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CN113979896A - 一种西格列汀杂质i及其制备方法 - Google Patents

一种西格列汀杂质i及其制备方法 Download PDF

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CN113979896A CN202111368797.7A CN202111368797A CN113979896A CN 113979896 A CN113979896 A CN 113979896A CN 202111368797 A CN202111368797 A CN 202111368797A CN 113979896 A CN113979896 A CN 113979896A
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CN
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sitagliptin
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trifluorophenyl
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李总领
顾坚雄
张峰
孔佳辉
夏海建
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Zhejiang Yongtai Pharmaceutical Co ltd
ZHEJIANG YONGTAI TECHNOLOGY CO LTD
Zhejiang Yongtai Handxin Pharmaceutical Technology Co ltd
Original Assignee
Zhejiang Yongtai Pharmaceutical Co ltd
ZHEJIANG YONGTAI TECHNOLOGY CO LTD
Zhejiang Yongtai Handxin Pharmaceutical Technology Co ltd
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Abstract

本发明提供一种西格列汀杂质I及其制备方法，涉及有机合成药物化学领域。所述的制备方法包括以下步骤：以P1为原料，在催化剂作用下酯化反应得到P2，进一步与缩合剂作用得到P3，最后碱性水解得到杂质I。本发明的制备新方法，原料易得，反应条件温和，安全系数高，得到的杂质I纯度高。并且该方法可操作性强，易于在实验室操作，所述杂质I可用于支持西格列汀的质量研究以及分析方法开发工作。

Description

一种西格列汀杂质I及其制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成药物化学领域，更具体而言，涉及一种西格列汀杂质I及其制备方法。
背景技术
在药品生产过程中，杂质研究是不可或缺且非常重要的一部分，药物中间体杂质残留会对后期药物成品带来潜在性风险。这些杂质的存在不仅影响药物的药效，而且还会存在生产储藏过程中的问题，部分杂质甚至会产生毒副作用。所以，对药物杂质进行分析和研究既可以保证用药的安全、有效、稳定，同时也为生产、流通过程的质量保证提供依据。杂质标准品是指用于杂质的鉴别、检查、含量测定的标准物质。所以，在生产和质量控制过程中，制备和研究杂质标准品是非常有必要的工作。
西格列汀属于一种新型降糖药二肽基肽酶-4(DDP-4)抑制剂，用于2型糖尿病的治疗，可提高人体自身降低过高血糖水平的能力。据统计，2010年全球糖尿病患者约为2.85亿，并且出现逐年增加的趋势，其中2型糖尿病占糖尿病总数的90-95％。目前常用的口服降糖药主要为下列几种类型：双胍类、磺酰脲类、噻唑烷二酮类以及α-糖苷酶抑制剂等，但是这几种类型常具有不同程度的副作用，如低血糖，体重增加，心血管事件等。
Figure BDA0003361833580000011
原研美国默克公司申请的化合物专利US6699871B中公开的西格列汀第一代合成方法。该合成路线以(3R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸为原料，与3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐对接，再脱保护成盐得到西格列汀。上述制备方法反应温和，操作简单，副反应相对较少，是目前西格列汀大工业化生产的一种主流工艺。但在对上述工艺进行研究时，发明人在西格列汀原料药的检测中，发现存在一种未知的杂质，其峰面积比例一般均在0.005-0.05％。
Figure BDA0003361833580000021
经过高分辨质谱及核磁共振表征，该杂质为西格列汀杂质I，(3R,3'R)-3,3'-(羰基二氨基)双(4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸)的结构如下：
Figure BDA0003361833580000022
