[go: up one dir, main page]

CN1861077A - 作为治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶抑制剂的β－氨基四氢咪唑并(1,2－A)吡嗪和四氢三唑并(4,3－A)吡嗪 - Google Patents

作为治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶抑制剂的β－氨基四氢咪唑并(1,2－A)吡嗪和四氢三唑并(4,3－A)吡嗪 Download PDF

Info

Publication number
CN1861077A
CN1861077A CNA2006100776910A CN200610077691A CN1861077A CN 1861077 A CN1861077 A CN 1861077A CN A2006100776910 A CNA2006100776910 A CN A2006100776910A CN 200610077691 A CN200610077691 A CN 200610077691A CN 1861077 A CN1861077 A CN 1861077A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
pyrazine
chemical compound
amino
base
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006100776910A
Other languages
English (en)
Inventor
S·D·埃蒙森
M·H·费舍尔
D·金
M·麦科斯
E·R·帕梅
A·E·韦伯
徐锦优
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23172273&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1861077(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of CN1861077A publication Critical patent/CN1861077A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Abstract

本发明涉及二肽基肽酶－IV酶抑制剂(“DP－IV抑制剂”)的化合物，其用于治疗或预防二肽基肽酶－IV酶涉及的疾病，例如糖尿病，尤其是2型糖尿病。本发明还涉及包含这些化合物的药用组合物，和这些化合物和组合物在预防或治疗二肽基肽酶－IV酶涉及的疾病方面的用途。

