die Erfindung vollständiger verstanden werden kann. Diese Beispiele sind nur veranschaulichend und sollten nicht als die Erfindung in irgendeiner Weise einschränkend aufgefaßt werden.
  • ZWISCHENPRODUKT 1
    Figure 00300001
    (3R)-3-[(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)aminol-4-(2,5-difluorphenyl)butansäure
  • Schritt A. (R,S)-N-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl-2,5-difluorphenylalanin
  • Zu einer Lösung von 0,5 g (2,49 mmol) 2,5-Difluor-DL-phenylalanin in 5 ml tert.-Butanol wurden der Reihe nach 1,5 ml 2N wäßrige Natriumhydroxidlösung und 543 mg Di-tert.-butyldicarbonat zugegeben. Die Reaktion wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde der Reihe nach mit 1N Salzsäure und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, 97:2:1 Dichlormethan:Methanol:Essigsäure) gereinigt, um 671 mg der Titelverbindung zu ergeben. MS 302 (M+1).
  • Schritt B. (R,S)-3-[1,1-Dimethylethoxycarbonyl)amino]-1-diazo-4-(2,5-difluorphenyl)butan-2-on
  • Zu einer Lösung von 2,23 g (7,4 mmol) (R,S)-N-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-2,5-difluorphenylalanin in 100 ml Diethylether bei 0°C wurden der Reihe nach 1,37 ml (8,1 mmol) Triethylamin und 0,931 ml (7,5 mmol) Isobutylchlorformiat zugegeben und die Reaktion bei dieser Temperatur 15 Minuten gerührt. Anschließend wurde eine gekühlte etherische Lösung von Diazomethan zugegeben, bis die gelbe Farbe bestehen blieb, und das Rühren wurde weitere 16 Stunden fortgesetzt. Das überschüssige Diazomethan wurde durch tropfenweise Zugabe von Essigsäure gequencht und die Reaktion mit Ethylacetat verdünnt und der Reihe nach mit 5%iger Salzsäure, gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Kieselgel, 4:1 Hexan:Ethylacetat) ergab 1,5 g Diazoketon. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,03-6,95 (m, 1H), 6,95-6,88 (m, 2H), 5,43 (br. s, 1H), 5,18 (br. s, 1H), 4,45 (br. s, 1H), 3,19-3,12 (m, 1H), 2,97-2,80 (m, 1H), 1,38 (s, 9H).
  • Schritt C. (3R)-3-[(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)amino]-4-(2,5-difluorphenyl)butansäure
  • Zu einer Lösung von 2,14 g (6,58 mmol) (R,S)-3-[(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)amino]-1-diazo-4-(2,5-difluorphenyl)butan-2-on, gelöst in 100 ml Methanol, bei –30°C wurden der Reihe nach 3,3 ml (19 mmol) Diisopropylethylamin und 302 mg (1,32 mmol) Silberbenzoat zugegeben. Die Reaktion wurde 90 Minuten gerührt, bevor sie mit Ethylacetat verdünnt und der Reihe nach mit 2N Salzsäure, gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen wurde. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und die Enantiomere durch präparative chirale HPLC (Chiralpak-AD-Säule, 5% Ethanol in Hexane) getrennt, um 550 mg des erwünschten (R)-Enantiomers zu ergeben, welches zuerst eluierte. Dieses Material wurde in 50 ml einer Mischung aus Tetrahydrofuran:Methanol:1N wäßrigem Lithiumhydroxid (3:1:1) gelöst und bei 50°C 4 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde abgekühlt, mit 5%iger verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 360 mg der Titelverbindung als einen weißen schaumigen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,21 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,10 (br. s, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,38 (s, 9H).
  • ZWISCHENPRODUKT 2
    Figure 00310001
    (3R)-3-[(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)amino]-4-[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]butansäure
  • Schritt A. (2R,5S)-2,5-Dihydro-3,6-dimethoxy-2-(2'-fuor-4'-(trifluormethyl)benzyl)-5-isopropylpyrazin
  • Zu einer Lösung von 3,32 g (18 mmol) im Handel erhältlichem (2S)-2,5-Dihydro-3,6-dimethoxy-2-isopropylpyrazin in 100 ml Tetrahydrofuran bei –70°C wurden 12 ml (19 mmol) einer 1,6M Lösung von Butyllithium in Hexanen zugegeben. Nach 20minütigem Rühren bei dieser Temperatur wurden 5 g (19,5 mmol) 2-Fluor-4-trifluormethylbenzylbromid in 20 ml Tetrahydrofuran zugegeben und das Rühren 3 Stunden fortgesetzt, bevor die Reaktion auf Umgebungstemperatur erwärmt wurde. Die Reaktion wurde mit Wasser gequencht, im Vakuum eingeengt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Kieselgel, 0-5% Ethylacetat in Hexanen) ergab 5,5 g der Titelverbindung. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,33-7,25 (m, 3H), 4,35-4,31 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,60 (t, 1H, J = 3,4 Hz), 3,33 (dd, 1H, J = 4,6, 13,5 Hz), 3,03 (dd, 1H, J = 7, 13,5 Hz), 2,25-2,15 (m, 1H), 1,0 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,66 (d, 3H, J = 7 Hz).
  • Schritt B. (R)-N-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl-2-fluor-4-trifluormethyl)phenylalaninmethylester
  • Zu einer Lösung von 5,5 g (15 mmol) (2R,5S)-2,5-Dihydro-3,6-dimethoxy-2-(2'-fluor-4'-(trifluormethyl)benzyl)-5-isopropylpyrazin in 50 ml einer Mischung aus Acetonitril:Dichlormethan (10:1) wurden 80 ml 1N wäßrige Trifluoressigsäure zugegeben. Die Reaktion wurde 6 Stunden gerührt, und die organischen Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Natriumcarbonat wurde zugegeben, bis die Lösung basisch war (>pH 8), und anschließend wurde die Reaktion mit 100 ml Tetrahydrofuran und 10 g (46 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat versetzt. Die resultierende Aufschlämmung wurde 16 Stunden gerührt, im Vakuum eingeengt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde anschließend mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Kieselgel, 20% Ethylacetat in Hexane) ergab 5,1 g der Titelverbindung. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,38-7,28 (m, 3H), 5,10 (br. d, 1H), 4,65-3,98 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,32-3,25 (m, 1H), 3,13-3,05 (m, 1H), 1,40 (s, 9H).
