DE60320008T2

DE60320008T2 - Heterozyklische beta-aminoverbindungen als inhibitoren des dipeptidylpeptidase zur behandlung bzw. prevention von diabetes

Info

Publication number: DE60320008T2
Application number: DE60320008T
Authority: DE
Inventors: Tesfaye Rahway BIFTU; Gui-Bai Rahway LIANG; Xiaoxia Rahway QIAN; Ann E. Rahway WEBER; Danqing Dennis Rahway FENG
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2002-10-18
Filing date: 2003-10-14
Publication date: 2009-06-18
Anticipated expiration: 2023-10-15
Also published as: DE60320008D1; JP4352001B2; KR20050067418A; CL2004000437A1; NO333815B1; EP1556362A4; WO2004037169A2; AU2003298596A1; RU2005115092A; CA2502269A1; EP1556362B1; DK1556362T3; EP1556362A2; CN100383129C; UA78612C2; CA2502269C; ZA200502162B; IS7753A; CN1705647A; BR0315381A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Diabetes bezeichnet einen Erkrankungsprozess, der von mehreren ursächlichen Faktoren herrührt und sich durch erhöhte Plasmaglucosespiegel oder Hyperglykämie im nüchternen Zustand oder nach der Verabreichung von Glucose während eines oralen Glucosetoleranztests auszeichnet. Eine persistente oder nicht bekämpfte Hyperglykämie ist mit einer erhöhten und vorzeitigen Morbidität und Mortalität verbunden. Oft ist eine abnormale Glucosehomöostase sowohl direkt als auch indirekt mit Veränderungen des Fett-, Lipoprotein- und Apolipoproteinstoffwechsels und mit anderen metabolischen und hämodynamischen Erkrankungen verbunden. Daher besteht für Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus ein besonders großes Risiko für makrovaskuläre und mikrovaskuläre Komplikationen, einschließlich koronarer Herzerkrankung, Apoplexie, peripherer vaskulärer Erkrankung, Hypertonie, Nephropathie, Neuropathie und Retinopathie. Folglich ist die therapeutische Kontrolle der Glucosehomöostase, des Fettstoffwechsels und des Bluthochdrucks für die klinische Handhabung und Behandlung von Diabetes mellitus von entscheidender Bedeutung.
Es existieren zwei allgemein anerkannte Formen von Diabetes. Beim Typ-1-Diabetes oder insulinabhängigen Diabetes mellitus (IDDM) produzieren die Patienten wenig oder kein Insulin, das Hormon, das die Glucoseverwertung steuert. Beim Typ-2-Diabetes oder nichtinsulinabhängigen Diabetes mellitus (NIDDM) besitzen die Patienten oft Plasmainsulinspiegel, die denen von nichtdiabetischen Subjekten entsprechen oder sogar höher sind; diese Patienten haben jedoch eine Resistenz gegenüber der insulinstimulierenden Wirkung auf den Glucose- und Fettstoffwechsel in den großen insulinempfindlichen Geweben, welche Muskel-, Leber- und Fettgewebe sind, entwickelt, und die Plasmainsulinspiegel sind, obwohl erhöht, nicht ausreichend, um die ausgeprägte Insulinresistenz zu überwinden.
Die Insulinresistenz ist nicht in erster Linie die Folge einer verringerten Anzahl von Insulinrezeptoren, sondern ist die Folge eines Post-Insulinrezeptorbindungsdefekts, der noch nicht aufgeklärt ist. Diese Resistenz gegenüber einem Ansprechen auf Insulin führt zu einer ungenügenden Insulinaktivierung der Glucoseaufnahme, -Oxidation und -speicherung im Muskel und zu einer unzureichenden Insulinhemmung der Lipolyse im Fettgewebe und der Glucoseerzeugung und -sekretion in der Leber.
Die zur Verfügung stehenden Behandlungen für Typ-2-Diabetes, die sich über viele Jahre hinweg nicht wesentlich geändert haben, sind mit bekannten Einschränkungen behaftet. Zwar verbessern körperliche Bewegung und die Senkung der Kalorieneinnahme bei der Nahrungsaufnahme den diabetischen Zustand dramatisch, jedoch ist die Compliance bei dieser Behandlung aufgrund von fest verwurzelten sitzenden Lebensweisen und übermäßigem Nahrungsmittelverzehr, insbesondere von sehr fettreicher Nahrung, die große Mengen an gesättigtem Fett enthält, sehr gering. Die Erhöhung des Plasmainsulinspiegels durch Verabreichung von Sulfonylharnstoffen (z. B. Tolbutamid und Glipizid) oder Meglitinid, welche die pankreatischen β-Zellen dazu anregen, mehr Insulin auszuscheiden, und/oder die Injektion von Insulin, nachdem Sulfonylharnstoffe oder Meglitinid unwirksam geworden sind, kann zu Insulinkonzentrationen führen, die hoch genug sind, um die sehr insulinresistenten Gewebe zu stimulieren. Die Verabreichung von Insulin oder Insulinsekretagoga (Sulfonylharnstoffe oder Meglitinid) kann jedoch zu gefährlich niedrigen Plasmaglucosespiegeln führen, und aufgrund der noch höheren Plasma insulinspiegel kann eine Steigerung der Insulinresistenz auftreten. Die Biguanide erhöhen die Insulinempfindlichkeit, was zu einer gewissen Korrektur von Hyperglykämie führt. Die beiden Biguanide Phenformin und Metformin können jedoch Lactatazidose und Übelkeit/Diarrhöhervorrufen. Metformin hat weniger Nebenwirkungen als Phenformin und wird oft zur Behandlung von Typ-2-Diabetes verschrieben.
Die Glitazone (d. h. 5-Benzylthiazolidin-2,4-dione) sind eine in jüngerer Zeit beschriebene Klasse von Verbindungen mit einem Potential zur Linderung vieler Symptome von Typ-2-Diabetes. Diese Mittel steigern die Insulinempfindlichkeit im Muskel-, Leber- und Fettgewebe bei mehreren Typ-2-Diabetes-Tiermodellen deutlich, was zu einer teilweisen oder vollständigen Korrektur der erhöhten Glucoseplasmaspiegel führt, ohne dass Hypoglykämie auftritt. Die Glitazone, die derzeit auf dem Markt sind, sind Agonisten des peroxisom-proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR), hauptsächlich der PPAR-gamma-Unterart. Man nimmt an, dass ein PPAR-gamma-Agonismus für die bei den Glitazonen beobachtete verbesserte Insulinempfindlichkeit verantwortlich ist. Neuere PPAR-Agonisten, die für die Behandlung von Typ-II-Diabetes getestet werden, sind Agonisten der alpha-, gamma- oder delta-Unterart oder einer Kombination davon, und in vielen Fällen sind sie von den Glitazonen chemisch verschieden (d. h. sie sind keine Thiazolidindione). Bei einigen Glitazonen, wie z. B. bei Troglitazon, traten schwere Nebenwirkungen (z. B. Lebertoxizität) auf.
Weitere Verfahren zur Behandlung der Erkrankung werden noch untersucht. Neue biochemische Wege, die kürzlich vorgestellt wurden oder noch in der Entwicklung stehen, sind u. a. die Behandlung mit alpha-Glucosidase-Inhibitoren (z. B. Acarbose) und Proteintyrosinphosphatase-1B(PTP-1B)-Inhibitoren.
Verbindungen, die Inhibitoren des Enzyms Dipeptidylpeptidase-IV ("DP-IV" oder "DPP-IV") sind, werden ebenfalls als Arzneistoffe, die bei der Behandlung von Diabetes und speziell Typ-2-Diabetes geeignet sein können, untersucht. Siehe zum Beispiel WO 97/40832 , WO 98/19998 , US-Patent Nr. 5939560 , Bioorg. Med. Chem. Lett., 6: 1163–1166 (1996), und Bioorg. Med. Chem. Lett., 6: 2745–2748 (1996). Die Eignung von DP-IV-Inhibitoren bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes beruht auf der Tatsache, dass DP-IV in vivo leicht Glucagon-like Peptid-1 (GLP-1) und Gastric Inhibitory Peptid (GIP) deaktiviert. GLP-1 und GIP sind Inkretine und werden erzeugt, wenn Nahrung konsumiert wird. Die Inkretine stimulieren die Insulinproduktion. Die Inhibierung von DP-IV führt zu einer verringerten Deaktivierung der Inkretine, und dies wiederum führt zu einer erhöhten Wirksamkeit der Inkretine bei der Stimulierung der Insulinproduktion durch die Bauchspeicheldrüse. Die DP-IV-Inhibierung führt daher zu einem erhöhten Seruminsulinspiegel. Da die Inkretine vom Körper nur erzeugt werden, wenn Nahrung konsumiert wird, ist vorteilhafterweise nicht zu erwarten, dass die DP-IV-Inhibierung den Insulinspiegel zu unangemessenen Zeiten, wie z. B. zwischen den Mahlzeiten, steigen lässt, was zu einem übermäßig niedrigen Blutzucker führen kann (Hypoglykämie). Es wird daher angenommen, dass die Inhibierung von DP-IV Insulin erhöhen wird, ohne das Risiko von Hypoglykämie zu erhöhen, welches eine mit der Verwendung von Insulinsekretagoga verbundene gefährliche Nebenwirkung ist.
DP-IV-Inhibitoren haben auch andere therapeutische Nutzen, wie es hierin erörtert wird. DP-IV-Inhibitoren wurden bislang nicht ausgiebig untersucht, vor allem nicht auf ihre Eignungen anders als für Diabetes. Neue Verbindungen sind erforderlich, damit verbesserte DP-IV-Inhibitoren zur Behandlung von Diabetes und möglicherweise anderen Erkrankungen und Zuständen gefunden werden können. Das therapeutische Potential von DP-IV-Inhibitoren zur Behandlung von Typ-2-Diabetes wird von D.J. Drucker in Exp. Opin. Invest. Drugs, 12: 87–100 (2003) und von K. Augustyns, et al., in Exp. Opin. ther. Patents, 13: 499–510 (2003) erörtert.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die Inhibitoren des Dipeptidylpeptidase-IV-Enzyms ("DP-IV-Inhibitoren") sind und die sich zur Behandlung oder Prävention von Erkrankungen, bei denen das Dipeptidylpeptidase-IV-Enzym beteiligt ist, wie z. B. Diabetes und insbesondere Typ-2-Diabetes, eignen. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten und die bei der Prävention oder Behandlung solcher Erkrankungen, bei denen das Dipeptidylpeptidase-IV-Enzym beteiligt ist, geeignet sind.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Hexahydrodiazepinonverbindungen, die sich als Dipeptidylpeptidase-IV-Inhibitoren eignen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden beschrieben durch Strukturformel I:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei
jedes n unabhängig 0, 1 oder 2 ist,
Ar Phenyl, substituiert mit ein bis fünf R³-Substituenten, ist,
R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
Wasserstoff,
C_1-10-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, Carboxy, C_1-6-Alkyloxycarbonyl und Phenyl-C_1-3-alkoxy, substituiert ist, wobei Alkoxy unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert ist,
(CH₂)_n-Aryl, wobei Aryl unsubstituiert oder mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CN, Hydroxy, R², OR², NHSO₂R², NR²SO₂R², SO₂R², CO₂H und C_1-6-Alkyloxycarbonyl, substituiert ist,
(CH₂)_n-Heteroaryl, wobei Heteroaryl unsubstituiert oder mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkoxy, substituiert ist, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert sind,
(CH₂)_n-Heterocyclyl, wobei Heterocyclyl unsubstituiert oder mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkoxy, substituiert ist, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert sind,
(CH₂)_n-C_3-6-Cycloalkyl, wobei Cycloalkyl unsubstituiert oder mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkoxy, substituiert ist, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert sind, und
wobei jedes Methylen(CH₂)-Kohlenstoffatom in R¹ unsubstituiert oder mit ein bis zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy und C_1-4-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis fünf Halogenen, substituiert ist,
jedes R³ unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
Wasserstoff,
Halogen,
Cyano,
Hydroxy,
C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert,
C_1-6-Alkoxy, unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert,
Carboxy,
Alkoxycarbonyl,
Amino,
NHR²,
NR²R²,
NHSO₂R²,
NR²SO₂R²,
NHCOR²,
NR²COR²,
NHCO₂R²,
NR²CO₂R²,
SO₂R²,
SO₂NH₂,
SO₂NHR² und
SO₂NR²R²,
jedes R² unabhängig C_1-6-Alkyl ist, unsubstituiert oder mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CO₂H und C_1-6-Alkyloxycarbonyl, substituiert,
R⁴ und R⁵ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
Wasserstoff,
Cyano,
Carboxy,
C_1-6-Alkyloxycarbonyl,
C_1-10-Alkyl, unsubstituiert oder mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, Carboxy, C_1-6-Alkyloxycarbonyl und Phenyl-C_1-3-alkoxy, substituiert, wobei Alkoxy unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert ist,
(CH₂)_n-Aryl, wobei Aryl unsubstituiert oder mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl und -Alkoxy, substituiert ist, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert sind,
(CH₂)_n-Heteroaryl, wobei Heteroaryl unsubstituiert oder mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkoxy, substituiert ist, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert sind,
(CH₂)_n-Heterocyclyl, wobei Heterocyclyl unsubstituiert oder mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkoxy, substituiert ist, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert sind,
(CH₂)_n-C_3-6-Cycloalkyl, wobei Cycloalkyl unsubstituiert oder mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkoxy, substituiert ist, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert sind,
(CH₂)_nCONR⁶R⁷, wobei R⁶ und R⁷ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Tetrazolyl, Thiazolyl, (CH₂)_n-Phenyl, (CH₂)_n-C_3-6-Cycloalkyl und C_1-6-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert ist, und wobei Phenyl und Cycloalkyl unsubstituiert oder mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkoxy, substituiert sind, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert sind,
oder wobei R⁶ und R⁷ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, ausgewählt aus Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin und Morpholin, und wobei der heterocyclische Ring unsubstituiert oder mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkoxy, substituiert ist, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert sind, und wobei jedes Methylen(CH₂)-Kohlenstoffatom in R⁴ oder R⁵ unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy und C_1-4-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis fünf Halogenen, und
R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl sind.
Bei einer Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzt das mit einem * markierte Kohlenstoffatom die R-Konfiguration, wie es in Formel Ia gezeigt ist:
wobei Ar, R¹, R⁴, R⁵, R⁸ und R⁹ wie hierin definiert sind.
In einer zweiten Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist
R³ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
Wasserstoff,
Halogen,
Cyano,
Hydroxy,
C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert, und
C_1-6-Alkoxy, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis fünf Halogenen.
In einer Klasse dieser Ausführungsform ist R³ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl und Methyl. In einer Unterklasse dieser Klasse ist R³ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor und Chlor.
In einer dritten Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist R¹ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
Wasserstoff,
C_1-6-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, -Alkoxy, Carboxy, C_1-6-Alkyloxycarbonyl und Phenyl-C_1-3-alkoxy, substituiert ist, wobei Alkoxy unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert ist,
(CH₂)_n-C_3-6-Cycloalkyl, wobei Cycloalkyl unsubstituiert oder mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl und -Alkoxy, substituiert ist, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert sind, und
wobei jedes Methylen(CH₂)-Kohlenstoffatom in R¹ unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy und C_1-4-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis fünf Halogenen.
Bei einer Klasse dieser Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist R¹ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
Wasserstoff,
C_1-4-Alkyl,
2,2,2-Trifluorethyl,
Methoxycarbonylmethyl,
Carboxymethyl,
Hydroxyethyl,
Benzyloxymethyl,
Benzyloxyethyl und
Cyclopropyl.
Bei einer Unterklasse dieser Klasse ist R¹ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl, tert.-Butyl und Cyclopropyl.
In einer vierten Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind R⁴ und R⁵ unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
Wasserstoff,
C_1-10-Alkyl, unsubstituiert oder mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, -Alkoxy, Carboxy, C_1-6-Alkyloxycarbonyl und Phenyl-C_1-3-alkoxy, substituiert, wobei Alkoxy unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert ist,
(CH₂)_n-Aryl, wobei Aryl unsubstituiert oder mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkoxy, substituiert ist, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert sind,
(CH₂)_n-Heteroaryl, wobei Heteroaryl unsubstituiert oder mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkoxy, substituiert ist, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert sind,
(CH₂)_n-Heterocyclyl, wobei Heterocyclyl unsubstituiert oder mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkoxy, substituiert ist, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert sind,
(CH₂)_n-C_3-6-Cycloalkyl, wobei Cycloalkyl unsubstituiert oder mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkoxy, substituiert ist, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert sind,
wobei jedes Methylen(CH₂)-Kohlenstoffatom in R⁴ oder R⁵ unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy und C_1-4-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis fünf Halogenen.
Bei einer Klasse dieser Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind R⁴ und R⁵ unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
Wasserstoff,
C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, Carboxy, C_1-6-Alkyloxycarbonyl und Phenyl-C_1-3-alkoxy, substituiert, wobei Alkoxy unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert ist,
(CH₂)_n-Aryl, wobei Aryl unsubstituiert oder mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkoxy, substituiert ist, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert sind,
(CH₂)_n-Heteroaryl, wobei Heteroaryl unsubstituiert oder mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkoxy, substituiert ist, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert sind,
(CH₂)_n-C_3-6-Cycloalkyl, wobei Cycloalkyl unsubstituiert oder mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkoxy, substituiert ist, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert sind, und
wobei jedes Methylen(CH₂)-Kohlenstoffatom in R⁴ oder R⁵ unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy und C_1-4-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis fünf Halogenen.