Description

作为治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶抑制剂的 β-氨基四氢咪唑并(1，2-A)吡嗪和四氢三唑并(4，3-A)吡嗪
本申请是以下申请的分案申请：
申请号：02813558.X(PCT/US02/21349)；申请日：2002年7月5日；
发明名称：“作为治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶抑制剂的β-氨基四氢咪唑并(1，2-A)吡嗪和四氢三唑并(4，3-A)吡嗪”。
发明背景
糖尿病指一种由多种致病因素引起的疾病过程，其特征在于，在禁食状态或口服葡萄糖耐受测试期间服用葡萄糖后，血浆葡萄糖水平升高或高血糖症。持续或失控性的高血糖与病情的过早形成和死亡率增高相关。经常性的非正常葡萄糖体内平衡直接或间接与脂、脂蛋白和载脂蛋白代谢性和其它代谢和血流动力性疾病有关。因此乙型糖尿病患者大血管和微血管并发症的风险性特别高，并发症包括冠心病、中风、未梢血管病、高血压、肾病、神经病和视网膜病。因此，在糖尿病的临床处理和治疗上，葡萄糖体内平衡、脂代谢和高血压的治疗性控制是极为重要的。
糖尿病有两种常见形式。在1型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)中，患者很少或完全不产生胰岛素—一种调节葡萄糖利用的激素。在2型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)中，与非糖尿病患者相比，患者的血浆胰岛素水平往往相同甚至更高；然而，这些患者对主要的胰岛素敏感组织，指肌肉、肝和脂肪组织中的胰岛素对葡萄糖和脂代谢的刺激作用已产生抗性，且升高的血浆胰岛素水平不足以克服显著的胰岛素抗性。
胰岛素抗性不完全起因于胰岛素受体量的减少，而起因于尚未知晓的后胰岛素受体结合的不足。对胰岛素响应的抗性导致肌肉内对葡萄糖摄取、氧化和贮存的胰岛素活性的不足，以及对脂肪组织中脂类分解和肝中葡萄糖生成和分泌的不适当的胰岛素抑制。
多年来基本未变的2型糖尿病的有效治疗方法已经承认到其的局限。尽管体育锻炼和膳食热量摄取的减少会大大改善糖尿病的症状，但由于完全束缚的固定不变的生活方式和过量的食物(尤其是含大量饱和脂肪的食物)消耗，照此治疗是极为不利的。通过给与刺激胰的β-细胞分泌更多胰岛素的磺酰脲类(例如，甲苯磺丁脲和格列吡嗪)或美格列奈，和/或在磺酰脲类或美格列奈无效时，通过注射胰岛素来增加血浆的胰岛素水平，可导致胰岛素浓度高到足以刺激高胰岛素抗性组织。然而，危险的低水平的血浆葡萄糖可由给予胰岛素或胰岛素的促分泌素(磺酰脲类或美格列奈)引起，且会出现由于更高的血浆胰岛素水平引起的高水平的胰岛素抗性。双胍类能提高胰岛素敏感性，从而使高血糖症有所缓和。但是，两种双胍，苯乙双胍和二甲双胍，都可诱发乳酸中毒和恶心/腹泻。二甲双胍比苯乙双胍副作用少，故常作为治疗2型糖尿病的处方药。
Glitazones(即，5-苄基噻唑烷-2，4-二酮)是最近公开的一类有效改善2型糖尿病多种症状的化合物。在几种2型糖尿病的动物模型中，这些药物基本提高了肌肉、肝和脂肪组织内的胰岛素敏感性，从而导致部分或完全的高血浆葡萄糖水平修复而不出现高血糖症。目前市售的Glitazones是过氧物酶体增殖剂活化受体(PPAR)(主要是PPAR-γ亚型)的激动剂。一般认为，PPAR-γ激动作用是用Glitazones观察到的胰岛素灵敏化提高的原因。正在测试的用于治疗II型糖尿病的较新的PPAR激动剂是α、γ或δ亚型激动剂，或这些II型的混合物，在许多情况下，与所述Glitazones有化学上的区别(即，它们不是噻唑烷二酮)。某些Glitazones(例如曲格列酮)已出现严重的副作用(例如肝中毒)。
治疗所述疾病的其它方法尚在研究中。最近已引进或还在研制的新的生物化学方法包括用α葡萄糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖)和蛋白酪氨酸磷脂酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂治疗。
作为可用于糖尿病(尤其是2型糖尿病)治疗的药物的二肽基肽酶-IV(“DP-IV”或“DPP-IV”)酶的抑制剂的化合物也在研究中。例如参见WO97/40832、WO98/19998、美国专利第5,939,560，Bioorg.Med.Chem.Lett.，6(10)，1163-1166(1996)；和Bioorg.Med.Chem.Lett.，6(22)，2745-2748(1996)。DP-IV抑制剂在治疗2型糖尿病中的用途是基于体内DP-IV易于灭活胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和胃抑制肽(GIP)的事实。GLP-1和GIP是肠降血糖素，产生于消化食物时。该肠降血糖素刺激了胰岛素的产生。DP-IV的抑制作用导致肠降血糖素灭活下降，这同样也导致通过胰脏刺激胰岛素产生中所述肠降血糖素的作用的提高。因此DP-IV抑制作用能引起血清胰岛素水平的提高。由于所述肠降血糖素仅当消化食物时，才由身体产生，因此不期望在不适当的时间(例如两餐之间)DP-IV抑制作用增加胰岛素的水平，从而导致血糖过低(低血糖症)。因此，期望DP-IV的抑制作用能增加胰岛素而不增加低血糖症的风险，低血糖症是与胰岛素促分泌素的使用有关的危险性副作用。
DP-IV抑制剂也具有本文讨论的其它治疗用途。目前尚未广泛研究DP-IV抑制剂，尤其是除糖尿病外的用途。为治疗糖尿病和潜在的其它疾病和症状，需要新的化合物以发现改良的DP-IV抑制剂。
发明概述
本发明涉及作为二肽基肽酶-IV酶抑制剂(“DP-IV抑制剂”)的化合物，其在治疗和预防涉及二肽基肽酶-IV酶的疾病(例如糖尿病，尤其是2型糖尿病)中的用途。本发明还涉及包括这些化合物的药用组合物以及这些化合物和组合物在涉及二肽基肽酶-IV酶的疾病的预防和治疗中的用途。
发明详述
本发明涉及式I化合物及其药学上可接受的盐和其各单一非对映异构体：
其中：
Ar是未被取代或被1-5个R3取代的苯基，其中R3独立地选自：
(1)卤素，
(2)直链或支链且未被取代或被1-5个卤素取代的C1-6烷基，
(3)直链或支链且未被取代或被1-5个卤素取代的OC1-6烷基，
和
(4)CN；
X选自：
(1)N，和
(2)CR2；
R1和R2独立地选自：
(1)氢，
(2)CN，
(3)直链或支链且未被取代或被1-5个卤素取代的C1-10烷基，或未被取代或被1-5个独立地选自卤素、CN、OH、R4、OR4、NHSO2R4、SO2R4、CO2H和CO2C1-6烷基所取代的苯基，其中所述CO2C1-6烷基为直链或支链的基团，
(4)未被取代或被1-5个独立地选自卤素、CN、OH、R4、OR4、NHSO2R4、SO2R4、CO2H和CO2C1-6烷基所取代的苯基，其中所述CO2C1-6烷基为直链或支链的基团，和
(5)饱和或不饱和的5-或6-元杂环，它包括1-4个独立地选自N、S和O的杂原子，该杂环未被取代或被1-3个独立地选自氧基、OH、卤素、C1-6烷基和OC1-6烷基的取代基所取代，其中所述C1-6烷基和OC1-6烷基为直链或支链基团并任选被1-5个卤素取代；
R4为直链或支链且未被取代或被1-5个独立地选自卤素、CO2H和CO2C1-6烷基所取代的C1-6烷基，其中所述CO2C1-6烷基为直链或支链的基团。
本发明的另一实施方案包括式Ia化合物及其药学上可接受的盐和其各单一非对映异构体：
Figure A20061007769100081
其中X、Ar和R1如本文所定义。
本发明的另一实施方案包括式Ib化合物及其药学上可接受的盐和其各单一非对映异构体：
其中Ar和R1如本文所定义。
本发明的另一实施方案包括式Ic化合物及其药学上可接受的盐和其各单一非对映异构体：
其中Ar、R1和R2如本文所定义。
本发明中，Ar优选为未被取代或被1-5个独立地选自下列的取代基所取代的苯基：
(1)氟，
(2)溴，和
(3)CF3。
本发明中，更优选Ar选自：
(1)苯基，
(2)2-氟代苯基，
(3)3，4-二氟代苯基，
(4)2，5-二氟代苯基，
(5)2，4，5-三氟代苯基，
(6)2-氟-4-(三氟代甲基)苯基，和
(7)4-溴-2，5二氟代苯基。
本发明中，优选R1选自：
(1)氢，和
(2)直链或支链且未被取代或被苯基或1-5个氟取代的C1-6烷基。
本发明中，更优选R1选自：
(1)氢，
(2)甲基，
(3)乙基，
(4)CF3，
(5)CH2CF3，
(6)CF2CF3，
(7)苯基，和
(8)苄基。
本发明中，更优选R1选自：
(1)氢，
(2)甲基，
(3)乙基，
(4)CF3，和
(5)CH2CF3。
本发明中，最优选R1为氢或CF3。
本发明中，优选R2选自：
(1)氢，
(2)直链或支链且未被取代或被1-5个氟所取代的C1-6烷基，
(3)未被取代或被1-3个独立地选自氟、OCH3和OCF3的取代基所取代的苯基。
本发明中，更优选R2选自：
(1)氢，
(2)甲基，
(3)乙基，
(4)CF3，
(5)CH2CF3，
(6)CF2CF3，
(7)苯基，
(8)(4-甲氧基)苯基，
(9)(4-三氟代甲氧基)苯基，
(10)4-氟代苯基，和
(11)3，4-二氟代苯基。
本发明中，更优选R2为CF3或CF2F3。
本发明中，优选R3为F、Br或CF3。
本发明的化合物可含有一或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体出现。本发明的化合物在β碳原子有一个不对称中心。根据分子中各取代基的性质，可出现其它不对称中心。这类不对称中心各自会独立地产生两个光学异构体，本发明范围包括所有可能的光学异构体和非对映体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明包括这些化合物的所有这类异构形式。
本文所述的部分化合物含有烯烃双键，除非特别说明，本发明均包括顺式或反式几何异构体。
本文所述的部分化合物可以以互变异构体形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连结点。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的化合物中。
式I表示未优选立体化学的那类化合物的结构。式Ia表示连接β氨基酸的氨基的碳原子上的优选立体化学，从中制备这些化合物。
通过对本文公开方法的适当改进，如本领域所知的方法，可进行这些非对映异构体的独立合成或其色谱分离。可通过晶状产物或晶状中间体(如必要，用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生)的x-射线晶体学，确定他们的绝对立体化学。
如需要，可分离所述化合物的外消旋混合物，以分离所述的单一对映异构体。可通过本领域熟知的方法进行拆分，例如使化合物的外消旋混合物偶合至对映体纯的化合物上，以形成非对映异构体混合物，然后通过标准方法(例如分级结晶法或色谱法)分离各非对映异构体。采用对映体纯的酸或碱的偶合反应常常形成盐。然后通过将所加入的手性残基裂解，可使所述非对映异构体衍生物转化为纯的对映异构体。也可直接通过利用手性固定相的色谱法(该方法为本领域所熟知)分离所述化合物的外消旋混合物。
另外，通过本领域熟知的方法，通过采用已知构型的光学纯原料或试剂的立体选择性合成，可以得到化合物的任何对映异构体。
术语“药学上可接受的盐”指由药学上可接受的、非毒性碱或酸(包括无机或有机碱和无机或有机酸)制备的盐。衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、二价锰、钾、钠、锌盐等。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。呈固体形式的盐可以以一种以上的晶体结构存在，且也可呈水合物形式。衍生自药学上可接受的有机无毒性碱的盐包括伯、仲和叔胺的盐，被取代胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、海巴明、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的盐。
当本发明的化合物为碱性时，盐可由药学上可接受的、无毒性酸(包括无机和有机酸)制备。这类酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选柠檬酸、氢溴酸、氢氯酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸。
应理解本文所用的有关式I化合物也包括其药学上可接受的盐。
本领域的技术人员明白，本文所用的卤代基或卤素包括氟、氯、溴和碘。类似地，C1-8烷基中的C1-8被定义为在直链或支链排列中具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的基团，因此，C1-8烷基特别包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基和辛基。同样地，将C0烷基中的C0定义为直接共价键的存在。一个被表示为被取代基独立取代的基团可以独立地被多个这类取代基所取代。本文所用的术语“杂环”包括5-或6元环系统，其包括在下列环系：苯并咪唑基、苯并二烷基、苯并呋喃基、苯并吡唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并二唑基、苯并唑基、咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、indolazinyl、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、1，5-二氮杂萘基、二唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶并吡啶、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1，4-二氧杂环己烷基、六氢氮杂基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异唑基、二氢异噻唑基、二氢二唑基、二氢唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基、四氢咪唑基、四氢异喹啉基和四氢噻吩基。
本发明的实施例是对公开于本实施例和本文中的化合物的使用。
本发明的具体化合物包括选自公开于下列实施例中的化合物及其药学上可接受的盐及其各非对映异构体。
本发明化合物用于抑制需要这些抑制作用的患者(例如哺乳动物)的二肽基肽酶-IV酶的方法，该方法包括给与有效量的所述化合物。本发明涉及作为抑制二肽基肽酶-IV酶活性抑制剂本文所公开的化合物的用途。
除灵长目动物(例如人类)外，本发明的方法还可用于治疗多种其它哺乳动物。例如，可以治疗的哺乳动物包括(但不限于)牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、豚鼠、猪、大鼠或其它牛、绵羊、马、犬、猫科、啮齿目动物或鼠科类动物。而且，所述方法也可用于其它类动物，例如禽类(例如，小鸡)。
本发明还涉及用于抑制人和动物的二肽基肽酶-IV酶活性的药物的制备方法，该方法包括使本发明的化合物与药用载体或稀释剂相结合。
本发明方法的治疗对象通常为需要抑制二肽基肽酶-IV酶活性的哺乳动物，优选人类，男性或女性。术语“治疗有效量”指由研究者、兽医、主治医生或其它临床医师所寻求的将引起组织、系统、动物或人体的生物学或医学反应的所用化合物的量。
本文所用的术语“组合物”包括含特定量的特定成分的产物和任何由特定量的特定成分的组合的直接或间接得到的产物。涉及药用组合物的这类术语包括含有所述活性成分和充当载体的惰性成分的产物，和任何由任何两种或多种成分的组合、络合或聚集，或由一种或多种成分的离解，或由一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用的直接或间接得到的产物。因此，本发明的药用组合物包括使本发明化合物和药学上可接受的载体混合而制备的任何组合物。“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容而不能有害于其受体。
术语“化合物的给与”和/或“给与化合物”应被理解为向需要治疗的个体提供本发明的化合物或本发明的化合物的前药。
通过本领域已知的方法可证明本发明的化合物作为二肽基肽酶-IV酶活性抑制剂的用途。如下确定抑制常数。采用通过DP-IV裂解底物Gly-Pro-AMC而释放荧光AMC离去基团的荧光分析法进行。描述该反应的动力学参数为：Km＝50μM；kcat＝75s-1；kcat/Km＝1.5×106M-1s-1。在100μl总反应体积中，典型反应含约50pM酶、50μMGly-Pro-AMC和缓冲溶液(100mM HEPES，pH 7.5，0.1mg/ml BSA)。采用360nm激发波长和460nm发射波长，在96孔板荧光仪中连续监测AMC的释放。在此条件下，25℃下，30分钟内产生约0.8μMAMC。用于这类研究的酶是在杆状病毒表达系统(Bac-To-Bac，GibcoBRL)中产生的可溶性(跨膜域和细胞质扩散除外)人体蛋白。发现Gly-Pro-AMC和GLP-1的水解动力学常数与天然酶的文献值相符。为测量化合物的解离常数，向含有酶和底物(DMSO最终浓度为1％)的反应物中加入抑制剂的DMSO溶液。采用上述标准反应条件，于室温下进行所有实验。为确定解离常数(Ki)，通过非线性回归将反应速率拟合至竞争抑制作用的Michaelis-Menton方程中。重现所述解离常数的误差一般低于两倍。
尤其是，下列实施例的化合物在上述试验中具有抑制二肽基肽酶-IV酶的活性，一般其IG50小于1μM。这一结果表明了所述化合物用作二肽基肽酶-IV酶活性抑制剂的固有的活性。
二肽基肽酶-IV酶(DP-IV)是一种涉及多种生物学功能的细胞表面蛋白。它具有广泛的组织分布(肠、肾、肝、胰脏、胎盘、胸腺、脾、上皮细胞、血管内皮、淋巴和髓细胞、血清)和清晰的组织以及细胞类型表达水平。DP-IV被确定为T型细胞激活标志物CD26，它能在体外裂解大量免疫调节的、内分泌的和神经病学的肽。这表明这种肽酶在人体或其它动物的各种疾病过程中的潜在作用。
因此，所述化合物可用于下列疾病、病症和症状的预防和治疗的方法中。
II糖尿病和相关疾病：现完全确认肠降血糖GLP-1和GIP可被DP-IV在体外快速灭活。对DP-IV(-/-)-有缺陷的小鼠的研究和初期临床试验表明：DP-IV抑制作用能增加GLP-1和GIP的稳定态浓度，从而提高了葡糖耐受性。与GLP-1和GIP类似，其它涉及到葡糖调节的高血糖素系列肽也可被DP-IV(例如PACAP，高血糖素)灭活。这些肽被DP-IV灭活也可在葡萄糖体内平衡方面发挥作用。
因此，本发明的DP-IV抑制剂可用于治疗II型糖尿病和治疗和预防伴随着II型糖尿病的大量病症，包括代谢综合征X、反应性低血糖和糖尿性异常脂血症(diabetic dyslipidemia)。下文讨论的肥胖症是经常发现伴随着II型糖尿病的另一种症状，它对本发明的化合物的治疗有响应。
下列疾病、病症和症状与2型糖尿病有关，因此可通过采用本发明化合物的治疗方法来治疗、控制或在某些情况下预防：(1)高血糖症，(2)低葡萄糖耐受性，(3)抗胰岛素性，(4)肥胖症，(5)质脂疾病，(6)异常脂血症，(7)高脂血症，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高LDL水平，(12)动脉粥样硬化及其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)肠易激惹综合征，(15)肠炎，包括Crohn氏病和溃疡性结肠炎，(16)其它炎症，(17)胰腺炎，(18)腹部肥胖症，(19)神经变性病，(20)视网膜病，(21)肾病，(22)神经病，(23)X综合征，(24)卵巢的雄激素过多症(多囊性卵巢综合征)及其它具抗胰岛素性的疾病。
肥胖症：DP-IV抑制剂可用于治疗肥胖症。这是基于观察到的GLP-1和GLP-2对食物摄入和对胃的排空的抑制作用。对人体的GLP-1的外源性给予能明显降低食物摄取和减慢胃的排空(Am.J.Physiol.277，R910-R916(1999))。对大鼠和小鼠的GLP-1的ICV给药对食物摄入也产生明显的效果(Nature Medicine 2，1254-1258(1996))。在GLP-1R(-/-)小鼠中并没有观察到这种进食抑制，这表明这些作用是通过脑GLP-1受体诱发的。与GLP-1类似，GLP-2也受DP-IV调节。类似于用GLP-1观察到的效果，GLP-2的ICV给药也抑制食物的摄入(Nature Medicine 6，802-807(2000))。
生长激素缺乏症：基于生长激素释放因子(GRE)—一种刺激生长激素从垂体前叶释放的肽，在体内被所述的DP-IV酶裂解(WO00/56297)的假说，DP-IV抑制作用可用于生长激素缺乏症的治疗。下列资料提供了GRF是内源性底物的证据：(1)GRE在体外被有效裂解生成失活产物GRF[3-44](BBA 1122，147-153(1992))；(2)GRF在血浆中快速降解成GRF[3-44]；其可被DP-IV抑制剂diprotin A抑制；和(3)在人体GRE转基因猪的血浆中发现GRF[3-44](J.Clin.Invest.83，1533-1540(1989))。因此，DP-IV抑制剂可用于生长素的促分泌剂所被认定的相同征状范围。
肠损伤：研究表明高血糖素类肽-2(GLP-2)，一种可能内源性的DP-IV的底物，可对肠上皮呈现出营养性作用(Regulatory Peptides 90，27-32(2000))，此结论说明采用DP-IV抑制剂治疗肠损伤的可能性。GLP-2的给予引起啮齿动物小肠质量的增加，并减轻了结肠炎和小肠炎的啮齿动物模型中的肠损伤。
免疫抑制作用：基于有关T细胞激活和趋化因子合成中的DP-IV酶的研究和体内病症模型中DP-IV抑制剂的效果，DP-IV抑制作用可用于调节免疫应答。已表明DP-IV被确定为CD26，一种活化免疫细胞的细胞表面标记物。通过免疫细胞的分化和活化状态调节CD26的表达。一般认为在T细胞活化的体外模型中，CD26起共同刺激分子的作用。大量趋化因子在其倒数第二的位置上都含有脯氨酸，估计可能是保护其免于被非特异性氨基肽酶降解。已表明许多这些趋化因子被DP-IV体外处理。在几种情况下(RANTES、LD78-β、MDC、eotaxin、SDF-1α)，裂解导致趋药性和信号测定方面的活性的变化。在某些情况下，受体的选择性也可被改变(RANTES)。在体外细胞培养系统内已证实有大量趋化因子的多个N末端去尾形式，包括预期到的DP-IV水解产物。
已表明DP-IV抑制剂是移植和关节炎的动物模型中的有效的免疫抑制剂。普罗地平(Pro-Pro-二苯基-磷酸盐)，一种DP-IV的单向抑制剂，被证明能将大鼠心脏同种异体移植后7-14日的成活率增倍(Transplantation 63，1495-1500(1997))。已在大鼠的胶原和烷基二胺诱发的关节炎中测试了DP-IV抑制剂，结果表明在所述模型中后爪的抖动非常显著地减弱(Int.J.Immunopharmacology 19，15-24(1997)，Immunopharmacology 40，21-26(1998))。在许多自身免疫疾病，包括类风湿性关节炎、多发性硬化、毒性弥漫性甲状腺肿和甲状腺炎中，DP-IV被上调(Immunology Today 20，367-375(1999))。
HIV感染：DP-IV抑制作用可用于HIV感染或AIDS的治疗或预防，因为许多抑制HIV细胞进入的趋化因子是DP-IV的潜在底物(Immunology Today 20，367-375(1999))。对于SDF-1α，裂解能降低抗病毒活性(PNAS 95，6331-6(1998))。因此，期望通过抑制DP-IV稳定SDF-1α而减少HIV感染。
血细胞生成：因为DP-IV可能涉及血细胞生成，所以DP-IV抑制作用可用于治疗或预防血细胞生成。在环磷酰胺诱发的中性白细胞减少的小鼠模型中，一种DP-IV抑制剂(Val-Boro-Pro)能刺激血细胞生成(WO 99/56753)。
神经元疾病：因为许多与各种神经元过程相关的肽被DP-IV体外裂解，所以DP-IV抑制作用可用于治疗或预防各种神经元病或精神病。因而，DP-IV抑制剂在治疗神经元疾病方面可能具有治疗作用。Endomorphin-2、β-casomorphin和P物质已被证明都是DP-IV的体外底物。所有情况下，体外裂解都是高效的，Kcat/Km约为106M-1s-1或更大。在大鼠的痛觉缺失电击跳跃测试模型中，DP-IV抑制剂表现出显著的作用，该作用与外源性endomorphin-2的出现无关(BrainResearch 815，278-286(1999))。
肿瘤侵入和转移：因为在正常细胞向恶性表型的转化过程中，已经观察到几种外肽酶(包括DP-IV)的表达的增加或减少，所以DP-IV抑制作用可用于治疗或预防肿瘤侵入和转移(J.Exp.Med.190，301-305(1999))。这些蛋白的上调或下调表明为组织和细胞类型的特异性。例如，已经在T细胞淋巴瘤、T细胞急性原始淋巴细胞的白血病、细胞衍生的甲状腺癌、基底细胞癌和乳腺癌上已观察到增加的CD26/DP-IV表达。因此，DP-IV抑制剂可用于这类癌症的治疗。
良性前列腺肥大：因为在BPH患者的前列腺组织中观察到增加的DP-IV活性，所以DP-IV抑制作用可用于良性前列腺肥大的治疗(Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem 30，333-338(1992))。
精液能动性/男性避孕：因为在精液中，前列腺衍生的、对精液能动性起重要作用的细胞器prostatosomes具有非常高水平的DP-IV活性，所以DP-IV抑制作用可用于改变精液能动性和用于男性避孕(Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem 30，333-338(1992))。
龈炎：因为在龈缝流体和某些与牙周病严重性相关的研究中发现DP-IV活性，所以DP-IV抑制作用可用于龈炎的治疗。
骨质疏松症：因为GIP受体存在于成骨细胞中，所以DP-IV抑制作用可用于骨质疏松症的治疗或预防。
本发明化合物可用于治疗或预防一种或多种下列病症或疾病：(1)高血糖症，(2)低葡萄糖耐受性，(3)抗胰岛素性，(4)肥胖症，(5)质脂疾病，(6)异常脂血症，(7)高脂血症，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高LDL水平，(12)动脉粥样硬化及其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)肠易激惹综合征，(15)肠炎，包括Crohn氏病和溃疡性结肠炎，(16)其它炎症(17)胰腺炎，(18)腹部肥胖症，(19)神经变性病，(20)视网膜病，(21)肾病，(22)神经病，(23)X综合征，(24)卵巢雄激素过多症(多囊性卵巢综合征)，(25)II型糖尿病，(26)生长激素缺乏症，(27)中性白细胞减少，(28)神经元疾病，(29)肿瘤转移，(30)良性前列腺肥大、(32)牙龈炎、(33)高血压、(34)骨质疏松症，及其它可通过抑制DP-IV治疗或预防的疾病。
所述化合物还可与其它药物联合，用于上述疾病、紊乱和症状的预防或治疗的方法中。
本发明的化合物可与一种或多种其它药物联合，用于式I化合物或所述其它药物可发挥作用的疾病或症状的治疗、预防、抑制或缓解，其中所述药物联合比单一药物更安全或更有效。可将这些其它药物与式I化合物同时或相继通过一种途径并以其常用量给药。当式I化合物与一种或多种其它药物同时给药时，优选为含所述其它药物和式I化合物的单位剂量形式的药用组合物。然而，所述的联合治疗也可包括其中将式I化合物和一种或多种其它药物在不同的交错疗程中给药的疗法。还计划在与一种或多种其它活性成分联合用药时，可使用比各自单独用药时的更低剂量的本发明的化合物和所述其它活性成分。因此，本发明的药用组合物包括除含式I化合物外还含一种或多种其它活性成分的组合物。
可与式I化合物联合用药及或分别给药或在同一药用组合物中给药的其它活性成分的实例包括，但不限于：
(a)其它二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂；
(b)胰岛素敏化物包括(i)PPARγ激动剂例如glitazones(例如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗西格列酮等)和其它PPAR配体，包括PPARα/γ双效激动剂，例如KRP-297，和PPARα激动剂例如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，(ii)双胍类，例如二甲双胍和苯乙双胍，和(iii)蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B(PTP-1B)抑制剂；
(c)胰岛素或胰岛素模拟物；
(d)磺酰脲类和其它胰岛素促分泌剂，例如甲苯磺丁脲和格列吡嗪、美格列奈和相关药物；
(e)α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如acarbose)；
(f)高血糖素受体拮抗剂，例如公开于WO 98/04528、WO99/01423、WO 00/39088和WO 00/69810的化合物；
(g)GLP-1、GLP-1模拟物和GLP-1受体激动剂例如WO00/42026和WO 00/59887公开的化合物；
(h)GIP和GIP模拟物(例如WO 00/58360公开的化合物)和GIP受体激动剂；
(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂例如WO01/23420公开的化合物；
(j)胆固醇降低剂，例如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、rivastatin、伊伐他汀、罗苏伐他汀和其它他汀类药物)，(ii)螯合剂(考来烯胺、考来替泊和交联右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)烟醇、烟酸或其盐，(iv)PPARα激动剂，例如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，(V)PPARα/γ双效激动剂，例如KRP-297，(vi)胆固醇吸收抑制剂，例如β-谷甾醇和依泽替米贝，(vii)乙酰基CoA：胆固醇酰基转移酶抑制剂，例如阿伐麦布，和(Vii)抗氧化剂，例如普罗布考；
(k)PPARδ激动剂，例如公开于WO97/28149的化合物；
(l)抗肥胖症化合物，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、奥利司他、神经肽Y5抑制剂和β3肾上腺素能受体激动剂；
(m)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；和
(n)用于炎症的药剂，例如阿斯匹林、非类固醇消炎药、糖皮质类固醇、柳氮磺吡啶和环氧酶2选择抑制剂。
上述联合包括本发明的化合物不仅与一种其它活性化合物而且与两种或多种其它活性化合物的联合。非限定性实例包括具有式I的化合物与两种或多种选自双胍、磺酰脲类、HMG-CoA还原酶抑制剂、PPAR激动剂、PTP-1B抑制剂、其它DP-IV抑制剂和抗肥胖症化合物的活性化合物的联合。
同样地，本发明的化合物可与用于治疗/预防/抑制或缓解本发明的化合物可起作用的疾病或症状的其它药物联合用药。可将这些其它药物通过某种途径并以常用量与本发明的化合物同时或相继给药。当本发明的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选除本发明化合物之外还含有这类其它药物的药用组合物。因此，本发明的药用组合物包括除本发明化合物之外还含一种或多种其它活性成分的那些。