在西格列汀分析方法开发及后续的成品检验过程中，需要用该杂质的标准品对西格列汀中此杂质进行定位及定量研究，因此需要用到大量的西格列汀杂质I的标准品。为了制备西格列汀杂质I，可以采用传统的杂质分离方法：在西格列汀原料药样品中分离目标杂质，但是目标杂质经HPLC(高效液相色谱法)检测，其含量最高只能达到0.11％，并且样品还有很多个相似含量的类似杂质，会对分离造成干扰，分离周期长，需要多次分离才能得到纯品，总收率一般只有0.03％左右。
基于此，本申请提供了西格列汀杂质I及其制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种西格列汀杂质I，(3R,3'R)-3,3'-(羰基二氨基)双(4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸)的制备方法，用于杂质标准品的研究。
为了实现以上目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供了一种西格列汀杂质I，化学名称为：(3R,3'R)-3,3'-(羰基二氨基)双(4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸)，具有如下结构：
Figure BDA0003361833580000031
一种制备西格列汀杂质I的前体化合物P3，所述化合物P3的结构式如下：
Figure BDA0003361833580000032
其中，R选自选自C1-C6的烷基，优选为甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、异丁基和叔丁基等烷基中的一种。
另一方面，本发明还提供了上述化合物P3的制备方法，包括以下步骤：
1)、化合物P1在催化剂作用下与醇酯化得到化合物P2；
2)、化合物P2在缩合剂作用下得到化合物P3；
Figure BDA0003361833580000033
其中，R选自选自C1-C6的烷基，优选为甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、异丁基和叔丁基等烷基中的一种。
上述杂质I的合成方法，包括以下步骤：
1)、化合物P1在催化剂作用下与醇酯化得到化合物P2；
2)、化合物P2在缩合剂作用下得到化合物P3；
3)、化合物P3在碱性水解得到杂质I；
Figure BDA0003361833580000041
作为本发明的一些优选的实施方案，步骤1)所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、异丁醇和叔丁醇中的一种或多种；
进一步优选地，步骤1)所述醇为甲醇。
作为本发明的一些优选的实施方案，步骤1)所述催化剂选自硫酸、盐酸、氯化亚砜、TMSCl、乙酰氯、草酰氯和光气中的一种或多种；
进一步优选地，步骤1)所述催化剂为氯化亚砜。
作为本发明的一些优选的实施方案，步骤1)中酯化反应温度为-10-70℃；
进一步优选地，步骤1)中酯化反应温度20-30℃。
作为本发明的一些优选的实施方案，步骤2)中所述缩合剂选自氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸苄酯、光气、二光气、三光气、碳酸二甲酯或Boc酸酐一种；
进一步优选地，步骤2)所述缩合剂为氯甲酸苄酯。
作为本发明的一些优选的实施方案，步骤2)中所述缩合剂与化合物P2的摩尔当量比为0.3-2:1；
进一步优选地，步骤2)中所述缩合剂与化合物P2的摩尔当量比为0.4-0.6:1。
作为本发明的一些优选的实施方案，步骤2)所述缩合反应在溶剂和碱的存在下进行；
其中，所述溶剂选自乙酸乙酯、乙腈、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲叔醚、DMF、氯仿和醋酸异丙酯中的一种或多种；
所述碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶、DIPEA、2-乙基吡啶、钠氢、甲醇钠和乙醇钠中的一种或多种；
所述碱与化合物P2的摩尔当量比为0.8-2：1；
所述缩合反应的反应温度为-20℃-30℃。
进一步优选地，步骤2)中所述溶剂为乙腈和/或二氯甲烷；
所述碱为三乙胺；
所述碱与化合物P3的摩尔当量比为1-1.2：1；
所述缩合反应的反应温度为10℃-30℃。
作为本发明的一些优选的实施方案，步骤3)中所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种；
所述碱与化合物P3的当量摩尔比的0.5-2.0：1；
所述水解反应的温度为20℃-80℃。
进一步优选地，步骤3)中所述碱为氢氧化钠或者氢氧化锂；
所述碱与化合物P3的当量摩尔比为1.0-1.2：1；
所述水解反应的温度为30-45℃。
本发明制备方法所用试剂安全、环保，反应条件温和，处理简单，反应周期短，产品收率高、品质好。
本发明提供了所述杂质I在西格列汀的质量控制中的应用。
本发明提供了一种西格列汀的质量控制方法，包括在西格列汀的制备过程中控制所述杂质I的含量。
本发明提供了一种西格列汀的质量控制方法，包括在西格列汀的制备过程中，将所述杂质I在中间产物BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的含量控制在0.30％以下，所述含量为重量百分含量。
根据西格列汀制备过程中使用的BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的合成工艺：
Figure BDA0003361833580000051