Bei einer Unterklasse dieser Klasse sind R⁴ und R⁵ unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
Wasserstoff,
CH₃,
CH₂CH₃,
CH₂CH(CH₃)₂,
CH₂-Cyclopropyl,
CH₂-Cyclohexyl,
CH₂OCH₂Ph,
CH₂OH,
CH₂Ph,
CH₂(3-OCF₃-Ph),
CH₂(4-OCF₃-Ph),
CH₂(3-CF₃,5-CF₃-Ph),
CH₂(2-CF₃-Ph),
CH₂(2-Cl-Ph),
CH₂(2-Me-Ph),
CH₂(2-Me,5-Me-Ph),
CH₂(2-Ph-Ph),
CH₂(2-F,5-F-Ph),
CH₂(2-F-Ph),
CH₂(2-F,3-F-Ph),
CH₂(2-Pyridinyl),
CH₂(3-Pyridinyl),
CH₂(4-Pyridinyl),
CH₂(1-Oxidopyridin-2-yl),
CH₂(1-Oxidopyridin-3-yl),
CH₂(1H-Pyrazol-1-yl),
CH₂(2-F,6-F-Ph) und
CH₂CF₃.
Bei einer weiteren Unterklasse dieser Klasse ist R⁵ Wasserstoff.
In einer fünften Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind R⁸ und R⁹ unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff und Methyl.
Bei einer Klasse dieser Ausführungsform sind R⁸ und R⁹ Wasserstoff.
In einer sechsten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel Ia, bei denen R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
Wasserstoff,
C_1-4-Alkyl,
2,2,2-Trifluorethyl,
Methoxycarbonylmethyl,
Carboxymethyl,
Hydroxyethyl,
Benzyloxymethyl,
Benzyloxyethyl und
Cyclopropyl,
R³ Wasserstoff, Chlor oder Fluor ist,
R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
Wasserstoff,
CH₃,
CH₂CH₃,
CH₂CH(CH₃)₂,
CH₂-Cyclopropyl,
CH₂-Cyclohexyl,
CH₂OCH₂Ph,
CH₂OH,
CH₂Ph,
CH₂(3-OCF₃-Ph),
CH₂(4-OCF₃-Ph) und
CH₂(3-CF₃,5-CF₃-Ph),
CH₂(2-CF₃-Ph),
CH₂(2-Cl-Ph),
CH₂(2-Me-Ph),
CH₂(2-Me,5-Me-Ph),
CH₂(2-Ph-Ph),
CH₂(2-F,5-F-Ph),
CH₂(2-F-Ph),
CH₂(2-F,3-F-Ph),
CH₂(2-Pyridinyl),
CH₂(3-Pyridinyl),
CH₂(4-Pyridinyl),
CH₂(1-Oxidopyridin-2-yl),
CH₂(1-Oxidopyridin-3-yl),
CH₂(1H-Pyrazol-1-yl),
CH₂(2-F,6-F-Ph) und
CH₂CF₃, und
R⁸ und R⁹ Wasserstoff sind.
Bei einer Klasse dieser Ausführungsform ist R⁵ Wasserstoff.
Veranschaulichende Beispiele für Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die sich als Dipeptidylpeptidase-IV-Inhibitoren eignen, sind die folgenden:

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
So wie hierin verwendet, gelten folgende Definitionen.
"Alkyl" sowie andere Gruppen mit der Vorsilbe "Alk", wie z. B. Alkoxy und Alkanoyl, bedeutet Kohlenstoffketten, die linear oder verzweigt sein können, und Kombinationen davon, sofern die Kohlenstoffkette nicht anders definiert ist. Beispiele für Alkylgruppen sind u. a. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.- und tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und dergleichen. Wenn es die angegeben Anzahl von Kohlenstoffatomen erlaubt, z. B. bei C_3-10, umfasst die Bezeichnung auch Cycloalkylgruppen und Kombinationen aus linearen oder verzweigten Alkylketten, kombiniert mit Cycloalkylstrukturen. Wenn keine Zahl für Kohlenstoffatome angegeben ist, ist C_1-6 gemeint.
"Cycloalkyl" ist eine Unterklasse von Alkyl und bedeutet einen gesättigten carbocyclischen Ring mit einer angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen. Beispiele für Cycloalkyl sind u. a. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und dergleichen. Eine Cycloalkylgruppe ist im Allgemeinen monocyclisch, sofern nichts anderes angegeben ist. Cycloalkylgruppen sind gesättigt, sofern nichts anderes angegeben ist.
Die Bezeichnung "Alkoxy" bedeutet gerad- oder verzweigtkettige Alkoxide mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen (z. B. C_1-6-Alkoxy) oder einer beliebigen Anzahl innerhalb dieses Bereichs [d. h. Methoxy (MeO-), Ethoxy, Isopropoxy usw.].
Die Bezeichnung "Alkylthio" bedeutet gerad- oder verzweigtkettige Alkylsulfide mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen (z. B. C_1-6-Alkylthio) oder einer beliebigen Anzahl innerhalb dieses Bereichs [d. h. Methylthio (MeS-), Ethylthio, Isopropylthio, usw.].
Die Bezeichnung "Alkylamino" bedeutet gerade oder verzweigte Alkylamine mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen (z. B. C_1-6-Alkylamino) oder einer beliebigen Anzahl innerhalb dieses Bereichs [d. h. Methylamino, Ethylamino, Isopropylamino, t-Butylamino usw.].
Die Bezeichnung "Alkylsulfonyl" bedeutet gerad- oder verzweigtkettige Alkylsulfone mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen (z. B. C_1-6-Alkylsulfonyl) oder einer beliebigen Anzahl innerhalb dieses Bereichs [Methylsulfonyl (MeSO₂-), Ethylsulfonyl, Isopropylsulfonyl usw.].
Die Bezeichnung "Alkyloxycarbonyl" bedeutet gerad- oder verzweigtkettige Ester eines Carbonsäurederivats der vorliegenden Erfindung mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen (z. B. C_1-6-Alkyloxycarbonyl) oder einer beliebigen Anzahl innerhalb dieses Bereichs [d. h. Methyloxycarbonyl (MeOCO-), Ethyloxycarbonyl oder Butyloxycarbonyl].
"Aryl" bedeutet ein mono- oder polycyclisches aromatisches Ringsystem, das Kohlenstoffringatome enthält. Die bevorzugten Aryle sind monocyclische oder bicyclische 6–10-gliedrige aromatische Ringsysteme. Phenyl und Naphthyl sind bevorzugte Aryle. Das bevorzugteste Aryl ist Phenyl.
"Heterocyclus" und "Heterocyclyl" bedeuten gesättigte oder ungesättigte nichtaromatische Ringe oder Ringsysteme, die wenigstens ein Heteroatom enthalten, ausgewählt aus O, S und N, ferner die oxidierten Formen von Schwefel, nämlich SO und SO₂. Beispiele für Heterocyclen sind u. a. Tetrahydrofuran (THF), Dihydrofuran, 1,4-Dioxan, Morpholin, 1,4-Dithian, Piperazin, Piperidin, 1,3-Dioxolan, Imidazolidin, Imidazolin, Pyrrolin, Pyrrolidin, Tetrahydropyran, Dihydropyran, Oxathiolan, Dithiolan, 1,3-Dioxan, 1,3-Dithian, Oxathian, Thiomorpholin und dergleichen.
"Heteroaryl" bedeutet einen aromatischen oder teilaromatischen Heterocyclus, der wenigstens ein Ring-Heteroatom, ausgewählt aus O, S und N, enthält. Heteroaryle sind daher u. a. Heteroaryle, die an andere Arten von Ringen, z. B. Aryle, Cycloalkyle und Heterocyclen, die nicht aromatisch sind, kondensiert sind. Beispiele für Heteroarylgruppen sind u. a.: Pyrrolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furyl, Triazinyl, Thienyl, Pyrimidyl, Benzisoxazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, Dihydrobenzofuranyl, Indolinyl, Pyridazinyl, Indazolyl, Isoindolyl, Dihydrobenzothienyl, Indolizinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Carbazolyl, Benzodioxolyl, Chinoxalinyl, Purinyl, Furazanyl, Isobenzylfuranyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Chinolyl, Indolyl, Isochinolyl, Dibenzofuranyl und dergleichen. Bei heterocyclischen und Heteroarylgruppen sind Ringe und Ringsysteme, die 3-15 Atome enthalten, umfasst, wobei 1–3 Ringe gebildet werden.
"Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod. Chlor und Fluor sind im Allgemeinen bevorzugt. Fluor ist besonders bevorzugt, wenn die Halogene an einer Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert sind (z. B. CF₃O und CF₃CH₂O).
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ein oder mehrere Asymmetriezentren besitzen und daher als Racemate und racemische Mischungen, einzelne Enantiomere, Diastereomerenmischungen und einzelne Diastereomere auftreten. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben 1 Asymmetriezentrum am Kohlenstoffatom, das mit einem * in Formel Ia markiert ist. Weitere Asymmetriezentren können vorhanden sein, in Abhängigkeit von der Beschaffenheit der verschiedenen Substituenten am Molekül. Jedes solche Asymmetriezentrum wird unabhängig zwei optische Isomere erzeugen, und alle möglichen optischen Isomere und Diastereomere im Gemisch und als reine oder teilgereinigte Verbindungen sollen vom Umfang dieser Erfindung umfasst sein. Die vorliegende Erfindung soll alle solchen isomeren Formen dieser Verbindungen umfassen.
Einige der hierin beschriebenen Verbindungen enthalten olefinische Doppelbindungen und sollen, sofern nichts anderes angegeben ist, sowohl E- als auch Z-Strukturisomere umfassen.
Einige der hierin beschriebenen Verbindungen können als Tautomere existieren, die verschiedene Wasserstoffverknupfungspunkte, begleitet von einer oder mehreren Doppelbindungsverschiebungen, besitzen. Zum Beispiel sind ein Keton und dessen Enol-Form Keto-Enol-Tautomere. Die einzelnen Tautomere sowie Mischungen davon sind von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfasst.
Formel I zeigt die Struktur der Klasse von Verbindungen ohne bevorzugte Stereochemie. Formel Ia zeigt die bevorzugte Stereochemie am Kohlenstoffatom, das an die Aminogruppe der beta-Aminosäure, aus der diese Verbindungen erzeugt werden, gebunden ist.
Die unabhängigen Synthesen dieser Diastereomere oder ihre chromatographischen Trennungen können wie im Stand der Technik bekannt durch geeignete Modifizierung der hierin offenbarten Verfahren durchgeführt werden. Ihre absolute Stereochemie kann durch Röntgenkristallographie von kristallinen Produkten oder kristallinen Zwischenprodukten, die, falls nötig, mit einem Reagenz, das ein Asymmetriezentrum bekannter absoluter Konfiguration enthält, derivatisiert sind, ermittelt werden.
Falls erwünscht, können racemische Mischungen der Verbindungen so getrennt werden, dass die einzelnen Enantiomere isoliert werden. Die Trennung kann durch im Stand der Technik gut bekannte Verfahren durchgeführt werden, wie z. B. durch Kupplung einer racemischen Mischung aus Verbindungen an eine enantiomerenreine Verbindung, um eine diastereomere Mischung zu bilden, gefolgt von der Auftrennung der einzelnen Diastereomere durch Standardverfahren, wie z. B. durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie. Die Kupplungsreaktion ist oft die Bildung von Salzen unter Verwendung einer enantiomerenreinen Säure oder Base. Die diastereomeren Derivate können dann durch Abspaltung des zugegebenen chiralen Restes in die reinen Enantiomere umgewandelt werden. Die racemische Mischung der Verbindungen kann auch direkt durch chromatographische Verfahren unter Verwendung chiraler stationärer Phasen aufgetrennt werden, wobei diese Verfahren im Stand der Technik gut bekannt sind.
Alternativ kann jedes beliebige Enantiomer einer Verbindung durch stereoselektive Synthese unter Verwendung optisch reiner Ausgangsmaterialien oder Reagenzien bekannter Konfiguration durch im Stand der Technik gut bekannte Verfahren erhalten werden.
Man wird verstehen, dass, so wie hier verwendet, Verweise auf die Verbindungen der Strukturformel I auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen sollen, und auch Salze, die nicht pharmazeutisch annehmbar sind, wenn sie als Vorläufer für die freien Verbindungen oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze oder bei anderen synthetischen Verfahren verwendet werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes verabreicht werden. Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbares Salz" bedeutet Salze, die von pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Basen oder Säuren, einschließlich anorganischer oder organischer Basen und anorganischer oder organischer Säuren, hergestellt worden sind. Salze von basischen Verbindungen, die von der Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbares Salz" umfasst sind, bedeuten nichttoxische Salze der Verbindungen dieser Erfindung, die im Allgemeinen durch Umsetzung der freien Base mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure hergestellt werden. Repräsentative Salze von basischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, die folgenden: Acetat, Benzolsulfonat, Benzoat, Hydrogencarbonat, Hydrogensulfat, Hydrogentartrat, Borat, Bromid, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Clavulanat, Citrat, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Glycollylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrabamin, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Iodid, Isothionat, Lactat, Lactobionat, Laurat, Malst, Malest, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Mucat, Napsylat, Nitrat, N-Methylglucaminammoniumsalz, Oleat, Oxalat, Pamoat (Embonat), Palmitat, Pantothenat, Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Salicylat, Stearat, Sulfat, Subacetat, Succinat, Tannat, Tartrat, Teoclat, Tosylat, Triethiodid und Valerat, Darüber hinaus sind, wenn die Verbindungen der Erfindung einen sauren Rest tragen, geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze davon u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Salze, die von anorganischen Basen hergeleitet sind, einschließlich Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(II)-, Eisen(III)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(III)-, Mangan(II)-, Kalium-, Natrium-, Zinksalze und dergleichen. Besonders bevorzugt sind die Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Kalium- und Natriumsalze. Salze, die von pharmazeutisch annehmbaren organischen nichttoxischen Basen hergeleitet sind, sind u. a. Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, cyclischen Aminen und basischen Ionenaustauschharzen, wie z. B. Arginin, Betain, Koffein, Cholin, N,N-Dibenzylethylendiamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Isopropylamin, Lysin, Methylglucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tromethamin und dergleichen.
Solvate und speziell die Hydrate der Verbindungen der Strukturformel I sind ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst.
Die Erfindung veranschaulichend ist die Verwendung der in den Beispielen und hierin offenbarten Verbindungen.
Die vorliegenden Verbindungen eignen sich zur Inhibierung des Dipeptidylpeptidase-IV-Enzyms bei einem Patienten, wie z. B. einem Säuger, der eine solche Inhibierung benötigt, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung. Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung der hierin offenbarten Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der Dipeptidylpeptidase-IV-Enzym-Aktivität.
Zusätzlich zu Primaten, wie z. B. Menschen, kann eine Reihe von anderen Säugern gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung behandelt werden. Zum Beispiel können Säuger, einschließlich Kühe, Schafe, Ziegen, Pferde, Hunde, Katzen, Meerschweinchen, Ratten oder andere Rinder-, Schaf-, Pferde-, Hunde-, Katzen-, Nager- oder Mäusearten, behandelt werden. Das Verfahren kann jedoch auch bei anderen Spezies angewandt werden, wie z. B. bei Vogelarten (z. B. Hühnern).
Ebenfalls offenbart wird ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von Dipeptidylpeptidase-IV-Enzym-Aktivität bei Menschen und Tieren, umfassend die Kombination einer Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel.
Das mit den vorliegenden Verbindungen behandelte Subjekt ist im Allgemeinen ein Säuger, vorzugsweise ein Mensch, der männlich oder weiblich ist, bei dem eine Inhibierung der Dipeptidylpeptidase-IV-Enzymaktivität erwünscht ist. Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" bedeutet die Menge der betreffenden Verbindung, die eine biologische oder medizinische Reaktion eines Gewebes, Systems, Tieres oder Menschen hervorruft, die von dem Forscher, Tierarzt, Arzt oder einem anderen Kliniker gewünscht wird.
Die Bezeichnung "Zusammensetzung", wie sie hier verwendet wird, soll ein Produkt umfassen, das die angegebenen Wirkstoffe in den angegebenen Mengen enthält, sowie ein beliebiges Produkt, das direkt oder indirekt aus der Kombination der angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengen resultiert. Eine solche Bezeichnung in Bezug auf eine pharmazeutische Zusammensetzung soll ein Produkt umfassen, das den/die Wirkstoff(e) und den/die inerten Bestandteil(e), der/die den Träger bildet/bilden, sowie jedes beliebige Produkt, das direkt oder indirekt aus der Kombination, Komplexierung oder Aggregation von beliebigen zwei oder mehreren der Bestandteile oder aus der Dissoziation von einem oder mehreren der Bestandteile oder aus anderen Arten von Reaktionen oder Wechselwirkungen von einem oder mehreren der Bestandteile entsteht. Demgemäß umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung jede beliebige Zusammensetzung, die durch Vermischen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers erhalten wird. Mit "pharmazeutisch annehmbar" ist gemeint, dass der Träger, das Verdünnungsmittel oder der Hilfsstoff mit den anderen Bestandteilen der Formulierung verträglich sein muss und für dessen Empfänger nicht schädlich sein darf.
Die Bezeichnungen "Verabreichung von" und/oder "Verabreichen einer" Verbindung sollten so aufgefasst werden, dass sie das Bereitstellen einer Verbindung der Erfindung einem Individuum, das eine Behandlung benötigt, bedeuten.
Der Nutzen der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung als Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase-IV-Enzymaktivität kann durch im Stand der Technik bekannte Verfahren gezeigt werden. Inhibierungskonstanten werden wie folgt bestimmt. Ein kontinuierlicher fluorimetrischer Test wird mit dem Substrat Gly-Pro-AMC eingesetzt, welches durch DP-IV gespalten wird, um die fluoreszierende AMC-Abgangsgruppe freizusetzen. Die kinetischen Parameter, die diese Reaktion beschreiben, sind wie folgt: K_m = 50 μM; k_kat = 75 s^–1; k_kat/K_m = 1,5 × 10⁶ M^–1s^–1. Eine typische Reaktion enthält etwa 50 pM Enzym, 50 μM Gly-Pro-AMC und Puffer (100 mM HEPES, pH 7,5, 0,1 mg/ml BSA) in einem Gesamtreaktionsvolumen von 100 μl. Die Freisetzung von AMC wird kontinuierlich in einem Plattenfluorometer mit 96 Vertiefungen unter Verwendung einer Anregungswellenlänge von 360 nm und einer Emissionswellenlänge von 460 nm beobachtet. Unter diesen Bedingungen werden etwa 0,8 μM AMC in 30 Minuten bei 25°C erzeugt. Das bei diesen Untersuchungen verwendete Enzym war lösliches (die Transmembrandomäne und die zytoplasmische Verlängerung ausgenommen) menschliches Protein, das in einem Baculovirusexpressionssystem (Bac-To-Bac, Gibco BRL) erzeugt wurde. Die kinetischen Konstanten für die Hydrolyse von Gly-Pro-AMC und GLP-1 stimmten mit den Literaturwerten für das native Enzym überein. Zur Messung der Dissoziationskonstanten für Verbindungen wurden Lösungen des Inhibitors in DMSO zu Reaktionen, die Enzym und Substrat enthielten, zugegeben (die letztendliche DMSO-Konzentration beträgt 1%). Alle Versuche wurden bei Raumtemperatur unter Verwendung der oben beschriebenen Standard-Reaktionsbedingungen durchgeführt. Zur Ermittlung der Dissoziationskonstanten (K_i) wurden die Reaktionsgeschwindigkeiten durch nichtlineare Regression an die Michaelis-Menton- Gleichung für kompetitive Inhibierung angepasst. Die bei der Reproduktion der Dissoziationskonstanten erhaltenen Fehler sind typischerweise weniger als zweifach.