本发明化合物与第二种活性成分的重量比可以变化，其取决于各种成分的有效剂量。一般说来，将采用各自的有效剂量。因此，例如，当本发明的化合物与其它药物联合用药时，本发明化合物与其它药物的重量比一般在约1000∶1到约1∶1000之间，优选约200∶1到约1∶200之间。本发明化合物和其它活性成分的联合用药一般也会在上述范围内，但在每一情况下，应使用各活性成分的有效剂量。
在所述联合用药中，可将本发明化合物和其它活性成分分别或同时给药。另外，可将一种成分先于、同时于、或相继于其它试剂的给药时给药。
本发明化合物可经口服、肠胃外(例如肌内、腹腔内、静脉内、ICV、脑池内注射或输液、皮下注射或植入)、通过吸入喷雾、鼻腔、阴道、直肠、舌下或局部给药途径给药，也可单独或一起制成含适于各种给药途径的、常用无毒的、药学上可接受的载体、辅剂和介质的合适剂型的制剂。除治疗温血动物例如小鼠、大鼠、马、黄牛、绵羊、狗、猫、猴等外，本发明化合物也可用效地用于人体。
用于本发明化合物给药的药用组合物一般为单位剂型形式，并可通过制药领域内熟知的任何方法制备。所有方法都包括使所述活性成分与由一种或多种辅助成分组成的载体混合的步骤。一般说来，通过将所述活性成分与液体载体或分散均匀的固体载体或两者均匀和紧密地混合，然后如果需要，将所述产物制成所需要的剂型形状，而制备所述药用组合物。在所述药用组合物中，所述活性目标化合物的量足以对疾病的病程和症状起到所要求的效果。本文所用的术语“组合物”包括含有特定量的特定成分的产物以及任何直接或间接得自于特定量的特定成分的组合的产物。
含所述活性成分的药用组合物可以是适于口服的形式，例如，片剂、药片、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散性粉末剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊或糖浆剂或酏剂。可根据药用组合物制备领域任何已知的方法制备用于口服的组合物，这类组合物可含有选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的一种或多种试剂，以提供药学上优良和可口的制剂。片剂含有所述的活性成分，并与适用于片剂制备的、无毒的、药学上可接受的赋形剂相混合。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶，和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。所述片剂可不包衣或可通过已知技术包衣，以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供较长期的持续作用。例如，可以使用延时原料，例如硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。还可通过美国专利4,256,108、4,166,452和4,265,874中描述的技术包衣以形成缓释的渗透泵片剂。
口服制剂也可为硬明胶胶囊，其中将所述活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)相混合，或为软明胶胶囊，其中将所述活性成分与水或油性介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)相混合。
水溶性悬液含有与适于制备水溶性悬浮液的赋剂剂相混合的所述活性药物。这些赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基-丙甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可为天然磷酯，例如卵磷酯或环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇)的缩合产物，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的部分酯的缩合产物，例如聚乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。所述水溶性悬浮液也可含一种或多种防腐剂，例如，乙基或正丙基的对羟基苯甲酸酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
可通过使所述活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中配制油性悬浮液。所述油性悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入如上所述甜味剂和矫味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂(例如抗坏血酸)保护。
适用于经加水制备水溶性悬浮液的可分散性粉末剂和颗粒剂包含所述活性成分，并与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂相混合。适用的分散剂或湿润剂和悬浮剂可通过上述提及的那些来举例说明。也可出现其它赋形剂，例如甜味剂，矫味剂和着色剂。
本发明的药用组合物也可为水包油乳化剂形式。所述油相可为植物油(例如橄榄油或花生油)或矿物油(例如液体石蜡)或这些油的混合物。适用的乳化剂可为天然胶(例如阿拉伯胶或黄芪胶)、天然磷脂(例如大豆、卵磷酯，和衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或部分酯)(例如山梨糖醇酐单油酯)和所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)。所述乳剂也可含有甜味剂和矫味剂。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制。这些制剂也可含有缓和剂、防腐剂和矫味剂以及着色剂。
所述药用组合物可为灭菌注射用水溶性或油溶性悬浮液形式。根据已知的工艺，采用上述那些适用的分散剂或湿润剂和悬浮剂，可配制这种悬浮液。所述灭菌注射制剂也可为在无毒、胃肠道外可接受的稀释剂或溶剂中的灭菌注射溶液剂或悬浮剂，例如1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的介质和溶剂中，有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌、精馏油也常用作溶剂或悬浮介质。包括合成单-或二脂酰甘油酯在内的任何温和的、精馏油都可用于此目的。另外，脂肪酸(例如油酸)可用于注射剂的制备中。
本发明的化合物也可以以栓剂形式进行药物的直肠给药。通过将所述药物与适当的非刺激性赋形剂混合制备这些组合物，该赋形剂在常温下为固体，而在直肠温度下为液体，因而会在直肠中溶解以释放出所述药物。这类原料有可可脂和聚乙二醇。
对局部用药，可用含有本发明化合物的霜剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或悬浮剂等。(为此，局部用药还应包括口腔洗涤剂和漱口剂。)
本发明的药用组合物和方法还包括其它有治疗活性的上述化合物，它们一般用于上述病理学症状的治疗中。
在治疗或预防需要抑制二肽基肽酶-IV酶活性的症状中，适用的剂量每天每公斤患者体重水平通常为约0.01-500mg之间，可以单剂量或多剂量给药。所述剂量水平优选在每日约0.1-250mg/kg；更优选在每日约0.5-100mg/kg。适用的剂量水平可为每日约0.01-250mg/kg、每日约0.05-100mg/kg，或每日约0.1-50mg/kg。在此范围内，所述剂量可为每日0.05-0.5、0.5-5或5-50mg/kg。对口服给药，优选提供片剂形式的组合物，其含1.0-1000毫克所述活性成分，根据要治疗的患者的症状调整剂量，具体为1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克的所述活性成分。可按每日1-4次的安排，优选每日一到两次给予所述化合物。
当治疗或预防糖尿病和/或高血糖或高甘油三酯血症或本发明化合物可治疗的其它疾病时，当本发明化合物以约0.1毫克-约100毫克每公斤动物体重的日剂量给药，优选单剂量给药或一日二至六次的分剂量给药，或以缓释形式给药时，可得到基本满意的结果。对最大的哺乳动物，总日剂量约为1.0毫克到约1000毫克的范围，优选约1毫克到约50毫克范围。对70kg的成年人，总日剂量一般约为7毫克到350毫克。可调整该剂量方案以产生最佳治疗应答。
然而，应理解任何特定患者的具体剂量水平和给药次数可以变化，这取决于多种因素，包括所用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和该化合物的作用持续时间、宿主年龄、体重、总体健康情况、性别、膳食、给药的方式和时间、排泄速度、联合用药情况、具体症状的严重性和宿主经历的治疗等。
下列流程和实施例说明本发明化合物的几种制备方法。起始原料可根据本领域已知或本文所述的方法制备。
采用标准肽偶合条件，随后去保护，可从β-氨基酸中间体(例如式II化合物)和取代杂环中间体(例如式III化合物)，制备本发明化合物。这些中间体的制备描述于下列流程中。
Figure A20061007769100261
其中Ar、X和R1如上文定义，P为适当的氮保护基，例如叔-丁氧基羰基、苄氧基羰基或9-芴基甲氧基羰基。
                       流程1
Figure A20061007769100262
式II化合物是市售可提供的、文献中已知的化合物或可通过本领域技术人员熟悉的各种方法方便地制备。流程1列出了一种常用的路线。酸 1可由市售提供或经由对应的氨基酸通过用例如碳酸氢二叔丁酯(P＝Boc)、羰基苯甲氧基(P＝Cbz)或N-(9-芴基甲氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(P＝Fmoc)保护方便地制备，可将酸 1用氯甲酸异丁基酯和碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)处理，接着再用重氮甲烷处理。然后在溶剂(如甲醇或二烷水溶液)中，将得到的重氮酮用苯甲酸银处理，然后按Sewald等，Synthesis，837(1997)的方法进行超声处理，得到β氨基酸II。本领域的技术人员明白，为制备对映体纯的β氨基酸II，可用对映体纯的α氨基酸 1。在下列综述中可找到这些化合物的其它制备路线：E.Juaristi，Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids，Ed.，Wiley-VCH，New York：1997，Juaristi等，Aldrichimica Acta，27，3(1994)，Cole等，Tetrahedron，32，9517(1994)。
                       流程2
Figure A20061007769100271
化合物III可由市售提供、文献中已知的化合物或用各种本领域技术人员所熟悉的方法方便地制备。流程2表示一种方便的方法。例如通过用氢气和催化剂(例如披钯碳或氧化铂)在溶剂(例如甲醇或乙醇)中处理，还原不饱和衍生物 2，以提供化合物III。
                       流程3
Figure A20061007769100272
流程2中的中间体 2本身可由市售获得，文献中了解，或通过本领域技术人员所熟悉的各种方法方便地制备。流程3说明当X为CR2时的一种此类方法。用2-卤代酮(例如2-溴代酮 4)在溶剂(例如甲醇或乙醇)中处理氨基吡嗪 3，得到中间体 2a。另外，为制备其中R2为H的中间体 2a，可用2-溴代二甲基乙缩醛 5和催化量的酸(例如盐酸)代替中间体 4。
                       流程4
Figure A20061007769100273
流程4说明其中X为N的中间体 2b的方便的制备方法。用肼处理氯代吡嗪 6，得到肼基吡嗪 7。可使化合物7与原酸酯(例如三乙基原酸酯)缩合得到 2b，或与羧酸 9在多聚磷酸中在升高的温度下缩合生成 2b。
                       流程5
Figure A20061007769100291
流程5说明其中X为N的化合物IIIb的另一种制备路线。根据以上所列的方法，用二氯代吡嗪 10代替氯代吡嗪 6制备化合物 12。
然后用催化剂(例如氧化铂)将化合物12催化氢化，得到其单盐酸盐形式的化合物IIIb。
                       流程6
流程6表示：在标准肽偶合条件下，例如用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDC)、1-羟基苯并三唑(HOBT)和碱(一般为二异丙基乙胺)在溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷)中，在室温下，使中间体II和III偶合3-48小时，生成中间体 13。例如保护基为Boc情况下，使用例如三氟乙酸或甲醇氯化氢，然后除去所述保护基，生成所需的胺 I。如需要，通过重结晶、研磨、制备性薄层色谱法、W.C.Still等在J.Org.Chem.，43，2923(1978)所述的硅胶快速色谱法或HPLC，从不需要的副产物中提纯所述产物。经HPLC提纯的化合物被分离成相应的盐。用同样的方法提纯中间体。
在某些情况下，在除去保护基团前，可通过例如将X或R1上取代基处理，而将得自流程6中所述的偶合反应的中间体 13-进一步修饰。这些处理可包括(但不限于)本领域的技术人员普遍知道的还原、氧化、烷基化、酰基化和水解反应。
在某些情况下，可改变前述反应流程的顺序，以促进所述反应进行或避免不需要的反应产物。为更完全地理解本发明，提供下列实施例。这些实施例只用做说明，而不应构成对本发明的任何限制。
                       中间体1
(3R)-3-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-4-(2，5-二氟代苯基)丁酸
步骤A.(R，S)-N-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-2，5-二氟代苯基丙氨酸
向0.5g(2.49mmol)2，5-二氟代-DL-苯基丙氨酸的5mL叔丁醇溶液中，相继加入1.5mL 2N氢氧化钠水溶液和543mg碳酸氢二叔丁酯。室温下，搅拌所述反应物16小时，然后用乙酸乙酯稀释。用1N盐酸和盐水顺次洗涤有机相，经硫酸镁干燥，然后真空浓缩。经快速层析法(硅胶，二氯甲烷∶甲醇∶乙酸为97∶2∶1)纯化粗产物，得到671mg的目标化合物。MS 302(M+1)。
步骤B.(R，S)-3-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-1-重氮基-4-(2，5-二氟代苯基)丁-2-酮
0℃下，向2.23g(7.4mmol)(R，S)-N-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-2，5-二氟代苯基丙氨酸的100mL乙醚溶液中，顺次加入1.37mL(8.1mmol)三乙胺和0.931mL(7.5mmol)氯甲酸异丁酯，并在此温度下搅拌所述反应物15分钟。然后加入冷却的重氮甲烷的乙醚溶液，直到得到持续黄色溶液，然后再搅拌16小时。经逐滴加入乙酸使该过量重氮甲烷猝灭，用乙酸乙酸稀释所述反应物，并顺次用5％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后真空浓缩。经快速层析法(硅胶，己烷∶乙酸乙酯为4∶1)纯化，得到1.5g重氮酮。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.03-6.95(m，1H)，6.95-6.88(m，2H)，5.43(bs，1H)，5.18(bs，1H)，4.45(bs，1H)，3.19-3.12(m，1H)，2.97-2.80(m，1H)，1.38(s，9H)。
步骤C.(3R)-3-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-4-(2，5-二氟代苯基)丁酸
-30℃下，向2.14g(6.58mmol)(R，S)-3-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)-氨基]-1-重氮基-4-(2，5-二氟代苯基)丁-2-酮的100mL甲醇溶液中顺次加入3.3mL(19mmol)二异丙基乙胺和302mg(1.32mmol)苯甲酸银。将该反应物搅拌90分钟，然后用乙酸乙酯稀释，再相继用2N盐酸、碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤。经硫酸镁干燥有机相，真空浓缩，经制备性手性HPLC(Chiralpak AD柱，5％乙醇的己烷溶液)分离出对映异构体，首先洗脱出的是550mg所需的(R)-对映异构体。使该物质溶解于50mL四氢呋喃∶甲醇∶1N氢氧化锂水溶液(3∶1∶1)的混合物中，并于50℃下搅拌4小时。冷却所述反应物，用5％稀盐酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤混合有机相，经硫酸镁干燥，然后真空浓缩，生成360mg为白色泡沫状固体的目标化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.21(m，1H)，6.98(m，2H)，6.10(bs，1H)，5.05(m，1H)，4.21(m，1H)，2.98(m，2H)，2.60(m，2H)，1.38(s，9H)。
                          中间物2
Figure A20061007769100321
(3R)-3-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-4-[2-氟-4-(三氟代甲基)苯基]丁酸
步骤A.(2R，5S)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-(2’-氟-4’-(三氟代甲基)苄基)-5-异丙基吡嗪
-70℃下，向3.32g(18mmol)市售提供的(2S)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基吡嗪的100mL四氢呋喃溶液中，加入12mL(19mmol)的1.6M丁基锂的己烷溶液。此温度下搅拌20分钟后，加入5g(19.5mmol)的2-氟-4-三氟代甲基苄基溴的20mL四氢呋喃溶液，并继续搅拌3小时，然后将所述反应物加热至室温。用水猝灭所述反应物，真空浓缩，再用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机相，干燥，然后真空浓缩。经快速层析法纯化(硅胶，0-5％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到5.5g目标化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.33-7.25(m，3H)，4.35-4.31(m，1H)，3.75(s，3H)，3.65(s，3H)，3.60(t，1H，J＝3.4Hz)，3.33(dd，1H，J＝4.6，13.5Hz)，3.03(dd，1H，J＝7，13.5Hz)，2.25-2.15(m，1H)，1.0(d，3H，J＝7Hz)，0.66(d，3H，J＝7Hz)。
步骤B.(R)-N-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-氟-4-三氟代甲基)苯基-丙氨酸甲酯
向5.5g(15mmol)(2R，5S)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-(2’-氟-4’-(三氟代甲基)苄基)-5-异丙基吡嗪的50mL乙腈∶二氯甲烷(10∶1)的混合物溶液中，加入80mL 1N三氟乙酸水溶液。搅拌所述反应物6小时，真空除去有机溶剂。加入碳酸钠直到溶液呈碱性(＞pH 8)，然后用100mL四氢呋喃稀释所述反应物，加入10g(46mmol)碳酸氢二叔丁酯。搅拌所生成的浆状物16小时，真空浓缩，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机相，干燥，真空浓缩。经快速层析法纯化(硅胶，20％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到5.1g目标化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.38-7.28(m，3H)，5.10(bd，1H)，4.65-3.98(m，1H)，3.76(s，3H)，3.32-3.25(m，1H)，3.13-3.05(m，1H)，1.40(s，9H)。
步骤C.(R)-N-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-氟-4-三氟代甲基)苯基丙氨酸
于50℃下，将5.1g(14mmol)的(R，S)-N-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-氟-4-三氟代甲基)苯基丙氨酸甲酯的350mL四氢呋喃∶甲醇∶1N氢氧化锂(3∶1∶1)混合物的溶液搅拌4小时。冷却该反应物，用5％稀盐酸酸化，再用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸镁干燥，真空浓缩，得到4.8g目标化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.45-7.38(m，3H)，4.44-4.40(m，1H)，3.38-3.33(m，1H)，2.98(dd，1H，J＝9.6，13.5Hz)，1.44(s，9H)。
步骤D.(3R)-3-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-4-[2-氟-4-(三氟代甲基)-苯基]丁酸
0℃下，向3.4g(9.7mmol)步骤C的产物的60mL四氢呋喃溶液中，顺次加入2.3mL(13mmol)的二异丙基乙胺和1.7mL(13mmol)氯甲酸异丁基酯，并在此温度下搅拌所述反应物30分钟。再加入冷却的重氮甲烷的乙醚溶液，直到维持黄色溶液，继续搅拌16小时。逐滴加入乙酸使过量重氮甲烷猝灭，用乙酸乙酯稀释该反应物，顺次用5％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。经快速层析纯化(硅胶，己烷∶乙酸乙酯为9∶1)，得到0.5g重氮酮。于0℃，向0.5g(1.33mmol)溶于100mL甲醇的重氮酮溶液中相继加入0.7mL(4mmol)二异丙基乙胺和32mg(0.13mmol)苯甲酸银。将该反应物2小时搅拌，然后用乙酸乙酯稀释再相继用2N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。经硫酸镁干燥有机相，真空浓缩，然后溶于50mL四氢呋喃∶甲醇∶1N氢氧化锂水溶液(3∶1∶1)的混合物，再于50℃搅拌3小时。冷却所述反应物，用5％稀盐酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸镁干燥，真空浓缩，得到410mg为白色泡沫状固体的目标化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.47-7.33(m，3H)，4.88(bs，1H)，4.26-3.98(m，1H)，3.06-3.01(m，1H)，2.83-2.77(m，1H)，2.58-2.50(m，2H)，1.29(s，9H)。
                          中间物3
Figure A20061007769100341
(3R)-3-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟代苯基)丁酸
步骤A.(2S，5R)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基-5-(2’，4’，5’三氟代苄基)-吡嗪
用中间物2步骤A所述的制备方法，由3.42g(18.5mmol)的(2S)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基吡嗪制备目标化合物(3.81g)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.01(m，1H)，6.85(m，1H)，4.22(m，1H)，3.78(m，3H)，3.64(m，3H)，3.61(m，1H)，3.20(m，1H)，2.98(m，1H)，2.20(m，1H)，0.99(d，3H，J＝8Hz)，0.62(d，3H，J＝8Hz)。
步骤B.(R)-N-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-2，4，5-三氟代苯基丙氨酸甲酯
向3.81g(11.6mmol)(2S，5R)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基-5-(2’，4’，5’三氟代-苄基)吡嗪的20mL乙腈溶液中，加入20mL2N盐酸。搅拌所述反应物72小时，然后真空浓缩。使残余物溶于30mL二氯甲烷中，然后加入10mL(72mmol)三乙胺和9.68g(44.8mmol)碳酸氢二叔丁酯。搅拌反应物16小时，用乙酸乙酯稀释，然后相继用1N盐酸和盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机相，真空浓缩，经快速层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯9∶1)纯化，得到2.41g目标产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.99(m，1H)，6.94(m，1H)，5.08(m，1H)，4.58(m，1H)，3.78(m，3H)，3.19(m，1H)，3.01(m，1H)，1.41(s，9H)。
步骤C.(R)-N-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-2，4，5-三氟代苯基丙氨酸
采用中间物2步骤C所述的方法，由2.41g(7.5mol)(R)-N-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-2，4，5-三氟代苯基丙氨酸甲酯制备目标化合物(2.01g)。MS(M+1)-BOC 220.9。
步骤D.(3R)-3-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟代苯基)-丁酸
-20℃下，向0.37g(1.16mmol)(R)-N-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-2，4，5-三氟代苯基丙氨酸的10mL乙醚溶液中，顺次加入0.193mL(1.3mmol)的三乙胺和0.18mL(1.3mmol)的氯甲酸异丁基酯，并在此温度下搅拌该反应物15分钟。然后加入冷却的重氮甲烷的乙醚溶液直到保持黄色溶液，再继续搅拌1小时。经逐滴加入乙酸使过量重氮甲烷猝灭，用乙酸乙酯稀释该反应物，然后顺次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。经快速层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯3∶1)纯化，得到0.36g重氮酮。向溶于12mL 1，4-二烷∶水(5∶1)的0.35g(1.15mmol)重氮酮溶液中，加入26mg(0.113mmol)苯甲酸银。将所生成的溶液超声振荡2小时，然后用乙酸乙酯稀释，顺次用1N盐酸和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。快速层析(硅胶，二氯甲烷∶甲醇∶乙酸97∶2∶1)纯化，得到401mg目标化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.06(m，1H)，6.95(m，1H)，5.06(bs，1H)，4.18(m，1H)，2.98(m，2H)，2.61(m，2H)，1.39(s，9H)。
                          中间体4
(3R)-3-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-4-(4-溴-2，5-二氟代苯基)丁酸
步骤A.4-溴-2，5-二氟代苄基溴
向2g(8.44mmol)4-溴-2，5-二氟代苯甲酸(根据Ishikawa等，KogyoKagaku Zasshi，第972-979页，1970的方法制备)的20mL四氢呋喃溶液中，加入40mL 1M硼烷-四氢呋喃复合物溶液。回流加热该反应物64小时，冷却到室温，然后加入100mL甲醇。再加热该反应物2小时，冷却并真空浓缩。经快速层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯9∶1)纯化，得到1.6g 4-溴-2，5-二氟代苄基醇。0℃下，向1.3g(5.6mmol)的4-溴-2，5-二氟代苄基醇的20mL二氯甲烷溶液中，加入2.27g(6.7mmol)四溴化碳和1.8g(6.7mmol)三苯膦。此温度下搅拌该反应物2小时，真空除去溶剂，用100mL乙醚搅拌所述残余物。过滤所述溶液，真空浓缩，经快速层析法纯化(硅胶，己烷∶乙酸乙酯9∶1)，得到1.5g目标化合物。
步骤B.(2S，5R)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基-5-(4’-溴-2’，5’-二氟代苄基)吡嗪
采用中间体2步骤A所述的方法，由0.865g(4.7mmol)(2S)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基吡嗪和1.5g(5.2mmol)4-溴-2，5-二氟代苄基溴制备目标化合物(1.61g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(m，1H)，6.97(m，1H)，4.25(m，1H)，3.78(s，3H)，3.70-3.64(m，4H)，3.25-3.18(m，1H)，2.96-2.90(m，1H)，2.25-2.16(m，1H)，1.01(d，3H，J＝8Hz)，0.65(d，3H，J＝8Hz)。
步骤C.(R)-N-1，1-二甲基乙氧基羰基)-4-溴-2，5-二氟代苯基丙氨酸甲酯
向1.61g(4.14mmol)(2S，5R)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基-5-(4’-溴-2’，5’-二氟代苄基)吡嗪的10mL乙腈溶液中，加入10mL 2N盐酸。搅拌该反应物16小时，真空浓缩。使残余物溶解于30mL二氯甲烷，然后加入5.6mL(40mmol)三乙胺和2.2g(10mmol)碳酸氢二叔丁酯。搅拌该反应物16小时，用乙酸乙酯稀释，然后顺次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。经硫酸镁干燥有机相，真空浓缩，经快速层析法纯化(硅胶，己烷∶乙酸乙酯9∶1)，得到1.22g目标化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27-7.15(m，1H)，6.98-6.93(m，1H)，5.08(bs，1H)，4.61-4.55(m，1H)，3.78(s，3H)，3.23-3.18(m，1H)，3.05-2.95(m，1H)，1.41(s，9H)。
