[go: up one dir, main page]

EA006845B1 - Бета-аминотетрагидроимидазо-(1,2-a)-пиразины и тетрагидротриазоло-(4,3-a)-пиразины как ингибиторы дипептидилпептидазы для лечения или предотвращения диабета - Google Patents

Бета-аминотетрагидроимидазо-(1,2-a)-пиразины и тетрагидротриазоло-(4,3-a)-пиразины как ингибиторы дипептидилпептидазы для лечения или предотвращения диабета Download PDF

Info

Publication number
EA006845B1
EA006845B1 EA200400153A EA200400153A EA006845B1 EA 006845 B1 EA006845 B1 EA 006845B1 EA 200400153 A EA200400153 A EA 200400153A EA 200400153 A EA200400153 A EA 200400153A EA 006845 B1 EA006845 B1 EA 006845B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
compounds
phenyl
compound
amino
Prior art date
Application number
EA200400153A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400153A1 (ru
Inventor
Скотт Д. Эдмондсон
Майкл Г. Фишер
Доосеоп Ким
Малкольм Маккосс
Эмма Р. Парми
Энн Э. Вебер
Дзинйоу Ксу
Original Assignee
Мерк Энд Ко., Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23172273&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA006845(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Мерк Энд Ко., Инк. filed Critical Мерк Энд Ко., Инк.
Publication of EA200400153A1 publication Critical patent/EA200400153A1/ru
Publication of EA006845B1 publication Critical patent/EA006845B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям, являющимся ингибиторами фермента дипептидилпептидазы-IV («ингибиторам DP-IV») и применяемым для лечения или профилактики заболеваний, в которые вовлечен фермент дипептидилпептидаза-IV, таких как диабет и, в частности, диабет типа 2. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и применению таких соединений и композиций для профилактики или лечения таких заболеваний, в которые вовлечен фермент дипептидилпептидаза-IV.

Description

Предшествующий уровень техники
Диабет относится к заболеванию, вызываемому большим количеством факторов, и характеризуется повышенными уровнями глюкозы в плазме или гипергликемией, наблюдаемой в состоянии натощак или после введения глюкозы во время проведения пробы на толерантность к глюкозе. Устойчивая или неконтролируемая гипергликемия связана с повышенной и преждевременной заболеваемостью и смертностью. Часто аномальный гомеостаз глюкозы связан как прямо, так и косвенно с альтерациями липидного, липопротеинового и аполипопротеинового обмена и другим метаболическим и гемодинамическим заболеванием. Следовательно, пациенты с сахарным диабетом типа 2 подвержены особенно высокому риску осложнений, связанных с крупными и мелкими кровеносными сосудами, включая коронарную болезнь сердца, «удар», заболевание периферийных сосудов, гипертонию, нефропатию, невропатию и ретинопатию. Поэтому для клинической терапии и лечения сахарного диабета крайне необходим терапевтический контроль гомеостаза глюкозы, липидного обмена и гипертонии.
Существует две общепризнанные формы диабета. При диабете типа 1, или инсулинзависимом сахарном диабете (ΙΌΌΜ), у пациентов вырабатывается мало инсулина или в общем случае инсулин, гормон, регулирующий утилизацию глюкозы, не вырабатывается. При диабете типа 2, или инсулиннезависимом сахарном диабете (ΝΙΌΌΜ), уровни инсулина в плазме пациентов по сравнению с субъектами, не страдающими диабетом, часто такие же или даже выше; однако у таких пациентов развивается резистентность к инсулину, обладающему стимулирующим влиянием на метаболизм глюкозы и липидов в основных, восприимчивых к инсулину тканях, которые представляют мышечную, печеночную и жировую ткани, а уровни инсулина в плазме, несмотря на то, что они повышены, недостаточны для преодоления явно выраженной резистентности к инсулину.