Speziell hatten die Verbindungen der folgenden Beispiele eine Aktivität bei der Inhibierung des Dipeptidylpeptidase-IV-Enzyms bei den oben genannten Tests von im Allgemeinen einem IC₅₀-Wert von weniger als etwa 1 μM. Ein solches Ergebnis ist ein Hinweis auf die intrinsische Aktivität der Verbindungen bei der Verwendung als Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase-IV-Enzymaktivität.
Das Dipeptidylpeptidase-IV-Enzym (DP-IV) ist ein Zelloberflächenprotein, das mit vielerlei biologischen Funktionen in Zusammenhang gebracht wurde. Es hat eine breite Gewebeverteilung (Darm, Niere, Leber, Bauchspeicheldrüse, Plazenta, Thymus, Milz, Epithelzellen, Gefäßendothel, Lymph- und myeloische Zellen, Serum) und ausgeprägte Gewebe- und Zelltypexpressionsgrade. DP-IV ist identisch mit dem T-Zellen-Aktivierungsmarker CD26, und es kann eine Reihe von immunregulatorischen, endokrinen und neurologischen Peptiden in vitro spalten. Dies legte eine mögliche Rolle für diese Peptidase bei einer Reihe von Erkrankungsprozessen bei Menschen oder anderen Spezies nahe.
Demgemäß eignen sich die vorliegenden Verbindungen zur Prävention oder Behandlung der folgenden Erkrankungen, Störungen und Zustände.
Typ-II-Diabetes und verwandte Störungen: Es ist gut bekannt, dass die Inkretine GLP-1 und GIP rasch in vivo durch DP-IV deaktiviert werden. Untersuchungen an DP-IV^(–/–)-defizienten Mäusen und erste klinische Tests zeigen, dass die DP-IV-Inhibierung die Gleichgewichtskonzentrationen von GLP-1 und GIP erhöht, was zu einer verbesserten Glucosetoleranz führt. Durch die Analogie zu GLP-1 und GIP ist es wahrscheinlich, dass andere Peptide der Glucagonfamilie, die bei der Glucoseregulierung beteiligt sind, ebenfalls durch DP-IV deaktiviert werden (z. B. PACAP). Die Deaktivierung dieser Peptide durch DP-IV kann auch bei der Glucosehomöostase eine Rolle spielen. Die DP-IV-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung können daher bei der Behandlung von Typ-II-Diabetes und bei der Behandlung und, Prävention der zahlreichen Zustände, die Typ-2-Diabetes oftmals begleiten, einschließlich Syndrom X (auch bekannt als metabolisches Syndrom), reaktiver Hypoglykämie und diabetischer Dyslipidämie, geeignet sein. Fettleibigkeit, wie sie nachstehend erörtert wird, ist ein weiterer Zustand, der oft bei Typ-2-Diabetes zu finden ist, welcher auf die Behandlung mit den Verbindungen dieser Erfindung ansprechen kann.
Die folgenden Erkrankungen, Störungen und Zustände sind mit Typ-2-Diabetes verbunden und können daher durch Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung behandelt, gesteuert oder in manchen Fällen verhindert werden: (1) Hyperglykämie, (2) niedrige Glukosetoleranz, (3) Insulinresistenz, (4) Fettleibigkeit, (5) Lipidstörungen, (6) Dyslipidämie, (7) Hyperlipidämie, (8) Hypertriglyceridämie, (9) Hypercholesterinämie, (10) niedrige HDL-Spiegel, (11) hohe LDL-Spiegel, (12) Atherosklerose und deren Folgekrankheiten, (13) vaskuläre Restenose, (14) Colon irritabile, (15) entzündliche Darmerkrankung, einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, (16) andere Entzündungszustände, (17) Pankreatitis, (18) abdominale Fettleibigkeit, (19) neurodegenerative Erkrankung, (20) Retinopathie, (21) Nephropathie, (22) Neuropathie, (23) Syndrom X, (24) Eierstock-Hyperandrogenismus (polyzystisches Ovarialsyndrom) und andere Störungen, bei denen die Insulinresistenz eine Komponente ist. Bei Syndrom X, auch bekannt als metabolisches Syndrom, wird angenommen, dass Fettleibigkeit Insulinresistenz, Diabetes, Dyslipidämie, Hypertension und ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko fördert. Daher können DP-IV-Inhibitoren auch zur Behandlung von mit diesem Zustand verbundener Hypertension geeignet sein.
Fettleibigkeit: DP-IV-Inhibitoren können zur Behandlung von Fettleibigkeit geeignet sein. Dies basiert auf den beobachteten inhibitorischen Wirkungen von GLP-1 und GLP-2 auf die Nahrungsaufnahme und die Magenentleerung. Die exogene Verabreichung von GLP-1 bei Menschen verringert die Nahrungsaufnahme deutlich und verlangsamt die Magenentleerung (Am. J. Physiol. 277: R910–R916 (1999)). Die ICV-Verabreichung von GLP-1 bei Ratten und Mäusen hat ebenfalls deutliche Auswirkungen auf die Nahrungsaufnahme (Nature Medicine, 2: 1254–1258 (1996)). Diese Inhibierung der Nahrungsaufnahme wird bei GLP-1R^(–/–)-Mäusen nicht beobachtet, was zeigt, dass diese Wirkungen durch GLP-1-Rezeptoren im Gehirn vermittelt werden. Durch die Analogie zu GLP-1 ist es wahrscheinlich, dass GLP-2 ebenfalls durch DP-IV reguliert wird. Die ICV-Verabreichung von GLP-2-inhibiert ebenfalls die Nahrungsaufnahme, analog zu den bei GLP-1-beobachteten Wirkungen (Nature Medicine, 6, 802–807 (2000)). Darüber hinaus legen Untersuchungen mit DP-IV-defizienten Mäusen nahe, dass diese Tiere gegen durch Nahrungsaufnahme hervorgerufene Fettleibigkeit und eine assoziierte Pathologie (z. B. Hyperinsulinonämie) resistent sind.
Wachstumshormonmangel: Die DP-IV-Inhibierung kann zur Behandlung von Wachstumshormonmangel geeignet sein, basierend auf der Hypothese, dass wachstumshormonfreisetzender Faktor (GRF), ein Peptid, das die Freisetzung von Wachstumshormon aus dem Hypophysenvorderlappen stimuliert, durch das DP-IV-Enzym in vivo gespalten wird ( WO 00/56297 ). Die folgenden Daten liefern den Beweis, dass GRF ein endogenes Substrat ist: (1) GRF wird in vitro wirksam gespalten, um das inaktive Produkt GRF[3-44] zu erzeugen (BBA 1122: 147–153 (1992)); (2) GRF wird in Plasma rasch zu GRF[3-44] zersetzt, dies wird durch den DP-IV-Inhibitor Diprotin A verhindert, und (3) GRF[3-44] findet sich im Plasma eines mit menschlichem GRF transgenen Schweins (J. Clin. Invest. 83, 1533–1540 (1989)). Daher können DP-IV-Inhibitoren für das gleiche Spektrum an Indikationen geeignet sein, wie es im Falle von Wachstumshormonsekretagoga erwogen wurde.
Darmverletzung: Die Möglichkeit der Verwendung von DP-IV-Inhibitoren zur Behandlung von Darmverletzung legen die Ergebnisse von Untersuchungen nahe, die zeigen, dass Glucagon-like Peptid-2 (GLP-2), ein wahrscheinlich endogenes Substrat für DP-IV, trophische Wirkungen auf das Darmepithel aufweisen kann (Regulatory Peptides 90: 27–32 (2000)). Die Verabreichung von GLP-2 führt zu einer erhöhten Dünndarmmasse bei Nagern und schwächt die Darmverletzung bei Nagermodellen von Colitis und Enteritis ab.
Immunsuppression: Die DP-IV-Inhibierung kann zur Modulierung der Immunreaktion geeignet sein, basierend auf Untersuchungen, die das DP-IV-Enzym mit der T-Zellenaktivierung und der Chemokinverarbeitung in Zusammenhang bringen und auf eine Wirksamkeit von DP-IV-Inhibitoren in In-vivo-Krankheitsmodellen hinweisen. Es wurde gezeigt, dass DP-IV identisch mit CD26 ist, einem Zelloberflächenmarker für aktivierte Immunzellen. Die Expression von CD26 wird durch den Differenzierungs- und Aktivierungsstatus von Immunzellen reguliert. Es wird allgemein akzeptiert, dass CD26 als mitstimulierendes Molekül in In-vitro-Modellen für die T-Zellenaktivierung dient. Eine Reihe von Chemokinen enthalten Prolin in der vorletzten Position, vermutlich um sie vor einer Zersetzung durch nichtspezifische Aminopeptidasen zu schützen. Es wurde gezeigt, dass viele davon in vitro durch DP-IV verarbeitet werden. In mehreren Fällen (RANTES, LD78-beta, MDC, Eotaxin, SDF-1alpha) führt die Spaltung zu einer geänderten Aktivität bei Chemotaxis- und Signalwirkungstests. In manchen Fällen scheint auch die Rezeptorselektivität modifiziert zu sein (RANTES). Mehrere N-terminale trunkierte Formen von einer Reihe von Chemokinen wurden in In-vitro-Zellkultursystemen identifiziert, einschließlich der vorhergesagten Produkte der DP-IV-Hydrolyse.
DP-IV-Inhibitoren erwiesen sich als wirksame Immunsupressionsmittel bei Tiermodellen für Transplantation und Arthritis. Es wurde gezeigt, dass Prodipin (Pro-Pro-Diphenylphosphonat), ein irreversibler Inhibitor von DP-IV, die Überlebensdauer eines Herz-Allotransplantats in Ratten von 7 Tage auf 14 Tage verdoppelt (Transplantation, 63: 1495–1500 (1997)). DP-IV-Inhibitoren wurden bei durch Collagen und Alkyldiamin induzierter Arthritis bei Ratten getestet und wiesen eine statistisch bedeutende Linderung der Hinterpfotenschwellung bei diesem Modell auf [Int. J. Immunopharmacology, 19: 15–24 (1997) und Immunopharmacology, 40: 21–26 (1998)]. DP-IV wird von einer Reihe von Autoimmunerkrankungen, einschließlich rheumatoider Arthritis, multipler Sklerose, Basedow-Krankheit und Hashimoto-Thyroiditis, hochreguliert (Immunology Today, 20, 367–375 (1999)).
HIV-Infektion: Die DP-IV-Inhibierung kann zur Behandlung oder Prävention einer HIV-Infektion oder AIDS geeignet sein, da eine Reihe von Chemokinen, die einen HIV-Zelleintritt inhibieren, potentielle Substrate für DP-IV sind (Immunology Today, 20: 367–375 (1999)). Im Falle von SDF-1alpha verringert eine Spaltung die antivirale Aktivität (PNAS, 95: 6331–6336 (1998)). Somit wäre zu erwarten, dass die Stabilisierung von SDF-1alpha durch die DP-IV-Inhibierung die HIV-Ansteckungsfähigkeit verringern würde.
Hämatopoese: Die DP-IV-Inhibierung kann zur Behandlung oder Prävention von Hämatopoese geeignet sein, da DP-IV möglicherweise bei der Hämatopoese beteiligt ist. Ein DP-IV-Inhibitor, Val-Born-Pro, stimuliert die Hämatopoese bei einem Maus-Modell von cyclophosphamidinduzierter Neutropenie ( WO 99/56753 ).
Neuronale Störungen: Die DP-IV-Inhibierung kann zur Behandlung oder Prävention von verschiedenen neuronalen oder psychiatrischen Störungen geeignet sein, da eine Reihe von Peptiden, die bei einer Vielzahl von neuronalen Prozessen beteiligt sind, in vitro durch DP-IV gespalten wird. Ein DP-IV-Inhibitor kann daher einen therapeutischen Nutzen bei der Behandlung von neuronalen Störungen besitzen. Endomorphin-2, beta-Casomorphin und Substanz P erwiesen sich alle als In-vitro-Substrate für DP-IV. In allen Fällen ist die In-vitro-Spaltung hocheffizient mit k_kat/K_m ~ 10⁶ M^–1s^–1 oder höher. Bei einem Elektroschocksprung-Analgesietestmodell bei Ratten zeigte ein DP-IV-Inhibitor eine bedeutende Wirkung, die unabhängig von der Gegenwart von exogenem Endomorphin-2 war (Brain Research, 815: 278–286 (1999)).
Neuroprotektive und neuroregenerative Wirkungen von DP-IV-Inhibitoren zeigten sich auch durch die Fähigkeit des Inhibitors, motorische Neuronen vor exzitotoxischem Zelltod zu schützen, die striatale Innervation dopaminerger Neuronen bei gleichzeitiger Verabreichung mit MPTP zu schützen und die Wiedererlangung der Dichte der striatalen Innervation zu fördern, wenn er auf therapeutische Weise nach der MPTP-Behandlung verabreicht wird [siehe Yong-Q. Wu et al., Neuroprotective Effects of Inhibitors of Dipeptidyl Peptidase-IV In Vitro and In Vivo", Int. Conf. On Dipeptidyl Aminopeptidases: Basic Science and Clinical Applications, 26–29 September 2002 (Berlin, Deutschland)].
Tumorinvasion und Metastase: Die DP-IV-Inhibierung kann zur Behandlung oder Prävention von Tumorinvasion und Metastasen geeignet sein, da eine Erhöhung oder Verringerung der Expression von mehreren Ektopeptidasen, einschließlich DP-IV, während der Transformation von normalen Zellen in einen malignen Phänotyp beobachtet wurde (J. Exp. Med., 190: 301–305 (1999)). Die Hoch- oder Niederregulierung dieser Proteine scheint gewebe- und zelltypspezifisch zu sein. Zum Beispiel wurde eine erhöhte CD26/DP-IV-Expression bei T-Zellenlymphom, akuter lymphoblastischer T-Zellen-Leukämie, von Zellen herrührenden Schilddrüsenkarzinomen, Basalzellenkarzinomen und Brustkarzinomen beobachtet. Daher können DP-IV-Inhibitoren bei der Behandlung solcher Karzinome geeignet sein.
Benigne Prostatahypertrophie: Die DP-IV-Inhibierung kann zur Behandlung von benigner Prostatahypertrophie geeignet sein, da eine erhöhte DP-IV-Aktivität in Prostatagewebe von Patienten mit BPH festgestellt wurde (Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 30: 333–338 (1992)).
Spermienmotilität/Empfängnisverhütung beim Mann: Die DP-IV-Inhibierung kann zur Veränderung der Spermienmotilität und für die Empfängnisverhütung beim Mann geeignet sein, da in der Samenflüssigkeit Prostatosome, von der Prostata stammende Organelle, die für die Spermienmotilität wichtig sind, sehr hohe DP-IV-Wirkungsgrade besitzen (Euro. J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 30: 333–338 (1992)).
Gingivitis: Die DP-IV-Inhibierung kann zur Behandlung von Gingivitis geeignet sein, da eine DP-IV-Aktivität in Zahnfleischtaschenflüssigkeit gefunden wurde und bei einigen Untersuchungen mit der Schwere der periodontalen Erkrankung korrelierte (Arch. Oral Biol., 37: 167–173 (1992)).
Osteoporose: Die DP-IV-Inhibierung kann zur Behandlung oder Prävention von Osteoporose geeignet sein, da GIP-Rezeptoren in Osteoblasten vorliegen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich zur Behandlung oder Prävention von einem/einer oder mehreren der folgenden Zustände oder Erkrankungen: (1) Hyperglykämie, (2) niedrige Glukosetoleranz, (3) Insulinresistenz, (4) Fettleibigkeit, (5) Lipidstörungen, (6) Dyslipidämie, (7) Hyperlipidämie, (8) Hypertriglyceridämie, (9) Hypercholesterinämie, (10) niedrige HDL-Spiegel, (11) hohe LDL-Spiegel, (12) Atherosklerose und deren Folgekrankheiten, (13) vaskuläre Restenose, (14) Colon irritabile, (15) entzündliche Darmerkrankung, einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, (16) andere Entzündungszustände, (17) Pankreatitis, (18) abdominale Fettleibigkeit, (19) neurodegenerative Erkrankung, (20) Retinopathie, (21) Nephropathie, (22) Neuropathie, (23) Syndrom X, (24) Eierstock-Hyperandrogenismus (polyzystisches Ovarialsyndrom), (25) Typ-II-Diabetes, (26) Wachstumshormonmangel, (27) Neutropenie, (28) neuronale Störungen, (29) Tumormetastase, (30) benigne Prostatahypertrophie, (32) Gingivitis, (33) Hypertension, (34) Osteoporose und andere Zustände, die durch Inhibierung von DP-IV behandelt oder verhindert werden können.