步骤D.(R)-N-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-4-溴-2，5-二氟代苯基丙氨酸
采用中间物2步骤C所述的方法，由1.4g(3.5mmol)(R)-N-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-4-溴-2，5-二氟代苯基丙氨酸甲酯制备目标化合物(1.34g)。MS(M+1)380.3和382.3。
步骤E.(3R)-3-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-4-(4’-溴-2’，5’-二氟代苯基)丁酸
采用中间物3步骤D所述的方法，由0.6g(1.57mmol)(R)-N-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-4-溴-2，5-二氟代苯基丙氨酸制备目标化合物(0.36g)。MS(M+1)394.1和396.1。
                        实施例1
Figure A20061007769100381
7-[(3R)-3-氨基-4-(3，4-二氟代苯基)丁酰基]-2-(三氟代甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪，二盐酸盐
步骤A.2-(三氟代甲基)咪唑并[1，2-a]吡嗪
向2-氨基吡嗪(5.25g，55.2mmol)的乙醇(120mL)溶液中加入1-溴-3，3，3-三氟代乙酮(5.73mL，55.2mmol)。回流加热下，搅拌反应物20小时。溶剂蒸发后，将残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用乙酸乙酯萃取含水层(三次)。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸镁干燥，然后浓缩。经快速层析(硅胶，乙酸乙酯∶己烷1∶1，然后100％的乙酸乙酯)纯化，得到2.35g固体的目标产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.02(m，2H)，8.13(m，1H)，9.22(s，1H)。ESI-MS188(M+1)。
步骤B.2-(三氟代甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪
向2-(三氟代甲基)咪唑并[1，2-a]吡嗪(2.0g，10.46mmol，来自步骤A)的甲醇(100mL)溶液中加入10％披钯碳(400mg)。在常压氢气及室温下，搅拌所述混合物14小时。通过硅藻土过滤该混合物，然后用甲醇洗涤(三次)。浓缩滤液，然后经快速层析法(硅胶，10％甲醇的乙酸乙酯溶液，然后用带有1％氢氧化铵水溶液的15％甲醇的氯仿溶液)纯化，得到1.33g固体的目标化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.93(bs，1H)，3.26(t，2H，J＝5.5Hz)，3.99(t，2H，J＝5.5Hz)，4.10(s，1H)，7.16(s，1H)。ESI-MS 192(M+1)。
步骤C.7-[(3R)-3-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-4-(3，4-二氟代苯基)丁酰基]-2-(三氟代甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪
0℃下，向2-(三氟代甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪(64.3mg，0.34mmol，得自步骤B)和(3R)-3-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-4-(3，4-二氟代苯基)丁酸(105.9mg，0.34mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入HOBT(54.5mg，0.42mmol)。0℃下，搅拌该反应物10分钟，再加入EDC(96.6mg，0.50mmol)。移去冰浴后，于室温下搅拌所述反应物14小时。浓缩该混合物，经HPLC(Gilson；YMC-Pack Pro C18柱，100×20mm I.D.；溶液梯度从10％乙腈、90％水和0.1％三氟乙酸至90％乙腈、10％水和0.1％三氟乙酸)纯化，得到115mg泡沫状固体的目标化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.36(s，9H)，2.62(m，2H)，2.86(m，2H)，3.34(bs，1H)，3.86(m，1H)，4.05(m，4H)，4.85(m，1H)，5.30-5.38(m，1H)，6.97(m，3H)，7.28(m，1H)。LC/MS 489(M+1)。
步骤D.7-[(3R)-3-氨基-4-(3，4-二氟代苯基)丁酰基]-2-(三氟代甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪，二盐酸盐
向7-[(3R)-3-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-4-[3，4-二氟代苯基]丁酰基]-2-(三氟代甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪(110.8mg，0.226mmol，得自步骤C)中，加入2mL用氯化氢饱和的甲醇。室温下搅拌所述反应物1小时。浓缩得到89.5mg泡沫状固体目标化合物。1HNMR(500MHz，CD3OD)δ2.97-3.10(m，4H)，3.91-4.34(m，5H)，4.90-5.04(m，2H)，7.16-7.33(m，2H)，8.01-8.08(m，1H)。ESI-MS 389(M+1)。
实施例2
Figure A20061007769100401
7-[(3R)-3-氨基-4-(2，5-二氟代苯基)丁酰基]-2-(三氟代甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪，二盐酸盐
步骤A.7-[(3R)-3-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-4-(2，5-二氟代苯基)丁酰基]-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪
除其提纯方法外，采用类似于实施例1的步骤C中所述的方法，由2-(三氟代甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪(277mg，1.45mmol，得自实施例1的步骤B)、(3R)-3-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-4-(2，5-二氟代苯基)丁酸(中间物1，416mg，1.32mmol)、DIPEA(226mg，1.58mol)、HOBT(216mg，1.98mol)和HATU(753mg，1.98mol)在DMF溶液(6ml)中制备目标化合物。用制备性TLC(硅胶，先用20％己烷的乙酸乙酯溶液，再用10％甲醇的二氧甲烷溶液)纯化，得到360mg的泡沫状固体的目标化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.35(s，9H)，2.62(m，2H)，2.88(m，2H)，3.88-4.16(m，5H)，4.73(s，1H)，4.85(m，1H)，5.26-5.39(m，1H)，6.90(bs，1H)，7.06(m，2H)，7.24(m，1H)。ESI-MS 489(M+1)。
步骤B.7-[(3R)-3-氨基-4-(2，5-二氟代苯基)丁酰基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪，二盐酸盐
采用类似于实施例1步骤D所述的方法，由用氯化氢饱和的1.5mL甲醇中的7-[(3R)-3-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)-氨基]-4-(2，5-二氟代苯基)丁酰基]-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪(349.8mg，0.72mol，得自步骤A)制备目标化合物。蒸发溶剂，得到299mg泡沫状固体目标化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ3.10-3.17(m，2H)，2.89-2.99(m，2H)，3.94-4.22(m，4H)，4.33(m，1H)，4.91-5.48(m，2H)，7.07-7.23(m，3H)，8.05(m，1H)。ESI-MS 389(M+1)。
                        实施例3
7-[(3R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟代苯基)丁酰基]-2-(三氟代甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪，二盐酸盐
步骤A.7-[(3R)-3-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟代苯基)丁酰基]-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪
采用类似于实施例1的步骤C所述的方法，由2-(三氟代甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪(31.7mg，0.166mmol，得自实施例1的步骤B)、(3R)-3-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟代苯基)丁酸(中间体3，57mg，0.166mmol)、HOBT(26.9mg，0.199mmol)和EDC(47.8mg，0.249mol)的4mL二氯甲烷溶液制备目标化合物。用制备性TLC(硅胶，先用100％乙酸乙酯，再用10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到40mg的泡沫状固体的目标化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.35(s，9H)，3.00(m，2H)，3.30(m，2H)，3.93(m，1H)，4.04-4.24(m，2H)，4.23(s，1H)，4.35(m，1H)，4.97-5.48(m，2H)，7.22(m，1H)，7.44(m，1H)，8.04(m，1H)。ESI-MS 507(M+1)。
步骤B.7-[(3R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟代苯基)丁酰基]-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪，二盐酸盐
采用类似于实施例1的步骤D所述的方法，由用氯化氢饱和的1.5mL甲醇中的7-[(3R)-3-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟代苯基)丁酰基]-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪(38mg，0.075mmol，得自步骤A)制备目标化合物。蒸发溶剂，得到34mg泡沫状固体目标化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ2.59-2.66(m，2H)，2.92(m，2H)，3.89-4.16-4.22(m，5H)，4.70-4.84(m，2H)，5.42(m，1H)，6.86(m，1H)，7.06(m，1H)，7.24(m，1H)。ESI-MS 407(M+1)。
                           实施例4
Figure A20061007769100421
7-[(3R)-3-氨基-4-(3，4-二氟代苯基)丁酰基]-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪，二盐酸盐
步骤A.咪唑并[1，2-a]吡嗪
向2-氨基吡嗪(2.0g，21.03mmol)的乙醇(40mL)溶液中加入2-溴-1，1-二甲氧基乙烷(2.5mL，21.03mmol)，再滴入5滴浓盐酸。回流14小时后，蒸发溶剂。将所述残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用乙酸乙酯萃取含水层(三次)。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸镁干燥，浓缩。经快速层析(100％乙酸乙酯，10％甲醇的乙酸乙酯溶液，然后10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到536g固体的目标产物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.70(bs，1H)，7.82(bs，1H)，7.89(d，1H，J＝4.4Hz)，8.10(d，1H，J＝4.6Hz)，9.12(s，1H)。
步骤B.5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪
采用类似于实施例1步骤B所述的方法，由咪唑并[1，2-a]吡嗪(500mg，4.20mmol，得自步骤A)和氧化铂(250mg)在甲醇(50mL)中制备目标化合物。浓缩得到粘性油状物的目标化合物(512mg)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ3.37(t，1H，J＝5.5Hz)，4.18(t，2H，J＝5.6Hz)，4.88(s，1H)，7.27(d，J＝1.6Hz，1H)，7.33(d，1H)。
步骤C.7-[(3R)-3-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-4-(3，4-二氟代苯基)丁酰基]-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪
采用类似于实施例1步骤C所述的方法，由5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪(31.3mg，0.254mmol，得自步骤B)、(3R)-3-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-4-(3，4-二氟代苯基)丁酸(80mg，mmol)、DIPEA(32.8mg，0.254mmol)、HOBT(41.2mg，0.305mmol)和EDC(73mg，0.381mmol)的5mL二氯甲烷溶液制备目标化合物。经HPLC(Gilson；YMC-Pack Pro C18柱，100×20mm I.D.；溶液梯度从10％乙腈、90％水和0.1％三氟乙酸至90％乙腈、10％水和0.1％三氟乙酸)纯化，得到75mg粘性油状物的目标化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.38(s，9H)，2.05(bs，1H)，2.62(m，2H)，2.89(m，2H)，3.81-4.04(m，5H)，4.64-4.88(m，2H)，5.38(m，1H)，6.88(m，2H)，7.05(m，3H)。ESI-MS 421(M+1)。
步骤D.7-[(3R)-3-氨基-4-(3，4-二氟代苯基)丁酰基]-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪，二盐酸化物
采用类似于实施例1步骤D所述的方法，由7-[(3R)-3-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)-氨基]-4-[3，4-二氟代苯基]丁酰基]-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪(72mg，0.171mmol，得自步骤C)在用氯化氢饱和的1.5mL甲醇中制备目标化合物。浓缩得到66mg泡沫状固体目标化合物。1HNMR(500MHz，CD3OD)δ2.96-3.13(m，4H)，3.93(m，1H)，4.13(m，2H)，4.26-4.38(m，2H)，4.26-4.38(m，2H)，4.90-5.04(m，2H)，7.19-7.36(m，3H)，7.58(m，1H)。ESI-MS 321(M+1)。
                            实施例5
Figure A20061007769100441
7-[(3R)-3-氨基-4-(3，4-二氟代苯基)丁酰基]-3-乙基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪，二盐酸盐
步骤A.8-氯-3-乙基-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪
3-氯-2-肼基吡嗪(向采用类似于文献(Huynh-Dinh等，J.Org.Chem.1979，44，1028)所述方法由2，3-二氯吡嗪和肼制备)(3.0g，20.75mmol)中，加入8mL邻丙酸三乙酯。回流加热10小时后，使反应液冷却到室温，然后过滤沉淀。经快速层析(先用100％乙酸乙酯，再用10％甲醇的乙酸乙酯溶液)提纯所述固体，得到2.73g固体的目标产物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.54(t，3H，J＝7.6Hz)，3.16(q，2H，J＝7.8Hz)，7.70(d，1H，J＝4.5Hz)，7.83(d，1H，J＝4.8Hz)。
步骤B.3-乙基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪，盐酸盐
在paar振荡器中，氢气下(50psi)由8-氯-3-乙基-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪(2.70g，14.8mmol，得自步骤A)和氧化铂(0.4g)在200mL甲醇中反应14小时，制备目标化合物。经硅藻土过滤后，再浓缩得到固体状目标化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ1.36(t，3H，J＝6.0Hz)，2.84(q，2H，J＝6.0Hz)，3.70(t，2H，J＝8.0Hz)，4.28(t，2H，J＝8.0Hz)，4.06(s，2H)。ESI-MS 153(M+1)。
步骤C.7-[(3R)-3-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-4-(3，4-二氟代苯基)丁酰基]-3-乙基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪
采用类似于实施例1步骤C所述的方法，由3-乙基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐(400mg，2.12mmol，得自步骤B)、(3R)-3-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-4-(3，4-二氟代苯基)丁酸(668mg，2.12mmol)、DIPEA(1.1mL，4.24mmol)、HOBT(343.8mg，2.54mmol)和EDC(609.6mg，3.18mmol)在20mL二氯甲烷中制备所述标题化合物。经HPLC(Gilson；YMC-Pack Pro C18柱，100×20mm I.D.；溶液梯度从10％乙腈、90％水和0.1％三氟乙酸至90％乙腈、10％水和0.1％三氟乙酸)提纯该粗产物，得到366.3mg粘性油状物的目标化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.31-1.34(m，12H)，2.67-2.92(m，6H)，4.03-4.12(m，4H)，5.03-5.31(m，3H)，6.93(s，1H)，7.05(m，2H)。ESI-MS 450(M+1)。
步骤D.7-[(3R)-3-氨基-4-(3，4-二氟代苯基)丁酰基]-3-乙基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪，二盐酸盐
采用类似于实施例1步骤D所述的方法，由7-[(3R)-3-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)-氨基]-4-(3，4-二氟代苯基)丁酰基]-3-乙基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪(30mg，0.067mmol，得自步骤C)在用氯化氢饱和的1.5mL甲醇中制备目标化合物。蒸发溶剂得到28mg粘性油状物的目标化合物。1H MR(500MHz，CD3OD)δ1.45(t，3H)，2.93-3.07(m，6H)，3.90-4.31(m，5H)，5.08(m，2H)，7.16(s，1H)，7.31(m，2H)。ESI-MS 350(M+H)。
                          实施例6
7-[(3R)-3-氨基-4-(2，5-二氟代苯基)丁酰基]-3-(三氟代甲基)-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪，盐酸盐
步骤A.3-(三氟代甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪
搅拌下，将用类似于文献(P.J.Nelson和K.T.Potts，J.Org.Chem.1962，27，3243，除将粗产物萃取入10％甲醇/二氯甲烷中，过滤，浓缩滤液，再采用硅胶、以100％乙酸乙酯再用10％甲醇的二氯甲烷作为洗脱液，快速层析提纯之外)所述方法由2-氯代吡嗪和肼制备的2-肼基吡嗪(820mg，7.45mmol)、TFA(2.55g，22.4mmol)和多聚磷酸(10mL)的混合物加热至140℃18小时。将该溶液加入到冰中，然后通过加入氢氧化铵中和。用乙酸乙酯萃取该含水溶液(3次)，用盐水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。浓缩后，经快速层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯1∶1，然后用100％乙酸乙酯)，得到固体的目标产物(861mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.17-8.20(m，2H)，9.54(s，1H)。LC/MS(M+1)189。
步骤B.3-(三氟代甲基)-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪
在室温下，在常压氢气下，用10％Pd/C(200mg)作为催化剂，在乙醇(10mL)中，将3-(三氟代甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪(540mg，2.87mmol，得自步骤A)氢化18小时。经Celite过滤后，浓缩得到深色油状物。向上述油状物中加入二氯甲烷，滤出不溶性的黑色沉淀。浓缩该滤液，得到油状物的目标化合物(495mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.21(br，1H)，3.29(t，2H，J＝5.5Hz)，4.09(t，2H，J＝5.5Hz)，4.24(s，2H)。LC/MS(M+1)193。
步骤C.7-[(3R)-3-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-4-(2，5-二氟代苯基)丁酰基]-3-(三氟代甲基)-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪
采用类似于实施例1步骤C所述的方法，由(3R)-3-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)-氨基]-4-(2，5-二氟代苯基)丁酸(中间物1，50mg，0.16mmol)和3-(三氟代甲基)-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪(30mg，0.16mmol)制备所述标题化合物。经制备性TLC(硅胶，先用100％乙酸乙酯，再用10％甲醇/二氯代甲烷(2遍))纯化粗产物，得到固体状的目标化合物(38.1mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.38(s，9H)，2.57-3.05(m，4H)，3.85-4.30(m，5H)，4.90(s，1H)，4.95-5.15(m，1H)，5.22-5.40(br，1H)，6.86-7.24(m，3H)。LC/MS(M+1-t-Boc)390。
步骤D.7-[(3R)-3-氨基-4-(2，5-二氟代苯基)丁酰基]-3-(三氟代甲基)-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪，盐酸盐
采用类似于实施例1步骤D所述的方法，由7-[(3R)-3-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)-氨基]-4-(2，5-二氟代苯基)丁酰基]-3-(三氟代甲基)-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪(19.1mg，0.039mmol，得自步骤C)制备目标化合物。浓缩得到固体的目标化合物(16.1mg)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ2.75-3.16(m，4H)，3.86-4.35(m，5H)，4.95-5.05(m，2H)，7.03-7.20(m，3H)。LC/MS(M+1)390。
                           实施例7
Figure A20061007769100471
7-[(3R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟代苯基)丁酰基]-3-(三氟代甲基)-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪，盐酸盐
步骤A.7-[(3R)-3-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟代苯基)丁酰基]-3-(三氟代甲基)-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪
采用类似于实施例1步骤C所述的方法，由(3R)-3-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟代苯基)丁酸(中间物3，50.1mg，0.15mmol)和3-(三氟代甲基)-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪(39.2mg，0.20mmol)制备目标化合物。经制备型TLC(硅胶，100％乙酸乙酯)纯化粗产物，得到固体的目标产物(29mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.37(s，9H)，2.61-3.00(m，4H)，3.92-4.30(m，5H)，4.93(s，1H)，4.95-5.12(m，1H)，5.22-5.35(br，1H)，6.83-6.95(m，1H)，7.02-7.12(m，1H)。LC/MS(M+1-t-Bu)452。
步骤B.7-[(3R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟代苯基)丁酰基]-3-(三氟代甲基)-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪，盐酸盐
采用类似于实施例1步骤D所述的方法，由7-[(3R)-3-[(1，1-二甲基乙氧基羰基)-氨基]-4-(2，4，5-三氟代苯基)丁酰基]-3-(三氟代甲基)-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪(22mg，0.039mmol，得自步骤A)制备目标化合物。浓缩得到固体的目标化合物(16.5mg)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ2.75-3.15(m，4H)，3.82-4.35(m，5H)，4.90-5.05(m，2H)，7.16-7.25(m，1H)，7.30-7.42(m，1H)。LC/MS(M+1)408。
基本按照实施例1-7所述的方法，制备列于表1中的化合物。
                           表1
  实施例   R3   X   R1   MS(M+1)
  8   2-F   C-Et   H   331
  9   3-F，4-F   C-Et   H   349
  10   2-F   CH   H   303
  11   2-F   C-CF3   H   371
  12   3-F，4-F   C-(4-F-Ph)   H   415
  13   3-F，4-F   C-Ph   H   397
  14   3-F，4-F   C-(4-OMe-Ph)   H   427
  15   3-F，4-F   C-(3-F，4-F-Ph)   H   433
  16   3-F，4-F   C-(4-OCF3-Ph)   H   481
  17   3-F，4-F   C-C2F5   H   439
  18   2-F   N   Et   352
  19   3-F，4-F   N   Et   336
  20   2-F   N   Me   318
  21   2-F，5-F   N   Et   350
  22   2-F   N   H   304
23 3-F，4-F N H 322
  24   3-F，4-F   N   CF3   390
  25   2-F，4-CF3   N   CF3   440
  26   3-F，4-F   N   CH2CF3   404
  27   2-F，5-F   N   CH2CF3   404
  28   2-F   CH   CH2Ph   393
  29   2-F   CH   Ph   379
  30   2-F，4-CF3   C-CF3   H   439
  31   2-F，4-F，5-F   C-CF2CF3   H   379
  32   4-Br，2-F，5-F   C-CF3   H   467，469
  33   4-Br，2-F，5-F   N   CF3   468，470
尽管已通过本发明的某些具体实施方案描述和说明了本发明，但本领域的技术人员理解，在不背离本发明的精神和范围下，可对本发明的方法和方案进行各种修改、变化、修饰、替换、减少或增加。例如，可将有效剂量(而不是本文前面提出的具体剂量)看作是用上述本发明的化合物来治疗哺乳动物的任何所述症状的响应的变量结果。根据并依据所选的具体活性化合物或是否含有药物载体以及所用的制剂形式和用药方式，可观察到具体药理学响应会变化，而且这些结果中所预期的变化或差别与本发明的目的和实现一致。因此，计划通过后面的权利要求书来定义本发明，并对本权利要求书作合理的广义理解。