申请人出乎意料地发现，在合成BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的过程中该杂质I是不可避免的，如果该杂质I液相检测中含量大于0.30％，导致BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸单一已知杂质偏高，在后续合成西格列汀中会产生前述杂质I，导致西格列汀的产品质量不合格。而通过传统的重结晶去除该杂质的过程中会降低收率，提高成本，不利于工业化生产。
通过合成高纯度的该杂质I，在液相检测中定位该杂质的出峰位置，从而能在BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸合成反应液中，用液相面积归一化法来监控该杂质I的变化情况。
在BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的成品中检测中，以高纯度的杂质I为标准品，用外标法来监控该杂质的含量。能够严格的控制BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的产品质量，保证后续反应得到质量合格的西格列汀产品。
研究表明，本发明得到的杂质I可作为西格列汀、其中间体或其制剂的质量控制中的重要指标，具有制备方法简便、对环境友好的优势。
本发明还提供了上述西格列汀杂质I在杂质标准品研究中的应用。
本发明制备的西格列汀杂质I，通过核磁共振结构表征确定合成产物结构正确，对其核磁共振氢谱进行了解析，该化合物编号如下所示：
Figure BDA0003361833580000061
表1为西格列汀杂质I的核磁解析
表1：
质子类型 化学位移 归属H编码 质子数
C-H 2.0～2.5ppm H-6,6’ 4H
C-H 2.5～3.5ppm H-3,3’ 4H
C-H 4.0～4.1ppm H-4,4’ 2H
N-H 6.0～6.1ppm H-5,5’ 2H
C-H 7.0～8.0ppm H-1,1’,2,2’ 4H
COO-H 12.0～12.5ppm H-7,7’ 2H
本申请提供的制备西格列汀杂质I的方法具有以下优势：
1)采用本申请提供的方法制备西格列汀杂质I，西格列汀杂质I的收率可达70-90％之间，收率大幅提高；相比传统方法，收率可以提高一千倍以上。
2)本申请提供的方法，其采用的溶剂可以为甲醇、二氯甲烷等有机溶剂，未涉及到不常用或昂贵的有机溶剂，在酸性条件下产物手性中心稳定，不会发生异构化，得到的杂质I纯度高，能够更好的作为标准品使用。
3)本发明制备的杂质I纯度和收率高，可以作为标准品来监控该杂质的含量，从而更好的控制西格列汀的质量；
4)在整个制备过程中，无需使用特殊设备及原料，制备周期较短，易于操作，成本低。
附图说明
图1为西格列汀液相谱图；
图2为西格列汀杂质I液相谱图；
图3为本发明制备的化合物P3的质谱图；
图4和图5为本发明制备的化合物P3核磁谱图；
图6为本发明制备的杂质I的质谱图；
图7和图8为本发明制备的杂质I核磁谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1：P2的合成
Figure BDA0003361833580000071
实施例1-1(催化剂为氯化亚砜，反应温度为20℃)
233g底物P1溶于800mL甲醇中，降温至5℃。缓慢加入130g氯化亚砜，加毕升温至20℃搅拌2h，保温毕，减压蒸馏甲醇，将浓缩物加入800mL二氯甲烷，碳酸钠水溶液调节pH至7-8，分液，有机相硫酸钠干燥后，直接进行下一步，有机相通过液相分析可以测出其含有P2约242g，收率98％，纯度99.1％。
实施例1-2(催化剂为氯化亚砜，反应温度为30℃)
233g底物P1溶于800mL甲醇中，降温至5℃。缓慢加入130g氯化亚砜，加毕升温至30℃搅拌2h，保温毕，减压蒸馏甲醇，将浓缩物加入800mL二氯甲烷，碳酸钠水溶液调节pH至7-8，分液，有机相硫酸钠干燥后，直接进行下一步，有机相通过液相分析可以测出其含有P2约240g，收率97％，纯度98.9％。
实施例1-3：(催化剂为TMSCl，反应温度为20℃)
233g底物P1溶于800mL甲醇中，降温至5℃。缓慢加入119g TMSCl，加毕升温至20℃搅拌2h，保温毕，减压蒸馏甲醇，将浓缩物加入800mL二氯甲烷，碳酸钠水溶液调节pH至7-8，分液，有机相硫酸钠干燥后，直接进行下一步，有机相通过液相分析可以测出其含有P2约235g，收率95％，纯度99.0％。
实施例1-4：(催化剂为TMSCl，反应温度为30℃)
233g底物P1溶于800mL甲醇中，降温至5℃。缓慢加入119g TMSCl，加毕升温至20℃搅拌2h，保温毕，减压蒸馏甲醇，将浓缩物加入800mL二氯甲烷，碳酸钠水溶液调节pH至7-8，分液，有机相硫酸钠干燥后，直接进行下一步，有机相通过液相分析可以测出其含有P2约238g，收率96％，纯度98.7％。
实施例1-5：(催化剂为氯化亚砜，反应温度为40℃)
233g底物P1溶于800mL甲醇中，降温至5℃。缓慢加入130g氯化亚砜，加毕升温至40℃搅拌2h，保温毕，减压蒸馏甲醇，将浓缩物加入800mL二氯甲烷，碳酸钠水溶液调节pH至7-8，分液，有机相硫酸钠干燥后，直接进行下一步，有机相通过液相分析可以测出其含有P2约225g，收率91％，纯度98.2％。
实施例1-6：(催化剂为氯化亚砜，反应温度为50℃)