Die vorliegenden Verbindungen eignen sich ferner zur Prävention oder Behandlung der oben genannten Erkrankungen, Störungen und Zustände in Kombination mit anderen Mitteln.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Kombination mit einem oder mehreren anderen Arzneistoffen bei der Behandlung, Prävention, Unterdrückung oder Linderung von Erkrankungen oder Zuständen, für die Verbindungen der Formel I oder die anderen Arzneistoffe geeignet sein können, verwendet werden, wenn die Kombination solcher Arzneistoffe sicherer oder wirksamer ist als jeder der Wirkstoffe für sich. Solche anderen Arzneistoffe können durch einen Weg und in einer Menge verabreicht werden, der/die üblicherweise dafür verwendet wird, gleichzeitig oder der Reihe nach mit einer Verbindung der Formel I. Wenn eine Verbindung der Formel I gleichzeitig mit einem oder mehreren anderen Arzneistoffen verwendet wird, ist eine pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosisform, die solche anderen Arzneistoffe und die Verbindung der Formel I enthält, bevorzugt. Die Kombinationstherapie kann jedoch auch Therapien beinhalten, bei denen die Verbindung der Formel I und ein oder mehrere andere Arzneistoffe in unterschiedlichen überlappenden Regimes verabreicht werden. Es ist auch vorgesehen, dass, wenn sie in Kombination mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen verwendet werden, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und die anderen Wirkstoffe in niedrigeren Dosen verwendet werden können, als wenn jede einzeln verwendet wird. Demgemäß sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung u. a. diejenigen, die ein oder mehrere andere Wirkstoffe zusätzlich zu einer Verbindung der Formel I enthalten.
Beispiele für andere Wirkstoffe, die in Kombination mit einer Verbindung der Formel I verabreicht werden können und entweder getrennt oder in der gleichen pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden, sind u. a.:

(a) andere Dipeptidylpeptidase-IV(DP-IV)-Inhibitoren,
(b) Insulinsensibilisatoren, einschließlich (i) PPARγ-Agonisten, wie z. B. Glitazone (z. B. Troglitazon, Pioglitazon, Englitazon, MCC-555, Rosiglitazon und dergleichen) und andere PPAR-Liganden, einschließlich dualen PPARα/γ-Agonisten, wie z. B. KRP-297, und PPARα-Agonisten, wie z. B. Fenofibrinsäurederivate (Gemfibrozil, Clofibrat, Fenofibrat und Bezafibrat) (ii) Biguanide, wie z. B. Metformin und Phenformin, und (iii) Proteintyrosinphosphatase-1B(PTP-1B)-Inhibitoren,
(c) Insulin oder Insulin-Mimetika,
(d) Sulfonylharnstoffe und andere Insulinsekretagoga, wie z. B. Tolbutamid, Glyburid, Glipizid, Glimepirid und Meglitinide, wie z. B. Repaglinid,
(e) α-Glucosidase-Inhibitoren (wie z. B. Acarbose und Miglitol),
(f) Glucagonrezeptorantagonisten, wie z. B. diejenigen, die in der WO 98/04528 , WO 99/01423 , WO 00/39088 und WO 00/69810 offenbart sind,
(g) GLP-1, GLP-1-Mimetika und GLP-1-Rezeptoragonisten, wie z. B. diejenigen, die in der WO 00/42026 und WO 00/59887 offenbart sind,
(h) GIP, GIP-Mimetika, wie z. B. diejenigen, die in der WO 00/58360 offenbart sind, und GIP-Rezeptoragonisten,
(i) PACAP, PACAP-Mimetika und PACAP-Rezeptoragonisten, wie z. B. diejenigen, die in der WO 01/23420 offenbart sind,
(j) Cholesterinsenkungsmittel, wie z. B. (i) HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren (Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Cerivastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Itavastatin und Rosuvastatin und andere Statine), (ii) Sequestriermittel (Cholestyramin, Colestipol und Dialkylaminoalkylderivate eines vernetzten Dextrans), (iii) Nicotinylalkohol, Nicotinsäure oder ein Salz davon, (iv) PPARα-Agonisten, wie z. B. Fenofibrinsäurederivate (Gemfibrozil, Clofibrat, Fenofibrat und Bezafibrat), (v) duale PPARα/γ-Agonisten, wie z. B. KRP-297, (vi) Cholesterinabsorptionsinhibitoren, wie zum Beispiel beta-Sitosterol und Ezetimib, (vii) Acyl-CoA-Cholesterinacyltransferaseinhibitoren, wie z. B. Avasimib, und (viii) Antioxidantien, wie z. B. Probucol,
(k) PPARδ-Agonisten, wie z. B. diejenigen, die in der WO 97/28149 offenbart sind,
(l) Verbindungen gegen Fettleibigkeit, wie z. B. Fenfluramin, Dexfenfluramin, Phentermin, Sibutramin, Orlistat, Neuropeptid-Y₁- oder -Y₅-Antagonisten, inverse CB1-Rezeptoragonisten und -antagonisten, β₃-adrenerge Rezeptoragonisten, Melanocortinrezeptoragonisten, insbesondere Melanocortin-4-Rezeptoragonisten, Ghrelin-Antagonisten und Antagonisten von Rezeptoren des Melaninkonzentrierenden Hormons (MCH),
(m) ein Ileum-Gallensäure-Transporter-Inhibitor,
(n) Mittel, die zur Verwendung bei Entzündungszuständen gedacht sind, wie z. B. Aspirin, nichtsteroidale Antiphlogistika, Glukokortikoide, Azulfidin und selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitoren,
(o) antihypertensive Mittel, wie z. B. ACE-Hemmer (Enalapril, Lisinopril, Captopril, Quinapril, Tandolapril), A-II-Rezeptorblocker (Losartan, Candesartan, Irbesartan, Valsartan, Telmisartan, Eprosartam), Betablocker und Calciumkanalblocker und
(p) Glukokinaseaktivatoren (GKAs).

Dipeptidylpeptidase-IV-Inhibitoren, die mit Verbindungen der Strukturformel I kombiniert werden können, sind u. a. diejenigen, die in der WO 03/004498 (16. Januar 2003), WO 03/004496 (16. Januar 2003); EP 1258476 (20. November 2002), WO 02/083128 (24. Oktober 2002), WO 02/062764 (15. August 2002), WO 03/000250 (3. Januar 2003), WO 03/002530 (9. Januar 2003), WO 03/002531 (9. Januar 2003), WO 03/002553 (9. Januar 2003), WO 03/002593 (9. Januar 2003), WO 03/000180 (3. Januar 2003) und WO 03/000181 (3. Januar 2003) offenbart sind. Spezielle DP-IV-Inhibitorverbindungen sind u. a. Isoleucinthiazolidid, NVP-DPP728, P32/98 und LAF 237.
Mittel gegen Fettleibigkeit, die mit Verbindungen der Strukturformel I kombiniert werden können, sind u. a. Fenfluramin, Dexfenfluramin, Phentermin, Sibutramin, Orlistat, Neuropeptid-Y₁- oder -Y₅-Antagonisten, Cannabinoid-CB1-Rezeptorantagonisten oder inverse Cannabinoid-CB1-Rezeptoragonisten, Melanocortin-Rezeptoragonisten, speziell Melanocortin-4-Rezeptoragonisten, Ghrelin-Antagonisten und Antagonisten von Rezeptoren des Melanin-konzentrierenden Hormons (MCH). Für einen Überblick über Mittel gegen Fettleibigkeit, die mit Verbindungen der Strukturformel I kombiniert werden können, siehe S. Chaki et al. "Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity", Expert Opin. Ther. Patents, 11: 1677–1692 (2001) und D. Spanswick und K. Lee, "Emerging antiobesity drugs", Expert Opin. Emerging Drugs, 8: 217–237 (2003).
Neuropeptid-Y5-Antagonisten, die mit Verbindungen der Strukturformel I kombiniert werden können, sind u. a. diejenigen, die in US-Patent Nr. 6335345 (1. Januar 2002) und WO 01/14376 (1. März 2001) offenbart sind, und spezielle Verbindungen, die als GW 59884A , GW 569180A , LY366377 und CGP-71683A gekennzeichnet sind.
Cannabinoid-CB1-Rezeptorantagonisten, die mit Verbindungen der Formel I kombiniert werden können, sind u. a. diejenigen, die in der PCT-Veröffentlichung WO 03/007887 , US-Patent Nr. 5624941 , wie z. B. Rimonabant, PCT-Veröffentlichung WO 02/076949 , wie z. B. SLV-319 , US-Patent Nr. 6028084 , PCT-Veröffentlichung WO 98/41519 , PCT-Veröffentlichung WO 00/10968 , PCT-Veröffentlichung WO 99/02499 , US-Patent Nr. 5532237 und US-Patent Nr. 5292736 offenbart sind.
Melanocortin-Rezeptoragonisten, die mit Verbindungen der Strukturformel I kombiniert werden können, sind u. a. diejenigen, die in der WO 03/009847 (6. Februar 2003), WO 02/068388 (6. September 2002), WO 99//64002 (16. Dezember 1999), WO 00/74679 (14. Dezember 2000), WO 01/70708 (27. September 2001) und WO 01/70337 (27. September 2001) offenbart sind, sowie diejenigen, die in J.D. Speake et al., "Recent advances in the development of melanocortin-4 receptor agonists", Expert Opin. ther. Patents, 12: 1631–1638 (2002) offenbart sind.
Der mögliche Nutzen von sicheren und wirksamen Aktivatoren von Glukokinase (GKAs) zur Behandlung von Diabetes ist bei J. Grimsby et al., "Allosteric Activators of Glucokinase: Potential Role in Diabetes Therapy", Science, 301: 370–373 (2003) erörtert.
Die obigen Kombinationen umfassen Kombinationen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung nicht nur mit einer anderen Wirkverbindung, sondern auch mit zwei oder mehreren anderen Wirkverbindungen. Beispiele sind u. a. Kombinationen aus Verbindungen mit der Formel I mit zwei oder mehreren Wirkverbindungen, ausgewählt aus Biguaniden, Sulfonylharnstoffen, HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren, PPAR-Agonisten, PTP-1B-Inhibitoren, anderen DP-IV-Inhibitoren und Mitteln gegen Fettleibigkeit.
Ähnlich können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit anderen Arzneistoffen verwendet werden, die bei der Behandlung/Prävention/Unterdrückung oder Linderung der Erkrankungen oder Zustände, für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung geeignet sind, verwendet werden. Solche anderen Arzneistoffe können durch einen Weg und in einer Menge verabreicht werden, der/die üblicherweise dafür verwendet wird, gleichzeitig oder der Reihe nach mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung. Wenn eine Verbindung der vorliegenden Erfindung gleichzeitig mit einem oder mehreren anderen Arzneistoffen verwendet wird, ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die solche anderen Arzneistoffe zusätzlich zu der Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält, bevorzugt. Demgemäß sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung u. a. diejenigen, die auch ein oder mehrere andere Wirkstoffe zusätzlich zu einer Verbindung der vorliegenden Erfindung enthalten.
Das Gewichtsverhältnis der Verbindung der vorliegenden Erfindung zum zweiten Wirkstoff kann variiert werden und wird von der wirksamen Dosis eines jeden Wirkstoffs abhängen. Allgemein wird von jedem eine wirksame Dosis verwendet werden. Wenn zum Beispiel eine Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem weiteren Mittel kombiniert wird, wird das Gewichtsverhältnis der Verbindung der vorliegenden Erfindung zu dem anderen Mittel im Allgemeinen von etwa 1000:1 bis etwa 1:1000, vorzugsweise von etwa 200:1 bis etwa 1:200, reichen. Kombinationen aus einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und anderen Wirkstoffen werden im Allgemeinen ebenfalls innerhalb des oben genannten Bereichs liegen, in jeden Fall sollte jedoch eine wirksame Dosis eines jeden Wirkstoffs verwendet werden.
Bei solchen Kombinationen können die Verbindung der vorliegenden Erfindung und andere Wirkstoffe getrennt oder gemeinsam verabreicht werden. Ferner kann die Verabreichung von einem Element vor, gleichzeitig mit oder nach der Verabreichung des/der anderen Mittel erfolgen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch orale, parenterale (z. B. intramuskuläre, intraperitoneale, intravenöse, ICV, intrazisternale Injektion oder Infusion, subkutane Injektion oder Implantierung), durch ein Inhalationsspray, nasale, vaginale, rektale, sublinguale oder topische Verabreichungswege verabreicht werden und können alleine oder zusammen in geeigneten Dosiseinheitsformulierungen, die herkömmliche nichttoxische pharmazeutisch annehmbare Träger, Hilfsstoffe und Vehikel enthalten, die sich für den jeweiligen Verabreichungsweg eignen, formuliert werden. Zusätzlich zur Behandlung von warmblütigen Tieren, wie z. B. Mäusen, Ratten, Pferden, Rindern, Schafen, Hunden, Katzen, Affen usw., sind die Verbindungen der Erfindung zur Verwendung beim Menschen wirksam.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung können zweckmäßigerweise in Einheitsdosisform dargereicht werden und können durch irgendeines der im Stand der pharmazeutischen Technik gut bekannten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren umfassen den Schritt des Zusammenbringens des Wirkstoffs mit dem Träger, der ein oder mehrere Hilfsstoffe enthält. Im Allgemeinen werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen durch gleichförmiges und inniges Zusammenbringen des Wirkstoffs mit einem flüssigen Träger oder einem feinteiligen festen Träger oder mit beiden und, falls notwendig, anschließendes Formen des Produkts in die erwünschte Formulierung hergestellt. In der pharmazeutischen Zusammensetzung ist die Wirkverbindung in einer ausreichenden Menge enthalten, um beim Verlauf oder beim Zustand der Krankheit die erwünschte Wirkung zu erzeugen. So wie hierin verwendet, soll die Bezeichnung "Zusammensetzung" ein Produkt umfassen, das die angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengen enthält, sowie jedes beliebige andere Produkt, das direkt oder indirekt aus der Kombination der angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengen entsteht.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die den Wirkstoff enthalten, können in einer zur oralen Verwendung geeigneten Form vorliegen, zum Beispiel als Tabletten, Pastillen, Arzneimittelplätzchen, wässrige oder Ölsuspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, Hart- oder Weichkapseln oder Sirupe oder Elixiere. Zusammensetzungen, die zur oralen Verwendung gedacht sind, können gemäß einem beliebigen im Stand der Technik bekannten Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen hergestellt werden, und solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Süßstoffen, Aromastoffen, Farbmitteln und Konservierungsstoffen, um pharmazeutisch geschmackvolle und wohlschmeckende Präparate zu ergeben. Tabletten enthalten den Wirkstoff in einer Mischung mit nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen, die zur Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Hilfsstoffe können zum Beispiel inerte Verdünnungsmittel, wie z. B. Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat, Granulier- und Sprengmittel, zum Beispiel Maisstärke oder Alginsäure, Bindemittel, zum Beispiel Stärke, Gelatine oder Akaziengummi, und Gleitmittel, zum Beispiel Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk, sein. Die Tabletten können überzugsfrei oder durch bekannte Verfahren überzogen sein, um die Auflösung und Absorption im Magendarmtrakt zu verzögern und dadurch über einen längeren Zeitraum eine verzögerte Wirkung zu ergeben. Zum Beispiel kann ein Zeitverzbgerungsmaterial, wie z. B. Glycerinmonostearat oder Glycerindistearat, verwendet werden. Sie können auch durch die in den US-Patenten 4256108 , 4166452 und 4265874 beschriebenen Verfahren überzogen werden, um osmotische therapeutische Tabletten zur gesteuerten Freisetzung zu bilden.
Formulierungen zur oralen Verwendung können auch als Hartgelatinekapseln, worin der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, zum Beispiel Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, vermischt ist, oder als Weichgelatinekapseln, worin der Wirkstoff mit Wasser oder einem Ölmedium, zum Beispiel Erdnussöl, Flüssigparaffin oder Olivenöl, vermischt ist, vorgelegt werden.
Wässrige Suspensionen enthalten die Wirkstoffe in einer Mischung mit Hilfsstoffen, die zur Herstellung von wässrigen Suspensionen geeignet sind. Solche Hilfsstoffe sind Suspensionsmittel, zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Akaziengummi; Dispersions- oder Benetzungsmittel können ein natürlich vorkommendes Phosphatid, zum Beispiel Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, zum Beispiel Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, zum Beispiel Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, erhalten aus Fettsäuren und einem Hexitol, wie z. B. Polyoxyethylensorbitolmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, erhalten aus Fettsäuren und Hexitolanhydriden, zum Beispiel Polyethylensorbitanmonooleat, sein. Die wässrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsstoffe, zum Beispiel Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, ein oder mehrere Farbmittel, ein oder mehrere Aromastoffe und ein oder mehrere Süßstoffe, wie z. B. Saccharose oder Saccharin, enthalten.
Ölige Suspensionen können durch Suspendieren des Wirkstoffs in einem Pflanzenöl, zum Beispiel Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnussöl, oder in Mineralöl, wie z. B. Flüssigparaffin, formuliert werden. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, zum Beispiel Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßstoffe, wie sie z. B. oben genannt wurden, und Aromastoffe können zugegeben werden, um ein wohlschmeckendes Oralpräparat zu ergeben. Diese Zusammensetzungen können durch die Zugabe eines Antioxidationsmittels, wie z. B. Ascorbinsäure, konserviert werden.
Dispergierbare Pulver und Granulate, die zur Herstellung einer wässrigen Suspension durch Zugabe von Wasser geeignet sind, stellen den Wirkstoff in einer Mischung mit einem Dispersions- oder Benetzungsmittel, Suspensionsmittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln zur Verfügung. Beispiele für geeignete Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel sind diejenigen, die bereits oben genannt wurden. Zusätzliche Hilfsstoffe, zum Beispiel Süß-, Aroma- und Farbstoffe, können ebenfalls vorhanden sein.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl, zum Beispiel Olivenöl oder Arachisöl, oder ein Mineralöl, zum Beispiel Flüssigparaffin, oder Mischungen aus diesen sein. Geeignete Emulgatoren können natürlich vorkommende Gummen, zum Beispiel Akaziengummi oder Tragantgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, zum Beispiel Sojabohnen, Lecithin, und Ester oder Teilester, erhalten aus Fettsäuren und Hexitolanhydriden, zum Beispiel Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der Teilester mit Ethylenoxid, zum Beispiel Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können auch Süß- und Aromastoffe enthalten.