Claims (2)

1.一种用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病的药用组合物，该组合物含有下式I所示化合物或其药学上可接受的盐、二甲双胍和药学上可接受的载体：
Figure A2006100776910002C1
其中：
Ar是未被取代或被1-5个R3取代的苯基，其中R3独立地选自：
(1)卤素，
(2)直链或支链且未被取代或被1-5个卤原子取代的C1-6烷基，
(3)直链或支链且未被取代或被1-5个卤原子取代的OC1-6烷基，和
(4)CN；
X选自：
(1)N，和
(2)CR2；
R1和R2独立地选自：
(1)氢，
(2)CN，
(3)直链或支链且未被取代或被1-5个卤原子取代的C1-10烷基，或者未被取代或被1-5个独立选自卤素、CN、OH、R4、OR4、NHSO2R4、SO2R4、CO2H和CO2C1-6烷基的取代基所取代的苯基，其中所述CO2C1-6烷基为直链或支链的基团，
(4)未被取代或被1-5个独立选自卤素、CN、OH、R4、OR4、NHSO2R4、SO2R4、CO2H和CO2C1-6烷基的取代基所取代的苯基，
其中所述CO2C1-6烷基为直链或支链的基团；
R4为直链或支链且未被取代或被1-5个独立选自卤素、CO2H和CO2C1-6烷基的基团所取代的C1-6烷基，其中所述CO2C1-6烷基为直链或支链的基团。
2.权利要求1的药用组合物，其中所述式I化合物为下式化合物
或其药学上可接受的盐。
CNA2006100776910A 2001-07-06 2002-07-05 作为治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶抑制剂的β－氨基四氢咪唑并(1,2－A)吡嗪和四氢三唑并(4,3－A)吡嗪 Pending CN1861077A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30347401P 2001-07-06 2001-07-06
US60/303474 2001-07-06

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB02813558XA Division CN1290848C (zh) 2001-07-06 2002-07-05 作为治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶抑制剂的β－氨基四氢咪唑并(1,2－A)吡嗪和四氢三唑并(4,3－A)吡嗪

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1861077A true CN1861077A (zh) 2006-11-15

Family

ID=23172273

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006100776910A Pending CN1861077A (zh) 2001-07-06 2002-07-05 作为治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶抑制剂的β－氨基四氢咪唑并(1,2－A)吡嗪和四氢三唑并(4,3－A)吡嗪
CNB02813558XA Expired - Lifetime CN1290848C (zh) 2001-07-06 2002-07-05 作为治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶抑制剂的β－氨基四氢咪唑并(1,2－A)吡嗪和四氢三唑并(4,3－A)吡嗪

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB02813558XA Expired - Lifetime CN1290848C (zh) 2001-07-06 2002-07-05 作为治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶抑制剂的β－氨基四氢咪唑并(1,2－A)吡嗪和四氢三唑并(4,3－A)吡嗪

Country Status (45)

Country Link
US (9) US7125873B2 (zh)
EP (4) EP2226324A1 (zh)
JP (1) JP3762407B2 (zh)
KR (1) KR100606871B1 (zh)
CN (2) CN1861077A (zh)
AR (1) AR036114A1 (zh)
AT (2) ATE471148T1 (zh)
AU (1) AU2002320303B2 (zh)
BE (1) BE2007C047I2 (zh)
BG (1) BG108493A (zh)
BR (1) BRPI0210866B8 (zh)
CA (1) CA2450740C (zh)
CR (1) CR7235A (zh)
CY (3) CY2007019I2 (zh)
DE (4) DE122007000056I1 (zh)
DK (2) DK1412357T3 (zh)
DO (1) DOP2002000438A (zh)
EA (2) EA006845B1 (zh)
EC (1) ECSP044935A (zh)
ES (2) ES2344846T3 (zh)
FR (2) FR07C0041I2 (zh)
GE (2) GEP20053734B (zh)
HR (1) HRP20031098B1 (zh)
HU (2) HU225695B1 (zh)
IL (3) IL159109A0 (zh)
IS (2) IS2218B (zh)
JO (1) JO2230B1 (zh)
LT (1) LTC1412357I2 (zh)
LU (2) LUC91360I2 (zh)
MA (1) MA27053A1 (zh)
ME (1) ME00439B (zh)
MX (1) MXPA04000018A (zh)
MY (1) MY127961A (zh)
NL (2) NL300287I2 (zh)
NO (4) NO321999B1 (zh)
NZ (1) NZ529833A (zh)
PE (1) PE20030654A1 (zh)
PL (1) PL196278B6 (zh)
PT (2) PT1625847E (zh)
RS (1) RS50737B (zh)
SI (1) SI1412357T1 (zh)
TW (1) TWI226331B (zh)
UA (1) UA74912C2 (zh)
WO (1) WO2003004498A1 (zh)
ZA (1) ZA200309294B (zh)

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102271504A (zh) * 2008-12-31 2011-12-07 凯瑞斯德股份有限公司 用于制备N-酰化-4-芳基β-氨基酸衍生物的方法和中间体
CN102603749A (zh) * 2011-10-27 2012-07-25 浙江华海药业股份有限公司 一种西他列汀中间体的合成方法
CN102946726A (zh) * 2010-04-05 2013-02-27 卡帝拉药物有限公司 新型降血糖化合物
CN103403008A (zh) * 2011-01-20 2013-11-20 St制药株式会社 西他列汀中间体的制备方法
CN103476778A (zh) * 2011-03-03 2013-12-25 卡迪拉保健有限公司 Dpp-iv抑制剂的新的盐
CN103597071A (zh) * 2011-01-07 2014-02-19 埃尔舍利克斯治疗公司 基于化学感应受体配体的治疗
CN103626775A (zh) * 2013-12-02 2014-03-12 南京华威医药科技开发有限公司 具有二嗪结构的dpp-4抑制剂
CN105669682A (zh) * 2013-02-22 2016-06-15 成都先导药物开发有限公司 一种dpp-iv抑制剂的中间体
US10603291B2 (en) 2012-01-06 2020-03-31 Anji Pharma (Us) Llc Compositions and methods for treating metabolic disorders
US10668031B2 (en) 2011-01-07 2020-06-02 Anji Pharma (Us) Llc Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US11065215B2 (en) 2011-01-07 2021-07-20 Anji Pharma (Us) Llc Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US11759441B2 (en) 2011-01-07 2023-09-19 Anji Pharmaceuticals Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US11974971B2 (en) 2011-01-07 2024-05-07 Anji Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders

Families Citing this family (426)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020006899A1 (en) * 1998-10-06 2002-01-17 Pospisilik Andrew J. Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood pressure in mammals
US7544511B2 (en) * 1996-09-25 2009-06-09 Neuralstem Biopharmaceuticals Ltd. Stable neural stem cell line methods
US20030176357A1 (en) * 1998-10-06 2003-09-18 Pospisilik Andrew J. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses for lowering blood pressure levels
ES2215420T3 (es) * 1998-12-31 2004-10-01 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Inhibidores de la prenil-transferasa.
WO2003000180A2 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
WO2003000181A2 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
ATE374181T1 (de) 2001-06-27 2007-10-15 Smithkline Beecham Corp Fluorpyrrolidine als dipeptidylpeptidaseinhibitoren
UA74912C2 (en) * 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
CA2472956A1 (en) * 2002-02-14 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Formulation strategies in stabilizing peptides in organic solvents and in dried states
JP2005526811A (ja) * 2002-03-25 2005-09-08 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病の治療または予防用β−アミノ複素環式ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
ATE451369T1 (de) * 2002-07-15 2009-12-15 Merck & Co Inc Piperidinopyrimidindipeptidylpeptidaseinhibitor n zur behandlung von diabetes
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
AU2003275404A1 (en) 2002-10-07 2004-05-04 Merck & Co., Inc. Antidiabetic beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2003298596B2 (en) * 2002-10-18 2008-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
BR0315796A (pt) 2002-11-07 2005-09-13 Merck & Co Inc Composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar diabetes, para tratar hiperglicemia, e para tratar obesidade em um mamìfero
CA2508487A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-17 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP1576134B1 (en) * 2002-12-09 2013-03-06 Judith Kelleher-Andersson Method for discovering neurogenic agents
US8293488B2 (en) 2002-12-09 2012-10-23 Neuralstem, Inc. Method for screening neurogenic agents
WO2004052362A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-24 Novartis Ag Combination of an dpp-iv inhibitor and a ppar-alpha compound
AU2003297219A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
ES2295816T3 (es) 2003-01-14 2008-04-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados arilo y heteroarilo 1,2,3-trisustituidos como moduladores del metabolismo, y profilaxis y tratamiento de transtornos relacionados con los mismos, tales como la diabetes y la hiperglucemia.
JP4564952B2 (ja) * 2003-01-17 2010-10-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病の治療および予防のためのジペプチジルペプチダーゼ阻害薬としての３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EP1592689A4 (en) * 2003-01-31 2008-12-24 Merck & Co Inc 3-AMINO-4-PHENYLBUTANEAN DERIVATIVES AS DIPEPTIDYLPEPTIDASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES
AR043443A1 (es) * 2003-03-07 2005-07-27 Merck & Co Inc Procedimiento de preparacion de tetrahidrotriazolopirazinas y productos intermedios
AR043505A1 (es) * 2003-03-18 2005-08-03 Merck & Co Inc Preparacion de beta-cetoamidas e intermediarios de reaccion
AR043515A1 (es) * 2003-03-19 2005-08-03 Merck & Co Inc Procedimiento para preparar derivados quirales beta aminoacidos mediante hidrogenacion asimetrica
WO2004085661A2 (en) * 2003-03-24 2004-10-07 Merck & Co., Inc Process to chiral beta-amino acid derivatives
US20040242566A1 (en) * 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004087650A2 (en) * 2003-03-27 2004-10-14 Merck & Co. Inc. Process and intermediates for the preparation of beta-amino acid amide dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
US7371871B2 (en) 2003-05-05 2008-05-13 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
GB0310593D0 (en) * 2003-05-08 2003-06-11 Leuven K U Res & Dev Peptidic prodrugs
DE602004023932D1 (de) * 2003-05-14 2009-12-17 Merck & Co Inc 3-amino-4-phenylbutansäurederivate als dipeptidylpeptidase-hemmer zur behandlung oder vorbeugung von diabetes
EP1625122A1 (en) 2003-05-14 2006-02-15 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20070099884A1 (en) * 2003-06-06 2007-05-03 Erondu Ngozi E Combination therapy for the treatment of diabetes
AU2004247068A1 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 Merck & Co., Inc. Fused indoles as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP4579239B2 (ja) * 2003-06-17 2010-11-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病の治療または予防するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのシクロヘキシルグリシン誘導体
JO2625B1 (en) * 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
US7132426B2 (en) 2003-07-14 2006-11-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US20060241019A1 (en) * 2003-07-25 2006-10-26 Bridon Dominique P Long lasting insulin derivatives and methods thereof
US7259160B2 (en) * 2003-07-31 2007-08-21 Merck & Co., Inc. Hexahydrodiazepinones as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2535619A1 (en) 2003-08-13 2005-02-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited 4-pyrimidone derivatives and their use as peptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005020920A2 (en) * 2003-09-02 2005-03-10 Merck & Co., Inc. Novel crystalline forms of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
JP2007505121A (ja) 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
EP1697342A2 (en) * 2003-09-08 2006-09-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
ATE547404T1 (de) 2003-09-22 2012-03-15 Msd Kk Piperidinderivate
EP1667524A4 (en) * 2003-09-23 2009-01-14 Merck & Co Inc NEW CRYSTALLINE FORM OF A PHOSPHORIC ACID SALT OF A DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV INHIBITOR
WO2005042003A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-12 Merck & Co., Inc. Enhancement of growth hormone levels with a dipeptidyl peptidase iv inhibitor and a growth hormone secretagogue
WO2005049027A2 (en) 2003-11-03 2005-06-02 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
CA2541212A1 (en) * 2003-11-04 2005-05-19 Wallace T. Ashton Fused phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2005047297A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-26 Phenomix Corporation Heterocyclic boronic acid compounds
US7767828B2 (en) * 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7317109B2 (en) * 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7576121B2 (en) * 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
KR20130105741A (ko) 2003-11-17 2013-09-25 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
US20080227786A1 (en) * 2004-01-16 2008-09-18 Ferlita Russell R Novel Crystalline Salts of a Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitor
BR122018014389B1 (pt) 2004-01-20 2023-04-25 Novartis Ag Processo para preparar comprimido farmacêutico por compressão direta
RS52163B (sr) * 2004-02-05 2012-08-31 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Derivati bicikloestra
BRPI0507485A (pt) 2004-02-05 2007-07-10 Probiodrug Ag inibidores novos de glutaminil ciclase
WO2005077900A1 (ja) * 2004-02-18 2005-08-25 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. ビシクロアミド誘導体
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
WO2005082847A1 (ja) * 2004-02-27 2005-09-09 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. ビシクロ誘導体
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
GEP20094679B (en) 2004-03-15 2009-05-10 Takeda Pharmaceuticals Co Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005097759A1 (en) 2004-03-29 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Diaryltriazoles as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
TW200602293A (en) * 2004-04-05 2006-01-16 Merck & Co Inc Process for the preparation of enantiomerically enriched beta amino acid derivatives
CN1950349A (zh) * 2004-05-04 2007-04-18 默克公司 作为用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶－ⅳ抑制剂的1,2,4－噁二唑衍生物
CN1960990A (zh) * 2004-05-18 2007-05-09 默克公司 作为用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶－ⅳ抑制剂的环己基丙氨酸衍生物
US7687638B2 (en) 2004-06-04 2010-03-30 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006009886A1 (en) * 2004-06-21 2006-01-26 Merck & Co., Inc. Aminocyclohexanes as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN101087756B (zh) * 2004-07-23 2011-04-06 纽阿达有限责任公司 肽酶抑制剂
TW200608967A (en) 2004-07-29 2006-03-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent
WO2006017542A1 (en) 2004-08-06 2006-02-16 Merck & Co., Inc. Sulfonyl compounds as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
ATE473742T1 (de) 2004-08-23 2010-07-15 Merck Sharp & Dohme Kondensierte triazolderivate als dipeptidylpeptidase-iv-hemmer zur behandlung bzw. prävention von diabetes
US20070259927A1 (en) * 2004-08-26 2007-11-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Remedy for Diabetes
AR050615A1 (es) 2004-08-27 2006-11-08 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas para la administracion oral
WO2006033848A1 (en) * 2004-09-15 2006-03-30 Merck & Co., Inc. Amorphous form of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
US20060063719A1 (en) * 2004-09-21 2006-03-23 Point Therapeutics, Inc. Methods for treating diabetes
AU2005292134B2 (en) 2004-10-01 2010-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
KR20070073887A (ko) * 2004-10-12 2007-07-10 그렌마크 파머수티칼스 에스. 아. 신규한 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제, 이를 함유하는약제학적 조성물, 및 이의 제조공정
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
CN101084303A (zh) 2004-11-17 2007-12-05 神经干公司 用于治疗神经变性症状的人类神经细胞的移植
US7872124B2 (en) 2004-12-21 2011-01-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
EP1874308A1 (en) * 2005-03-08 2008-01-09 Nycomed GmbH Roflumilast for the treatment of diabetes mellitus
TWI357902B (en) * 2005-04-01 2012-02-11 Lg Life Science Ltd Dipeptidyl peptidase-iv inhibiting compounds, meth
AU2006242219A1 (en) * 2005-05-02 2006-11-09 Merck & Co., Inc. Combination of dipeptidyl peptidase-IV inhibitor and a cannabinoid CB1 receptor antagonist for the treatment of diabetes and obesity
AU2006251660B2 (en) * 2005-05-25 2011-05-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminocyclohexanes as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7825139B2 (en) * 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
NZ562766A (en) 2005-05-30 2011-03-31 Banyu Pharma Co Ltd Piperidine derivatives as histamine-H3 receptor antagonists
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
JP4915833B2 (ja) * 2005-07-01 2012-04-11 雪印メグミルク株式会社 ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤
ES2391470T3 (es) 2005-07-20 2012-11-27 Eli Lilly And Company Compuestos de fenilo
ES2426345T3 (es) 2005-07-20 2013-10-22 Eli Lilly And Company Compuesto unidos en posición 1-amino
ATE432259T1 (de) 2005-07-20 2009-06-15 Lilly Co Eli Pyridinderivate als dipeptedyl-peptidase-hemmer
US20090221592A1 (en) * 2005-07-25 2009-09-03 Ellison Martha E Dodecylsulfate Salt Of A Dipeptidyl Peptidase-Iv Inhibitor
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20100216758A1 (en) 2005-08-10 2010-08-26 Makoto Ando Pyridone Compounds
AU2006282260A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Msd K.K. Phenylpyridone derivative
US7709468B2 (en) 2005-09-02 2010-05-04 Abbott Laboratories Imidazo based heterocycles
EP1939194A4 (en) 2005-09-07 2010-12-08 Banyu Pharma Co Ltd BICYCLIC AROMATIC SUBSTITUTED PYRIDONE DERIVATIVE
CN101309689B (zh) * 2005-09-14 2012-10-10 武田药品工业株式会社 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂
ME02005B (me) 2005-09-14 2012-08-31 Takeda Pharmaceuticals Co Inhibitori dipeptidil peptidaze za lečenje dijabetesa
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
CN101360723A (zh) 2005-09-16 2009-02-04 武田药品工业株式会社 制备嘧啶二酮衍生物的方法
TW200738266A (en) * 2005-09-29 2007-10-16 Sankyo Co Pharmaceutical agent containing insulin resistance improving agent
CN101277960A (zh) 2005-09-29 2008-10-01 默克公司 作为黑皮质素-4受体调节剂的酰化螺哌啶衍生物
AU2006306420A1 (en) * 2005-10-25 2007-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor and an anti-hypertensive agent for the treatment of diabetes and hypertension
CA2627139A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel benzoxathiin derivative
BRPI0620718A2 (pt) * 2005-10-28 2011-11-22 Takeda Pharmaceutical agente para a proteção do páncreas, e, uso de uma droga para a redução de glicose
WO2007055418A1 (ja) 2005-11-10 2007-05-18 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. アザ置換スピロ誘導体
EP1801098A1 (en) 2005-12-16 2007-06-27 Merck Sante 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors
EP1962827A4 (en) * 2005-12-16 2011-02-16 Merck Sharp & Dohme PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF COMBINATIONS OF DIPEPTIDYL-PEPTIDASE-4-INHIBITORS WITH METFORMIN
GB0526291D0 (en) * 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
AP2008004537A0 (en) * 2005-12-30 2008-08-31 Ranbaxy Lab Ltd Muscarinic receptor antagonists
US20090156465A1 (en) 2005-12-30 2009-06-18 Sattigeri Jitendra A Derivatives of beta-amino acid as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
WO2007087231A2 (en) * 2006-01-25 2007-08-02 Merck & Co., Inc. Aminocyclohexanes as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2007102286A1 (ja) * 2006-03-08 2007-09-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法およびその製造中間体
JP2009531456A (ja) * 2006-03-28 2009-09-03 武田薬品工業株式会社 （ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩の調製
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7833730B2 (en) * 2006-04-11 2010-11-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using GPR119 to identify compounds useful for increasing bone mass in an individual
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
BRPI0709961A2 (pt) 2006-04-11 2011-08-02 Novartis Ag compostos orgánicos
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
KR101452915B1 (ko) 2006-05-04 2014-10-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 다형태
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
BRPI0716134A2 (pt) 2006-09-07 2013-09-17 Nycomed Gmbh tratamento de combinaÇço para diabetes mellitus
DK2073810T3 (da) * 2006-09-13 2011-10-31 Takeda Pharmaceutical Anvendelse af 2-6-(3-aminio-piperidin-l-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-ylmethyl-4-fluor-benzonitril til behandling af diabetes, cancer, autoimmune sygdomme og HIV infektion
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
EP2698157B1 (en) 2006-09-22 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
AU2007301126A1 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ketimine derivative
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
TW200838536A (en) * 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
EP1935420A1 (en) 2006-12-21 2008-06-25 Merck Sante 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
KR20080071476A (ko) * 2007-01-30 2008-08-04 주식회사 엘지생명과학 신규한 디펩티딜 펩티데이즈 ｉｖ(ｄｐｐ-ｉｖ) 저해제
EA015180B1 (ru) * 2007-02-01 2011-06-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Твердый препарат, содержащий алоглиптин и пиоглитазон
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
US20070172525A1 (en) * 2007-03-15 2007-07-26 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
US20080064701A1 (en) * 2007-04-24 2008-03-13 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
US8143427B2 (en) * 2007-03-22 2012-03-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative
JP5319518B2 (ja) 2007-04-02 2013-10-16 Ｍｓｄ株式会社 インドールジオン誘導体
EP2143443B1 (en) 2007-04-03 2014-11-19 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation A combination of dipeptidyl peptidase iv inhibitor and sweetener for use in the treatment of obesity
JP5667440B2 (ja) 2007-04-18 2015-02-12 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体
WO2008137105A1 (en) 2007-05-07 2008-11-13 Merck & Co., Inc. Method of treatment using fused aromatic compounds having anti-diabetic activity
WO2008141021A1 (en) * 2007-05-08 2008-11-20 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated derivatives of tetrahydrotriazolopyrazine compounds and their use as dpp-iv inhibitors
WO2008149345A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Tri-aryl compounds and compositions comprising the same
WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CN101318922B (zh) * 2007-06-08 2010-11-10 上海阳帆医药科技有限公司 一类二肽基肽酶抑制剂、合成方法和用途
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
NZ600126A (en) * 2007-08-17 2013-12-20 Boehringer Ingelheim Int Purine derivatives for use in the treatment of fap-related diseases
CN101397300B (zh) * 2007-09-04 2011-04-27 山东轩竹医药科技有限公司 二肽酶-ⅳ抑制剂衍生物
US20090076013A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched sitagliptin
CN101417999A (zh) * 2007-10-25 2009-04-29 上海恒瑞医药有限公司 哌嗪类衍生物,其制备方法及其在医药上的应用
WO2009084024A2 (en) * 2007-11-02 2009-07-09 Glenmark Generics Limited A process for the preparation of r-sit agliptin and its pharmaceutically acceptable salts thereof
US20090192326A1 (en) * 2007-11-13 2009-07-30 Nurit Perlman Preparation of sitagliptin intermediate
EP2679590A1 (en) 2007-12-20 2014-01-01 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Processes for the Preparation of Sitagliptin and Pharmaceutically acceptable Salts thereof
EA201070635A1 (ru) 2007-12-21 2010-12-30 Эл Джи Лайф Сайенсиз, Лтд. Соединения, ингибирующие дипептидилпептидазу-iv,способы их получения и фармацевтические композиции, содержащие их в качестве активного агента
CN101468988A (zh) * 2007-12-26 2009-07-01 上海恒瑞医药有限公司 哌嗪类衍生物,其制备方法及其在医药上的应用
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
EP2250157B1 (en) 2008-01-24 2014-11-05 Panacea Biotec Limited Novel heterocyclic compounds
AU2009210641A1 (en) * 2008-02-05 2009-08-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of a combination of metformin and a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor
EP2259676A4 (en) * 2008-03-04 2011-03-16 Merck Sharp & Dohme PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF A COMBINATION OF METFORMIN AND A DIPEPTIDYL PEPTIDASE IV HEMMER
JPWO2009110510A1 (ja) 2008-03-06 2011-07-14 Ｍｓｄ株式会社 アルキルアミノピリジン誘導体
US8551524B2 (en) * 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
US20110015198A1 (en) 2008-03-28 2011-01-20 Banyu Pharmaceutical Co., Inc. Diarylmethylamide derivative having melanin-concentrating hormone receptor antagonism
US20090247532A1 (en) * 2008-03-28 2009-10-01 Mae De Ltd. Crystalline polymorph of sitagliptin phosphate and its preparation
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
EP2110374A1 (en) 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
US20090264476A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Mckelvey Craig CB-1 receptor modulator formulations
US8003672B2 (en) * 2008-04-21 2011-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. CB-1 receptor modulator formulations
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
WO2009149279A2 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CA2727914A1 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diaryl ketoxime derivative technical field
EP2915814A3 (en) 2008-07-03 2015-10-07 ratiopharm GmbH Crystalline salts of sitagliptin
CA2730603C (en) 2008-07-16 2019-09-24 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010012781A2 (en) * 2008-07-29 2010-02-04 Medichem, S.A. New crystalline salt forms of a 5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4- triazolo[4,3-a]pyrazine derivative
EP2319841A1 (en) 2008-07-30 2011-05-11 Msd K.K. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
JP5476305B2 (ja) * 2008-08-07 2014-04-23 杏林製薬株式会社 ビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体の製造方法
EP2327406A4 (en) * 2008-08-14 2014-04-09 Kyorin Seiyaku Kk STABILIZED PHARMACEUTICAL COMPOSITION
WO2010018217A2 (en) * 2008-08-15 2010-02-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Organic compounds for wound healing
EP2331545B1 (en) * 2008-08-27 2013-10-02 Cadila Healthcare Limited Improved process for preparation of (2r)-4-oxo-4-[3- (trifluoromethyl)-5,6-dihydro [1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyrazin- 7(8h)-yl]-l-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-2-amine&new impurities in preparation thereof
MX2011002558A (es) 2008-09-10 2011-04-26 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion para el tratamiento de diabetes y estados relacionados.
CA2738663A1 (en) 2008-10-03 2010-04-08 Schering Corporation Spiro-imidazolone derivatives as glucagon receptor antagonists
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
KR101054911B1 (ko) * 2008-10-17 2011-08-05 동아제약주식회사 디펩티딜펩티다아제-ⅳ의 활성을 저해하는 화합물 및 다른 항당뇨 또는 항비만 약물을 유효성분으로 함유하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
AU2009308980B2 (en) 2008-10-30 2013-02-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Isonicotinamide orexin receptor antagonists
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
JO2870B1 (en) 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes
AU2009314200B2 (en) 2008-11-17 2011-11-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
AU2009331471B2 (en) 2008-12-23 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of organic compound
WO2010079433A2 (en) * 2009-01-07 2010-07-15 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Pharmaceutical composition that includes a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
ES2653563T3 (es) 2009-01-09 2018-02-07 Orchid Pharma Limited Inhibidores de la dipeptidil peptidasas IV
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
EP2218721A1 (en) * 2009-02-11 2010-08-18 LEK Pharmaceuticals d.d. Novel salts of sitagliptin
AU2010212823B2 (en) 2009-02-13 2016-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications comprising a DPP-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
PT2395983T (pt) 2009-02-13 2020-07-03 Boehringer Ingelheim Int Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de sglt2, um inibidor de dp-iv e opcionalmente um agente antidiabético adicional e suas utilizações
EP2223923A1 (en) 2009-02-25 2010-09-01 Esteve Química, S.A. Process for the preparation of a chiral beta aminoacid derivative and intermediates thereof
CN101824036A (zh) 2009-03-05 2010-09-08 上海恒瑞医药有限公司 四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物的盐,其制备方法及其在医药上的应用
MX2011010204A (es) 2009-03-30 2011-10-17 Dong A Pharm Co Ltd Procedimiento mejorado para preparar inhibidor de dipeptidil peptidasa-iv e intermediario.
AU2010232086B2 (en) * 2009-03-30 2013-02-28 Dong-A Pharmaceutical. Co., Ltd Improved method for manufacturing dipeptidyl peptidase-IV inhibitor and intermediate