233g底物P1溶于800mL甲醇中，降温至5℃。缓慢加入130g氯化亚砜，加毕升温至50℃搅拌2h，保温毕，减压蒸馏甲醇，将浓缩物加入800mL二氯甲烷，碳酸钠水溶液调节pH至7-8，分液，有机相硫酸钠干燥后，直接进行下一步，有机相通过液相分析可以测出其含有P2约228g，收率92％，纯度98.6％。
实施例2：P3的合成
Figure BDA0003361833580000081
实施例2-1(缩合剂为氯甲酸苄酯)
247g底物P2溶于800mL二氯甲烷中，降温至5℃，加入101g三乙胺。缓慢加入85g氯甲酸苄酯，加毕升温至10-20℃搅拌2h，保温毕，加入500mL水，萃取，分液，有机相浓缩干得到白色固体P3，247g，收率95％，纯度99.3％。
实施例2-2：(缩合剂为氯甲酸甲酯)
247g底物P2溶于800mL二氯甲烷中，降温至5℃，加入101g三乙胺。缓慢加入47g氯甲酸甲酯，加毕升温至10-20℃搅拌2h，保温毕，加入500mL水，萃取，分液，有机相浓缩干得到白色固体P3，243g，收率93％，纯度99.1％。
实施例3：杂质I的合成
Figure BDA0003361833580000091
实施例3-1(碱为一水合氢氧化锂)
260g底物P3溶于800mL甲醇中，加入200mL水，升温至30-40℃，加入21g一水合氢氧化锂。保温搅拌2-4h，保温毕，滴加盐酸调节pH至2-3，加入500mL水，析出大量固体，降温至15-20℃，过滤，滤饼烘干得到白色固体杂质I，229g，收率93％，纯度99.6％。
实施例3-2：(碱为氢氧化钠)
260g底物P3溶于800mL甲醇中，加入200mL水，升温至30-40℃，加入20g氢氧化钠。保温搅拌2-4h，保温毕，滴加盐酸调节pH至2-3，加入500mL水，析出大量固体，降温至15-20℃，过滤，滤饼烘干得到白色固体杂质I，224g，收率91％，纯度99.2％。
对制备得到的杂质I进行了液相检测，所得谱图如2所示，出峰时间为16.9分钟。
申请人根据常规方法合成了西格列汀，并对其反应液进行了液相检测，所得谱图如图1所示，12.266分钟为西格列汀的出峰时间，16.9分钟为杂质I的出峰时间。
西格列汀酸反应液中出峰时间16.9分钟的杂质与本申请合成所得到的高纯度杂质I液相出峰时间一致。
图1为成品西格列汀的液相谱图，与合成高纯度杂质I液相出峰时间一致。这说明，成品西格列汀中含有本申请所要求保护的缩合杂质。
实施例4(西格列汀杂质I在西格列汀中的应用)
通过称量不同质量的BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(纯度大于99.5％，且不包含西格列汀杂质I的标准品)和西格列汀杂质I(纯度大于99.5％)混合均匀分别得到西格列汀杂质I含量为0.10％、0.20％、0.30％、0.40％和0.50％的BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸。方法如表2所示：
表2
Figure BDA0003361833580000101
称量后将BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸和西格列汀杂质I混合均匀，即得到西格列汀杂质I含量为0.10％、0.20％、0.30％、0.40％和0.50％的BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸。
使用西格列汀杂质I含量为0.10％的BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸制备西格列汀的具体实验过程如下：
在250毫升的三口烧瓶中，加入100毫升二氯甲烷，分别加入BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸(6.6g，0.02mol)和3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐(4.6g，0.02mol)，用冰盐浴冷却到0℃，加入1-羟基苯并三氮唑(HOBT)(2.7g，0.02mol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰亚胺盐酸(EDC.HCl)(3.82g，0.02mol)，滴加三乙胺(6g，0.03mol)，反应24h，反应液用50毫升蒸馏水洗涤两次，干燥，过滤，浓缩得到粗产品(9.70g，0.019mol)，收率95.8％。
在250mL圆底烧瓶中加入(3R)-3-叔丁氧羰基氨基-1-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮(9.70g，0.019mol)和甲醇80mL溶解，取浓盐酸∶甲醇＝1∶5(v/v)的混合溶液80mL加入圆底烧瓶中，室温搅拌3小时，减压浓缩溶剂，加入2mol/L的氨水中和，用100毫升乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩得到粗产品，甲苯重结晶得到白色固体(7.05g，0.017mol)，收率91.2％。
在1000mL圆底烧瓶中，加入(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮(69.2g，0.17mol)和异丙醇110g，搅拌下，加入纯化水61.2g，磷酸19.4g，加毕，加热至回流，之后冷却反应体系到室温，过滤得到白色固体，即为西格列汀。