  • Schritt C. (R)-N-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-2-fluor-4-trifluormethyl)phenylalanin
  • Eine Lösung von 5,1 g (14 mmol) (R,S)-N-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-2-fluor-4-trifluormethyl)phenylalaninmethylester in 350 ml einer Mischung aus Tetrahydrofuran:Methanol:1N Lithiumhydroxid (3:1:1) wurde 4 Stunden bei 50°C gerührt. Die Reaktion wurde abgekühlt, mit 5%iger verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 4,8 g der Titelverbindung zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7,45-7,38 (m, 3H), 4,44-4,40 (m, 1H), 3,38-3,33 (m, 1H), 2,98 (dd, 1H, J = 9,6, 13,5 Hz), 1,44 (s, 9H).
  • Schritt D. (3R)-3-[(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)amino]-4-[2-fluor-4-(trifluormethylphenyl]butansäure
  • Zu einer Lösung von 3,4 g (9,7 mmol) des Produkts von Schritt C in 60 ml Tetrahydrofuran bei 0°C wurden der Reihe nach 2,3 ml (13 mmol) Diisopropylethylamin und 1,7 ml (13 mmol) Isobutylchlorformiat zugegeben, und die Reaktion wurde bei dieser Temperatur 30 Minuten gerührt. Anschließend wurde eine gekühlte etherische Diazomethanlösung zugegeben, bis die gelbe Farbe bestehen blieb, und das Rühren wurde weitere 16 Stunden fortgesetzt. Das überschüssige Diazomethan wurde durch tropfenweise Zugabe von Essigsäure gequencht, und die Reaktion wurde mit Ethylacetat verdünnt und der Reihe nach mit 5%iger Salzsäure, gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Kieselgel, 9:1 Hexan:Ethylacetat) ergab 0,5 g Diazoketon. Zu einer Lösung von 0,5 g (1,33 mmol) des Diazoketons, gelöst in 100 ml Methanol, bei 0°C wurden der Reihe nach 0,7 ml (4 mmol) Diisopropylethylamin und 32 mg (0,13 mmol) Silberbenzoat zugegeben. Die Reaktion wurde 2 Stunden gerührt, bevor sie mit Ethylacetat verdünnt und der Reihe nach mit 2N Salzsäure, gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen wurde. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und in 50 ml einer Mischung aus Tetrahydrofuran: Methanol:1N wäßrigem Lithiumhydroxid (3:1:1) gelöst und 3 Stunden bei 50°C gerührt. Die Reaktion wurde abgekühlt, mit 5%iger verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 410 mg der Titelverbindung als einen weißen schaumigen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7,47-7,33 (m, 3H), 4,88 (br. s, 1H), 4,26-3,98 (m, 1H), 3,06-3,01 (m, 1H), 2,83-2,77 (m, 1H), 2,58-2,50 (m, 2H), 1,29 (s, 9H).
  • ZWISCHENPRODUKT 3
    Figure 00340001
    (3R)-3-([(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)amino]-4-(2,4,5-trifluorphenyl)butansäure
  • Schritt A. (2S,5R)-2,5-Dihydro-3,6-dimethoxy-2-isopropyl-5-(2',4',5'-trifluorbenzylpyrazin
  • Die Titelverbindung (3,81 g) wurde aus 3,42 g (18,5 mmol) (2S)-2,5-Dihydro-3,6-dimethoxy-2-isopropylpyrazin durch Anwendung des für Zwischenprodukt 2, Schritt A, beschriebenen Verfahrens hergestellt. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,01 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,78 (m, 3H), 3,64 (m, 3H), 3,61 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 0,99 (d, 3H, J = 8 Hz), 0,62 (d, 3H, J = 8 Hz).
  • Schritt B. (R)-N-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-2,4,5-trifluorphenylalaninmethylester
  • Zu einer Lösung von 3,81 g (11,6 mmol) (2S,5R)-2,5-Dihydro-3,6-dimethoxy-2-isopropyl-5-(2',4',5'-trifluorbenzyl)pyrazin in 20 ml Acetonitril wurden 20 ml 2N Salzsäure zugegeben. Die Reaktion wurde 72 Stunden gerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 30 ml Dichlormethan und 10 ml (72 mmol) Triethylamin gelöst und mit 9,68 g (44,8 mmol) Di-terf.-butyldicarbonat versetzt. Die Reaktion wurde 16 Stunden gerührt, mit Ethylacetat verdünnt und der Reihe nach mit 1N Salzsäure und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und durch Flashchromatographie (Kieselgel, 9:1 Hexane:Ethylacetat) gereinigt, um 2,41 g der Titelverbindung zu ergeben. 1H-NMR (500 MHZ, CDCl3) δ 6,99 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 3,78 (m, 3H), 3,19 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 1,41 (s, 9H).
  • Schritt C. (R)-N-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-2,4,5-trifluorphenylalanin
  • Die Titelverbindung (2,01 g) wurde aus 2,41 g (7,5 mol) (R)-N-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-2,4,5-trifluorphenylalaninmethylester durch Verwendung des für Zwischenprodukt 2, Schritt C, beschriebenen Verfahrens hergestellt. MS (M+1)-BOC 220,9.
  • Schritt D. (3R)-3-[(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)amino]-4-(2,4,5-trifluorphenyl)butansäure
  • Zu einer Lösung von 0,37 g (1,16 mmol) (R)-N-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-2,4,5-trifluorphenylalanin in 10 ml Diethylether bei –20°C wurden der Reihe nach 0,193 ml (1,3 mmol) Triethylamin und 0,18 ml (1,3 mmol) Isobutylchlorformiat zugegeben und die Reaktion bei dieser Temperatur 15 Minuten gerührt. Anschließend wurde eine gekühlte etherische Lösung von Diazomethan zugegeben, bis die gelbe Farbe bestehen blieb, und das Rühren wurde 1 weitere Stunde fortgesetzt. Das überschüssige Diazomethan wurde durch tropfenweise Zugabe von Essigsäure gequencht und die Reaktion mit Ethylacetat verdünnt und der Reihe nach mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Kieselgel, 3:1 Hexan:Ethylacetat) ergab 0,36 g Diazoketon. Zu einer Lösung von 0,35 g (1,15 mmol) des Diazoketons, gelöst in 12 ml 1,4-Dioxan:Wasser (5:1), wurden 26 mg (0,113 mmol) Silberbenzoat zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 2 Stunden mit Ultraschall behandelt, bevor sie mit Ethylacetat verdünnt und der Reihe nach mit 1N Salzsäure und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt wurde. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Kieselgel, 97:2:1 Dichlormethan: Methanol:Essigsäure) ergab 401 mg der Titelverbindung. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,06 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 5,06 (br. s, 1H), 4,18 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).