CN101849944A (zh) * 2009-03-31 2010-10-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 治疗2型糖尿病的药物组合物
WO2010122578A2 (en) * 2009-04-20 2010-10-28 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of sitagliptin and its intermediates
AU2010247193B2 (en) * 2009-05-11 2016-05-19 Tianish Laboratories Private Limited Sitagliptin synthesis
CN101899047B (zh) * 2009-05-26 2016-01-20 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 作为二肽基肽酶抑制剂用于治疗或预防糖尿病的β-氨基四氢吡嗪、四氢嘧啶和四氢吡啶
CN101899048B (zh) 2009-05-27 2013-04-17 上海恒瑞医药有限公司 (R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯的盐
EP2440553B1 (en) 2009-06-12 2017-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophenes as glucagon receptor antagonists, compositions, and methods for their use
IT1395596B1 (it) * 2009-06-30 2012-10-16 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di sitagliptin
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
UY32776A (es) * 2009-07-09 2011-02-28 Irm Llc Compuestos de imidazopirazinas sustituidas para el tratamiento de enfermedades parasitarias,composiciones farmacéuticas que los contienen y aplicación.
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011508A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
US20120189611A1 (en) 2009-08-03 2012-07-26 Kaneka Corporation Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor
CN102471344B (zh) * 2009-08-13 2016-01-20 桑多斯股份公司 7-[(3r)-3-氨基-1-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪的结晶化合物
US8552022B2 (en) 2009-08-13 2013-10-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
JP5734981B2 (ja) 2009-09-02 2015-06-17 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤としてのアミノテトラヒドロピラン
CN102695546B (zh) 2009-09-11 2014-09-10 前体生物药物股份公司 作为谷氨酰胺酰环化酶抑制剂的杂环衍生物
EP2295083A1 (de) 2009-09-15 2011-03-16 Ratiopharm GmbH Pharmazeutische Zusammensetzung mit den Wirkstoffen Metformin und Sitagliptin oder Vildagliptin
CN102030683B (zh) * 2009-09-27 2013-07-31 浙江九洲药业股份有限公司 西他列汀中间体及其制备方法和用途
EP2308847B1 (en) 2009-10-09 2014-04-02 EMC microcollections GmbH Substituted pyridines as inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and their application for the treatment of diabetes and related diseases
CA2779088A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Mellitech [1,5]-diazocin derivatives
KR20120107080A (ko) 2009-11-27 2012-09-28 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
US8648073B2 (en) 2009-12-30 2014-02-11 Fochon Pharma, Inc. Certain dipeptidyl peptidase inhibitors
KR101156587B1 (ko) 2010-02-19 2012-06-20 한미사이언스 주식회사 시타글립틴의 제조방법 및 이에 사용되는 아민염 중간체
US8853212B2 (en) 2010-02-22 2014-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment of diabetes
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9181233B2 (en) 2010-03-03 2015-11-10 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
US8269019B2 (en) 2010-03-10 2012-09-18 Probiodrug Ag Inhibitors
CZ303113B6 (cs) 2010-03-16 2012-04-11 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy sitagliptinu
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
KR20120139764A (ko) 2010-03-31 2012-12-27 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 시타글립틴염의 고체 형태
JP2013523819A (ja) 2010-04-06 2013-06-17 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｇｐｒ１１９レセプターのモジュレーターおよびそれに関連する障害の処置
JP5945532B2 (ja) 2010-04-21 2016-07-05 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
EP2566843B1 (en) * 2010-04-28 2017-03-29 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of chiral beta amino carboxamide derivatives
KR101927068B1 (ko) 2010-05-05 2018-12-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법
WO2011146358A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
CN102260265B (zh) 2010-05-24 2015-09-02 上海阳帆医药科技有限公司 六氢吡咯[3,4-b]吡咯衍生物、其制备方法及其用途
CN103038236B (zh) * 2010-06-04 2015-09-30 力奇制药公司 β-氨基丁酰基取代的化合物的新合成方法
EP2392575A1 (en) 2010-06-04 2011-12-07 LEK Pharmaceuticals d.d. A novel synthetic approach to ß-aminobutyryl substituted compounds
EP2397141A1 (en) 2010-06-16 2011-12-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the synthesis of beta-amino acids and derivatives thereof
KR20220025926A (ko) 2010-06-24 2022-03-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
EP2407469A1 (en) 2010-07-13 2012-01-18 Chemo Ibérica, S.A. Salt of sitagliptin
EP2423178A1 (en) 2010-07-28 2012-02-29 Chemo Ibérica, S.A. Process for the production of sitagliptin
WO2012016049A1 (en) 2010-07-28 2012-02-02 Neuralstem, Inc. Methods for treating and/or reversing neurodegenerative diseases and/or disorders
EP2418196A1 (en) * 2010-07-29 2012-02-15 IMTM GmbH Dual alanyl-aminopeptidase and dipeptidyl-peptidase IV inhibitors
US8742110B2 (en) 2010-08-18 2014-06-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiroxazolidinone compounds
US20130158265A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Dhananjay Govind Sathe Sitagliptin, salts and polymorphs thereof
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
IN2010DE02164A (zh) 2010-09-13 2015-07-24 Panacea Biotec Ltd
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2619198A1 (en) 2010-09-22 2013-07-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012046254A2 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Cadila Healthcare Limited Process for preparing an intermediate of sitagliptin via enzymatic conversion
WO2012049566A1 (en) 2010-10-14 2012-04-19 Japan Tobacco Inc. Combination therapy for use in treating diabetes
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
CN102485718B (zh) 2010-12-03 2014-03-26 浙江海翔药业股份有限公司 西他列汀的中间体及其制备方法
EP2648517B1 (en) 2010-12-06 2015-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
WO2012076973A2 (en) 2010-12-09 2012-06-14 Aurobindo Pharma Limited Novel salts of dipeptidyl peptidase iv inhibitor
TWI494313B (zh) * 2010-12-29 2015-08-01 Jiangsu Hengrui Medicine Co 治療包括人類之哺乳動物中第２型糖尿病的醫藥組成物
US8796338B2 (en) 2011-01-07 2014-08-05 Elcelyx Therapeutics, Inc Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US9480663B2 (en) 2011-01-07 2016-11-01 Elcelyx Therapeutics, Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US9572784B2 (en) 2011-01-07 2017-02-21 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
KR101733414B1 (ko) 2011-01-31 2017-05-10 카딜라 핼쓰캐어 리미티드 지방이상증의 치료
BR112013021236B1 (pt) 2011-02-25 2021-05-25 Merck Sharp & Dohme Corp composto derivado de benzimidazol, e, composição
KR102034748B1 (ko) 2011-03-01 2019-10-21 시너지 파마슈티컬즈 인코포레이티드 구아닐레이트 사이클라제 c 작용제의 제조 방법
US8530670B2 (en) 2011-03-16 2013-09-10 Probiodrug Ag Inhibitors
WO2012131005A1 (en) 2011-03-29 2012-10-04 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical composition of sitagliptin
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
AU2012240122B2 (en) 2011-04-08 2016-08-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
EP2508506A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Preparation of sitagliptin intermediates
KR101369584B1 (ko) 2011-04-19 2014-03-06 일양약품주식회사 페닐-이속사졸 유도체 및 그의 제조방법
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
CN102757431B (zh) * 2011-04-24 2016-03-30 浙江华海药业股份有限公司 一种合成西他列汀的新方法
ITMI20110765A1 (it) 2011-05-05 2012-11-06 Chemo Iberica Sa Processo per la produzione di sitagliptina
US8524936B2 (en) 2011-05-18 2013-09-03 Milan Soukup Manufacturing process for sitagliptin from L-aspartic acid
EP2527320A1 (en) 2011-05-27 2012-11-28 LEK Pharmaceuticals d.d. Preparation of Sitagliptin Intermediates
US9359385B2 (en) * 2011-05-27 2016-06-07 Lek Pharmaceuticals D.D. Preparation of sitagliptin intermediates
CN103687855A (zh) 2011-06-02 2014-03-26 英特维特国际股份有限公司 咪唑衍生物
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
AR086675A1 (es) * 2011-06-14 2014-01-15 Merck Sharp & Dohme Composiciones farmaceuticas de combinaciones de inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 con simvastatina
WO2012173917A1 (en) 2011-06-16 2012-12-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds, and methods of treatment
US20150025080A1 (en) 2011-06-29 2015-01-22 Ranbaxy Laboratories Limited Solid dispersions of sitagliptin and processes for their preparation
JP5873554B2 (ja) 2011-06-29 2016-03-01 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． キラルジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤の調製プロセス
AU2012277403A1 (en) 2011-06-30 2014-01-30 Ranbaxy Laboratories Limited Novel salts of sitagliptin
US9051329B2 (en) 2011-07-05 2015-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
CN103781788B (zh) 2011-07-15 2016-08-17 勃林格殷格翰国际有限公司 经取代的喹唑啉、其制备及其在药物组合物中的用途
EP2736909B1 (en) 2011-07-27 2017-03-29 Farma GRS, d.o.o. Process for the preparation of sitagliptin and its pharmaceutically acceptable salts
EP2753328A1 (en) 2011-09-07 2014-07-16 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dpp-iv inhibitor formulations
US9422266B2 (en) 2011-09-30 2016-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
EP2578208B1 (en) 2011-10-06 2014-05-21 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. DPP-IV inhibitor solid dosage formulations
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9181256B2 (en) 2011-10-14 2015-11-10 Laurus Labs Private Ltd. Salts of sitagliptin, process for the preparation and pharmaceutical composition therefore
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
US9018200B2 (en) 2011-10-24 2015-04-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidinyl compounds useful as GPR119 agonists
WO2013065066A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Cadila Healthcare Limited Processes for preparing 4-oxo-4-[3-(trifluoromethyl)-5,6- dihydro [l,2,41-triazolo[43-a]pyrazin-7(8h)-yl]-l-(2,4,5- trifluorophenyl)butan-2-amine
WO2013068328A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Intervet International B.V. Bicyclo [2.2.2] octan-1-ylcarboxylic acid compounds as dgat-1 inhibitors
WO2013068439A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Intervet International B.V. 4-amino-5-oxo-7,8-dihydropyrimido[5, 4 -f] [1, 4] oxazepine compounds as dgat1 inhibitors
AU2012339870B2 (en) 2011-11-15 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds useful as GPR119 agonists
EP2788352A1 (en) 2011-12-08 2014-10-15 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous form of sitagliptin salts
EP2615080A1 (en) 2012-01-12 2013-07-17 LEK Pharmaceuticals d.d. Preparation of Optically Pure ß-Amino Acid Type Active Pharmaceutical Ingredients and Intermediates thereof
US9073930B2 (en) 2012-02-17 2015-07-07 Merck Sharp & Dohme Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
ES2421956B1 (es) 2012-03-02 2014-09-29 Moehs Ibérica S.L. Nueva forma cristalina de sulfato de sitagliptina
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US20150057220A1 (en) 2012-04-16 2015-02-26 Kaneq Pharma Inc. Fused aromatic phosphonate derivatives as precursors to ptp-1b inhibitors
TWI469785B (zh) 2012-04-25 2015-01-21 Inovobiologic Inc 用於治療代謝性疾病之膳食纖維組成物
WO2013171166A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp-4 inhibitor for use in the treatment of sirs and/or sepsis
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2674432A1 (en) 2012-06-14 2013-12-18 LEK Pharmaceuticals d.d. New synthetic route for the preparation of ß aminobutyryl substituted 5,6,7,8-tetrahydro[1,4]diazolo[4,3-alpha]pyrazin-7-yl compounds
US9156848B2 (en) 2012-07-23 2015-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating diabetes with dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
WO2014018350A1 (en) 2012-07-23 2014-01-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating diabetes with dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
US9527875B2 (en) 2012-08-02 2016-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US9233967B2 (en) 2012-08-08 2016-01-12 Cipla Limited Process for the preparation of sitagliptin and intermediate compounds
CN102898387B (zh) * 2012-09-26 2015-01-07 浙江工业大学 管道化连续生产n-[(2z)-哌嗪-2-亚基]-2,2,2-三氟乙酰肼的方法
TWI500613B (zh) 2012-10-17 2015-09-21 Cadila Healthcare Ltd 新穎之雜環化合物
CN103788070B (zh) * 2012-10-26 2017-10-20 南京华威医药科技开发有限公司 Dpp‑4抑制剂类多聚物
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
CZ306115B6 (cs) * 2012-12-04 2016-08-10 Zentiva, K.S. Způsob přípravy derivátů kyseliny 3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenyl)-butanové
CN103319487B (zh) * 2013-01-10 2015-04-01 药源药物化学（上海）有限公司 西格列汀的制备方法及其中间体
EP2769712A1 (en) 2013-02-21 2014-08-27 Siegfried International AG Pharmaceutical formulation comprising DPP-IV inhibitor agglomerates and DPP-IV inhibitor particles
MX2015010935A (es) 2013-02-22 2015-10-29 Merck Sharp & Dohme Compuestos biciclicos antidiabeticos.
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
IN2013MU00916A (zh) 2013-03-20 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
WO2014174524A1 (en) 2013-04-22 2014-10-30 Cadila Healthcare Limited A novel composition for nonalcoholic fatty liver disease (nafld)
MX2015016403A (es) 2013-05-30 2016-04-11 Cadila Healthcare Ltd Proceso para la preparacion de pirroles que tienen actividad hipolipidemica e hipocolesterolemica.
AU2014274812B2 (en) 2013-06-05 2018-09-27 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
WO2015001568A2 (en) * 2013-07-01 2015-01-08 Laurus Labs Private Limited Sitagliptin lipoate salt, process for the preparation and pharmaceutical composition thereof
TW201636015A (zh) 2013-07-05 2016-10-16 卡地拉保健有限公司 協同性組成物
IN2013MU02470A (zh) 2013-07-25 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
WO2015033357A2 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Cadila Healthcare Limited An improved process for the preparation of pyrrole derivatives
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US10517892B2 (en) 2013-10-22 2019-12-31 Medtronic Minimed, Inc. Methods and systems for inhibiting foreign-body responses in diabetic patients
CZ2013842A3 (cs) 2013-11-01 2015-05-13 Zentiva, K.S. Stabilní polymorf soli (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-α]pyrazin-7(8H)-yl]-1-(2,4,5-trifluorofenyl)butan-2-aminu s kyselinou L-vinnou
CN106061940A (zh) 2013-11-05 2016-10-26 本古里安大学内盖夫研究发展局 治疗糖尿病和由其引发的并发疾病的化合物
WO2015089809A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic substituted heteroaryl compounds
IN2014MU00212A (zh) 2014-01-21 2015-08-28 Cadila Healthcare Ltd
WO2015112465A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoquinoline derivatives as mgat2 inhibitors
IN2014MU00651A (zh) 2014-02-25 2015-10-23 Cadila Healthcare Ltd
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
WO2015145333A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of sitagliptin and its intermediate
CA2945681A1 (en) * 2014-04-17 2015-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Sitagliptin tannate complex
WO2015162506A1 (en) 2014-04-21 2015-10-29 Suven Life Sciences Limited Process for the preparation of sitagliptin and novel intermediates
WO2015170340A2 (en) * 2014-05-06 2015-11-12 Laurus Labs Private Limited Novel polymorphs of sitagliptin hydrochloride, processes for its preparation and pharmaceutical composition thereof
WO2015176267A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US9862725B2 (en) 2014-07-21 2018-01-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for preparing chiral dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
WO2016022448A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
US10100042B2 (en) 2014-08-08 2018-10-16 Merck Sharp & Dohme Corp. [5,6]—fused bicyclic antidiabetic compounds
EP3177287B1 (en) 2014-08-08 2022-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
CN104140430B (zh) * 2014-08-08 2016-07-13 广东东阳光药业有限公司 一种异构体的消旋方法
GB201415598D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Univ Birmingham Elavated Itercranial Pressure Treatment
WO2016046679A1 (en) * 2014-09-28 2016-03-31 Mohan M Alapati Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
CA2964927C (en) 2014-10-20 2019-07-30 Neuralstem, Inc. Stable neural stem cells comprising an exogenous polynucleotide coding for a growth factor and methods of use thereof
PL3242666T3 (pl) 2015-01-06 2025-02-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Związek do zastosowania w leczeniu dolegliwości związanych z receptorem s1p1
WO2016110750A1 (en) 2015-01-08 2016-07-14 Lee Pharma Limited Novel process for the preparation of dipeptidyl peptidase-4 (dpp-4) enzyme inhibitor
CZ27930U1 (cs) 2015-01-13 2015-03-10 Zentiva, K.S. Krystalická modifikace 3 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu
CZ27898U1 (cs) 2015-01-13 2015-03-02 Zentiva, K.S. Krystalická modifikace 2 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4,]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu
EP3267994A4 (en) 2015-03-09 2018-10-31 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
EP3282845A4 (en) * 2015-04-15 2018-04-18 Valent Biosciences Llc (s)-2'-vinyl-abscisic acid derivatives
KR101772898B1 (ko) 2015-06-11 2017-08-31 동방에프티엘(주) 시타글립틴의 개선된 제조방법
KR101709127B1 (ko) 2015-06-16 2017-02-22 경동제약 주식회사 Dpp-iv 억제제의 제조를 위한 신규 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 dpp-iv 억제제의 제조방법
JP6838744B2 (ja) 2015-06-22 2021-03-03 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害における使用のための（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）の結晶性Ｌ−アルギニン塩
CN105017260B (zh) * 2015-07-30 2017-04-19 新发药业有限公司 一种西他列汀中间体三唑并吡嗪衍生物的制备方法
US11000521B2 (en) 2015-08-03 2021-05-11 Institut Pasteur Dipeptidylpeptidase 4 inhibition enhances lymphocyte trafficking, improving both naturally occurring tumor immunity and immunotherapy
CA2998397A1 (en) * 2015-09-09 2017-03-16 Warren C. Lau Methods, compositions, and uses of novel fyn kinase inhibitors
KR20170036288A (ko) 2015-09-24 2017-04-03 주식회사 종근당 시타글립틴의 신규염 및 이의 제조방법
WO2017064635A2 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Cadila Healthcare Limited Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof
EP3159343B1 (en) * 2015-10-22 2017-07-19 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Improved process for the preparation of triazole and salt thereof
US10450309B2 (en) 2015-11-30 2019-10-22 Merch Sharp & Dohme Corp. Aryl sulfonamides as BLT1 antagonists
EP3383868B1 (en) 2015-11-30 2022-10-05 Merck Sharp & Dohme LLC Aryl sulfonamides as blt1 antagonists
AU2017252574B2 (en) 2016-04-22 2024-08-22 Acceleron Pharma Inc. ALK7 binding proteins and uses thereof
WO2017201683A1 (en) 2016-05-25 2017-11-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted tetrahydroisoquinoline compounds useful as gpr120 agonists
MX390363B (es) 2016-06-10 2025-03-20 Boehringer Ingelheim Int Combinacion de linagliptina y metformina
WO2018034918A1 (en) 2016-08-15 2018-02-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolic disease
EP3496715B1 (en) 2016-08-15 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolic disease
CN106124667B (zh) * 2016-08-29 2018-07-31 上海应用技术学院 一种分离测定西格列汀有关物质的方法
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
MX2016016260A (es) 2016-12-08 2018-06-07 Alparis Sa De Cv Nuevas formas solidas de sitagliptina.
MX382765B (es) 2016-12-09 2025-03-13 Zydus Lifesciences Ltd Tratamiento para la colangitis biliar primaria.
WO2018107415A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Hydroxy isoxazole compounds useful as gpr120 agonists
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
US11197949B2 (en) 2017-01-19 2021-12-14 Medtronic Minimed, Inc. Medication infusion components and systems
US10047094B1 (en) 2017-02-10 2018-08-14 F.I.S.—Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Process for the preparation of triazole and salt thereof
AU2018220521A1 (en) 2017-02-16 2019-09-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
SG11201909046XA (en) 2017-04-03 2019-10-30 Coherus Biosciences Inc PPARγ AGONIST FOR TREATMENT OF PROGRESSIVE SUPRANUCLEAR PALSY
KR20190139291A (ko) 2017-04-24 2019-12-17 노파르티스 아게 2-아미노-l-(2-(4-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐아미노)-8,8-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8h)-일)에타논 및 이의 조합물의 치료 요법
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
US11096890B2 (en) 2017-09-29 2021-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Chewable dosage forms containing sitagliptin and metformin
KR20190060235A (ko) 2017-11-24 2019-06-03 제일약품주식회사 시타글립틴 캄실산염의 제조방법
TR201722603A2 (tr) 2017-12-28 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Metformi̇n ve si̇tagli̇pti̇n i̇çeren sicak eri̇tme ekstrüzyonu i̇le gerçekleşti̇ri̇len tablet formülasyonlari
CN108586346B (zh) 2018-05-10 2019-10-01 北京富盛嘉华医药科技有限公司 一种生物催化合成西他列汀及其中间体的方法
KR102859841B1 (ko) 2018-06-06 2025-09-12 아레나 파마슈티칼스, 인크. S1p1 수용체와 관련된 병태의 치료 방법
US11098029B2 (en) 2019-02-13 2021-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
US12331018B2 (en) 2019-02-13 2025-06-17 Merck Sharp & Dohme Llc Pyrrolidine orexin receptor agonists
US12281109B2 (en) 2019-04-04 2025-04-22 Merck Sharp & Dohme Llc Inhibitors of histone deacetylase-3 useful for the treatment of cancer, inflammation, neurodegeneration diseases and diabetes
WO2021026047A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
WO2021076066A1 (en) 2019-10-14 2021-04-22 Santa Farma İlaç Sanayi̇ A.Ş. Oral formulations comprising sitagliptin hci monohydrate with improved pharmaceutical characteristics
KR20210057603A (ko) 2019-11-12 2021-05-21 제이투에이치바이오텍 (주) 시타글립틴의 제조방법
MX2023001840A (es) 2020-08-18 2023-03-13 Merck Sharp & Dohme Llc Agonistas de bicicloheptano pirrolidina de los receptores de orexina.
JP2023540609A (ja) * 2020-09-10 2023-09-25 ガシャーブラム・バイオ・インコーポレイテッド ヘテロ環ｇｌｐ－１アゴニスト
KR102589305B1 (ko) 2021-04-22 2023-10-16 주식회사 메디켐코리아 시타글립틴 인산염의 개선된 제조방법
CN113979896A (zh) * 2021-11-18 2022-01-28 浙江永太手心医药科技有限公司 一种西格列汀杂质i及其制备方法
EP4469459B1 (en) 2022-01-24 2026-01-21 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. Process for preparing crystalline sitagliptin hydrochloride monohydrate
EP4604931A1 (en) 2022-10-21 2025-08-27 Merck Sharp & Dohme LLC Compositions of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor and an antioxidant
WO2024121301A1 (en) 2022-12-09 2024-06-13 Krka, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of sitagliptin
CN116064457B (zh) 2022-12-16 2025-08-19 浙江工业大学 一种ω-转氨酶突变体及其应用
EP4431087A1 (en) 2023-03-14 2024-09-18 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A film coated tablet of sitagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof
JP2025076633A (ja) 2023-11-02 2025-05-16 沢井製薬株式会社 シタグリプチン製剤及びその保管方法
EP4563144A1 (en) 2023-11-30 2025-06-04 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. A tablet comprising an extended-release formulation for metformin and immediate release formulation comprising sitagliptin
EP4563143A1 (en) 2023-11-30 2025-06-04 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. A bilayer tablet formulation of metformin and sitagliptin comprising antioxidant