Sirupe und Elixiere können mit Süßstoffen, zum Beispiel Glycerin, Propylenglycol, Sorbit oder Saccharose, formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein Demulzens, ein Konservierungsmittel und Aroma- und Farbstoffe enthalten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in der Form einer sterilen injizierbaren wässrigen oder öligen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann gemäß dem bekannten Stand der Technik unter Verwendung derjenigen geeigneten Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel, die oben genannt wurden, formuliert werden. Das sterile injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen, parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, zum Beispiel eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den annehmbaren Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile nichtflüssige Öle herkömmlicherweise als ein Lösungsmittel oder Suspensionsmedium verwendet. Für diesen Zweck kann jedes beliebige milde nichtflüssige Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- und Diglyceride. Zusätzlich finden Fettsäuren, wie z. B. Ölsäure, Verwendung bei der Herstellung injizierbarer Präparate.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in der Form von Zäpfchen zur rektalen Verabreichung des Arzneistoffes verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Vermischen des Arzneistoffes mit einem geeigneten nichtreizenden Hilfsstoff, der bei normalen Temperaturen fest ist, bei der Rektaltemperatur jedoch flüssig ist und deshalb im Rektum schmelzen wird und den Arzneistoff freisetzt, hergestellt werden. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglycole.
Zur topischen Verwendung werden Cremes, Salben, Gele, Lösungen oder Suspensionen usw. verwendet, welche die Verbindung der vorliegenden Erfindung enthalten. (Für die Zwecke dieser Anmeldung soll die topische Anwendung Mundwaschungen und Gurgelanwendungen beinhalten.) Die pharmazeutische Zusammensetzung und das Verfahren der vorliegenden Erfindung können ferner, wie hierin angegeben, andere therapeutisch wirksame Verbindungen enthalten, die üblicherweise bei der Behandlung der oben genannten pathologischen Zustände angewandt werden.
Bei der Behandlung oder Prävention von Zuständen, bei denen die Inhibierung der Dipeptidylpeptidase-IV-Enzymaktivität erforderlich ist, wird eine geeignete Dosismenge im Allgemeinen etwa 0,01 bis 500 mg pro kg Patientenkörpergewicht pro Tag betragen, und sie kann in Einzel- oder Mehrfachdosen verabreicht werden. Vorzugsweise wird die Dosismenge etwa 0,1 bis etwa 250 mg/kg pro Tag, besonders bevorzugt etwa 0,5 bis etwa 100 mg/kg pro Tag betragen. Eine geeignete Dosismenge kann auch 0,01 bis 250 mg/kg pro Tag, etwa 0,05 bis 100 mg/kg pro Tag oder etwa 0,1 bis 50 mg/kg pro Tag sein. Innerhalb dieses Bereichs kann die Dosis 0,05 bis 0,5, 0,5 bis 5 oder 5 bis 50 mg/kg pro Tag betragen. Zur oralen Verabreichung können die Zusammensetzungen vorzugsweise in Form von Tabletten bereitgestellt werden, die 1,0 bis 1000 mg des Wirkstoffs enthalten, insbesondere 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 und 1000,0 mg des Wirkstoffs, zur symptomatischen Einstellung der Dosis auf den zu behandelnden Patienten. Die Verbindungen können in einem Regime mit 1 bis 4 Verabreichungen pro Tag, vorzugsweise ein- oder zweimal pro Tag, verabreicht werden.
Wenn Diabetes mellitus und/oder Hyperglykämie oder Hypertriglyceridämie oder andere Erkrankungen, für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung empfehlenswert sind, behandelt oder verhindert werden/wird, werden zufriedenstellende Ergebnisse im Allgemeinen erhalten, wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer Tagesdosis von etwa 0,1 mg bis etwa 100 mg pro Kilogramm Tierkörpergewicht vorzugsweise als einzelne Tagesdosis oder in Teildosen zwei bis sechs Mal am Tag oder in einer Form mit verzögerter Freisetzung verabreicht werden. Für die meisten großen Säuger beträgt die Gesamttagesdosis etwa 1,0 mg bis etwa 1000 mg, vorzugsweise etwa 1 mg bis etwa 50 mg. Im Falle eines 70-kg-Erwachsenen wird die Gesamttagesdosis im Allgemeinen etwa 7 mg bis etwa 350 mg betragen. Dieses Dosisregime kann angepasst werden, um die optimale therapeutische Reaktion zu erhalten.
Man wird jedoch erkennen, dass die spezielle Dosiskonzentration und Dosierungshäufigkeit für jeden einzelnen Patienten variiert werden kann und von einer Reihe von Faktoren abhängen wird, einschließlich der Wirkung der speziellen eingesetzten Verbindung, der Stoffwechselstabilität und der Wirkungsdauer dieser Verbindung, dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Ernährung, dem Verabreichungsweg und der Verabreichungszeit, der Ausscheidungsrate, der Arzneistoffkombination, der Schwere des speziellen Zustandes und dem Wirt, der sich einer Therapie unterzieht
Mehrere Verfahren zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung sind in den folgenden Schemata und Beispielen veranschaulicht. Ausgangsmaterialien werden gemäß im Stand der Technik bekannten Verfahren oder wie hierin veranschaulicht hergestellt.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können aus beta-Aminosäure-Zwischenprodukten, wie z. B. denjenigen der Formel II, und substituierten Hexahydrodiazepinon-Zwischenprodukten, wie z. B. denjenigen der Formel III, unter Verwendung von Standard-Peptidkupplungsbedingungen, gefolgt von dem Entfernen der Schutzgruppe, hergestellt werden. Die Herstellung dieser Zwischenprodukte ist in den folgenden Schemata beschrieben.
wobei Ar, R¹, R⁴, R⁵, R⁸ und R⁹ wie oben definiert sind und P eine geeignete Stickstoff-Schutzgruppe ist, wie z. B. tert-Butoxycarbonyl (BOC), Benzyloxycarbonyl (Cbz) oder 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc).
SCHEMA 1
Die Verbindungen der Formel II sind im Handel erhältlich, in der Literatur bekannt oder können durch eine Reihe von den Fachleuten bekannten Verfahren bequem hergestellt werden. Ein üblicher Weg ist in Schema 1 veranschaulicht. Die geschützte alpha-Aminosäure 1, die im Handel erhältlich sein kann oder leicht aus der entsprechenden Aminosäure durch Schutz zum Beispiel unter Verwendung von Di-tert.-butyldicarbonat (wenn P = BOC), Carbobenzyloxychlorid (wenn P = Cbz) oder N-(9-Fluorenylmethoxycarbonyloxy)succinimid (wenn P = Fmoc) hergestellt werden kann, wird mit Isobutylchlorformiat und einer Base, wie z. B. Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin, gefolgt von Diazomethan, behandelt. Das resultierende Diazoketon wird dann mit Silberbenzoat in einem Lösungsmittel, wie z. B. Methanol oder wässrigem Dioxan, behandelt und kann durch das Verfahren von Sewald et al., Synthesis, 837 (1997) Ultraschall ausgesetzt werden, um die beta-Aminosäure II zu ergeben. Wie die Fachleute erkennen werden, können zur Herstellung von enantiomerenreinen beta-Aminosäuren II enantiomerenreine alpha-Aminosäuren 1 verwendet werden. Alternative Wege zu den geschützten beta-Aminosäure-Zwischenprodukten II sind in den folgenden Übersichtsartikeln zu finden: E. Juaristi, Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids, Hrsg., Wiley-VCH, New York: 1997, Juaristi et al., Aldrichimica Acta, 27: 3 (1994), und Cole et al., Tetrahedron, 32,: 9517 (1994).
SCHEMA 2
Verbindungen der Formel III sind im Handel erhältlich, in der Literatur bekannt oder können bequem durch eine Reihe von den Fachleuten bekannten Verfahren hergestellt werden. Ein zweckmäßiges Verfahren, bei dem R¹ Wasserstoff ist, ist in Schema 2 gezeigt. Aminoester 2, der zweckmäßigerweise als dessen Hydrochloridsalz verwendet wird, wird mit Acrylonitril 3 kondensiert und die Aminogruppe des gebildeten Produkts zum Beispiel als dessen tert.-Butoxylcarbonyl(Boc)-Derivat geschützt, um 4 zu ergeben, welches zum primären Amin 5 reduziert wird. Die Cyclisierung von 5 zum N-geschützten Hexahydrodiazepinon 7 kann durch Verwendung von Trimethylaluminium erfolgen. Alternativ kann der Aminoester 5 zur Säure 6 hydrolysiert und durch Verwendung von Aminosäure-Kupplungsreagenzien, wie z. B. EDC, cyclisiert werden, um Zwischenprodukt 7 zu ergeben. Die Entfernung der Schutzgruppe, zum Beispiel im Falle von Boc durch Behandlung mit Säure, wie z. B. Chlorwasserstoff in Dioxan oder Trifluoressigsäure in Dichlormethan, ergibt Zwischenprodukt IIIa.
SCHEMA 3
Ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Hexahydrodiazepinon IIIb (worin R⁵, R⁸ und R⁹ Wasserstoff sind) ist in Schema 3 gezeigt. α-Ketosäuren 8, wie z. B. Pyruvinsäure, können mit einem Aminopropionitril 9 kondensiert werden, um die Cyanoethyloxopropanamide 10 zu ergeben, welche mit einem Reduktionsmittel, wie z. B. Platinoxid und Wasserstoff, reduktiv zum Hexahydrodiazepinon IIIb cyclisiert werden können.
SCHEMA 4
Hexahydrodiazepinon-Zwischenprodukte III und Zwischenprodukte für deren Synthese können auf verschiedene Weise modifiziert werden. Zum Beispiel kann der Amid-Stickstoff von Zwischenprodukt 7, hergestellt wie in Schema 2 skizziert, durch Deprotonierung mit einer Base, wie z. B. Natriumhydrid, gefolgt von der Behandlung mit einem Alkylhalogenid wie in Schema 4 gezeigt alkyliert werden. Die Entfernung der Schutzgruppe vom resultierenden Zwischenprodukt 11 ergibt Zwischenprodukt III.
SCHEMA 5
Ein weiteres solches Beispiel ist in Schema 5 veranschaulicht. Das geschützte Hexahydrodiazepinon 12, das wie für Zwischenprodukt 11 in Schema 4, worin R⁴ und R⁸ Wasserstoff sind, beschrieben oder durch Schutz des Zwischenprodukts IIIa von Schema 3, worin R⁵ Wasserstoff ist, hergestellt werden kann, kann durch Verwendung von Basen, wie z. B. LDA, gefolgt von der Behandlung mit verschiedenen Alkylhalogeniden alkyliert werden. Das Verfahren kann wiederholt werden, um eine zweite Alkylgruppe, R⁸, einzuführen. Die Entfernung der Schutzgruppe ergibt Zwischenprodukt III.
SCHEMA 6
Die Zwischenprodukte II und III werden unter Standard-Peptidkupplungsbedingungen zum Beispiel durch Verwendung von 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid und 1-Hydroxybenzotriazol (EDC/HOBT) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat und 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (HATU/HOAT) in einem Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid (DMF) oder Dichlormethan, 3 bis 48 Stunden bei Umgebungstemperatur gekuppelt, um Zwischenprodukt 13 zu ergeben, wie es in Schema 6 gezeigt ist. In einigen Fällen kann Zwischenprodukt III ein Salz sein, wie z. B. ein Hydrochlorid- oder Trifluoressigsäuresalz, und in diesen Fällen ist es zweckmäßig, eine Base zu der Kupplungsreaktion zuzugeben, im Allgemeinen N,N-Diisopropylethylamin. Die Schutzgruppe wird dann zum Beispiel mit Trifluoressigsäure oder methanolischem Chlorwasserstoff im Falle von Boc entfernt, um das erwünschte Amin I zu ergeben. Falls notwendig, wird das Produkt durch Umkristallisation, Verreiben, präparative Dünnschichtchromatographie, Flashchromatographie auf Kieselgel, wie z. B. mit einer Biotage^®-Apparatur, oder HPLC gereinigt. Durch HPLC gereinigte Verbindungen können als das entsprechende Salz isoliert werden. Die Reinigung der Zwischenprodukte erfolgt auf gleiche Weise.
In manchen Fällen kann/können das/die wie in den obigen Schemata beschrieben hergestellte(n) Produkt I oder Synthesezwischenprodukte zum Beispiel durch Manipulation von Substituenten an Ar, R¹, R⁴ oder R⁵ weiter modifiziert werden. Diese Manipulationen können, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Reduktions-, Oxidations-, Alkylierungs-, Acylierungs- und Hydrolysereaktionen sein, die den Fachleuten allgemein bekannt sind.
In manchen Fällen kann die Reihenfolge der Durchführung der obigen Reaktionsschemata variiert werden, um die Reaktion zu erleichtern oder unerwünschte Reaktionsprodukte zu vermeiden. Die folgenden Beispiele werden zum besseren Verständnis der Erfindung angegeben.
ZWISCHENPRODUKT 1
(3R)-3-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-4-(2,5-difluorphenyl)butansäure
Schritt A: (R,S)-N-(tert.-Butoxycarbonyl)-2,5-difluorphenylalanin
Zu einer Lösung von 0,5 g (2,49 mmol) 2,5-Difluor-DL-phenylalanin in 5 ml tert.-Butanol wurden der Reihe nach 1,5 ml 2 N wässrige Natriumhydroxidlösung und 543 mg Di-tert-butyldicarbonat zugegeben. Die Reaktion wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde der Reihe nach mit 1 N Salzsäure und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, 97:2:1 Dichlormethan:Methanol:Essigsäure) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
MS 302 (M+1).
Schritt B: (R,S)-3-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-1-diazo-4-(2,5-difluorphenyl)butan-2-on
Zu einer Lösung von 2,23 g (7,4 mmol) (R,S)-N-(tert.-Butoxycarbonyl)-2,5-difluorphenylalanin in 100 ml Diethylether bei 0°C wurden der Reihe nach 1,37 ml (8,1 mmol) Triethylamin und 0,931 ml (7,5 mmol) Isobutylchlorformiat zugegeben und die Reaktion 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wurde eine gekühlte etherische Lösung von Diazomethan zugegeben, bis die Gelbfärbung bestehen blieb, und das Rühren wurde weitere 16 Stunden fortgesetzt. Das überschüssige Diazomethan wurde durch tropfenweise Zugabe von Essigsäure gequencht und die Reaktion mit Ethylacetat verdünnt und der Reihe nach mit 5%iger Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Kieselgel, 4:1 Hexan:Ethylacetat) ergab das Diazoketon.
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7,03-6,95 (m, 1H), 6,95-6,88 (m, 2H), 5,43 (br. s, 1H), 5,18 (br. s, 1H), 4,45 (br. s, 1H), 3,19-3,12 (m, 1H), 2,97-2,80 (m, 1H), 1,38 (s, 9H).
Schritt C: (3R)-3-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-4-(2,5-difluorphenyl)butansäure
Zu einer Lösung von 2,14 g (6,58 mmol) (R,S)-3-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-1-diazo-4-(2,5-difluorphenyl)butan-2-on, gelöst in 100 ml Methanol bei –30°C, wurden der Reihe nach 3,3 ml (19 mmol) Diisopropylethylamin und 302 mg (1,32 mmol) Silberbenzoat zugegeben. Die Reaktion wurde 90 Minuten gerührt, bevor sie mit Ethylacetat verdünnt und der Reihe nach mit 2 N Salzsäure, gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen wurde. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt, und die Enantiomere wurden durch präparative chirale HPLC (Chiralpak-AD-Säule, 5% Ethanol in Hexanen) getrennt, um 550 mg des erwünschten (R)-Enantiomers zu ergeben, welches zuerst eluierte. Dieses Material wurde in 50 ml einer Mischung aus Tetrahydrofuran:Methanol:1 N wässrigem Lithiumhydroxid (3:1:1) gelöst und 4 Stunden bei 50°C gerührt. Die Reaktion wurde abgekühlt, mit 5%iger verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung als einen weißen schaumigen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7,21 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,10 (br. s, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,38 (s, 9H).
ZWISCHENPRODUKT 2
(3R)-3-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-4-[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]butansäure
Schritt A: (2R,5S)-2,5,Dihydro-3,6-dimethoxy-2-(2'-fluor-4'-(trifluormethyl)benzyn-5-isopropylpyrazin
Zu einer Lösung von 3,32 g (18 mmol) im Handel erhältlichem (2S)-2,5-Dihydro-3,6-dimethoxy-2-isopropylpyrazin in 100 ml Tetrahydrofuran bei –70°C wurden 12 ml (19 mmol) einer 1,6 M Lösung von Butyllithium in Hexanen zugegeben. Nach 20-minütigem Rühren bei dieser Temperatur wurden 5 g (19,5 mmol) 2-Fluor-4-trifluormethylbenzylbromid in 20 ml Tetrahydrofuran zugegeben und das Rühren 3 Stunden fortgesetzt, bevor die Reaktion auf Umgebungstemperatur erwärmt wurde. Die Reaktion wurde mit Wasser gequencht, im Vakuum eingeengt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Kieselgel, 0–5% Ethylacetat in Hexanen) ergab die Titelverbindung.
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7,33-7,25 (m, 3H), 4,35-4,31 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,60 (t, 1H, J = 3,4 Hz), 3,33 (dd, 1H, J = 4,6, 13,5 Hz), 3,03 (dd, 1H, J = 7, 13,5 Hz), 2,25-2,15 (m, 1H), 1,0 (d, 3H, J = 7 Hz), 0,66 (d, 3H, J = 7 Hz).
Schritt B: (R)-N-(tert.-Butoxycarbonyl)-2-fluor-4-trifluormethylphenylalaninmethylester
Zu einer Lösung von 5,5 g (15 mmol) (2R,5S)-2,5-Dihydro-3,6-dimethoxy-2-(2'-fluor-4'-(trifluormethyl)benzyl)-5-isopropylpyrazin in 50 ml einer Mischung aus Acetonitril:Dichlormethan (10:1) wurden 80 ml 1 N wässrige Trifluoressigsäure zugegeben. Die Reaktion wurde 6 Stunden gerührt und die organischen Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Natriumcarbonat wurde zugegeben, bis die Lösung basisch war (> pH 8), und anschließend wurde die Reaktion mit 100 ml Tetrahydrofuran und 10 g (46 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat versetzt. Die resultierende Aufschlämmung wurde 16 Stunden gerührt, im Vakuum eingeengt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Kieselgel, 20% Ethylacetat in Hexanen) ergab die Titelverbindung. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7,38-7,28 (m, 3H), 5,10 (br. d, 1H), 4,65-3,98 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,32-3,25 (m, 1H), 3,13-3,05 (m, 1H), 1,40 (s, 9H).
Schritt C: (R)-N-(tert.-Butoxycarbonyl)-2-fluor-4-trifluormethyl)phenylalanin
Eine Lösung von 5,1 g (14 mmol) (R,S)-N-(tert.-Butoxycarbonyl)-2-fluor-4-trifluormethyl)phenylalaninmethylester in 350 ml einer Mischung aus Tetrahydrofuran:Methanol:1 N Lithiumhydroxid (3:1:1) wurde 4 Stunden bei 50°C gerührt. Die Reaktion wurde abgekühlt, mit 5% Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7,45-7,38 (m, 3H), 4,44-4,40 (m, 1H), 3,38-3,33 (m, 1H), 2,98 (dd, 1H, J = 9,6, 13,5 Hz), 1,44 (s, 9H).
Schritt D: (3R)-3-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-4-[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]butansäure
Zu einer Lösung von 3,4 g (9,7 mmol) des Produkts von Schritt C in 60 ml Tetrahydrofuran bei 0°C wurden der Reihe nach 2,3 ml (13 mmol) Diisopropylethylamin und 1,7 ml (13 mmol) Isobutylchlorformiat zugegeben und die Reaktion bei dieser Temperatur 30 Minuten gerührt. Eine abgekühlte etherische Diazomethanlösung wurde anschließend zugegeben, bis die Gelbfärbung bestehen blieb, und das Rühren wurde weitere 16 Stunden fortgesetzt. Das überschüssige Diazomethan wurde durch tropfenweise Zugabe von Essigsäure gequencht und die Reaktion mit Ethylacetat verdünnt und der Reihe nach mit 5%iger Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Kieselgel, 9:1 Hexan:Ethylacetat) ergab 0,5 g Diazoketon. Zu einer Lösung von 0,5 g (1,33 mmol) des Diazoketons, gelöst in 100 ml Methanol, bei 0°C wurden der Reihe nach 0,7 ml (4 mmol) Diisopropylethylamin und 32 mg (0,13 mmol) Silberbenzoat zugegeben. Die Reaktion wurde 2 Stunden gerührt, bevor sie mit Ethylacetat verdünnt und der Reihe nach mit 2 N Salzsäure, gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen wurde. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und in 50 ml einer Mischung aus Tetrahydrofuran:Methanol:1 N wässrigem Lithiumhydroxid (3:1:1) gelöst und 3 Stunden bei 50°C gerührt. Die Reaktion wurde abgekühlt, mit 5%iger Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung als einen weißen schaumigen Feststoff zu ergeben.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD): δ 7,47-7,33 (m, 3H), 4,88 (br. s, 1H), 4,26-3,98 (m, 1H), 3,06-3,01 (m, 1H), 2,83-2,77 (m, 1H), 2,58-2,50 (m, 2H), 1,29 (s, 9H).
ZWISCHENPRODUKT 3
(3R)-3-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-4-(2,4,5-trifluorphenyl)butansäure
Schritt A: (2S,5R)-2,5-Dihydro-3,6-dimethoxy-2-isopropyl-5-(2',4',5'-trifluorbenzyl)pyrazin
Die Titelverbindung (3,81 g) wurde aus 3,42 g (18,5 mmol) (2S)-2,5-Dihydro-3,6-dimethoxy-2-isopropylpyrazin und 5 g (22,3 mmol) 2,4,5-Trifluorbenzylbromid durch Anwendung des für Zwischenprodukt 2, Schritt A, beschriebenen Verfahrens hergestellt.
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7,01 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,78 (m, 3H), 3,64 (m, 3H), 3,61 (m, 1H), 3,20 (in, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 0,99 (d, 3H, J = 8 Hz), 0,62 (d, 3H, J = 8 Hz).
Schritt B: (R)-N-(tert.-Butoxycarbonyl)-2,4,5-trifluorphenylalaninmethylester
Zu einer Lösung von 3,81 g (11,6 mmol) (2S,5R)-2,5-Dihydro-3,6-dimethoxy-2-isopropyl-5-(2',4',5'-trifluorbenzyl)pyrazin in 20 ml Acetonitril wurden 20 ml 2 N Salzsäure zugegeben. Die Reaktion wurde 72 Stunden gerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 30 ml Dichlormethan gelöst und mit 10 ml (72 mmol) Triethylamin und 9,68 g (44,8 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat versetzt. Die Reaktion wurde 16 Stunden gerührt, mit Ethylacetat verdünnt und der Reihe nach mit 1 N Salzsäure und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und durch Flashchromatographie (Kieselgel, 9:1 Hexane:Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 6,99 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 3,78 (m, 3H), 3,19 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 1,41 (s, 9H).
Schritt C: (R)-N-(tert.-Butoxycarbonyl)-2,4,5-trifluorphenylalanin
Die Titelverbindung (2,01 g) wurde aus 2,41 g (7,5 mol) (R)-N-(tert.-Butoxycarbonyl)-2,4,5-trifluorphenylalaninmethylester durch Anwendung des für Zwischenprodukt 2, Schritt C, beschriebenen Verfahrens hergestellt.
LC-MS 220,9 (M+1 – BOC).
Schritt D: (3R)-3-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-4-(2,4,5-trifluorphenyl)butansäure
Zu einer Lösung von 0,37 g (1,16 mmol) (R)-N-(1,1-Dimethylethoxycarbonyl)-2,4,5-trifluorphenylalanin in 10 ml Diethylether bei –20°C wurden der Reihe nach 0,193 ml (1,3 mmol) Triethylamin und 0,18 ml (1,3 mmol) Isobutylchlorformiat zugegeben, und die Reaktion wurde bei dieser Temperatur 15 Minuten gerührt. Anschließend wurde eine gekühlte etherische Diazomethanlösung zugegeben, bis die Gelbfärbung bestehen blieb, und das Rühren wurde 1 weitere Stunde fortgesetzt. Das überschüssige Diazomethan wurde durch tropfenweise Zugabe von Essigsäure gequencht, und die Reaktion wurde mit Ethylacetat verdünnt und der Reihe nach mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Kieselgel, 3:1 Hexan:Ethylacetat) ergab 0,36 g Diazoketon. Zu einer Lösung von 0,35 g (1,15 mmol) des in 12 ml 1,4-Dioxan:Wasser (5:1) gelösten Diazoketons wurden 26 mg (0,113 mmol) Silberbenzoat zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 2 Stunden mit Ultraschall behandelt, bevor sie mit Ethylacetat verdünnt und der Reihe nach mit 1 N Salzsäure und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt wurde. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Kieselgel, 97:2:1 Dichlormethan:Methanol:Essigsäure) ergab die Titelverbindung.
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7,06 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 5,06 (br. s, 1H), 4,18 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).
ZWISCHENPRODUKT 4
(3R)-4-(2-Brom-4,5-difluorphenyl)-3-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]butansäure
Zu einer Lösung von 2,4 g (10 mmol) 2-Brom-4,5-difluorbenzoesäure [hergestellt gemäß dem Verfahren von Braish et al., Syn. Comm., 3067–3074 (1992)] in 75 ml Tetrahydrofuran wurden 2,43 g (15 mmol) Carbonyldiimidazol zugegeben. Die Lösung wurde 3,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit 0,38 g (10 mmol) Natriumborhydrid in 15 ml Wasser versetzt. Die Reaktion wurde 10 Minuten gerührt und zwischen Ethylacetat und 10%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde zweimal mit warmem Wasser, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie (Kieselgel, 4:1 Hexan:Ethylacetat) ergab 1,9 g 2-Brom-4,5-difluorbenzylalkohol. Zu einer Lösung von 1,9 g (8,4 mmol) 2-Brom-4,5-difluorbenzylalkohol in 30 ml Dichlormethan bei 0°C wurden 3,4 g (10 mmol) Tetrabromkohlenstoff und 2,7 g (10 mmol) Triphenylphosphin zugegeben. Die Reaktion wurde 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 100 ml Diethylether gerührt. Die Lösung wurde filtriert, im Vakuum eingeengt und durch Flashchromatographie (Kieselgel, 20:1 Hexan:Ethylacetat) gereinigt, um 2,9 g 2-Brom-4,5-difluorbenzylbromid zu ergeben, das mit Tetrabromkohlenstoff verunreinigt war und das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Durch Anwendung der für die Herstellung der Zwischenprodukte 2–4 skizzierten Verfahren wurde das Benzylbromidderivat in die Titelverbindung umgewandelt.
LC-MS 394 und 396 (M+1).
Durch Anwendung im Wesentlichen der für die Herstellung der Zwischenprodukte 1–4 skizzierten Verfahren wurden die Zwischenprodukte in Tabelle 1 hergestellt.
TABELLE 1

Zwischenprodukt	R³	Ausgewählte ¹H-NMR-Daten (CD₃OD)
5	2-F, 4-Cl, 5-F	7,11 (dd, 1H, J = 8,9, 6,4 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 9,0, 6,6)
6	2-F, 5-Cl	7,27 (dd, 1H, J = 6,4, 2,5 Hz), 7,21 (m, 1H), 7,03 (t, 1H, J = 9,2 Hz)
7	2-Me, 5-Cl	7,16 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,11-7,07 (m, 2H), 2,34 (s, 3H)
8	2-Cl, 5-Cl	7,34 (d, 1H, J = 9,0), 7,33 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 8,5, 2,5 Hz)
9	2-F, 3-Cl, 6-F	7,35 (td, 1H, J = 8,5, 5,8 Hz), 6,95 (t, 1H, J = 8,5 Hz)
10	3-Cl, 4-F	7,33 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,19-7,11 (m, 2H)
11	2-F, 3-F, 6-F	7,18-7,12 (m, 1H), 6,91 (m, 1H)
12	2-F, 4-F, 6-F	6,81 (t, 2H, J = 8,4 Hz)
13	2-OCH₂Ph, 5-F	7,49 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,38 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 7,30 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,96-6,89 (m, 3H), 5,11 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 5,08 (d, 1H, J = 11,9 Hz)

BEISPIEL 1
(3R)-4-[(3R)-3-Amnino-4-(2,4, 5-trifluorphenyl)butanoyl]hexahydro-3-methyl-2H-1,4-diazepin-2-on-Hydrochlorid
Schritt A: Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-N-(2-cyanoethyl)-D-alaninat
Zu einer gerührten Suspension von D-Alaninmethylester-Hydrochlorid (2,0 g) und 5 N wässriger Natriumhydroxidlösung (2,9 ml) in Wasser (15 ml) bei 0°C wurde Acrylnitril (1,1 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 3,5 Stunden bei 70°C gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Di-tert.-butyldicarbonat (30 ml) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung zwei Tage gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, Ethylacetat/Hexan 2:3) gereinigt, um N-(tert.-Butoxycarbonyl)-N-(2-cyanoethyl)-D-alaninat zu ergeben.
Schritt B: Methyl-N-(3-aminopropyl)-N-(tert.-butoxycarbonyl)-D-alaninat
Zu einer Lösung von Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-N-(2-cyanoethyl)-D-alaninat (1,5 g) in Ethanol (80 ml) und Chloroform (1,4 ml) wurde Platinoxid (350 mg) zugegeben und die Reaktionsmischung über einer Wasserstoffatmosphäre 16 Stunden gerührt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und das Celite mit Methanol und Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt, um Methyl-N-(3-aminopropyl)-N-(tert.-butoxycarbonyl)-D-alaninat als einen öligen Rückstand zu ergeben.
Schritt C: tert.-Butyl-(2R)-hexahydro-2-methyl-3-oxo-1H-1,4-diazepin-1-carboxylat
Zu einer 2 M Lösung von Trimethylaluminium in Dichlormethan (30 ml) wurde langsam eine Lösung von Methyl-N-(3-aminopropyl)-N-(tert.-butoxycarbonyl)-D-alaninat (11,5 g) in Dichlormethan zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde vier Tage bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in einen Kolben gegossen, der 30 g Celite enthielt. Die Mischung wurde gerührt und durch die langsame Zugabe von ~10 ml gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung gequencht. Natriumsulfat (20 g) und Methanol (50 ml) wurden zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt, dann filtriert. Die Feststoffe wurden mit 5% Methanol/Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (Kieselgel, Flution der Reihe nach mit 4, 6, 7 und 12% 10:1 Methanol/wässriges konzentriertes Ammoniumhydroxid in Dichlormethan) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben, die weniger als 3% des (3S)-Isomers enthielt.
LC/MS 228,9 (M+1).
Schritt D: (3R)-Hexahydro-3-methyl-2H-1,4-diazepin-2-on-Hydrochlorid
tert.-Butyl-(2R)-hexahydro-2-methyl-3-oxo-1H-1,4-diazepin-1-carboxylat, das in dem vorhergehenden Schritt erhalten wurde, wurde in 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst und nach 2,5 Stunden eingedampft, um das Hydrochloridsalz der erwünschten Verbindung zu ergeben.
Schritt E: (3R)-4-[(3R)-3-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-4-(2,4,5-trifluorphenyl)butanoyl]hexahydro-3-methyl-2H-1,4-diazepin-2-on
Zu einer Lösung von N-Methylmorpholin (0,38 ml) und (3R)-3-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-4-(2,4,5-trifluorphenyl)butansäure (1,0 g) in 20 ml Dichlormethan bei –20°C wurde Isobutylchlorformiat (0,39 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 1 Stunde gerührt. (3R)-Hexahydro-3-methyl-2H-1,4-diazepin-2-on-Hydrochlorid (500 mg) und N-Methylmorpholin (0,40 ml) in Dichlormethan (5 ml) und DMF (8 ml) wurden zugegeben. Die Mischung wurde 28 Stunden gerührt, zunächst bei –20°C und anschließend unter langsamem Erwärmen auf Umgebungstemperatur. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung gequencht und der Reihe nach mit Dichlormethan und Ethylacetat extrahiert. Die vereinte organische Schicht wurde der Reihe nach mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Kieselgel, 3 bis 7% 10:1 Methanol/konzentriertes Ammoniumhydroxid in Dichlormethan) gereinigt, um das gekuppelte Produkt zu ergeben. Dieses wurde durch Auflösen des Produkts in einer Mischung aus Ethanol (7,5 ml) und Hexan (16 ml) bei 50°C weiter gereinigt. Man ließ die Lösung über Nacht auf Umgebungstemperatur abkühlen und stellte sie dann 3 Stunden in den Kühlschrank. Der Feststoff wurde gesammelt und mit kaltem 5% Ethanol/Hexan gewaschen, um die Titelverbindung zu ergeben.
Schritt F: (3R)-4-[(3R)-3-Amino-4-(2,4,5-trifluorphenyl)butanoyl]hexahydro-3-methyl-2H-1,4-diazepin-2-on-Hydrochlorid
(3R)-4-[(3R)-3-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-4-(2,4,5-trifluorphenyl)butanoyl]hexahydro-3-methyl-2H-1,4-diazepin-2-on aus Schritt E wurde mit 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan behandelt, 2,5 Stunden gerührt und eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben. LC/MS 344,1 (M+1).
BEISPIEL 2
4-[(3R)-3-Amino-4-(2,5-difluorphenyl)butanoyl]hexahydro-1-methyl-2H-1,4-diazepin-2-on-Hydrochlorid
Schritt A: Methyl-N-(3-aminopropyl)-N-(tert.-butoxycarbonyl)glycinat
Die Titelverbindung wurde aus Glycinmethylester-Hydrochlorid durch Nacharbeiten der in Beispiel 1, Schritte A–B, beschriebenen Verfahren hergestellt.
LC/MS 241,0 (M+1).
Schritt B: tert.-Butylhexahydro-3-oxo-1H-1,4-diazepin-1-carboxylat
Zu einer Lösung von Methyl-N-(3-aminopropyl)-N-(tert.-butoxycarbonyl)glycinat (10,2 g) in Tetrahydrofuran (THF)/Methanol (2/1, 300 ml) wurde 1 M wässrige Lithiumhydroxidlösung (60 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Weitere 20 ml 1 M wässrige Lithiumhydroxidlösung wurden zugegeben und die Mischung 6 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 50 ml Methanol und 200 ml Toluol gelöst und im Vakuum eingeengt. Zu dem Rückstand in Dichlormethan (300 ml) wurden 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (EDC, 9,6 g) und 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT, 6,8 g) zugegeben. Die Mischung wurde drei Tage bei Raumtemperatur gerührt, dann mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung behandelt und mit drei Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Kieselgel, 4 bis 5% Methanol/wässriges Ammoniumhydroxid (10:1) in Dichlormethan) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. LS/MS 215,0 (M+1).
Schritt C: tert.-Butylhexahydro-4-methyl-3-oxo-1H--1,4-diazepin-1-carboxylat
Natriumhydrid (103 mg) wurde zu einer gerührten Lösung von tert.-Butylhexahydro-3-oxo-1H-1,4-diazepin-1-carboxylat in DMF (5 ml) bei 0°C zugegeben. Nach 1 Stunde wurde Iodmethan (0,15 ml) zugegeben und die resultierende Mischung bei 0°C, dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, der Reihe nach mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um das Produkt zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Schritt D: Hexahydro-1-methyl-2H-1,4-diazepin-2-on-Hydrochlorid
tert.-Butylhexahydro-4-methyl-3-oxo-1H-1,4-diazepin-1-carboxylat, erhalten in Beispiel 2, Schritt C, wurde in 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst und nach 2,5 Stunden eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben.
Schritt E: 4-[(3R)-3-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-4-(2,5-difluorphenyl)butanoyl]hexahydro-1-methyl-2H-1,4-diazepin-2-on
Zu einer gerührten Mischung aus (3R)-3-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-4-(2,5-difluorphenyl)butansäure (40 mg), EDC (29 mg) und HOBT (21 mg) in Dichlormethan wurden Triethylamin (0,042 ml) und Hexahydro-1-methyl-2H-1,4-diazepin-2-on-Hydrochlorid (33 mg) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative DC (Kieselgel, 8% 10:1 Methanol/konzentriertes Ammoniumhydroxid in Dichlormethan) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
Schritt D: 4-[(3R)-3-Amino-4-(2,5-difluorphenyl)butanoyl]hexahydro-1-methyl-2H-1,4-diazepin-2-on
(3R)-4-[(3R)-3-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-4-(2,5-trifluorphenyl)butanoyl]hexahydro-3-methyl-2H-1,4-diazepin-2-on aus Schritt E wurde mit 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan behandelt, 4 Stunden gerührt und eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben. LC/MS 326,0 (M+1).
BEISPIEL 3
(3R)-4-[(3R)-3-Amino-4-(2,4,5-trifluorphenyl)butanoyl]-3-benzylhexahydro-1-methyl-2H-1,4-diazepin-2-on-Hydrochlorid
Schritt A: tert.-Butyl-2-benzylhexahydro-4-methyl-3-oxo-1H-1,4-diazepin-1-carboxylat
Zu einer gerührten Lösung von tert.-Butylhexahydro-4-methyl-3-oxo-1H-1,4-diazepin-1-carboxylat, hergestellt wie in Beispiel 2, Schritt C, beschrieben (180 mg), in THF (8 ml) bei –78°C wurde eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid (LDA) (1,5 M in Cyclohexan, 0,53 ml) zugegeben. Nachdem die Mischung 40 Minuten gerührt worden war, wurde Benzylbromid (0,28 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde weitere 6 Stunden bei –78°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde der Reihe nach mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Kieselgel, 2% Methanol/Dichlormethan) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
Schritt B: 3-Benzylhexahydro-1-methyl-2H-1,4-diazepin-2-on-Hydrochlorid
tert.-Butyl-2-benzylhexahydro-4-methyl-3-oxo-1H-1,4-diazepin-1-carboxylat, erhalten in Schritt A, wurde in 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst und nach 2,5 Stunden eingedampft, um das Hydrochloridsalz der erwünschten Verbindung zu ergeben.
Schritt C: (3R)-4-[(3R)-3-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-4-(2,4,5-trifluorphenyl)butanoyl]-3-benzylhexahydro-1-methyl-2H-1,4-diazepin-2-on
N-Methylmorpholin (0,048 ml) und Isobutylchlorformiat (0,026 ml) wurden zu einer gerührten Lösung von (3R)-3-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-4-(2,4,5-trifluorphenyl)butansäure (67 mg) in THF (1 ml) bei –20°C zugegeben und die resultierende Mischung 1 Stunde gerührt. 3-Benzylhexahydro-1-methyl-2H-1,4-diazepin-2-on-Hydrochlorid, erhalten in dem obigen Schritt B, (48 mg), und N-Methylmorpholin (0,024 ml) in DMF (1 ml) wurden zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei –20°C und 36 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend eingedampft. Der Rückstand wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung behandelt, mit Ethylacetat extrahiert und der organische Extrakt eingedampft. Das erhaltene Produkt wurde durch präparative DC (Kieselgel, Methanol/konzentriertes Ammoniumhydroxid/Dichlormethan 4,4:0,1:95,5) gereinigt, um das gekuppelte Produkt als eine Mischung aus Diastereomeren zu ergeben. Die Isomere wurden durch HPLC (ChiralPAK AD, 14% Ethanol/Hexan) aufgetrennt, und das schneller eluierende (R,S)-Isomer und das langsamer eluierende (R,R)-Isomer wurden gesammelt.
Schritt D: (3R)-4-[(3R)-3-Amino-4-(2,4,5-trifluorphenyl)butanoyl]-3-benzylhexahydro-1-methyl-2H-1,4-diazepin-2-on-Hydrochlorid
Die Titelverbindung von Schritt C wurde in 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst und nach 2,5 Stunden eingedampft, um das erwünschte Produkt zu ergeben.
LC/MS 434,1 (M+1).
BEISPIEL 4
(3R)-4-[(3R)-3-Amino-4-(2,4,5-trifluorphenyl)butanoyl]hexahydro-3-[4-(trifluormethoxy)benzyl]-2H-1,4-diazepin-2-on
Schritt A: tert.-Butyl-4-[(benzyloxy)methyl]hexahydro-3-oxo-1H-1,4-diazepin-1-carboxylat
Die Titelverbindung wurde aus tert.-Butylhexahydro-3-oxo-1H-1,4-diazepin-1-carboxylat (Beispiel 2, Schritt B) und Benzylchlormethylether im Wesentlichen durch Nacharbeiten des in Beispiel 2, Schritt C, beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Schritt B: tert.-Butyl-4-[(benzyloxy)methyl]hexahydro-3-oxo-2-[4-(trifluormethoxy)benzyl]-1H-1,4-diazepin-1-carboxylat
Die Titelverbindung wurde aus tert.-Butyl-4-[(benzyloxy)methyl]hexahydro-3-oxo-1H-1,4-diazepin-1-carboxylat und 4-(Trifluormethoxy)benzylbromid im Wesentlichen durch Nacharbeiten des in Beispiel 3, Schritt 1, beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Schritt C: tert.-Butylhexahydro-3-oxo-2-[4-(trifluormethoxy)benzyl]-1H-1,4-diazepin-1-carboxylat
Zu einer Lösung von tert.-Butyl-4-[(benzyloxy)methyl]hexahydro-3-oxo-2-[4-(trifluormethoxy)benzyl]-1H-1,4-diazepin-1-carboxylat (520 mg) in Ethanol (17 ml) wurde 10% Palladium auf Kohle (300 mg) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 22 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Einige Tropfen Wasser wurden zugegeben und das Rühren weitere 20 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und das Celite mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf einer Biotage^®-Apparatur (Kieselgel; Methanol/konzentrierte wässrige Ammoniumhydroxidlösung/Dichlormethan 1,5:0,1:98,4) gereinigt. Das erhaltene Produkt wurde in Toluol gelöst und 3 Stunden refluxiert. Das Eindampfen unter Vakuum ergab die Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
Schritt D: Hexahydro-3-[4-(trifluormethoxy)benzyl]-2H-1,4-diazepin-2-on-Hydrochlorid
tert.-Butylhexahydro-3-oxo-2-[4-(trifluormethoxy)benzyl]-1H-1,4-diazepin-1-carboxylat wurde in 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst und nach 2,5 Stunden eingedampft, um das erwünschte Produkt zu ergeben.
Schritt E: (3R)-4-[(3R)-3-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-4-(2,4,5-trifluorphenyl)butanoyl]hexahydro-3-[4-(trifluormethoxy)benzyl]-2H-1,4-diazepin-2-on
N-Methylmorpholin (0,072 ml) und Isobutylchlorformiat (0,039 ml) wurden zu einer gerührten Lösung von (3R)-3-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-4-(2,4,5-trifluorphenyl)butansäure (95 mg) in Dichlormethan (5 ml) bei –20°C zugegeben und die resultierende Mischung 30 Minuten gerührt. Hexahydro-3-[4-(trifluormethoxy)benzyl]-2H-1,4-diazepin-2-on-Hydrochlorid, erhalten in Schritt D, (91 mg) und N-Methylmorpholin (0,036 ml) wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei –20°C und 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative DC (Kieselgel, Methanol/gesättigtes wässriges Ammoniumhydroxid/Dichlormethan 4,4:0,1:95,5) gereinigt, und die Isomere wurden anschließend durch HPLC (ChiralPAK OD, 7% Ethanol/Hexan) aufgetrennt, um das langsamer eluierende (R,R)-Isomer zu ergeben.
Schritt F: (3R)-4-[(3R)-3-Amino-4-(2,4,5-trifluorphenyl)butanoyl]hexahydro-3-[4-(trifluormethoxy)benzyl]-2H-1,4-diazepin-2-on-Hydrochlorid
(3R)-4-[(3R)-3-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-4-(2,4,5-trifluorphenyl)butanoyl]hexahydro-3-[4-(trifluormethoxy)benzyl]-2H-1,4-diazepin-2-on wurde in 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst und nach 2,5 Stunden eingedampft, um das erwünschte Produkt zu ergeben. LC/MS 504,2 (M+1).
BEISPIEL 5
(3R)-4-[(3R)-3-Amino-4-(2,4,5-trifluorphenyl)butanoyl]-1-tert.-butylhexahydro-3-methyl-2H-1,4-diazepin-2-on-Hydrochlorid
Schritt A: N-(tert.-Butyl)-N-(2-cyanoethyl)-2-oxopropanamid
Eine Lösung von Benzotriazol (2,4 g, 20 mmol) und Thionylchlorid (1,5 ml) in Dichlormethan (10 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Pyruvinsäure in Dichlormethan (10 ml) zugegeben und die Mischung zehn Minuten gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde filtriert und mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde mit Magnesiumsulfat behandelt, filtriert und das Filtrat über Nacht mit einer Lösung von 3-(tert.-Butylamino)propionitril, gelöst in Dichlormethan (10 ml), gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingedampft und durch Biotage^®-Flashchromatographie (Kieselgel, Ethylacetat/Hexan 1:1) gereinigt, um das erwünschte Produkt als ein Öl zu ergeben.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,49 (s, 9H), 2,45 (s, 3H), 2,74 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,6 (breit, 2H).
Schritt B: 1-tert.-Butylhexahydro-3-methyl-2H-1‚4-diazepin-2-on
N-(tert.-Butyl)-N-(2-cyanoethyl)-2-oxopropanamid, erhalten in Schritt A, (440 mg) und Platinoxid (60 mg) wurden in Ethylalkohol (40 ml) suspendiert, welches Chloroform (0,3 ml) enthielt, und auf einem Parr-Schüttler über einer Wasserstoffatmosphäre bei 40 psi 16 Stunden vermischt. Die Mischung wurde filtriert, der Katalysator mit Methanol/Dichlormethan (10:90) gewaschen und das vereinte Filtrat eingedampft und durch Biotage^®-Flashchromatographie (Kieselgel, 5–10% Methanol/Dichlormethan) gereinigt, um das erwünschte Produkt zu ergeben.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,23 (d, J = 6,6, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,5 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,6 (m, 2H). LC/MS 185,2 (M+1).
Schritt C: (3R)-4-[(3R)-3-Amino-4-(2,4,5-trifluorphenyl)butanoyl]-1-tert.-butylhexahydro-3-methyl-2H-1,4-diazepin-2-on
Die Titelverbindung wurde aus (3R)-3-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-4-(2,4,5-trifluorphenyl)butansäure und 1-tert.-Butylhexahydro-3-methyl-2H-1,4-diazepin-2-on durch das in Beispiel 3, Schritte C und D, beschriebene Verfahren hergestellt. LC/MS 400,1 (M+1).
BEISPIEL 6
4-[(3R)-3-Amino-4-(2,4,5-trifluorphenyl)butanoyl]hexahydro-5-methyl-2H--1,4-diazepin-2-on-Hydrochlorid
Schritt A: Hexahydro-5-methyl-2H-1,4-diazepin-2-on
Die Titelverbindung wurde aus Crotonnitril im Wesentlichen durch Nacharbeiten der in Beispiel 2, Schritte A und B, skizzierten Verfahren hergestellt.
Schritt B: 4-[(3R)-3-Amino-4-(2,4,5-trifluorphenyl)butanoyl]hexahydro-5-methyl-2H-1,4-diazepin-2-on
Die Titelverbindung wurde aus (3R)-3-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-4-(2,4,5-trifluorphenyl)butansäurehexahydro-5-methyl-2H--1,4-diazepin-2-on durch das in Beispiel 3, Schritte C und D, beschriebene Verfahren hergestellt.
LC/MS 344,1 (M+1).
BEISPIEL 7
(3R)-4-[(3R)-3-Amino-4-(2,4,5-trifluorphenyl)butanoyl]hexahydro-3-[(1-oxidopyridin-2-yl)methyl]-2H-1,4-diazepin-2-on-Trifluoressigsäuresalz
Schritt A: (3R)-4-[(3R)-3-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-4-(2,4,5-trifluorphenyl)butanoyl]hexahydro-3-[(1-oxidopyridin-2-yl)methyl]-2H--1,4-diazepin-2-on
Die Titelverbindung wurde im Wesentlichen durch Nacharbeiten der in Beispiel 4, Schritt A bis E, beschriebenen Verfahren hergestellt.
Schritt B: (3R)-4-[(3R)-3-Amino-4-(2,4,5-trifluorphenyl)butanoyl]hexahydro-3-[(1-oxidopyridin-2-yl)methyl]-2H-1,4-diazepin-2-on-Trifluoressigsäuresalz
Zu einer Lösung von (3R)-4-[(3R)-4-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-4-(2,4,5-trifluorphenyl)butanoyl]hexahydro-3-[(1-oxidopyridin-2-yl)methyl]-2H-1,4-diazepin-2-on (20 mg, 0,038 mmol) in Dichlormethan (2,5 ml) bei 0°C wurde mCPBA (28 mg, 0,096 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. die Lösung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative DC (Kieselgel, 11:89 10% Ammoniak in Methanol/Dichlormethan) gereinigt, um das N-BOC-geschützte Pyridin-N-oxid zu ergeben. Die Entfernung der Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure-Dichlormethan (1:1) bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde, gefolgt von Einengen, ergab das erwünschte Produkt. MS 437,2 (M+1).
BEISPIEL 8
(3R)-4-[(3R)-3-Amino-4-(2,4,5-trifluorphenyl)butanoyl]hexahydro-3-[(1-oxidopyridin-3-yl)methyl]-2H-1,4-diazepin-2-on-Trifluoressigsäuresalz
Die Titelverbindung wurde im Wesentlichen durch Nacharbeiten der in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren hergestellt. MS 437,2 (M+1).
BEISPIEL 9
(3R)-4-[(3R)-Amino-4-(2,4,5-trifluorphenyl)butanoyl]hexahydro-3-(1H-pyrazol-1-ylmethyl)-2H-1,4-diazepin-2-on-Trifluoressigsäuresalz
Schritt A: tert.-Butyl-4-[(benzyloxy)methyl]hexahydro-3-oxo-1H-1,4-diazepin-1-carboxylat
Die Titelverbindung wurde aus tert.-Butylhexahydro-3-oxo-1H-1,4-diazepin-1-carboxylat (Beispiel 2, Schritt B) und Benzylchlormethylether im Wesentlichen durch Nacharbeiten des in Beispiel 2, Schritt C, beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Schritt B: tert.-Butyl-4-[(benzyloxy)methyl]hexahydro-2-methylen-3-oxo-1,4-diazepin-1-carboxylat
Die Titelverbindung wurde aus tert.-Butyl-4-[(benzyloxy)methyl]hexahydro-3-oxo-1H-1,4-diazepin-1-carboxylat und Benzylchlormethylether im Wesentlichen durch Nacharbeiten des in Beispiel 3, Schritt 1, beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Schritt C: tert.-Butyl-4-[(benzyloxy)methyl]hexahydro-2-(1H-pyrazol-1-ylmethyl)-3-oxo-1,4-diazepin-1-carboxylat
Zu einer Lösung von Pyrazol (258 mg, 3,78 mmol) in 10 ml DMF bei 0°C wurde Natriumhydrid (60%ig, 91 mg) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 30 Minuten gerührt und anschließend das Produkt von Schritt B (655,4, 1,89 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und durch die Zugabe von Wasser gequencht. Die wässrige Mischung wurde mit drei Portionen Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden eingeengt. Die Reinigung durch Flashchromatographie auf einer Biotage^®-Apparatur (Kieselgel, 40–80% Ethylacetat/Hexan-Gradient) ergab die Titelverbindung.
Schritt D: 3-(1H-Pyrazol-1-ylmethyl)-1,4-diazepan-2-on
Das Produkt von Schritt C wurde mit Tifluoressigsäure behandelt. Die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde in Toluol gelöst und 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reinigung durch Flashchromatographie auf einer Biotage^®-Apparatur (Kieselgel, 5–15% 10:1 Methanol/Ammoniumhydroxid in Dichlormethan) ergab die Titelverbindung.
Schritt E: (3R)-4-[(3R)-3-Amino-4-(2,4,5-trifluorphenyl)butanoyl]hexahydro-3-(1H-pyrazol-1-ylmethyl)-2H-1,4-diazepin-2-on-Trifluoressigsäuresalz
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Schritt D und (3R)-3-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-4-(2,4,5-trifluorphenyl)butansäure im Wesentlichen durch Nacharbeiten des in Beispiel 4, Schritt E, beschriebenen Kupplungsverfahren hergestellt. Die Reinigung durch präparative DC (Kieselgel, 1:9 Ethanol/Dichlormethan) ergab das N-BOC-Produkt als eine Mischung aus Diastereomeren. Die HPLC (Chiralcell OJ-Säule, 7% Ethanol/Hexan) ergab die einzelnen Diastereomere. Die Entfernung der Schutzgruppe mit 1:1 Trifluoressigsäure/Dichlormethan für 1 Stunde bei Umgebungstemperatur, gefolgt von Einengen, ergab die einzelnen Diastereomere der Titelverbindung. MS 410,2 (M+1).
Im Wesentlichen durch Nacharbeiten der für die Herstellung der Beispiele 1–9 skizzierten Verfahren wurden die Verbindungen in Tabelle 2 hergestellt.
TABELLE 2

Beispiel	R³	R⁴	R¹	MS (M+1)
10	2-F, 5-F	Me	H	326,1
11	2-F, 4-F, 5-F	CH₂-cPr	H	384,1
12	2-F, 4-F, 5-F	Me	Me	358,1
13	2-F, 5-F	Me	Et	354,1
14	2-F, 4-F, 5-F	Me	cPr	384,2
15	2-F, 5-F	Me	CH₂CO₂Me	398,1
16	2-F, 4-F, 5-F	Me	CH₂CH₂OH	388,1
17	2-F, 4-F, 5-F	Me	CH₂CH₂OCH₂C₆H₅	478,2
18	2-F, 4-F, 5-F	Et	Me	372,2
19	2-F, 5-F	Et	Me	354,1
20	2-F, 4-F, 5-F	CH₂OH	Me	374,0
21	2-F	CH₂Ph	Me	398,2
22	3-F, 4-F	CH₂Ph	Me	416,2
23	2-F, 4-F, 5-F	CH₂OCH₂Ph	Me	464,2
24	2-F, 4-F, 5-F	Et	H	358,1
25	2-F, 4-F, 5-F	CH₂Ph	H	420,1
26	3-F, 4-F	CH₂Ph	H	402,1
27	2-F, 5-F	CH₂(4-OCF₃-Ph)	H	486,1
28	2-F, 4-F, 5-F	CH₂(3-OCF₃-Ph)	H	504,2
29	2-F, 4-F, 5-F	CH₂CH(CH₃)₂	Me	400,2
30	2-F, 4-F, 5-F	CH₂(3-CF₃,5-CF₃-Ph)	H	556,2
31	2-F, 5-F	H	H	312,2
32	2-F, 4-F, 5-F	CH₂(2-CF₃-Ph)	H	488,1
33	2-F, 4-F, 5-F	CH₂(2-Cl-Ph)	H	454,0
34	2-F, 4-F, 5-F	CH₂(2-CH₃-Ph)	H	434,1
35	2-F, 4-F, 5-F	CH₂(2-CH₃,5-CH₃-Ph)	H	448,2
36	2-F, 4-F, 5-F	Me	CHMe₂	386,2
37	2-F, 4-F, 5-F	CH₂(2-Ph-Ph)	H	496,3
38	2-F, 4-F, 5-F	CH₂(2-F,5-F-Ph)	H	456,1
39	2-F, 4-F, 5-F	CH₂(2-F-Ph)	H	438,1
40	2-F, 4-F, 5-F	Me	CH₂CF₃	426,1
41	2-F, 4-F, 5-F	CH₂(2-F,3-F-Ph)	H	456,2
42	2-F, 4-F, 5-F	CH₂(3-Pyridyl)	H	421,1
43	2-F, 4-F, 5-F	CH₂(2-F-Ph)	CH₂CH₂CH₃	480,2
44	2-F, 4-F, 5-F	CH₂(4-Pyridyl)	H	421,1
45	2-F, 4-F, 5-F	CH₂(2-F-Ph)	Me	452,2
46	2-F, 4-F, 5-F	CH₂(2-Pyridyl)	H	421,2
47	2-F, 4-F, 5-F	CH₂(2-F,6F-Ph)	H	456,3
48	2-F, 4-F, 5-F	CH₂CF₃	H	412,3

BEISPIEL FÜR EINE PHARMAZEUTISCHE FORMULIERUNG
Als eine spezielle Ausführungsform einer oralen pharmazeutischen Zusammensetzung enthält eine Tablette mit einem Wirkstoffgehalt von 100 mg 100 mg irgendeiner der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, 268 mg mikrokristalline Zellulose, 20 mg Croscarmellose-Natrium und 4 mg Magnesiumstearat. Zunächst werden der Wirkstoff, die mikrokristalline Zellulose und die Croscarmellose vermischt. Anschließend wird die Mischung mit Magnesiumstearat versetzt und zu Tabletten verpresst.

Claims

Eine Verbindung der Formel I:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei jedes n unabhängig 0, 1 oder 2 ist, Ar Phenyl, substituiert mit ein bis fünf R³-Substituenten, ist, R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-10-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, Carboxy, C_1-6-Alkyloxycarbonyl und Phenyl-C_1-3-alkoxy, substituiert ist, wobei Alkoxy unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert ist, (CH₂)_n-Aryl, wobei Aryl unsubstituiert oder mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CN, Hydroxy, R², OR², NHSO₂R², NR²SO₂R², SO₂R², CO₂H und C_1-6-Alkyloxycarbonyl, substituiert ist, (CH₂)_n-Heteroaryl, wobei Heteroaryl unsubstituiert oder mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkoxy, substituiert ist, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert sind, (CH₂)_n-Heterocyclyl, wobei Heterocyclyl unsubstituiert oder mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkoxy, substituiert ist, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert sind, (CH₂)_n-C_3-6-Cycloalkyl, wobei Cycloalkyl unsubstituiert oder mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkoxy, substituiert ist, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert sind, und wobei jedes Methylen(CH₂)-Kohlenstoffatom in R¹ unsubstituiert oder mit ein bis zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy und C_1-4-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis fünf Halogenen, substituiert ist, jedes R³ unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert, C_1-6-Alkoxy, unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Amino, NHR², NR²R², NHSO₂R², NR²SO₂R², NHCOR², NR²COR², NHCO₂R², NR²CO₂R², SO₂R², SO₂NH₂, SO₂NHR² und SO₂NR²R², jedes R² unabhängig C_1-6-Alkyl ist, unsubstituiert oder mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, CO₂H und C_1-6-Alkyloxycarbonyl, substituiert, R⁴ und R⁵ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: Wasserstoff, Cyano, Carboxy, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, C_1-10-Alkyl, unsubstituiert oder mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, Carboxy, C_1-6-Alkyloxycarbonyl und Phenyl-C_1-3-alkoxy, substituiert, wobei Alkoxy unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert ist, (CH₂)_n-Aryl, wobei Aryl unsubstituiert oder mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkoxy, substituiert ist, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert sind, (CH₂)_n-Heteroaryl, wobei Heteroaryl unsubstituiert oder mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkoxy, substituiert ist, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert sind, (CH₂)_n-Heterocyclyl, wobei Heterocyclyl unsubstituiert oder mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkoxy, substituiert ist, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert sind, (CH₂)_n-C_3-6-Cycloalkyl, wobei Cycloalkyl unsubstituiert oder mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkoxy, substituiert ist, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert sind, (CH₂)_nCONR⁶R⁷, wobei R⁶ und R⁷ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Tetrazolyl, Thiazolyl, (CH₂)_n-Phenyl, (CH₂)_n-C_3-6-Cycloalkyl und C_1-6-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert ist, und wobei Phenyl und Cycloalkyl unsubstituiert oder mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkoxy, substituiert sind, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert sind, oder wobei R⁶ und R⁷ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, ausgewählt aus Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin und Morpholin, und wobei der heterocyclische Ring unsubstituiert oder mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkoxy, substituiert ist, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert sind, und wobei jedes Methylen(CH₂)-Kohlenstoffatom in R⁴ oder R⁵ unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy und C_1-4-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis fünf Halogenen, und R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl sind.
Die Verbindung nach Anspruch 1 der Formel Ia:
wobei das mit einem * markierte Kohlenstoffatom die R-Konfiguration besitzt und Ar, R¹, R⁴, R⁵, R⁸ und R⁹ wie in Anspruch 1 definiert sind.
Die Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert, und C_1-6-Alkoxy, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis fünf Halogenen.
Die Verbindung nach Anspruch 3, wobei R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl und Methyl.
Die Verbindung nach Anspruch 4, wobei R³ Wasserstoff, Chlor oder Fluor ist.
Die Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, Carboxy, C_1-6-Alkyloxycarbonyl und Phenyl-C_1-3-alkoxy, substituiert ist, wobei Alkoxy unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert ist, (CH₂)_n-C_3-6-Cycloalkyl, wobei Cycloalkyl unsubstituiert oder mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkoxy, substituiert ist, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert sind, und wobei jedes Methylen(CH₂)-Kohlenstoffatom in R¹ unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy und C_1-4-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis fünf Halogenen.
Die Verbindung nach Anspruch 6, wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Methoxycarbonylmethyl, Carboxymethyl, Hydroxyethyl, Benzyloxymethyl, Benzyloxyethyl und Cyclopropyl.
Die Verbindung nach Anspruch 7, wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Methyl, tert.-Butyl und Cyclopropyl.
Die Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, wobei R⁴ und R⁵ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: Wasserstoff, C_1-10-Alkyl, unsubstituiert oder mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, Carboxy, C_1-6-Alkyloxycarbonyl und Phenyl-C_1-3-alkoxy, substituiert, wobei Alkoxy unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert ist, (CH₂)_n-Aryl, wobei Aryl unsubstituiert oder mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkoxy, substituiert ist, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert sind, (CH₂)_n-Heteroaryl, wobei Heteroaryl unsubstituiert oder mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkoxy, substituiert ist, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert sind, (CH₂)_n-Heterocyclyl, wobei Heterocyclyl unsubstituiert oder mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkoxy, substituiert ist, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert sind, (CH₂)_n-C_3-6-Cycloalkyl, wobei Cycloalkyl unsubstituiert oder mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkoxy, substituiert ist, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert sind, wobei jedes Methylen(CH₂)-Kohlenstoffatom in R⁴ oder R⁵ unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy und C_1-4-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis fünf Halogenen.
Die Verbindung nach Anspruch 9, wobei R⁴ und R⁵ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, unsubstituiert oder mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkoxy, Carboxy, C_1-6-Alkyloxycarbonyl und Phenyl-C_1-3-alkoxy, substituiert, wobei Alkoxy unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert ist, (CH₂)_n-Aryl, wobei Aryl unsubstituiert oder mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkoxy, substituiert ist, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert sind, (CH₂)_n-Heteroaryl, wobei Heteroaryl unsubstituiert oder mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, C_1-6-Alkyl und C_1-6-Alkoxy, substituiert ist, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert sind, (CH₂)_n-C_3-6-Cycloalkyl, wobei Cycloalkyl unsubstituiert oder mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl und C_1-5-Alkoxy, substituiert ist, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert sind, und wobei jedes Methylen(CH₂)-Kohlenstoffatom in R⁴ oder R⁵ unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy und C_1-4-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis fünf Halogenen.
Die Verbindung nach Anspruch 10, wobei R⁴ und R⁵ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: Wasserstoff, CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH(CH₃)₂, CH₂-Cyclopropyl, CH₂-Cyclohexyl, CH₂OCH₂Ph, CH₂OH, CH₂Ph, CH₂(3-OCF₃-Ph), CH₂(4-OCF₃-Ph), CH₂(3-CF₃,5-CF₃-Ph), CH₂(2-CF₃-Ph), CH₂(2-Cl-Ph), CH₂(2-Me-Ph), CH₂(2-Me,5-Me-Ph), CH₂(2-Ph-Ph), CH₂(2-F,5-F-Ph), CH₂(2-F-Ph), CH₂(2-F,3-F-Ph), CH₂(2-Pyridinyl), CH₂(3-Pyridinyl), CH₂(4-Pyridinyl), CH₂(1-Oxidopyridin-2-yl), CH₂(1-Oxidopyridin-3-yl), CH₂(1H-Pyrazol-1-yl), CH₂(2-F,6-F-Ph) und CH₂CF₃.
Die Verbindung nach Anspruch 11, wobei R⁵ Wasserstoff ist.
Die Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 12, wobei R⁸ und R⁹ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und Methyl.
Die Verbindung nach Anspruch 13, wobei R⁸ und R⁹ Wasserstoff sind.
Die Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 14, wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Methoxycarbonylmethyl, Carboxymethyl, Hydroxyethyl, Benzyloxymethyl, Benzyloxyethyl und Cyclopropyl, R³ Wasserstoff, Chlor oder Fluor ist, R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Wasserstoff, CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH(CH₃)₂, CH₂-Cyclopropyl, CH₂-Cyclohexyl, CH₂OCH₂Ph, CH₂OH, CH₂Ph, CH₂(3-OCF₃-Ph), CH₂(4-OCF₃-Ph) und CH₂(3-CF₃,5-CF₃-Ph), CH₂(2-CF₃-Ph), CH₂(2-Cl-Ph), CH₂(2-Me-Ph), CH₂(2-Me,5-Me-Ph), CH₂(2-Ph-Ph), CH₂(2-F,5-F-Ph), CH₂(2-F-Ph), CH₂(2-F,3-F-Ph), CH₂(2-Pyridinyl), CH₂(3-Pyridinyl), CH₂(4-Pyridinyl), CH₂(1-Oxidopyridin-2-yl), CH₂(1-Oxidopyridin-3-yl), CH₂(1H-Pyrazol-1-yl), CH₂(2-F,6-F-Ph) und CH₂CF₃, und R⁸ und R⁹ Wasserstoff sind.
Die Verbindung nach Anspruch 15, wobei R⁵ Wasserstoff ist.
Die Verbindung nach Anspruch 15, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Die Verbindung nach Anspruch 15 der Strukturformel Ib, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
R³ R⁴ R¹ 2-F, 5-F Me H 2-F, 4-F, 5-F CH₂-cPr H 2-F, 4-F, 5-F Me Me 2-F, 5-F Me Et 2-F, 4-F, 5-F Me cPr 2-F, 5-F Me CH₂CO₂Me 2-F, 4-F, 5-F Me CH₂CH₂OH 2-F, 4-F, 5-F Me CH₂CH₂OCH₂-C₆H₅ 2-F, 4-F, 5-F Et Me 2-F, 5-F Et Me 2-F, 4-F, 5-F CH₂OH Me 2-F CH₂Ph Me 3-F, 4-F CH₂Ph Me 2-F, 4-F, 5-F CH₂OCH₂Ph Me 2-F, 4-F, 5-F Et H 2-F, 4-F, 5-F CH₂Ph H 3-F, 4-F CH₂Ph H 2-F, 5-F CH₂(4-OCF₃-Ph) H 2-F, 4-F, 5-F CH₂(3-OCF₃-Ph) H 2-F, 4-F, 5-F CH₂CH(CH₃)₂ Me 2-F, 4-F, 5-F CH₂(3-CF₃,5-CF₃-Ph) H 2-F, 5-F H H 2-F, 4-F, 5-F CH₂(2-CF₃Ph) H 2-F, 4-F, 5-F CH₂(2-Cl-Ph) H 2-F, 4-F, 5-F CH₂(2-CH₃-Ph) H 2-F, 4-F, 5-F CH₂(2-CH₃,5-CH₃Ph) H 2-F, 4-F, 5-F Me CHMe₂ 2-F, 4-F, 5-F CH₂(2-Ph-Ph) H 2-F, 4-F, 5-F CH₂(2-F,5-F-Ph) H 2-F, 4-F, 5-F CH₂(2-F-Ph) H 2-F, 4-F, 5-F Me CH₂CF₃ 2-F, 4-F, 5-F CH₂(2-F,3-F-Ph) H 2-F, 4-F, 5-F CH₂(3-Pyridyl) H 2-F, 4-F, 5-F CH₂(2-F-Ph) CH₂CH₂CH₃ 2-F, 4-F, 5-F CH₂(4-Pyridyl) H 2-F, 4-F, 5-F CH₂(2-F-Ph) Me 2-F, 4-F, 5-F CH₂(2-Pyridyl) H 2-F, 4-F, 5-F CH₂(2-F,6-F-Ph) H 2-F, 4-F, 5-F CH₂CF₃ H

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 18 zur Verwendung bei der Therapie.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 18 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 18 zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der Dipeptidylpeptidase-IV-Enzym-Aktivität.
Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 18 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Diabetes, nichtinsulinabhängigem (Typ-2) Diabetes, Hyperglykämie, Fettleibigkeit oder einer oder mehreren Lipidstörungen, ausgewählt aus der Gruppe aus Dyslipidämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, niedrigem HDL und hohem LDL.
Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 18 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von einem oder mehreren Zuständen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (1) Hyperglykämie, (2) niedriger Glukosetoleranz, (3) Insulinresistenz, (4) Fettleibigkeit, (5) Lipidstörungen, (6) Dyslipidämie, (7) Hyperlipidämie, (8) Hypertriglyceridämie, (9) Hypercholesterinämie, (10) niedrigen HDL-Spiegeln, (11) hohen LDL-Spiegeln, (12) Atherosklerose und deren Folgekrankheiten, (13) vaskulärer Restenose, (14) Reizdarmsyndrom (15) entzündlicher Darmerkrankung, einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, (16) anderen Entzündungszuständen, (17) Pankreatitis, (18) abdominaler Fettleibigkeit, (19) neurodegenerativer Erkrankung, (20) Retinopathie, (21) Nephropathie, (22) Neuropathie, (23) Syndrom X, (24) Ovarialhyperandrogenismus (polyzystisches Ovarialsyndrom) und anderen Störungen, bei denen die Insulinresistenz eine Komponente ist.
Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 20, die ferner einen oder mehrere zusätzliche Wirkstoffe enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (a) einem zweiten Dipeptidylpeptidase-IV-Inhibitor, (b) einem Insulinsensibilisator, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem PPARγ-Agonisten, einem dualen PPARα/γ-Agonisten, einem PPARα-Agonisten, einem Biguanid und einem Protein-Tyrosin-Phosphatase-1B-Inhibitor, (c) einem Insulin oder Insulin-Mimetikum, (d) einem Sulfonylharnstoff oder einem anderen Insulinsekretagogum, (e) einem α-Glucosidase-Inhibitor, (f) einem Glucagonrezeptorantagonisten, (g) GLP-1, einem GLP-1-Mimetikum oder einem GLP-1-Rezeptoragonisten, (h) GIP, einem GIP-Mimetikum oder einem GIP-Rezeptoragonisten, (i) PACAP, einen PACAP-Mimetikum oder einem PACAP-Rezeptoragonisten, (j) einem Cholesterinsenkungsmittel, wie z. B. (i) HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor, (ii) Sequestriermittel, (iii) Nicotinylalkohol, Nicotinsäure oder ein Salz davon, (iv) PPARα-Agonist, (v) dualer PPARα/γ-Agonist, (vi) Cholesterinabsorptionsinhibitor, (vii) Acyl-CoA:Cholesterinacyltransferase-Inhibitor und (viii) Antioxidationsmittel, (k) einem PPARδ-Agonisten, (l) einer Verbindung gegen Fettleibigkeit, (m) einem Ileum-Gallensäure-Transporter-Inhibitor, (n) einem antiinflammatorischen Mittel und (o) einem Antihypertensivum.
Die Verbindung nach Anspruch 18, die ist:
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 24, wobei das Biguanid Metformin ist.