所得西格列汀中西格列汀杂质I液相纯度为0.03％。
成品西格列汀分析方法如下：
仪器：安捷伦1260
色谱柱：EC-C18 2.7um 4.6*100mm或类似柱子
仪器参数：
流动相A：量取高氯酸1ml，置于盛有500ml水的1000ml容量瓶中，摇匀，再用水稀释至刻度，摇匀过滤，超声脱气。
流动相B:乙腈
梯度：
Figure BDA0003361833580000111
流速：0.6mL/min
柱温：25度
检测器：紫外检测器，波长210nm
运行时间：40min
稀释剂：水：乙腈＝1:1
供试溶液：精密称取供试品50mg，置于25ml容量瓶中，加稀释剂5-10ml溶解并用稀释剂稀释至刻度，摇匀(2mg/ml)。
使用杂质含量为0.20％、0.30％、0.40％和0.50％的BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸，重复前述西格列汀的制备过程，所得西格列汀中西格列汀杂质I液相纯度分别0.06％、0.09％、0.13％和0.16％。
BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸中该杂质I不同含量，对通过含有该杂质I的BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸制备得到的西格列汀质量的影响如表3所示：
表3
Figure BDA0003361833580000121
结论：美国药典和欧洲药典中要求西格列汀有关物质检测单一杂质小于0.10％。当BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸中该杂质I的含量为0.30％时，经一系列合成步骤BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸中该杂质生成西格列汀中杂质I，杂质I为0.09％接近0.10％的指标，严格控制BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸中该杂质的含量小于0.30％，能保证西格列汀中杂质I符合质量标准的要求。
配制杂质I浓度为0.006mg/ml的标准溶液(BOC-丁酸样品浓度为2mg/mL，样品中的杂质I的质控限度0.30％，配制标准溶液浓度为0.006mg/ml)，同一标准溶液进样5次相对标准偏差小于1％，符合标准。作为外标法的标准溶液，计算样品中该杂质I的含量。
Figure BDA0003361833580000122
配制2mg/ml的BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸样品溶液，进样3次。分别以杂质I标准溶液的峰面积为对照，计算BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸样品中该杂质I的含量，最终求该杂质I含量的平均值。
Figure BDA0003361833580000123
Figure BDA0003361833580000131
结论：检测BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸样品，用外标法检测该杂质I的含量为0.16％，小于0.30％，符合质量标准要求。
若在实验过程中监测到中间体BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸中杂质I的含量高于0.3％，则需要对中间体BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸进行精制提纯，待杂质I的含量小于0.3％时在进行后续反应。
根据以上检测结果可以看出，采用本申请提供的方法制备西格列汀杂质I，收率可达70-90％之间，收率大幅提高；采用的溶剂可以为甲醇、二氯甲烷等有机溶剂，未涉及到不常用或昂贵的有机溶剂，在酸性条件下产物手性中心稳定，不会发生异构化；在整个制备过程中，无需使用特殊设备及原料，制备周期较短，易于操作，成本低。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (10)

1.一种西格列汀杂质I，其特征在于：所述西格列汀杂质I的结构式如下：
Figure FDA0003361833570000011
2.一种化合物P3，其特征在于：所述化合物P3的结构式如下：
Figure FDA0003361833570000012
其中，R独立地选自C1-C6的烷基。
3.一种化合物P3的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1)、化合物P1在催化剂作用下与醇酯化得到化合物P2；
2)、化合物P2在缩合剂作用下得到化合物P3；
Figure FDA0003361833570000013
其中，R独立地选自C1-C6的烷基。
4.一种西格列汀杂质I的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1)、化合物P1在催化剂作用下与醇酯化得到化合物P2；
2)、化合物P2在缩合剂作用下得到化合物P3；
3)、化合物P3在碱性环境下水解得到杂质I；
Figure FDA0003361833570000021
其中，R独立地选自C1-C6的烷基。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于：步骤1)中所述的醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、异丁醇和叔丁醇中的一种或多种，优选为甲醇；
所述的催化剂选自硫酸、盐酸、氯化亚砜、三甲基氯硅、乙酰氯、草酰氯和光气中的一种或多种，优选为氯化亚砜。
6.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于：步骤2)中所述缩合剂选自氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸苄酯、光气、二光气、三光气、碳酸二甲酯或Boc酸酐中的一种，优选为氯甲酸苄酯；所述缩合剂与化合物P2的摩尔当量比为0.3-2:1，优选为0.4-0.6:1。
7.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于：步骤2)中所述缩合反应在溶剂和碱的存在下进行；
其中，所述溶剂选自乙酸乙酯、乙腈、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲叔醚、DMF、氯仿和醋酸异丙酯中的一种或多种，优选为乙腈和/或二氯甲烷；
所述碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶、DIPEA、2-乙基吡啶、钠氢、甲醇钠和乙醇钠中的一种或多种，优选为三乙胺；
所述碱与化合物P2的摩尔当量比为0.8-2：1，优选为1-1.2：1；
所述缩合反应的反应温度为-20℃-30℃，优选为10℃-30℃。
8.权利要求1所述的西格列汀杂质I在西格列汀的质量控制中的应用。
9.一种西格列汀的质量控制方法，包括在西格列汀中间体BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备过程中控制权利要求1所述西格列汀杂质I的含量。
10.一种西格列汀的质量控制方法，包括在西格列汀中间体BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备过程中将西格列汀杂质I的含量控制在0.3％以下。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111057061A (zh) * 2019-12-25 2020-04-24 台州保灵药业有限公司 一种叔丁氧羰基-西他列汀的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6699871B2 (en) * 2001-07-06 2004-03-02 Merck & Co., Inc. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CN106349245A (zh) * 2016-08-09 2017-01-25 重庆植恩药业有限公司 一种磷酸西格列汀杂质及其制备方法和用途
CN106478637A (zh) * 2016-08-30 2017-03-08 南京正大天晴制药有限公司 一种西格列汀的杂质及其制备、检测方法
CN107188893A (zh) * 2017-06-23 2017-09-22 合肥华方医药科技有限公司 一种西格列汀杂质的制备方法
CN110590783A (zh) * 2019-08-30 2019-12-20 合肥华方医药科技有限公司 一种磷酸西格列汀片未知杂质的制备方法
CN113461691A (zh) * 2020-12-31 2021-10-01 浙江美诺华药物化学有限公司 一种的西他列汀杂质及其制备方法与其检测方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6699871B2 (en) * 2001-07-06 2004-03-02 Merck & Co., Inc. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CN106349245A (zh) * 2016-08-09 2017-01-25 重庆植恩药业有限公司 一种磷酸西格列汀杂质及其制备方法和用途
CN106478637A (zh) * 2016-08-30 2017-03-08 南京正大天晴制药有限公司 一种西格列汀的杂质及其制备、检测方法
CN107188893A (zh) * 2017-06-23 2017-09-22 合肥华方医药科技有限公司 一种西格列汀杂质的制备方法
CN110590783A (zh) * 2019-08-30 2019-12-20 合肥华方医药科技有限公司 一种磷酸西格列汀片未知杂质的制备方法
CN113461691A (zh) * 2020-12-31 2021-10-01 浙江美诺华药物化学有限公司 一种的西他列汀杂质及其制备方法与其检测方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111057061A (zh) * 2019-12-25 2020-04-24 台州保灵药业有限公司 一种叔丁氧羰基-西他列汀的制备方法

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