  • ZWISCHENPRODUKT 4
    Figure 00350001
    (3R)-3-[(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)amino]-4-(4-brom-2,5-difluorphenyl)butansäure
  • Schritt A. 4-Brom-2,5-difluorbenzylbromid
  • Zu einer Lösung von 2 g (8,44 mmol) 4-Brom-2,5-difluorbenzoesäure (hergestellt gemäß dem Verfahren von Ishikawa et al., Kogyo Kagaku Zasshi, S. 972-979, 1970) in 20 ml Tetrahydrofuran wurden 40 ml einer 1M Lösung von Boran-Tetrahydrofuran-Komplex zugegeben. Die Lösung wurde 64 Stunden zum Rückfluß erhitzt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit 100 ml Methanol versetzt. Anschließend wurde die Reaktion weitere 2 Stunden erhitzt, abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Kieselgel, 9:1 Hexan:Ethylacetat) ergab 1,6 g 4-Brom-2,5-difluorbenzylalkohol. Zu einer Lösung von 1,3 g (5,6 mmol) 4-Brom-2,5-difluorbenzylalkohol in 20 ml Dichlormethan bei 0°C wurden 2,27 g (6,7 mmol) Tetrabromkohlenstoff und 1,8 g (6,7 mmol) Triphenylphosphin zugegeben. Die Reaktion wurde bei dieser Temperatur 2 Stunden gerührt, das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 100 ml Diethylether gerührt. Die Lösung wurde filtriert, im Vakuum eingeengt und durch Flashchromatographie (Kieselgel, 9:1 Hexan:Ethylacetat) gereinigt, um 1,5 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • Schritt B. (2S,5R)-2,5-Dihydro-3,6-dimethoxy-2-isopropyl-5-(4'-brom-2',5'-difluorbenzyl)pyrazin
  • Die Titelverbindung (1,61 g) wurde aus 0,865 g (4,7 mmol) (2S)-2,5-Dihydro-3,6-dimethoxy-2-isopropylpyrazin und 1,5 g (5,2 mmol) 4-Brom-2,5-difluorbenzylbromid unter Verwendung des für Zwischenprodukt 2 beschriebenen Verfahrens, Schritt A, hergestellt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,21 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,70-3,64 (m, 3H), 3,25-3,18 (m, 1H), 2,96-2,90 (m, 1H), 2,25-2,16 (m, 1H), 1,01 (d, 3H), J = 8 Hz), 0,65 (d, 3H, J = 8 Hz).
  • Schritt C. (R)-N-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-4-brom-2,5-difluorphenylalaninmethylester
  • Zu einer Lösung von 1,61 g (4,14 mmol) (2S,5R)-2,5-Dihydro-3,6-dimethoxy-2-isopropyl-5-(4'-brom-2',5'-difluorbenzyl)pyrazin in 10 ml Acetonitril wurden 10 ml 2N Salzsäure zugegeben. Die Reaktion wurde 16 Stunden gerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 30 ml Dichlormethan und 5,6 ml (40 mmol) Triethylamin gelöst und mit 2,2 g (10 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat versetzt. Die Reaktion wurde 16 Stunden gerührt, mit Ethylacetat verdünnt und der Reihe nach mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und durch Flashchromatographie (Kieselgel, 9:1 Hexane:Ethylacetat) gereinigt, um 1,22 g der Titelverbindung zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,27-7,15 (m, 1H), 6,98-6,93 (m, 1H), 5,08 (br. s, 1H), 4,61-4,55 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,23-3,18 (m, 1H), 3,05-2,95 (m, 1H), 1,41 (s, 9H).
  • Schritt D. (R)-N-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-4-brom-2,5-difluorphenylalanin
  • Die Titelverbindung (1,34 g) wurde aus 1,4 g (3,5 mmol) (R)-N-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-4-brom-2,5-difluorphenylalaninmethylester unter Verwendung des für Zwischenprodukt 2 beschriebenen Verfahrens, Schritt C, hergestellt. MS (M+1) 380,3 und 382,3.
  • Schritt E. (3R)-3-[(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)amino]-4-(4'-brom-2'-5'-difluorphenyl)butansäure
  • Die Titelverbindung (0,36 g) wurde aus 0,6 g (1,57 mmol) (R)-N-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-4-brom-2,5-difluorphenylalanin unter Verwendung des für Zwischenprodukt 3 beschriebenen Verfahrens, Schritt D, hergestellt. MS (M+1) 394,1 und 396,1.
  • BEISPIEL 1
    Figure 00370001
    7-[(3R)-3-Amino-4-(3,4-difluorphenyl)butanoyl]2-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazol[1,2-a]pyrazin-Dihydrochlorid
  • Schritt A. 2-(Trifluormethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin
  • Zu einer Lösung von 2-Aminopyrazin (5,25 g, 55,2 mmol) in Ethanol (120 ml) wurde 1-Brom-3,3,3-trifluoraceton (5,73 ml, 55,2 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 20 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen Ethylacetat und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3mal) extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, 1:1 Ethylacetat:Hexan, dann 100% Ethylacetat) gereinigt, um 2,35 g der Titelverbindung als einen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,02 (m, 2H), 8,13 (m, 1H), 9,22 (s, 1H). ESI-MS 188 (M+1).
  • Schritt B. 2-(Trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin
  • Zu einer Lösung von 2-(Trifluormethyl)imidazo[1,2-a]pyrazin (2,0 g, 10,46 mmol, von Schritt A) in Methanol (100 ml) wurde 10% Palladium auf Kohle (400 mg) zu gegeben. Die Mischung wurde unter atmosphärischem Wasserstoff bei Umgebungstemperatur 14 Stunden gerührt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und mit Methanol (3mal) gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und durch Flashchromatographie (Kieselgel, 10% Methanol in Ethylacetat, dann 15% Methanol in Chloroform mit 1% wäßrigem Ammoniumhydroxid) gereinigt, um 1,33 g der Titelverbindung als einen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,93 (br. s, 1H), 3,26 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,99 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 4,10 (s, 1H), 7,16 (s, 1H). ESI-MS 192 (M+1).
  • Schritt C. 7-[(3R)-3-[(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)amino]-4-(3,4-difluorphenyl)butanoyl]-2-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin
  • Zu einer Lösung von 2-(Trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin (64,3 mg, 0,34 mmol, von Schritt B) und (3R)-3-[(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)amino]-4-(3,4-difluorphenyl)butansäure (105,9 mg, 0,34 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde HOBT (54,5 mg, 0,42 mmol) bei 0°C zugegeben. Die Reaktion wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt, dann mit EDC (96,6 mg, 0,50 mmol) versetzt. Nach dem Entfernen des Eisbads ließ man die Reaktion 14 Stunden bei Umgebungstemperatur rühren. Die Mischung wurde eingeengt und durch HPLC (Gilson; YMC-Pack Pro C18-Säule, 100 × 20 mm I.D.; Lösungsmittelgradient von 10% Acetonitril, 90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure auf 90% Acetonitril, 10% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) gereinigt, um 115 mg der Titelverbindung als einen schaumigen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,36 (s, 9H), 2,62 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 3,34 (br. s, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,05 (m, 4H), 4,85 (m, 1H), 5,30-5,38 (m, 1H), 6,97 (m, 3H), 7,28 (m, 1H). LC/MS 489 (M+1).
  • Schritt D. 7-[(3R)-3-Amino-4-(3,4-difluorphenyl)butanoyl]-2-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-Dihydrochlorid
  • Zu 7-[(3R)-3-[(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)amino]-4-(3,4-difluorphenyl)butanoyl]-2-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin (110,8 mg, 0,226 mmol, von Schritt C) wurden 2 ml Methanol, gesättigt mit Chlorwasserstoff, zugegeben. Die Reaktion wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Einengen ergab 89,5 mg der Titelverbindung als einen schaumigen Feststoff. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 2,97-3,10 (m, 4H), 3,91-4,34 (m, 5H), 4,90-5,04 (m, 2H), 7,16-7,33 (m, 2H), 8,01-8,08 (m, 1H). ESI-MS 389 (M+1).
  • BEISPIEL 2
    Figure 00390001
    (3R)-3-Amino-4-(2,5-difluorphenyl)butanoyl]-2-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-Dihydrochlorid
  • Schritt A. 7-[(3R)-3-[(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)amino]-4-(2,5-difluorphenyl)butanoyl]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-(Trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin (277 mg, 1,45 mmol, von Beispiel 1, Schritt B), (3R)-3-[(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)amino]-4-(2,5-difluorphenyl)butansäure (Zwischenprodukt 1, 416 mg, 1,32 mmol), DIPEA (226 mg, 1,58 mol), HOBT (216 mg, 1,98 mol) und HATU (753 mg, 1,98 mol) in DMF (6 ml) durch Verwendung eines Verfahrens, analog zu dem in Beispiel 1, Schritt C, beschriebenen Verfahren, außer dem Reinigungsverfahren, hergestellt. Die Verbindung wurde durch präparative DC (Kieselgel, 20% Hexan in Ethylacetat, dann 10% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, um 360 mg der Titelverbindung als einen schaumigen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,35 (s, 9H), 2,62 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 3,88-4,16 (m, 5H), 4,73 (s, 1H), 4,85 (m, 1H), 5,26-5,39 (m, 1H), 6,90 (br. s, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,24 (m, 1H). ESI-MS 489 (M+1).
  • Schritt B. 7-[(3R)-3-Amino-4-(2,5-difluorphenyl)butanoyl]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,2-a]pyrazin-Dihydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde aus 7-[(3R)-3-[(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)amino]-4-(2,5-difluorphenyl)butanoyl]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin (349,8 mg, 0,72 mol, von Schritt A) in 1,5 ml Methanol, gesättigt mit Chlorwasserstoff, durch Verwendung eines Verfahrens, analog zu dem in Beispiel 1, Schritt D, beschriebenen Verfahren, hergestellt. Das Eindampfen des Lösungsmittels ergab 299 mg der Titelverbindung als einen schaumigen Feststoff. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 3,10-3,17 (m, 2H), 2,89-2,99 (m, 2H), 3,94-4,22 (m, 4H), 4,33 (m, 1H), 4,91-5,48 (m, 2H), 7,07-7,23 (m, 3H), 8,05 (m, 1H). ESI-MS 389 (M+1).
  • BEISPIEL 3
    Figure 00400001
    7-[(3R)-3-Amino-4-(2,4,5-trifluorphenyl)butanoyl]-2-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-Dihydrochlorid
  • Schritt A. 7-[(3R)-3-[(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)amino]-4-(2,4,5-trifluorphenyl)-butanoyl]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-(Trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin (31,7 mg, 0,166 mmol, von Beispiel 1, Schritt B), (3R)-3-[(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)amino]-4-(2,4,5-trifluorphenyl)butansäure (Zwischenprodukt 3, 57 mg, 0,166 mmol), HOBT (26,9 mg, 0,199 mmol) und EDC (47,8 mg, 0,249 mmol) in 4 ml Dichlormethan durch Verwendung eines Verfahrens, analog zu dem in Beispiel 1, Schritt C, beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Reinigung durch präparative DC (Kieselgel, 100% Ethylacetat, dann 10% Methanol in Dichlormethan) ergab 40 mg der Titelverbindung als einen schaumigen Feststoff. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,35 (s, 9H), 3,00 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 4,04-4,24 (m, 2H), 4,23 (s, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,97-5,48 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 8,04 (m, 1H). ESI-MS 507 (M+1).
  • Schritt B. 7-[(3R)-3-Amino-4-(2,4,5-trifluorphenyl)butanoyl]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-Dihydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde aus 7-[(3R)-3-[(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)amino]-4-(2,4,5-trifluorphenyl)butanoyl]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin (38 mg, 0,075 mmol, von Schritt A) in 1,5 ml Methanol, gesättigt mit Chlorwasserstoff, durch Anwendung eines Verfahrens, analog zu dem in Beispiel 1, Schritt D, beschriebenen Verfahren, hergestellt. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab 34 mg der Titelverbindung als einen schaumigen Feststoff. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 2,59-2,66 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,89-4,16-4,22 (m, 5H), 4,70-4,84 (m, 2H), 5,42 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,24 (m, 1H). ESI-MS 407 (M+1).
  • BEISPIEL 4
    Figure 00410001
    7-[(3R)-3-Amino-4-(3,4-difluorghenyl)butanoyl]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-Dihydrochlorid
  • Schritt A. Imidazo[1,2-a]pyrazin
  • Zu einer Lösung von 2-Aminopyrazin (2,0 g, 21,03 mmol) in Ethanol (40 ml) wurde 2-Brom-1,1-dimethoxyethan (2,5 ml, 21,03 mmol) zugegeben, gefolgt von 5 Tropfen konzentrierter Salzsäure. Nach dem 14stündigen Refluxieren wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3mal) extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (100% Ethylacetat, 10% Methanol in Ethylacetat, dann 10% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, um 536 mg der Titelverbindung als einen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,70 (br. s, 1H), 7,82 (br. s, 1H), 7,89 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 9,12 (s, 1H).
  • Schritt B. 5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin
  • Die Titelverbindung wurde aus Imidazo[1,2-a]pyrazin (500 mg, 4,20 mmol, von Schritt A) und Platinoxid (250 mg) in Methanol (50 ml) unter Verwendung eines Verfahrens, analog zu dem in Beispiel 1, Schritt B, beschriebenen Verfahren, hergestellt. Das Einengen ergab die Titelverbindung (512 mg) als ein viskoses Öl. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 3,37 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 4,18 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 4,88 (s, 1H), 7,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,33 (d, 1H).
  • Schritt C. 7-[(3R)-3-[(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)amino]-4-(3,4-difluorphenyl)butanoyl]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin
  • Die Titelverbindung wurde aus 5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin (31,3 mg, 0,254 mmol, von Schritt B), (3R)-3-[(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)amino]-4-(3,4-difluorphenyl)butansäure (80 mg, mmol), DIPEA (32,8 mg, 0,254 mmol), HOBT (41,2 mg, 0,305 mmol) und EDC (73 mg, 0,381 mmol) in 5 ml Dichlormethan durch Anwendung eines Verfahrens, analog zu dem in Beispiel 1, Schritt C, beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Reinigung durch HPLC (Gilson; YMC-Pack Pro C18-Säule, 100 × 20 mm I.D.; Lösungsmittelgradientensystem von 10% Acetonitril, 90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure auf 90% Acetonitril, 10% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure) ergab 75 mg der Titelverbindung als ein viskoses Öl. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,38 (s, 9H), 2,05 (br. s, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 3,81-4,04 (m, 5H), 4,64-4,88 (m, 2H), 5,38 (m, 1H), 6,88 (m, 2H), 7,05 (m, 3H). ESI-MS 421 (M+1).
  • Schritt D. 7-[(3R)-3-Amino-4-(3,4-difluorphenyl)butanoyl]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin-Dihydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde aus 7-[(3R)-3-[(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)amino]-4-(3,4-difluorphenyl)butanoyl]-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,2-a]pyrazin (72 mg, 0,171 mmol, von Schritt C) in 1,5 ml Methanol, gesättigt mit Chlorwasserstoff, durch Anwendung eines Verfahrens, analog zu dem in Beispiel 1, Schritt D, beschriebenen Verfahren, hergestellt. Das Einengen ergab 66 mg der Titelverbindung als einen schaumigen Feststoff. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 2,96-3,13 (m, 4H), 3,93 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 4,26-4,38 (m, 2H), 4,26-4,38 (m, 2H), 4,90-5,04 (m, 2H), 7,19-7,36 (m, 3H), 7,58 (m, 1H). ESI-MS 321 (M+1).
  • BEISPIEL 5
    Figure 00420001
    7-[(3R)-3-Amino-4-(3,4-difluorphenyl)butanoyl]-3-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazol[4,3-a]pyrazin-Dihydrochlorid
  • Schritt A. 8-Chlor-3-ethyl-1,2,4-triazol[4,3-a]pyrazin
  • Zu 3-Chlor-2-hydrazinopyrazin (3,0 g, 20,75 mmol), hergestellt aus 2,3-Dichlorpyrazin und Hydrazin durch Verwendung eines Verfahrens, analog zu dem in der Literatur (Huynh-Dinh et al., J. Org. Chem. 1979, 44, 1028) beschriebenen Verfahren, wurden 8 ml Triethylorthopropionat zugegeben. Nach 10stündigem Refluxieren wurde die Reaktion auf Umgebungstemperatur abgekühlt und der Niederschlag abfiltriert. Der Feststoff wurde durch Flashchromatographie (100% Ethylacetat, dann 10% Methanol in Ethylacetat) gereinigt, um 2,73 g der Titelverbindung als einen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,54 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 3,16 (q, 2H, J = 7,8 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 4,8 Hz).
  • Schritt B. 3-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazol[4,3-a]pyrazin-Hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde aus 8-Chlor-3-ethyl-1,2,4-triazol[4,3-a]pyrazin (2,70 g, 14,8 mmol, von Schritt A) und Platinoxid (0,4 g) in 200 ml Methanol in einem Paar-Schüttler unter Wasserstoff (50 psi) 14 Stunden lang hergestellt. Die Filtration durch Celite, gefolgt von Einengen, ergab die Titelverbindung als einen Feststoff. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1,36 (t, 3H, J = 6,0 Hz), 2,84 (q, 2H, J = 6,0 Hz), 3,70 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 4,28 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 4,06 (s, 2H). ESI-MS 153 (M+1).
  • Schritt C. 7-[(3R)-3-[(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)amino]-4-(3,4-difluorphenyl)butanoyl]-3-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazol[4,3-a]pyrazin
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazol[4,3-a]pyrazin-Hydrochlorid (400 mg, 2,12 mmol, von Schritt B), (3R)-3-[(1,1-Dirnethylethoxycarbonyl)amino]-4-(3,4-difluorphenyl)butansäure (668 mg, 2,12 mmol), DIPEA (1,1 ml, 4,24 mmol), HOBT (343,8 mg, 2,54 mmol) und EDC (609,6 mg, 3,18 mmol) in 20 ml Dichlormethan durch Anwendung eines Verfahrens, analog zu dem in Beispiel 1, Schritt C, beschriebenen Verfahren, hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch HPLC (Gilson; YMC-Pack Pro C18-Säule, 100 × 20 mm I.D.; Lösungsmittelgradient von 10% Acetonitril, 90% Wasser und 0,1% Trifluoressigsäure auf 90% Acetonitril, 10% Wasser und 0, % Trifluoressigsäure) gereinigt, um 366,3 mg der Titelverbindung als ein viskoses Öl zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,31-1,34 (m, 12H), 2,67-2,92 (m, 6H), 4,03-4,12 (m, 4H), 5,03-5,31 (m, 3H), 6,93 (s, 1H), 7,05 (m, 2H). ESI-MS 450 (M+1).
  • Schritt D. 7-[(3R)-3-Amino-4-(3,4-difluorphenyl)butanoyl]-3-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazol[4,3-a]pyrazin-Dihydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde aus 7-[(3R)-3-[(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)amino]-4-(3,4-difluorphenyl)butanoyl]-3-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazol[4,3-a]pyrazin (30 mg, 0,067 mmol von Schritt C) in 1,5 ml Methanol, gesättigt mit Chlorwasserstoff, durch Anwendung eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 1, Schritt D, beschriebenen Verfahren, hergestellt. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab 28 mg der Titelverbindung als ein viskoses Öl. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1,45 (t, 3H), 2,93-3,07 (m, 6H), 3,90-4,31 (m, 5H), 5,08 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,31 (m, 2H). ESI-MS 350 (M+H).
  • BEISPIEL 6
    Figure 00440001
    7-[(3R)-3-Amino-4-(2,5-difluorphenyl)butanoyl]-3-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazol[4,3-a]pyrazin-Hydrochlorid
  • Schritt A. 3-(Trifluormethyl)-1,2,4-triazol[4,3-a]pyrazin
  • Eine Mischung aus 2-Hydrazinopyrazin (820 mg, 7,45 mmol), hergestellt aus 2-Chlorpyrazin und Hydrazin durch Anwendung eines Verfahrens, analog zu dem in der Literatur (P.J. Nelson und K.T. Potts, J. Org. Chem. 1962, 27, 3243) beschriebenen Verfahren, außer daß das Rohprodukt in 10% Methanol/Dichlormethan extrahiert und filtriert wurde und das Filtrat eingeengt und durch Flashchromatographie auf Kieselgel mit 100% Ethylacetat, gefolgt von 10% Methanol in Dichlormethan, als Elutionsmittel gereinigt wurde), TFA (2,55 g, 22,4 mmol) und Polyphosphorsäure (10 ml) wurde unter Rühren 18 Stunden auf 140°C erhitzt. Die Lösung wurde auf Eis gegeben und durch die Zugabe von Ammoniumhydroxid neutralisiert. Die wäßrige Lösung wurde mit Ethylacetat (3mal) extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Einengen, gefolgt von der Flashchromatographie (Kieselgel, 1:1 Hexan:Ethylacetat, dann 100% Ethylacetat) ergab die Titelverbindung als einen Feststoff (861 mg). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,17-8,20 (m, 2H), 9,54 (s, 1H). LC/MS (M+1) 189.
  • Schritt B. 3-(Trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazol[4,3-a]pyrazin
  • 3-(Trifluormethyl)-1,2,4-triazol[4,3-a]pyrazin (540 mg, 2,87 mmol, von Schritt A) wurde unter atmosphärischem Wasserstoff mit 10% Pd/C (200 mg) als Katalysator in Ethanol (10 ml) bei Umgebungstemperatur 18 Stunden hydriert. Die Filtration durch Celite, gefolgt von Einengen, ergab ein dunkel gefärbtes Öl. Dichlormethan wurde zu dem obigen Öl zugegeben und der unlösliche schwarze Niederschlag abfiltriert. Das Einengen des Filtrats ergab die Titelverbindung als ein Öl (495 mg). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2,21 (br. 1H), 3,29 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 4,09 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 4,24 (s, 2H). LC/MS (M+1) 193.
  • Schritt C. 7-[(3R)-3-[(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)amino]-4-(2,5-difluorphenyl)butanoyl]-3-(trifluormethyl]-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazol[4,3-a]pyrazin
  • Die Titelverbindung wurde aus (3R)-3-[(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)amino]-4-(2,5-difluorphenyl)butansäure (Zwischenprodukt 1, 50 mg, 0,16 mmol) und 3-(Trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin (30 mg, 0,16 mmol) durch Anwendung eines Verfahrens, analog zu dem für Beispiel 1, Schritt C, beschriebenen Verfahren, hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch präparative DC (Kieselgel, 100% Ethylacetat, dann 10% Methanol/Dichlormethan (2mal)) gereinigt, um die Titelverbindung (38,1 mg) als einen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,38 (s, 9H), 2,57-3,05 (m, 4H), 3,85-4,30 (m, 5H), 4,90 (s, 1H), 4,95-5,15 (m, 1H), 5,22-5,40 (br., 1H), 6,86-7,24 (m, 3H). LC/MS (M+1-t-Boc) 390.
  • Schritt D. 7-[(3R)-3-Amino-4-(2,5-difluorphenyl)butanoyl]-3-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazol[4,3-a]pyrazin-Hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde aus 7-[(3R)-3-[(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)amino]-4-(2,5-difluorphenyl)butanoyl]-3-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazol[4,3-a]pyrazin (19,1 mg, 0,039 mmol, von Schritt C) durch Anwendung eines Verfahrens, analog zu dem für Beispiel 1, Schritt D, beschriebenen Verfahren, hergestellt. Das Einengen ergab die Titelverbindung (16,1 mg) als einen Feststoff. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 2,75-3,16 (m, 4H), 3,86-4,35 (m, 5H), 4,95-5,05 (m, 2H), 7,03-7,20 (m, 3H). LC/MS (M+1) 390.
  • BEISPIEL 7
    Figure 00450001
    7-[(3R)-3-Amino-4-(2,4,5-trifluorphenyl)-butanoyl]-3-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazo[4,3-a]pyrazin-Hydrochlorid
  • Schritt A. 7-[(3R)-3-[(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)amino]-4-(2,4,5-trifluorphenyl)-butanoyl]-3-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazol[4,3-a]pyrazin
  • Die Titelverbindung wurde aus (3R)-3-[(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)amino]-4-(2,4,5-trifluorphenyl)butansäure (Zwischenprodukt 3, 50,1 mg, 0,15 mmol) und 3-(Trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazol[4,3-a]pyrazin (39,2 mg, 0,20 mmol) durch Anwendung eines Verfahrens, analog zu dem für Beispiel 1, Schritt C, beschriebenen Verfahrens, hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch präparative DC (Kieselgel, 100% Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung (29 mg) als einen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,37 (s, 9H), 2,61-3,00 (m, 4H), 3,92-4,30 (m, 5H), 4,93 (s, 1H), 4,95-5,12 (m, 1H), 5,22-5,35 (br., 1H), 6,83-6,95 (m, 1H), 7,02-7,12 (m, 1H). LC/MS (M+1-t-Bu) 452.
  • Schritt B. 7-[(3R)-3-Amino-4-(2,4,5-trifluorphenyl)butanoyl]-3-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazol[4,3-a]pyrazin-Hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde aus 7-[(3R)-3-[(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)amino]-4-(2,4,5-trifluorphenyl)butanoyl]-3-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4-triazol[4,3-a]pyrazin (22 mg, 0,039 mmol, von Schritt A) durch Anwendung eines Verfahrens, analog zu dem für Beispiel 1, Schritt D, beschriebenen Verfahren, hergestellt. Das Einengen ergab die Titelverbindung (16,5 mg) als einen Feststoff. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 2,75-3,15 (m, 4H), 3,82-4,35 (m, 5H), 4,90-5,05 (m, 2H), 7,16-7,25 (m, 1H), 7,30-7,42 (m, 1H). LC/MS (M+1) 408.
  • Im wesentlichen durch Nacharbeiten der für die Beispiele 1-7 skizzierten Verfahren wurden die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen hergestellt.
  • TABELLE 1
    Figure 00470001
  • Figure 00480001
  • Obwohl die Erfindung mit Bezug auf bestimmte spezielle Ausführungsformen davon beschrieben und veranschaulicht worden ist, werden die Fachleute erkennen, daß verschiedene Anpassungen, Änderungen, Modifizierungen, Substitutionen, Streichungen oder Zusätze der Verfahren und Vorschriften durchgeführt werden können, ohne vom Sinn und Umfang der Erfindung abzuweichen. Zum Beispiel können wirksame Dosen anders als die hierin angegebenen speziellen Dosen als Folge von Abweichungen des Ansprechverhaltens des Säugers, der auf irgendwelche der Indikationen mit den oben angegebenen Verbindungen der Erfindung behandelt wird, anwendbar sein. Die beobachteten spezifischen pharmakologischen Reaktionen können gemäß und in Abhängigkeit von den ausgewählten speziellen Wirkverbindungen oder abhängig davon, ob pharmazeutische Träger vorhanden sind, sowie in Abhängigkeit von der Art der Formulierung und dem eingesetzten Verabreichungsweg variieren, und solche erwarteten Variationen oder Unterschiede bei den Ergebnissen sind von den Zielen und Praktiken der vorliegenden Erfindung umfaßt. Es ist daher vorgesehen, daß die Erfindung durch den Umfang der folgenden Ansprüche definiert ist, und daß diese Ansprüche so breit wie notwendig interpretiert werden.

Claims (30)

  1. Eine Verbindung der Formel I:
    Figure 00500001
    wobei: Ar Phenyl ist, das unsubstituiert oder mit 1-5 R3 substituiert ist, wobei R3 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (1) Halogen, (2) C1-6Alkyl, das linear oder verzweigt ist und unsubstituiert oder mit 1-5 Halogenen substituiert ist, (3) OC1-6 Alkyl, das linear oder verzweigt ist und unsubstituiert oder mit 1-5 Halogenen substituiert ist, und (4) CN, X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (1) N und (2) CR2, R1 und R2 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: (1) Wasserstoff, (2) CN, (3) C1-10-Alkyl, das linear oder verzweigt ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-5 Halogenen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CN, OH, R4, OR4, NHSO2R4, SO2R4, CO2H und CO2C1-6-Alkyl, wobei das CO2C1-6-Alkyl linear oder verzweigt ist, (4) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CN, OH, R4, OR4, NHSO2R4, SO2R4, CO2H und CO2C1-6-Alkyl, wobei das CO2C1-6-Alkyl linear oder verzweigt ist, und (5) einem 5- oder 6gliedrigen Heterocyclus, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und 1-4 Heteroatome enthält, unabhängig ausgewählt aus N, S und O, wobei der Heterocyclus unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Oxo, OH, Halogen, C1-6-Alkyl und OC1-6-Alkyl, wobei das C1-6-Alkyl und OC1-6-Alkyl linear oder verzweigt und gegebenenfalls mit 1-5 Halogenen substituiert sind, R4 C1-6-Alkyl ist, das linear oder verzweigt ist und unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-5 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CO2H und CO2C1-6-Alkyl, wobei das CO2C1-6-Alkyl linear oder verzweigt ist, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon und einzelne Diastereomere davon.
  2. Die Verbindung nach Anspruch 1 der Formel Ia:
    Figure 00510001
    wobei X, Ar und R1 wie in Anspruch 1 definiert sind, und pharmazeutisch annehmbare Salze und einzelne Diastereomere davon.
  3. Die Verbindung nach Anspruch 1 der Formel Ib:
    Figure 00510002
    wobei Ar und R1 wie in Anspruch 1 definiert sind, und pharmazeutisch annehmbare Salze und einzelne Diastereomere davon.
  4. Die Verbindung nach Anspruch 1 der Formel Ic
    Figure 00520001
    wobei Ar, R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon und einzelne Diastereomere davon.
  5. Die Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, wobei Ar Phenyl ist, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-5 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: (1) Fluor, (2) Brom und (3) CF3.
  6. Die Verbindung nach Anspruch 5, wobei Ar ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (1) Phenyl, (2) 2-Fluorphenyl, (3) 3,4-Difluorphenyl, (4) 2,5-Difluorphenyl, (5) 2,4,5-Trifluorphenyl, (6) 2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl und (7) 4-Brom-2,5-difluorphenyl.
  7. Die Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (1) Wasserstoff und (2) C1-6-Alkyl, das linear oder verzweigt ist und das unsubstituiert oder mit Phenyl oder 1-5 Fluor substituiert ist.
  8. Die Verbindung nach Anspruch 7, wobei R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (1) Wasserstoff, (2) Methyl, (3) Ethyl, (4) CF3, (5) CH2CF3, (5) CF2CF3, (6) Phenyl und (7) Benzyl.
  9. Die Verbindung nach Anspruch 8, wobei R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (1) Wasserstoff, (2) Methyl, (3) Ethyl, (4) CF3 und (5) CH2CF3.
  10. Die Verbindung nach Anspruch 9, wobei R1 Wasserstoff oder CF3 ist.
  11. Die Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10, wobei R2 ausgewählt ist aus: (1) Wasserstoff, (2) C1-6-Alkyl, das linear oder verzweigt ist und das unsubstituiert oder mit 1-5 Fluor substituiert ist, und (3) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Fluor, OCH3 und OCF3.
  12. Die Verbindung nach Anspruch 11, wobei R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (1) Wasserstoff, (2) Methyl, (3) Ethyl, (4) CF3, (5) CH2CF3, (5) CF2CF3, (6) Phenyl, (7) (4-Methoxy)phenyl, (8) (4-Trifluormethoxy)phenyl, (9) 4-Fluorphenyl und (10) 3,4-Difluorphenyl.
  13. Die Verbindung nach Anspruch 12, wobei R2 CF3 oder CF2CF3 ist.
  14. Die Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13, wobei R3 F, Br oder CF3 ist.
  15. Eine Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00540001
    Figure 00550001
    Figure 00560001
    Figure 00570001
    Figure 00580001
    Figure 00590001
    Figure 00600001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  16. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen inerten Träger und eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 15 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält.
  17. Eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 15 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei der Inhibierung der Dipeptidylpeptidase-IV-Enzymaktivität.
  18. Die Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 15 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung, Beeinflussung oder Prävention von Diabetes, nicht insulinabhängigem (Typ 2) Diabetes mellitus, Hyperglykämie, Fettleibigkeit, Insulinresistenz, einer oder mehreren Lipidstörungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Dyslipidämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, niedrigem HDL-Spiegel und hohem LDL-Spiegel, Atherosklerose, einer oder mehreren Störungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Neutropenie, neuronalen Störungen, Tumormetastase, benigner Prostatahyperplasie, Gingivitis, Hypertonie und Osteoporose, oder einem oder mehreren Zuständen, ausgewählt aus Darmverletzung, entzündlicher Darmerkrankung, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa.
  19. Die Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 15 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung, Beeinflussung oder Prävention von einem oder mehreren Zuständen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (1) Hyperglykämie, (2) niedriger Glukosetoleranz, (3) Insulinresistenz, (4) Fettleibigkeit, (5) Lipidstörungen, (6) Dyslipidämie, (7) Hyperlipidämie, (8) Hypertriglyceridämie, (9) Hypercholesterinämie, (10) niedrigen HDL-Spiegeln, (11) hohen LDL-Spiegeln, (12) Atherosklerose und deren Folgekrankheiten, (13) vaskulärer Restenose, (14) Colon irritabile, (15) entzündlicher Darmerkrankung, einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, (16) anderen Entzündungszuständen, (17) Pankreatitis, (18) abdominaler Fettleibigkeit, (19) neurodegenerativer Erkrankung, (20) Retinopathie, (21) Nephropathie, (22) Neuropathie, (23) Syndrom X, (24) Eierstock-Hyperandrogenismus (polyzystisches Ovarialsyndrom) und anderen Störungen, bei denen die Insulinresistenz eine Komponente ist.
  20. Eine Kombination aus einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 15 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und einer oder mehreren anderen Verbindungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (a) anderen Dipeptidylpeptidase-IV-(DP-IV)-Inhibitoren, (b) Insulinsensibilisatoren, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (i) PPAR-Agonisten, (ii) Biguaniden und (iii) Protein-Tyrosin-Phosphatase-1B-(PTP-1B)-Inhibitoren, (c) Insulin oder Insulin-Mimetika, (d) Sulfonylharnstoffen oder anderen Insulinsekretagoga, (e) α-Glucosidaseinhibitoren, (f) Glucagonrezeptoragonisten, (g) GLP-1, GLP-1-Mimetika und GLP-1-Rezeptoragonisten, (h) GIP, GIP-Mimetika und GIP-Rezeptoragonisten, (i) PACAP, PACAP-Mimetika und PACAP-Rezeptor-3-Agonisten, (j) Cholesterinsenkungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (i) HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren, (ii) Sequestriermitteln, (iii) Nicotinylalkohol, Nicotinsäure oder einem Salz davon, (iv) PPARα-Agonisten, (v) dualen PPARα/γ-Agonisten, (vi) Cholesterinabsorptionsinhibitoren, (vii) Acyl-CoA-Cholesterinacyltransferaseinhibitoren und (viii) Antioxidantien, (k) PPARδ-Agonisten, (l) Verbindungen gegen Fettleibigkeit, (m) einem Ileum-Gallensäure-Transporter-Inhibitor und (n) antiinflammatorischen Mitteln.
  21. Eine Kombination aus einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 15 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und einem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor.
  22. Die Kombination nach Anspruch 21, wobei der HMG-CoA-Reduktaseinhibitor ein Statin ist.
  23. Die Kombination nach Anspruch 22, wobei das Statin ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Itavastatin, ZD-4522 und Rivastatin.
  24. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung, Prävention oder Beeinflussung von Atherosklerose, enthaltend: (1) eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 15 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, (2) einen HMG-CoA-Reduktaseinhibitor und (3) einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  25. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die (1) eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 15 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, (2) ein oder mehrere Verbindungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (a) anderen Dipeptidylpeptidase-IV-(DP-IV)-Inhibitoren, (b) Insulinsensibilisatoren, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (i) PPARγ-Agonisten, anderen PPAR-Liganden, dualen PPARα/γ-Agonisten und PPARα-Agonisten, (ii) Biguaniden und (iii) Protein-Tyrosin-Phosphatase-1B-(PTP-1B)-Inhibitoren, (c) Insulin oder Insulin-Mimetika, (d) Sulfonylharnstoffen oder anderen Insulinsekretagoga, (e) α-Glucosidaseinhibitoren, (f) Glucagonrezeptoragonisten, (g) GLP-1, GLP-1-Mimetika und GLP-1-Rezeptoragonisten, (h) GIP, GIP-Mimetika und GIP-Rezeptoragonisten, (i) PACAP, PACAP-Mimetika und PACAP-Rezeptor-3-Agonisten, (j) Cholesterinsenkungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (i) HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren, (ii) Sequestriermitteln, (iii) Nicotinylalkohol, Nicotinsäure oder einem Salz davon, (iv) PPARα-Agonisten, (v) dualen PPARα/γ-Agonisten, (vi) Cholesterinabsorptionsinhibitoren, (vii) Acyl-CoA-Cholesterinacyltransferaseinhibitoren und (viii) Antioxidantien, (k) PPARδ-Agonisten, (l) Verbindungen gegen Fettleibigkeit, (m) einem Ileum-Gallensäure-Transporter-Inhibitor und (n) antiinflammatorischen Mitteln, und (3) einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  26. Die Verbindung nach Anspruch 15, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00630001
    Figure 00640001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  27. Die Verbindung nach Anspruch 26, die
    Figure 00640002
    ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  28. Die Verbindung nach Anspruch 26, die
    Figure 00650001
    ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  29. Die Verbindung nach Anspruch 26, die
    Figure 00650002
    ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  30. Eine wie in Anspruch 25 beanspruchte pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 15 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, Metformin und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
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