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
GB9324803D0 (en) * 1993-12-03 1994-01-19 Ferring Bv Enzyme inhibitors
US5705483A (en) * 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
WO1997028149A1 (en) 1996-02-02 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels
US6673927B2 (en) * 1996-02-16 2004-01-06 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Farnesyl transferase inhibitors
DE122010000020I1 (de) * 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
AU749271B2 (en) 1997-07-01 2002-06-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists/inverse agonists
US6613942B1 (en) 1997-07-01 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
AU9651198A (en) 1997-11-11 1999-05-31 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Fused pyrazine compounds
US6300314B1 (en) 1998-05-04 2001-10-09 Point Therapeutics, Inc. Hematopoietic stimulation
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) * 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
FR2780974B1 (fr) 1998-07-08 2001-09-28 Sod Conseils Rech Applic Utilisation de derives d'imidazopyrazines pour preparer un medicament destine a traiter les pathologies qui resultent de la formation de la proteine g heterotrimetrique
CO5150173A1 (es) * 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
EP1147094A1 (en) 1999-01-15 2001-10-24 Novo Nordisk A/S Non-peptide glp-1 agonists
GB9906715D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for promoting growth
WO2000058360A2 (en) 1999-03-29 2000-10-05 Uutech Limited Analogs of gastric inhibitory peptide and their use for treatment of diabetes
CA2369549A1 (en) 1999-04-02 2000-10-12 Robert W. Desimone Aryl and heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives and their use as antidiabetics
PL352367A1 (en) 1999-05-17 2003-08-25 Novo Nordisk As Glucagon antagonists/inverse agonists
DE60039111D1 (de) 1999-09-28 2008-07-17 Bayer Corp Agonisten des rezeptors 3 (r3) von pituitary adenylate cyclase aktivierendem peptid (pacap) und ihre pharmakologische verwendung
CA2390231A1 (en) 1999-11-12 2001-05-17 Paul Jackson Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
TW583185B (en) 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
JP2004502690A (ja) 2000-07-04 2004-01-29 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 酵素ｄｐｐ−ｉｖのインヒビターである複素環式化合物
UA74912C2 (en) * 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
JP2005526811A (ja) * 2002-03-25 2005-09-08 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病の治療または予防用β−アミノ複素環式ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
AU2003275404A1 (en) * 2002-10-07 2004-05-04 Merck & Co., Inc. Antidiabetic beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1592689A4 (en) * 2003-01-31 2008-12-24 Merck & Co Inc 3-AMINO-4-PHENYLBUTANEAN DERIVATIVES AS DIPEPTIDYLPEPTIDASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102271504B (zh) * 2008-12-31 2014-08-20 凯瑞斯德股份有限公司 用于制备N-酰化-4-芳基β-氨基酸衍生物的方法和中间体
CN102271504A (zh) * 2008-12-31 2011-12-07 凯瑞斯德股份有限公司 用于制备N-酰化-4-芳基β-氨基酸衍生物的方法和中间体
CN102946726A (zh) * 2010-04-05 2013-02-27 卡帝拉药物有限公司 新型降血糖化合物
CN102946726B (zh) * 2010-04-05 2015-08-19 卡帝拉药物有限公司 新型降血糖化合物
US10610500B2 (en) 2011-01-07 2020-04-07 Anji Pharma (Us) Llc Chemosensory receptor ligand-based therapies
US10668031B2 (en) 2011-01-07 2020-06-02 Anji Pharma (Us) Llc Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US11974971B2 (en) 2011-01-07 2024-05-07 Anji Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
US11759441B2 (en) 2011-01-07 2023-09-19 Anji Pharmaceuticals Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
CN103597071A (zh) * 2011-01-07 2014-02-19 埃尔舍利克斯治疗公司 基于化学感应受体配体的治疗
US11065215B2 (en) 2011-01-07 2021-07-20 Anji Pharma (Us) Llc Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
CN103403008A (zh) * 2011-01-20 2013-11-20 St制药株式会社 西他列汀中间体的制备方法
CN103403008B (zh) * 2011-01-20 2015-09-30 St制药株式会社 西他列汀中间体的制备方法
CN103476778A (zh) * 2011-03-03 2013-12-25 卡迪拉保健有限公司 Dpp-iv抑制剂的新的盐
CN102603749B (zh) * 2011-10-27 2017-02-08 浙江华海药业股份有限公司 一种西他列汀中间体的合成方法
CN102603749A (zh) * 2011-10-27 2012-07-25 浙江华海药业股份有限公司 一种西他列汀中间体的合成方法
US10603291B2 (en) 2012-01-06 2020-03-31 Anji Pharma (Us) Llc Compositions and methods for treating metabolic disorders
CN105669682A (zh) * 2013-02-22 2016-06-15 成都先导药物开发有限公司 一种dpp-iv抑制剂的中间体
CN105669682B (zh) * 2013-02-22 2019-08-30 成都先导药物开发股份有限公司 一种dpp-iv抑制剂的中间体
CN103626775B (zh) * 2013-12-02 2015-05-20 南京华威医药科技开发有限公司 具有二嗪结构的dpp-4抑制剂
CN103626775A (zh) * 2013-12-02 2014-03-12 南京华威医药科技开发有限公司 具有二嗪结构的dpp-4抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
EA200400153A1 (ru) 2004-06-24
NO20040021L (no) 2004-01-05
IL159109A0 (en) 2004-05-12
ME00439B (me) 2011-12-20
IS2964B (is) 2017-02-15
DE122008000046I1 (de) 2009-02-05
EP1625847A1 (en) 2006-02-15
CY2007019I1 (el) 2009-11-04
GEP20063734B (en) 2006-01-10
BG108493A (en) 2005-04-30
SI1412357T1 (sl) 2006-06-30
FR08C0033I1 (zh) 2008-09-26
DE60236767D1 (de) 2010-07-29
UA74912C2 (en) 2006-02-15
FR07C0041I2 (fr) 2016-09-30
CA2450740A1 (en) 2003-01-16
HUP0401104A2 (hu) 2004-09-28
LUC91360I1 (zh) 2020-04-23
EP1412357B1 (en) 2006-03-22
ATE471148T1 (de) 2010-07-15
JP2004536115A (ja) 2004-12-02
PE20030654A1 (es) 2003-07-29
EP2226324A1 (en) 2010-09-08
AU2002320303B2 (en) 2004-10-14
FR08C0033I2 (fr) 2010-12-31
NO2007010I2 (no) 2009-12-14
MXPA04000018A (es) 2004-05-21
US20150359793A1 (en) 2015-12-17
ES2344846T3 (es) 2010-09-08
TWI226331B (en) 2005-01-11
IL178307A (en) 2010-04-15
BRPI0210866B1 (pt) 2016-07-05
DK1625847T3 (da) 2010-10-18
HK1068882A1 (zh) 2005-05-06
DE60210093D1 (de) 2006-05-11
NZ529833A (en) 2005-01-28
EP2292232A1 (en) 2011-03-09
EA012701B1 (ru) 2009-12-30
NL300357I2 (nl) 2009-01-05
NO2008013I1 (no) 2008-09-08
WO2003004498A1 (en) 2003-01-16
CY2008014I2 (el) 2009-11-04
ECSP044935A (es) 2004-02-26
HUS0700005I1 (hu) 2022-01-28
HRP20031098B1 (en) 2012-03-31
CR7235A (es) 2006-05-31
BE2007C047I2 (zh) 2021-06-04
DE60210093T2 (de) 2006-11-23
ES2259713T3 (es) 2006-10-16
IS7062A (is) 2003-11-28
CY1110784T1 (el) 2015-06-10
CY2008014I1 (el) 2009-11-04
FR07C0041I1 (zh) 2007-10-19
EP2292232B1 (en) 2014-08-20
PL367279A1 (en) 2005-02-21
JO2230B1 (en) 2004-10-07
DK1412357T3 (da) 2006-07-17
PT1412357E (pt) 2006-07-31
JP3762407B2 (ja) 2006-04-05
NL300357I1 (nl) 2008-10-01
US20030100563A1 (en) 2003-05-29
EA006845B1 (ru) 2006-04-28
ZA200309294B (en) 2004-07-22
EP1625847B1 (en) 2010-06-16
PL196278B6 (pl) 2023-02-13
US7125873B2 (en) 2006-10-24
CN1290848C (zh) 2006-12-20
KR20040010842A (ko) 2004-01-31
MY127961A (en) 2007-01-31
EP1412357A1 (en) 2004-04-28
US20170348309A1 (en) 2017-12-07
US20100130504A1 (en) 2010-05-27
HRP20031098A2 (en) 2004-06-30
BR0210866A (pt) 2004-06-29
CA2450740C (en) 2006-02-14
HU225695B1 (hu) 2007-06-28
US20200206221A1 (en) 2020-07-02
YU100603A (sh) 2006-05-25
HUP0401104A3 (en) 2006-02-28
DOP2002000438A (es) 2003-01-31
NO321999B1 (no) 2006-07-31
LUC91360I2 (zh) 2020-06-12
CY2007019I2 (el) 2017-07-12
US20110190308A1 (en) 2011-08-04
NL300287I1 (nl) 2007-10-01
NO2008013I2 (no) 2011-01-24
ATE321048T1 (de) 2006-04-15
IS2218B (is) 2007-03-15
MA27053A1 (fr) 2004-12-20
IL159109A (en) 2007-06-03
EA200501805A1 (ru) 2006-06-30
US20130217695A1 (en) 2013-08-22
LTPA2007006I1 (lt) 2020-04-27
US6699871B2 (en) 2004-03-02
IS8617A (is) 2007-03-06
US8440668B2 (en) 2013-05-14
DE122007000056I1 (de) 2007-12-13
PL196278B1 (pl) 2007-12-31
NO2007010I1 (no) 2007-09-17
RS50737B (sr) 2010-08-31
LU91470I2 (fr) 2008-10-20
BRPI0210866B8 (pt) 2021-05-25
KR100606871B1 (ko) 2006-08-01
NL300287I2 (nl) 2009-04-01
NO2020007I1 (no) 2020-03-19
AR036114A1 (es) 2004-08-11
LTC1412357I2 (lt) 2021-01-11
GEP20053734B (en) 2006-01-10
US8168637B2 (en) 2012-05-01
US20060270679A1 (en) 2006-11-30
US20040167133A1 (en) 2004-08-26
PT1625847E (pt) 2010-08-20
CN1524082A (zh) 2004-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1861077A (zh) 作为治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶抑制剂的β－氨基四氢咪唑并(1,2－A)吡嗪和四氢三唑并(4,3－A)吡嗪
CN1870990A (zh) 作为糖尿病治疗或预防用二肽基肽酶iv抑制剂的稠合苯基丙氨酸衍生物
JP4530852B2 (ja) 糖尿病治療のためのピペリジノピリミジンジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
CN1705647A (zh) 用于治疗或预防糖尿病的β－氨基杂环二肽酰肽酶抑制剂
CN1882551A (zh) 用作用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶－iv酶抑制剂的六氢二氮杂吖庚因酮
CN1787823A (zh) 作为二肽基肽酶抑制剂用于治疗或预防糖尿病的3－氨基－4－苯基丁酸衍生物
CN1809544A (zh) 作为二肽基肽酶抑制剂用于治疗或预防糖尿病的环己基甘氨酸衍生物
CN1280269C (zh) 脂肪族含氮五员环化合物
CN1279029C (zh) 作为cdk2抑制剂的吡唑并苯并二氮䓬
CN1914180A (zh) 作为激素敏感性脂肪酶抑制剂的吲唑衍生物
CN1950349A (zh) 作为用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶－ⅳ抑制剂的1,2,4－噁二唑衍生物
CN1798556A (zh) 作为治疗或者预防糖尿病的二肽基肽酶抑制剂的稠合吲哚
CN1214339A (zh) 吡唑衍生物、其制备方法和在药物中的应用
CN1905868A (zh) Dpp－iv抑制剂
CN101065357A (zh) 用于治疗或预防糖尿病的作为二肽基肽酶－ⅳ抑制剂的稠合氨基哌啶
CN1960990A (zh) 作为用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶－ⅳ抑制剂的环己基丙氨酸衍生物
JP2005526811A (ja) 糖尿病の治療または予防用β−アミノ複素環式ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
CN101031300A (zh) 用于治疗或预防糖尿病的作为二肽基肽酶－ⅳ抑制剂的氨基哌啶化合物
CN1093085A (zh) 胺衍生物
CN1871029A (zh) 含有类糜蛋白酶抑制剂作为有效成分的药物
CN1335777A (zh) 以NF－κB抑制剂为有效成分的心肌炎、扩张型心肌病和心衰的预防或治疗药
CN1774244A (zh) 用于治疗代谢紊乱的化合物
CN1423566A (zh) 体重增加抑制剂
CN101899047B (zh) 作为二肽基肽酶抑制剂用于治疗或预防糖尿病的β-氨基四氢吡嗪、四氢嘧啶和四氢吡啶
CN1839131A (zh) 吡咯烷甲腈类化合物及其作为dpp－iv抑制剂的应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication