ITMI20110765A1 - Processo per la produzione di sitagliptina - Google Patents

Description

Descrizione

"PROCESSO PER LA PRODUZIONE DI SITAGLIPTINA'

Campo dell'invenzione

La presente invenzione riguarda un processo per la produzione industriale di Sitagliptina.

Stato della Tecnica

La Sitagliptina, secondo nomenclatura IUPAC la 7-[(3R)-3-ammino-1-osso-4-(2,4,5-trifluorofenil)butil]-5,6,7,8-tetraidro-[3-(trifluorometil)-1 ,2,4-triazolo[4,3-a] pirazina (I), Ã ̈ caratterizzata dalla seguente struttura:

La domanda di brevetto internazionale WO 03/004498 e il brevetto US 6.699.871, entrambi assegnati a Merck & Co., descrivono una classe di /3-ammino tetraidrotriazolo[4,3-a]pirazine, che sono agenti ipoglicemizzanti e inibitori della dipeptidil peptidasi IV.

In questi brevetti, sono in generale rivendicate molecole aventi struttura:

Specificamente rivendicato nella domanda WO 03/004498 Ã ̈ il composto 7-[(3R)-3-ammino-1-osso-4-(2,4,5-trifluorofenil)butil]-5,6,7,8-tetraidro-[3-(trifluorometil)-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pirazina (I) oltre ad uno specifico metodo per produrre la Sitagliptina od un suo sale come schematizzato di seguito:

Tuttavia nel processo in questione sia la resa chimica globale che la percentuale di prodotto avente la giusta configurazione dello stereocentro risultano particolarmente scarse.

Un metodo sintetico migliorato per la preparazione del composto (I) à ̈ descritto nel lavoro "Highly Efficient Asymmetric Synthesis of Sitagliptin†, K. B. Hansen et al:. Journal of thà ̈ American Chemical Society (2009), 131(25), 8798-8804 e nella domanda di brevetto internazionale WO 2004/085378 A1. Il passaggio chiave del processo prevede una idrogenazione stereoselettiva di un’enammina prochirale in presenza di un complesso tra un metallo di transizione e una fosfina chirale derivata dal ferracene, secondo lo schema:

Questo processo permette di ottenere il prodotto finale con buone rese ed un soddisfacente eccesso enantiomerico ma prevede l’uso di catalizzatori a base di rodio o iridio, che a causa del loro costo estremamente elevato, necessitano di opportune metodiche di recupero, non sempre semplici.

Un ulteriore miglioramento sintetico per la preparazione industriale della Sitagliptina viene descritto nella domanda di brevetto internazionale WO 2010/099501 A2, che rivendica l'utilizzo di un enzima ricombinante per effettuare una transaminazione diretta a partire dal chetone corrispondente. Questo metodo sintetico risulta probabilmente il più conveniente tra quelli attualmente noti. Tuttavia, la tecnologia biocatalitica impiegata necessita di addizionali passaggi di preparazione e mantenimento della coltura batterica, oppure dell’isolamento dell’enzima di interesse dalla coltura batterica stessa. Queste operazioni normalmente sono problematiche per un’industria produttrice di ingredienti farmaceutici attivi.

Un processo molto efficace per l’ottenimento di derivati di β -amminoacidi viene descritto nell’articolo "A General Method for thà ̈ Synthesis of Enantiomerically Pure β -Substituted, β -Amino Acids through α-Substituted Succinic Acid†, D. A.

Evans et al.: Journal of Organic Chemistry (1999), 64(17). 6411-6417. In questo documento il passaggio chiave del processo prevede un’alchilazione dell’enolato di un acilossazolidinone chirale con un estere di un acido aioacetico, seguito da una reazione di Curtius.

Sommario dell’invenzione

Il richiedente ha inaspettatamente trovato un processo per l’ottenimento del composto (I) caratterizzato da prodotti altamente cristallini ed in quanto tali facilmente isolabili e purificabili con grado di purezza chimica e ottica compatibile con gli standard imposti da Farmacopea e rese globali di reazione eccellenti.

Il processo in questione comprende i seguenti passaggi:

a) alchilare un acilossazolidinone di formula (II), contenente un ausiliario chirale di Evans, con un alchilaloacetato o un benzilaloacetato di formula XCH2COOR<4>, ottenendo un composto intermedio (III):

b) rimuovere l'ausiliario chirale di Evans dall’intermedio (III) ottenendo l’acido corrispondente (IV):

c) trasformare l’acido (IV) nell’isocianato (V), che trattato con un alcol alchilico o arilalchilico R<5>OH porta alla formazione del corrispondente carbammato (VI):

d) deproteggere selettivamente il gruppo estereo del carbammato (VI) ottenendo il corrispondente acido (VII):

e) condensare l’acido (VII) così ottenuto con la triazolpiperazina (Vili) a dare il carbammato (IX):

f) trasformare il carbammato (IX) in Sitagliptina (I)

Ulteriori oggetti dell’invenzione sono i nuovi intermedi (ΙΓ), (111’) e (IV’), composti corrispondenti alle formule (II), (III) e (IV) sopra riportate con particolari significati dei sostituenti da R<1>a R<4>, come dettagliato nel seguito.

Descrizione dettagliata dell'invenzione

Il composto di partenza del processo sintetico della presente invenzione à ̈ l’acilossazolidinone di formula (II); questo composto può essere prodotto preliminarmente al processo dell’invenzione, come descritto in seguito.

Il passaggio a) del processo secondo l'invenzione consiste nell’achilazione del composto (II) con un alchilaloacetato o benzilaloacetato di formula X-CH2-COOR<4>, in cui X indica un alogeno (composti preferiti sono terbutilbromoacetato e benzilbromoacetato), in una quantità compresa tra 1-1,5 equivalenti rispetto all’acilossazolidinone e ad una temperatura variabile tra -78 e -30 °C (preferibilmente tra -45 e -35 °C).

La forma reattiva dell’acilossazolidinone à ̈ l’enolato, che viene preparato dal composto (II) in un opportuno solvente, preferibilmente un etere, per trattamento con una base forte, come un’ammide di Na, Li o K; per esempio, à ̈ possibile impiegare litiodiisopropilammide (LDA), sodio esametildisilazide (NaHDMS), potassio esametildisilazide (KHMDS) o litio esametildisilazide (LiHMDS), in una quantità compresa tra 1-1,5 equivalenti (rispetto al composto (II)). Preferibimente la base utilizzata à ̈ LiHMDS nella quantità di 1,1 equivalenti.

Come noto, il radicale corrispondente all’ausiliare di Evans presente nel composto (II) à ̈ in grado di indirizzare con elevata efficienza (elevato eccesso enantiomerico) la stereochimica del centro chirale che si forma in questa reazione; la stereochimica indotta da detto radicale dipende dalla sua configurazione originaria (R o S), che può essere determinata una volta noti i sostituenti R<1>, R<2>ed R<3>. Questi sostituenti possono essere, indipendentemente tra loro, idrogeno (con la condizione che al massimo due dei sostituenti R<1>, R<2>ed R<3>siano idrogeno contemporaneamente), un radicale alchilico C1C6(per esempio, metile, isopropile o t-butile), residui aromatici (es., fenile) o alchilaromatici (es., benzile); il composto preferito per gli scopi dell’invenzione à ̈ 4-(S)-benzilossazolidin-2-one (R<1>= benzile, R<2>, R<3>= idrogeno).

Tale procedura permette di ottenere il composto (III), un solido altamente cristallino, caratterizzato da un eccesso diastereoisomerico almeno pari al 99% in HPLC; l’eccesso diastereoisomerico può essere portato ad un valore superiore a 99,5% tramite purificazione per cristallizzazione.

Di seguito, passaggio b), lo schema sintetico prevede lo sblocco dell’ausiliario chirale di Evans del composto (III) con ottenimento del corrispondente acido carbossilico (IV); questa reazione awiene per trattamento con un idrossido alcalino, quali per esempi quelli di sodio, litio e potassio (preferibilmente l’idrossido di litio), in presenza di una quantità opportuna di acqua ossigenata in acqua, o in una miscela di acqua-solvente organico, seguito da acidificazione della soluzione risultante ad un pH inferiore a 2, per esempio con acido solforico.

Solventi organici utilizzabili in miscela con l’acqua sono gli eteri (preferibilmente THF e diossano), o l’acetonitrile in rapporto che varia tra 1:1 a 1:10 rispetto al volume di acqua utilizzata, preferibilmente tre volumi. Questa reazione viene condotta ad una temperatura variabile tra -15 e 15 °C, preferibilmente a 0 °C. Operando in questo modo à ̈ possibile recuperare gran parte dell’ausiliario chirale mediante una semplice estrazione al termine della reazione di sblocco.

Il passaggio c) del processo consiste nella trasformazione dell’acido carbossilico (IV) in uno dei corrispondenti carbammati alchilici o arilialchilici (preferibilmente quello benzilico) per mezzo di una delle metodiche note nel campo (per esempio la reazione di Curtius).

Questo passaggio prevede una reazione di attivazione dell’acido carbossilico (IV) mediante trasformazione nel corrispondente acilcloruro o la corrispondente anidride mista secondo uno dei metodi noto al tecnico medio, seguita da una reazione con un azide di sodio o potassio per ottenere la corrispondente acilazide; la stessa trasformazione può essere ottenuta, più convenientemente, per reazione diretta dell’acido carbossilico (IV) con difenilfosforil azide (DPPA) in presenza di una base organica come un’ammina terziaria. Per riscaldamento, l’azide perde una molecola di azoto e riarrangia ad isocianato (V); se la reazione viene condotta in presenza di un alcool, R<5>OH, il risultato finale à ̈ il carbammato di formula (VI). Alcooli utili allo scopo della presente invenzione sono il 2,2,2-tricloroetanolo, l’alcool allilico, il tert-butanolo, il metanolo, l’etanolo, l’isopropanolo, e preferibilmente l’alcool benzilico.

La reazione può essere condotta in un solvente inerte come THF o, preferibilmente, in toluene; in questo caso la quantità di alcool impiegato può variare tra 1 equivalente (rispetto alla quantità di acido) ed una quantità in volume pari alla quantità di solvente utilizzato per la reazione.

Nel caso della trasformazione diretta dell'acido carbossilico nell’azide, la quantità molare di DPPA rispetto all’acido può variare tra 1 e 2 equivalenti (preferibilmente 1,1 equivalenti). L’ammina terziaria può essere diisopropilammina, N-metilmorfolina, tributilammina, o, preferibilmente, trietilammina.

La reazione di Curtius viene condotta ad una temperatura compresa tra 50 °C e la temperatura di ebollizione del solvente e preferibilmente tra 70 e 110 °C.

Il passaggio d) del processo consiste nello sblocco del gruppo estere del carbammato (VI), ottenendo il corrispondente acido (VII). Questa operazione può essere condotta secondo uno dei metodi noti nel campo, come quelli riportati nel Theodora W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1999). In particolare, la deprotezione dell’acido deve essere condotta in condizioni ortogonali a quelle deH’ammina; la scelta delle particolari condizioni di reazione dipende dalla natura dei due gruppi R<4>e R<5>, e può essere facilmente determinata da un esperto del settore; a scopo puramente esemplificativo, nel caso in cui sia R<4>= t-butile e R<5>= benzile, questo passaggio può venir effettuato per trattamento con una miscela di acido fosforico (preferibilmente all’85%) e toluene in rapporto p/p pari a 1 rispetto all’estere, o per trattamento con una miscela 1 ad 1 di acido trifluoro acetico (TFA) e cloruro di metilene, o ancora per trattamento con acido formico ad una temperatura variabile tra 20 e 60 °C, preferibilmente 40 °C.

Il passaggio e) del processo consiste nella condensazione tra l’acido (VII) e la triazolopiperazina (VIII), con formazione di un legame ammidico, per ottenere il carbammato (IX).

Questa reazione di può essere condotta secondo diverse metodiche.

Una prima possibilità à ̈ quella di attivare l’acido carbossilico con carbonildiimidazolo, quindi aggiungere la triazolopiperazina (Vili) alla miscela di reazione. La reazione viene condotta in un solvente inerte come, ad esempio, l’acetonitrile, la dimetilacetammide, o, preferibilmente, il THF. Nella fase di attivazione dell’acido carbossilico, la temperatura viene mantenuta tra 0 e 25 °C, mentre nella fase della reazione che prevede la condensazione con la triazolopiperazina (VIII) la temperatura viene mantenuta tra 50 °C e la temperatura di ebollizione del solvente. Alternativamente, à ̈ possibile utilizzare un sale della triazolopiperazina (VIII) (preferibilmente il cloridrato) aggiungendo però alla miscela di reazione una opportuna base, come ad esempio una ammina terziaria quale la trietilammina. Infine, un’altra possibilità per la realizzazione della condensazione à ̈ di impiegare uno degli agenti condensanti e additivi noti nel campo, come ad esempio la dicicloesilcarbodiimmide (DCC) o N-etil-3-(3-dimetilamminopropil) carbodiimmide (EDC), con l’opzionale aggiunta di ulteriori additivi, quale, ad esempio, l’/V-idrossibenzotriazolo (HOBT).

Infine, l’ultimo passaggio del processo dell’invenzione, f) prevede la rimozione del gruppo carbammato presente nel composto (IX), per ottenere la corrispondente ammina libera e quindi la Sitagliptina (I). Questo passaggio può essere condotto secondo uno dei metodi noti nel campo, come quelli riportati nel Theodora W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1999).

I composti (II), (III) e (IV), prodotti come intermedi nel corso del processo sintetico, sono nuovi e costituiscono ulteriori oggetti dell’invenzione.

Come detto in precedenza, il composto di partenza, l’acilossazolidinone di formula (II), può essere prodotto preliminarmente al processo dell'invenzione, secondo varie possibili vie di sintesi.

Una di queste à ̈ rappresentata nel seguente schema di sintesi:

Il composto (X), acido 3-(2,4,5-trifluorofenil)-propanoico, à ̈ commercialmente disponibile ed à ̈ venduto per esempio dalla società Acesys Pharmatech Co. Ltd. di North Brunswick, NJ (USA), o dalla società JRD Fluorochemicals, Ltd., Randalls Road Leatherhead, Surrey, GB; alternativamente, l’acido (X) può essere prodotto con metodi che risulteranno evidenti agli esperti del settore.

La produzione del composto (11) prevede la condensazione dell’acido (X) con l'ausiliario chirale di Evans (XI). I sostituenti R<1>, R<2>ed R<3>hanno i significati riportati in precedenza. Nella reazione, l'ausiliario di Evans (XI) può essere usato come tale, oppure in forma di un suo sale di Li, Na o K, da esso ottenuto per trattamento con una base forte.

Nel caso per esempio di impiego dell’ausiliario di Evans in forma di sale di litio, l’ossazolidinone (XI), solubilizzato in un opportuno solvente (preferibilmente un etere), viene trattato con un composto di organolitio e successivamente sottoposto ad una reazione di acilazione per trattamento con un cloruro acilico, con una anidride mista o una anidride simmetrica, previamente preparati a partire dall’acido carbossilico (X) secondo uno dei metodi noti nel campo.

Questo passaggio alternativamente e preferibilmente può venire condotto trattando l’acido (X), solubilizzato in un opportuno solvente (preferibilmente un etere), con pivaloil cloruro (od un composto ad esso equivalente per la preparazione di anidridi miste), in presenza di una ammina terziaria (preferibilmente trietilammina) per fornire la corrispondente anidride mista (opzionalmente isolabile) e trattando quest’ultima con l’ossazolidinone ed opzionalmente un sale di litio (preferibilmente LiCI),

Questi due diversi procedimenti portano con ottime rese all’ottenimento del prodotto (II), un solido altamente cristallino e come tale facilmente purificabile. L’invenzione verrà ulteriormente illustrata dai seguenti esempi.

ESEMPIO 1

Sintesi di (S)-4-benzil-3-(3-(2,4,5-trifluorofeniI)propanoil)ossazolidin-2-one (ΙI), composto di formula (II) in cui à ̈ R<1>= benzile (Bn) e R<2>, R<3>= idrogeno:

ESEMPIO 1A

In un primo pallone dotato di agitatore magnetico, termometro e sotto atmosfera inerte di N2, si aggiunge cloruro di tionile (0.9 mL, 12.96 mmol) all’acido (X) (2.00 g, 9.79 mmol) e si lascia sotto agitazione magnetica a 30 °C per 1 ora. Quindi si evapora il sovente a pressione ridotta e si allontano i residui di cloruro di tionile e HCI per co-evaporazione con toluene.

In un secondo pallone dotato di agitatore magnetico, termometro e sotto atmosfera inerte di N2, si solubilizza a -5 °C il 4-(S)-benziiossazoIidin-2-one di formula (XI’), composto di formula (XI) in cui à ̈ R<1>= benzile e R<2>, R<3>= idrogeno (1.72 g, 9.70 mmol), in THF (18 mL), quindi si aggiunge goccia a goccia esilitio (soluzione 2.3 M in esano, 4.2 mL, 9.70 mmol). A gocciolamento terminato si aggiunge, alla medesima temperatura, il contentuto del primo pallone sciolto in 5 mL di THF e si lascia sotto agitazione magnetica tra -10 °C e 0 °C fino a scomparsa della partenza.

A reazione completa, si aggiungono 25 mL di acqua e si estrae con toluene (20 mL). Le fasi organiche riunite vengono anidrificate ed evaporate a pressione ridotta. Si ottengono 3.20 g di un olio bruno. Il prodotto viene purificato per cristallizzazione da MeOH (resa 60%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) Î ́ 7.35-7.26 (m, 3H), 7.21-7.07 (m, 3H), 6.89 (ddd, J1=J2=6.7, J3=9.8 HZ, 1 H), 4.70-4.61 (m, 1 H), 4.22-4.14 (m, 2H), 3.30-3.18 (m, 3H), 2.98 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.76 (dd, JÃŒ= 9.5, J2=13.2 Ηζ, 1 H).

ESEMPIO 1 B

In un pallone dotato di agitatore magnetico, termometro e sotto atmosfera inerte di N2si solubilizzano l’ossazolidinone di Evans (ΧI) (4.33 g, 24.5 mmol), l'acido (X) (5.00 g, 24.5 mmol) e LiCI (2.07 g, 49.0 mmol) in THF (75 mL) e si porta la miscela a -20 °C, temperatura cui si aggiungono pivaloil cloruro (4.5 mL, 36.8 mmol) e, goccia a goccia, trietilammina (6.8 mL, 49.0 mmol). La miscela viene tenuta sotto agitazione magnetica controllando che la temperatura non superi -20 °C fino a scomparsa della partenza.

A reazione completa, si aggiunge una soluzione satura di NH4CI, si evapora il THF a pressione ridotta e si estrae con toluene. Le fasi organiche riunite vengono anidrificate ed evaporate a pressione ridotta.

Il prodotto viene purificato per cristallizzazione da isopropanolo (52.00 g, resa 72%).

ESEMPIO 2

Sintesi di (R )-t-butil-4-((S)-4-benzil-2-osso-ossazolidin-3-il)-4-osso-3-(2,4,5-trifluorobenzil)butanoato (ΙΙI), composto di formula (III) in cui à ̈ R<1>= benzile, R<2>, R<3>= idrogeno, R<4>= t-butile e X = Br:

ESEMPIO 2A

In un pallone dotato di agitatore magnetico, termometro e sotto atmosfera inerte di N2, si solubilizza diisopropilammina (0.4 mL, 3.38 mmol) in THF (4 mL). La soluzione così ottenuta viene portata a -30 °C, temperatura alla quale si aggiunge goccia a goccia esilitio (soluzione 2.3 M in esano, 1.3 mL, 3.02 mmol) e si lascia sotto agitazione magnetica per 20 minuti alla medesima temperatura.

La reazione viene, quindi, portata a -78 °C, temperatura cui si addiziona goccia a goccia una soluzione dell’ossazolidinone (ΙΓ) (1.00 g, 2.75 mmol) in THF e dopo 10 minuti sempre goccia a goccia f-butilbromoacetato (0.4 mL, 3.02 mmol).

Si lascia salire gradualmente la temperatura fino a -15 °C e, a reazione completa, si versa in una miscela di acqua e acido acetico (in rapporto 4:1) e si estrae con toluene. Le fasi organiche riunite vengono anidrificate ed evaporate a pressione ridotta (I’HPLC del prodotto grezzo mostra un rapporto diastereoisomerico di 99:1 RS/SS). Il prodotto viene purificato tramite cromatografia flash (resa 30%) mostrando un rapporto diastereoisomerico superiore a 99.5%.

<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) Î ́ 7.38-7.23 (m, 5H), 7.22-7.13 (m, 1 H), 6.89 (ddd, J1=Jz=6.7. J3=9.8 HZ, 1 H), 4.69-4.58 (m, 1 H), 4.42-4.32 (m, 1 H), 4.18-4.12 (m, 2H), 3.32 (dd, J1= 3.1 , J2=13.0 Hz, 1 H), 2.92-2.70 (m, 5H), 2.34 (dd, Ji= 4.3, J2=17.0 Hz, 1 H), 1.41 (s, 9H).

ESEMPIO 2B

In un pallone dotato di agitatore magnetico, termometro e sotto atmosfera inerte di N2, si solubilizza l'ossazolidinone (ΙI) (2.00 g, 5.50 mmol) in THF (20 mL). La soluzione così ottenuta viene portata a -78 °C, temperatura alla quale si aggiunge goccia a goccia NaHMDS (soluzione 1.0 M in THF, 6.0 mL, 6.05 mmol) e lentamente f-butilbromoacetato (2.4 mL, 18.15 mmol).

A reazione completa si aggiunge acqua (5 mL) e si estrae con toluene. Le fasi organiche riunite vengono anidrificate ed evaporate a pressione ridotta (l'HPLC del prodotto grezzo mostra un rapporto diastereoisomerico di 98:2 R/S). li prodotto, composto (ΙΙI), viene purificato per cristallizzazione da isopropanolo (1.36 g, resa 52%) mostrando un rapporto diastereoisomerico superiore a 99.5%.

ESEMPIO 2C

In un pallone dotato di agitatore magnetico, termometro e sotto atmosfera inerte di N2, si solubilizza l’ossazolidinone (ΙI) (2.00 g, 5.50 mmol) in THF (12 ml_). La soluzione così ottenuta viene portata a -40 °C, temperatura alla quale si aggiunge goccia a goccia LiHMDS (soluzione 1.0 M in THF, 6.0 mL, 6.05 mmol) e lentamente t-butilbromoacetato (2.4 mL, 16.51 mmol).

A reazione completa si aggiunge acqua (5 mL) e si estrae con acetato di isopropile. Le fasi organiche riunite vengono anidrificate ed evaporate a pressione ridotta (l’HPLC del prodotto grezzo mostra un rapporto diastereoisomerico di 99:1 R/S). Il prodotto, composto (ΙΙI), viene purificato per cristallizzazione da isopropanolo

(1.93 g, resa 72%), mostrando un rapporto diastereoisomerico superiore a 99.5%.

ESEMPIO 3

Sintesi di acido (R)-4-(t-butossi)-4-osso-2-(2,4,5-trifluorobenzil)butanoico (IV), composto di formula (IV) in cui à ̈ R<4>= t-butile:

In un pallone dotato di agitatore magnetico, termometro e sotto atmosfera inerte di N2, si solubilizza a 0 °C l’ossazolidinone (ΙΙI) (650.0 mg, 1.36 mmol) in THF (10 mL), quindi si aggiunge acqua ossigenata 35% w/w (0.4 mL, 5.43 mmol) e 4 mL di una soluzione acquosa di LiOH (65.0 mg, 2.71 mmol). La reazione viene monitorata in TLC eluendo con AcOEt-Esano 3:7 e sviluppando con KMn04.

A reazione completa si aggiunge una soluzione satura di sodio bisolfito e si estrae con diclorometano. Si ottiene l’acido (IV) che viene purificato dapprima estraendolo in soda acquosa e lavando la soluzione acquosa con diclorometano per allontanare l'ausiliario chirale di Evans (purificabile per cristallizzazione da eptano), quindi acidificando la soluzione fino a pH = 1 con acido solforico ed estraendo con diclorometano.

Le fasi organiche riunite vengono anidrificate ed evaporate a pressione ridotta. Il prodotto (389.0 mg, resa 90%), un solido bianco cristallino, mostra un rapporto enantiomerico in HPLC chirale superiore a 99.5%.

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) Î ́ 10.7 (bs, 1 H), 7.02 (ddd, J1=7.0, J2=8.6, J3=10.4 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J1 =J2=6.7, J3=9.8 Hz, 1H), 3.12-2.95 (m, 2H), 2,82 (dd, J-i= 6.7, J2=13.0 HZ, 1 H), 2.56 (dd, J1 = 8.0, J2=16.0 Hz, 1H), 2.38 (dd, Ji= 5.2, J2=16.5 HZ, 1H), 1.41 (s, 9H).

ESEMPIO 4

Sintesi dell' acido (R )-(4-(t-butossi)-4-osso-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-il) carbammico (VI’), composto di formula (VI) in cui à ̈ R<4>= t-butile e R<5>= benzile:

Curtius BnOH

All’acido (IV) (820.0 mg, 2.58 mmol) solubilizzato in toluene (8 mL) si aggiunge trietilammina (0.4 mL, 2.70 mmol), quindi si scalda la miscela a 80 °C, temperatura alla quale si aggiunge goccia a goccia difenilfosforil azide (0.56 mL, 2.58 mmol) seguita dopo 30 minuti da alcol benzilico (0.3 mL, 2.58 mmol).

La reazione viene scaldata a riflusso per circa 3 ore, quindi si aggiunge acqua (16 mL) e si estrae con toluene.

Le fasi organiche riunite vengono anidrificate ed evaporate a pressione ridotta. Il prodotto, composto (VI’), viene purificato per cristallizzazione da una miscela MeOH/H20 (resa 80%).

<1>H NMR (300 MHz, CDCI3) Î ́ 7.38-7.24 (m, 5H), 7.08-6.96 (m, 1 H), 6.92-6.80 (m, 1H), 5.45 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 5.04 (d, J=2.0 Hz, 2H), 4.23-4.09 (m, 1H), 2.86 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 2.44 (dq, J-,= 5.2, J2=16.2 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H).

ESEMPIO 5

Sintesi dell’acido (R)-3-(carbossiammino)-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoico (VII’), composto di formula (VII) in cui à ̈ R<5>= benzile:

ESEMPIO 5A

In un pallone dotato di agitatore magnetico, termometro e sotto atmosfera inerte di N2, si solubilizza a 0 °C il i-butil estere (VI’) (2.00 g, 4.72 mmol) in acido trifluoro acetico (3 mL). Si lascia sotto agitazione a 0 °C per 5 ore fino a scomparsa della partenza, quindi si aggiunge H20 e si estrae con isopropil acetato. Le fasi organiche riunite vengono lavate con acqua, anidrificate ed evaporate a pressione ridotta.

Si ottengono 1 .38 g di un solido bianco cristallino, composto (VII’) (resa 80%).

<1>H NMR (300 MHz, d6-dmso) Î ́ 7.38-7.24 (m, 5H), 7.07-6.97 (m, 1 H), 6.91-6.82 (m, 1 H), 6.0 & 5.34 (2 x bs, 1 H overall, 2 NH rotameri), 5.06 & 5.01 (sistema AB, J=1 1.6 Hz, 2 x 1 H), 4.3-4.1 (m, 1 H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 2H)

ESEMPIO 5B

In un pallone dotato di agitatore magnetico, termometro, condensatore e sotto atmosfera inerte di N2, si sospende il t-butil estere (VI’) (2,00 g, 4,72 mmol) in acido formico (2 mL). Si porta la miscela a 50 °C e si lascia sotto agitazione alla medesima temperatura per 3 ore fino a scomparsa della partenza.

A reazione completa si riporta la miscela a temperatura ambiente, quindi si aggiunge H20 e si estrae con isopropil acetato. Le fasi organiche riunite vengono lavate con acqua, anidrificate ed evaporate a pressione ridotta.

Si ottengono 1 ,38 g di un solido bianco cristallino, composto (VII’) (resa 80%).

<1>H NMR (300 MHz, d6-dmso) Î ́ 7.38-7.24 (m, 5H), 7.07-6.97 (m, 1 H), 6.91-6.82 (m, 1 H), 6.0 & 5.34 (2 x bs, 1 H overall, 2 NH rotameri), 5.06 & 5.01 (sistema AB, J=11.6 Hz, 2 x 1 H), 4.3-4.1 (m, 1 H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 2H).

ESEMPIO 6

Sintesi dell’acido (R)-(4-osso-4-(3-(trifluorometil)-5,6-diidro-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8/-/)-il)-1-(2,4,5-trifluorofenil)butan-2-il)carbamico (IX’), composto di formula (IX) in cui à ̈ R<5>= benzile:

ESEMPIO 6A

Ad una soluzione dell’acido (VII’) (300.0 mg, 0.90 mmol) e della triazolopiperazina (Vili) (170.0 mg, 0.90 mmol) in CH2CI2 (10 mL) si aggiunge N-idrossibenzotriazolo (150.0 mg, 1.08 mmol) e dopo 10 minuti EDC (260.0 mg, 1.35 mmol).

La miscela sotto atmosfera inerte di N2Ã ̈ tenuta sotto agitazione magnetica per circa 4 ore fino a completezza, quindi si aggiunge una soluzione satura di bicarbonato di sodio (5 mL) e si estrae con diclorometano.

Le fasi organiche riunite vengono anidrificate ed evaporate a pressione ridotta. Il prodotto viene purificato tramite cromatografia flash portando all’ottenimento di 406 mg (resa 86%) di un solido bianco cristallino, composto (IX’).

<1>H NMR (300 MHz, d6-dmso, 100 °C) Î ́ 7.4-7.2 (m, 7H), 6.90 (bs, 1 H) 4.97 & 4.90 (AB System, J= 12.9 Hz, 2 x 1 H), 4.92 (s, 2H), 4.26-4.14 (m, 3H), 3.97 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.92 & 2.67 (2 x dd, J=14.1 , 4.9 Hz, 2 x 1 H), 2.83-2.72 (m, 2H).

ESEMPIO 6B

Ad una soluzione dell’acido (VII’) (1.00 g, 2.62 mmol) in THF (5 mL) a 0 °C si aggiunge carbonildiimidazolo (510.0 mg, 3.15 mmol) e dopo 10 minuti trietilammina (0.4 mL, 2.62 mmol) previamente solubilizzata in THF (5 mL) e il cloroidrato della triazolopiperazina (Vili) (599.0 mg, 2.62 mmol).

La miscela sotto atmosfera inerte di N2 Ã ̈ tenuta sotto agitazione magnetica a riflusso per 16 ore fino a completezza, quindi si riporta la miscela a temperatura ambiente, si aggiunge acqua e si estrae con toluene.

Le fasi organiche riunite vengono anidrificate ed evaporate a pressione ridotta.<1>H NMR (300 MHz, d6-dmso, 100 °C) Î ́ 7.4-7.2 (m, 7H), 6.90 (bs, 1 H) 4.97 & 4.90 (AB System, J= 12.9 Hz, 2 x 1H), 4.92 (s, 2H), 4.26-4.14 (m, 3H), 3.97 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.92 & 2.67 (2 x dd, J=14.1 , 4.9 Hz, 2 x 1 H), 2.83-2.72 (m, 2H).

ESEMPIO 7

Sintesi di Sitagliptina:

Ad una soluzione del carbammato (IX’) (1.30 g, 2.40 mmol) in THF (5 mL) si aggiunge (Pd/C 10% p/p, 50% acqua, 256.0 mg, 0.12 mmol), quindi la miscela viene idrogenata a pressione atmosferica per tutta la notte ed a temperatura ambiente.

A reazione completa si filtra il catalizzatore e si concentra la soluzione a pressione ridotta, fornendo Sitagliptina base libera (solido bianco spugnoso) con rese quantitative e mostrando un rapporto enantiomerico in HPLC chirale superiore a 99.5%.

Claims (1)

1. RIVENDICAZIONI 1. Processo per l’ottenimento del composto (2R)-4-osso-4-[3-(trifluorometil)-5,6-diidro[1,2,4]-triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H )-il]-1-(2,4,5-trifluorofeniI)butan-2-ammina, Sitagliptina, di formula (I) comprendente i seguenti passaggi: a) alchilare un acilossazolidinone di formula (II), contenente un ausiliario chirale di Evans, con un alchilaloacetato o un benzilaloacetato di formula XCH2COOR<4>, ottenendo un composto intermedio (III): b) rimuovere l'ausiliario chirale di Evans dall'intermedio (III) ottenendo l’acido corrispondente (IV): c) trasformare l'acido (IV) nell'isocianato (V), che trattato con un alcol alchilico o arilalchilico R<5>OH porta alla formazione del corrispondente carbammato (VI): d) deproteggere selettivamente il gruppo estereo del carbammato (VI) ottenendo il corrispondente acido (VII): e) condensare l’acido (VII) così ottenuto con la triazolpiperazina (VIII) a dare il carbammato (IX): f) trasformare il carbammato (IX) in Sitagliptina (I): 2. Processo secondo la rivendicazione 1 in cui, nel passaggio a), lossazolidinone (II) viene trasformato nel suo enolato per trattamento con una base forte, e l’alchilazione avviene per reazione di detto enolato con un alchilaloacetato o benzilaloacetato, impiegato in una quantità compresa tra 1 e 1 ,5 equivalenti rispetto all’ossazolidinone, ad una temperatura compresa tra -78 e -30 °C. 3. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni 1 o 2, in cui il passaggio b) viene realizzato per trattamento del composto (III) con un idrossido alcalino in presenza di acqua ossigenata in acqua o in una miscela di acqua-solvente organico. 4. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti in cui il passaggio c) viene condotto ad una temperatura compresa tra 50 °C e la temperatura di ebollizione del solvente, e comporta le fasi di attivare l'acido carbossilico (IV) mediante trasformazione nel corrispondente acil cloruro o la corrispondente anidride mista; far reagire detti cloruro o anidride con un'azide, formando una acil azide che riarrangia ad isocianato (V); e far reagire l’isocianato con un alcool. 5. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 3, in cui il passaggio c) viene condotto per reazione diretta dell’acido carbossilico (IV) con difenilfosforil azide (DPPA) in presenza di una base organica. 6. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti in cui la reazione del passaggio e) viene condotta in un solvente inerte, attivando l’acido carbossilico (VII) con carbonildiimidazolo ad una temperatura compresa tra 0 e 25 °C, e aggiungendo triazolopiperazina (Vili) e facendo reagire ad una temperatura compresa tra 50 °C e la temperatura di ebollizione del solvente. 7. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 5, in cui la reazione del passaggio e) viene condotta impiegando un sale della triazolopiperazina (Vili) e aggiungendo una base alla miscela di reazione. 8. Processo secondo la rivendicazione 7, in cui detta base à ̈ una ammina terziaria. 9. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 5, in cui la reazione del passaggio e) viene condotta impiegando un agente condensante scelto tra dicicloesilcarbodiimmide e l’1-etil-3-(3-dimetilamminopropil) carbodiimmide. 10. Processo secondo la rivendicazione 9, in cui si impiega inoltre N -idrossibenzotriazolo come additivo. 11. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui il composto (II), impiegato come reagente in detto passaggio a), viene prodotto secondo la seguente reazione: 12. Processo secondo la rivendicazione 11, in cui l’ossazolidinone (XI) viene solubilizzato in un solvente, trattato con una base forte contenente litio, sodio o potassio e trasformato in un sale di detto metallo, che viene successivamente fatto reagire con un derivato dall’acido (X) scelto tra il cloruro acilico, una anidride mista o una anidride simmetrica. 13. Processo secondo la rivendicazione 11, in cui l’acido (X) viene solubilizzato in un solvente, trattato con pivaloil cloruro in presenza di una ammina terziaria fornendo la corrispondente anidride mista, e quest’ultima viene trattata con l’ossazolidinone (XI). 14. Processo secondo la rivendicazione 13 in cui detta anidride mista viene trattata con l’ossazolidinone (XI) e un sale di litio. 15. (S)-4-benzil-3-(3-(2,4,5-trifluorofenil)propanoil)ossazolidin-2-one, (ΙΓ). 16. (R )-tert-butil-4-((S)-4-benzil-2-ossoossazolidin-3-il)-4-osso-3-(2,4,5-trifluorobenzil)butanoato, (ΙΙI). 17. Acido (R )-4-(tert-butossi)-4-osso-2-(2,4,5-trifluorobenzil)butanoico, (IV’).