Резистентность к инсулину обусловлена, в первую очередь, не уменьшением числа инсулиновых рецепторов, а дефектом, связанным с инсулиновым рецептором после его связывания с инсулином, который еще не объяснен. Такая резистентность к восприимчивости инсулина приводит к недостаточной инсулиновой активации поглощения, окисления и отложения глюкозы в мышцах и неадекватному инсулиновому подавлению липолиза в жировой ткани и выработки глюкозы, а также секреции в печени.
Применяемые в настоящее время способы лечения диабета типа 2, которые за много лет существенно не изменились, имеют известные ограничения. Несмотря на то, что физическая нагрузка и уменьшение потребляемых с пищей калорий разительно улучшают состояние больных диабетом, мало кто согласен с таким лечением из-за хорошо укоренившегося сидячего образа жизни и избыточного потребления пищевых продуктов, особенно продуктов, содержащих высокие количества насыщенных жиров. Повышение уровня инсулина в плазме путем введения производных сульфонилмочевины (например, толбутамида и глипизида) или меглитинида, которые стимулируют β-клетки поджелудочной железы к выделению большего количества инсулина, и/или путем инъекции инсулина, когда производные сульфонилмочевины или меглитинид становятся неэффективными, может приводить к концентрациям инсулина, достаточно высоким для стимулирования тех самых резистентных к инсулину тканей. Однако в результате введения инсулина или стимуляторов секреции инсулина (производные сульфонилмочевины или меглитинид) уровни глюкозы в плазме могут стать опасно низкими, а из-за равномерного повышения уровней инсулина в плазме уровень резистентности к инсулину может повышаться. Бигуаниды повышают восприимчивость к инсулину, приводя к некоторой коррекции гипергликемии. Однако два бигуанида, фенформин и метформин, могут вызывать молочный ацидоз и тошноту/диарею. Метформин имеет меньше побочных эффектов, чем фенформин, и часто прописывается для лечения диабета типа 2.
Глитазоны (например, 5-бензилтиазолидин-2,4-дионы) относятся к ранее описанному классу соединений, потенциально способных улучшать многие симптомы диабета типа 2. В некоторых моделях диабета типа 2 у животных такие агенты существенно повышают восприимчивость мышечной, печеночной и жировой ткани к инсулину, приводя к частичной или полной коррекции повышенных уровней глюкозы в плазме без появления гипогликемии. Имеющиеся в настоящее время в продаже глитазоны являются агонистами рецептора, активированного пероксисомным пролифератором (РРАК), прежде всего подтипа гамма-РРАК. Как полагают, гамма-агонизм РРАК отвечает за улучшенную восприимчивость к инсулину, которая наблюдается с глитазонами. Более новые агонисты РРАК, которые испытываются для лечения диабета типа 2, являются агонистами подтипа альфа, гамма или дельта или их комбинацией, и во многих случаях химически отличаются от глитазонов (то есть, они не являются тиазолидиндионами). Некоторые из глитазонов, такие как троглитазон, обладают серьезными побочными эффектами (например, вызывают интоксикацию печени).
В настоящее время изучаются дополнительные способы лечения заболевания. Введенные недавно или все еще развивающиеся новые биохимические подходы включают лечение ингибиторами альфаглюкозидазы (например, акарбозой) и ингибиторами (протеин-тирозин)фосфатазы-1В (РТР-1В).
В качестве лекарственных средств исследуются соединения, являющиеся ингибиторами фермента дипептидилпептидазы-ΐν («ОР-ΐν» или «ЭРР-ΐν»). которые также можно применять для лечения диабета, и в частности, диабета типа 2. См., например, следующие публикации: заявки XVО 97/40832, XVО 98/19998, патент США № 5939560; Вюотд. Меб. Сйет. Ьей., 6(10), 1163-1166 (1996); и Вюотд. Меб. С11ст. Ьей., 6(22), 2745-2748 (1996). Применение ингибиторов ЭР-ΐν для лечения диабета типа 2 основа
- 1 006845 но на том факте, что ΌΡ-ΐν ίη νίνο легко инактивирует глюкагон, подобный пептиду-1 (СЬР-1) и полипептиду, угнетающему секрецию желудка (С1Р). СЬР-1 и С1Р являются инкретинами и вырабатываются после потребления пищи. Инкретины стимулируют выработку инсулина. Ингибирование ΌΡ-ΐν приводит к уменьшению инактивации инкретинов, а это, в свою очередь, приводит к повышению эффективности инкретинов при стимулировании продуцирования инсулина поджелудочной железой. Поэтому ингибирование ΌΡ-ΐν приводит к повышению уровня сывороточного инсулина. Так как инкретины вырабатываются в организме преимущественно только после употребления пищи, ингибирование ΌΡ-ΐν, как ожидается, в промежутки времени между принятием пищи не будет увеличивать уровень инсулина, который может приводить к чрезмерно низкому сахару в крови (гипогликемии). Ингибирование ΌΡ-ΐν, как ожидается, будет повышать инсулин без увеличения риска гипогликемии, которая является опасным побочным эффектом, связанным с применением стимуляторов секреции инсулина.
У ингибиторов ΌΡ-ΐν также есть другие обсуждаемые здесь терапевтические применения. До настоящего времени ингибиторы ΌΡ-ΐν широко не изучались, в частности, в отношении других заболеваний, отличных от диабета. Для того, чтобы найти улучшенные ингибиторы ΌΡ-ΐν для лечения диабета и потенциально других заболеваний и состояний, необходимы новые соединения.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, являющимся ингибиторами фермента дипептидилпептидазы-ΐν («ингибиторы ΌΡ-ΐν») и применимым для лечения или профилактики заболеваний, в которые вовлечен фермент дипептидилпептидаза-ΐν, таких как диабет и, в частности, диабет типа 2. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и применению таких соединений и композиций для профилактики или лечения таких заболеваний, в которые вовлечен фермент дипептидилпептидаза-ΐν.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы ΐΒ и 1с и фармацевтически приемлемым солям указанных соединений.
Воплощение настоящего изобретения включает соединения формулы ΐΒ
ΝΗ2 О · в1 ΐΒ где Аг и В1 определены здесь; их фармацевтически приемлемые соли.
Другое воплощение настоящего изобретения включает соединения формулы 1с
где Аг, В1 и В2 определены здесь;
их фармацевтически приемлемые соли и индивидуальные диастереомеры.
В настоящем изобретении Аг предпочтительно представляет фенил, незамещенный или замещенный 1-5 заместителями, которые независимо выбраны из группы, состоящей из (1) фтора, (2) брома, и (3) СРз.
В настоящем изобретении Аг более предпочтительно выбирают из группы, состоящей из (1) фенила, (2) 2-фторфенила, (3) 3,4-дифторфенила, (4) 2,5-дифторфенила, (5) 2,4,5-трифторфенила, (6) 2-фтор-4-(трифторметил)фенила и (7) 4-бром-2,5-дифторфенила.
В настоящем изобретении В1 предпочтительно выбирают из группы, состоящей из (1) водорода и (2) С1-6-алкила с линейной или разветвленной цепью, незамещенного или замещенного фенилом
- 2 006845 или 1-5 атомами фтора, (3) фенила.
В настоящем изобретении В1 более предпочтительно выбирают из группы, состоящей из:
(1) водорода, (2) метила, (3) этила, (4) СРз, (5) СН2СР3, (5) СР2СР3, (6) фенила и (7) бензила.
В настоящем изобретении В1 более предпочтительно выбирают из группы, состоящей из (1) водорода, (2) метила, (3) этила, (4) СР3 и (5) СН2СР3.
В настоящем изобретении В1 наиболее предпочтительно представляет водород или СР3.
В настоящем изобретении В2 предпочтительно выбирают из (1) водорода, (2) С1-6-алкила с линейной или разветвленной цепью, незамещенного или замещенного 1-5 атомами фтора, (3) фенила, незамещенного или замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из фтора, ОСН3 и ОСР3.
В настоящем изобретении В2 более предпочтительно выбирают из группы, состоящей из (1) водорода, (2) метила, (3) этила, (4) СР3, (5) СН2СР3, (5) СР2СР3 (6) фенила, (7) (4-метокси)фенила, (8) (4-трифторметокси)фенила, (9) 4-фторфенила и (10) 3,4-дифторфенила.
В настоящем изобретении В2 наиболее предпочтительно представляет СР3 или СР2СР3.
В настоящем изобретении В3 предпочтительно представляет Р, Вг или СР3.
Соединения настоящего изобретения могут содержать один или более асимметрических центров и, следовательно, могут существовать в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, смесей диастереомеров и индивидуальных диастереомеров. Соединения настоящего изобретения имеют один асимметрический центр на атоме углерода в бета-положении. В зависимости от природы различных заместителей в молекуле могут присутствовать дополнительные асимметрические центры. Каждый такой асимметрический центр независимо продуцирует два оптических изомера, при этом подразумевается, что все возможные оптические изомеры и диастереомеры в смесях, в виде чистых или частично очищенных соединений включены в объем настоящего изобретения. Подразумевается, что настоящее изобретение включает в себя все изомерные формы таких соединений.
Некоторые из описанных здесь соединений содержат олефиновые двойные связи, и если не определено иначе, подразумевается, что в объем изобретения включены как Е, так и Ζ геометрические изомеры.
Некоторые из описанных здесь соединений могут существовать в виде таутомеров, отличающихся присоединением водорода к различным атомам, которое сопровождается одним или более сдвигом двойных связей. Например, кетон и его енольная форма являются кето-енольными таутомерами. Индивидуальные таутомеры также как их смеси включены в объем настоящего изобретения.
Формула I иллюстрирует структуру класса соединений без учета предпочтительной стереохимии. Формула 1а иллюстрирует предпочтительную стереохимию на атоме углерода, связанном с аминогруппой бета-аминокислоты, из которой получают данные соединения.
Как известно в данной области, можно провести независимый синтез таких диастереомеров или можно достичь их разделения хроматографически при соответствующей модификации раскрываемой здесь методики. Их абсолютную стереохимию можно определить путем рентгенокристаллографического исследования кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных продуктов, которые получают в случае необходимости с реактивом, содержащим асимметрический центр с известной абсолютной конфигурацией.
- 3 006845
В случае необходимости рацемические смеси соединений можно разделить, чтобы выделить индивидуальные энантиомеры. Разделение можно провести с помощью способов, известных в данной области, таких как сочетание соединений рацемической смеси с энантиомерно чистым соединением для образования смеси диастереомеров с последующим разделением индивидуальных диастереомеров стандартными способами, такими как фракционная кристаллизация или хроматография. Реакция сочетания часто представляет собой образование солей с применением энантиомерно чистой кислоты или основания. Производные диастереомеров можно затем преобразовать до чистых энантиомеров путем отщепления добавленного хирального остатка. Рацемическую смесь соединений можно также разделить прямыми хроматографическими способами с применением хиральных стационарных фаз, способами, которые известны в данной области.
С другой стороны, любой энантиомер соединения можно получить путем стереоселективного синтеза, применяя оптически чистые исходные материалы или реактивы известной конфигурации с помощью способов, хорошо известных в данной области.
Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Соли, получаемые из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия, цинка и т.п. Особенно предпочтительны соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. В твердой форме соли могут существовать в виде более чем одной кристаллической структуры, а также могут быть в форме гидратов. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых, органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая существующие в природе замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные полимеры, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Ν-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п.
Когда соединение настоящего изобретения является основным, соли можно получить из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромисто-водородную, соляную, изэтионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфокислоту и т. п. Особенно предпочтительны лимонная, бромисто-водородная, соляная, малеиновая, фосфорная, серная, фумаровая и винная кислоты.
Понятно, что применяемые здесь ссылки на соединения формулы I предполагают также включение фармацевтически приемлемых солей.
Как очевидно специалисту, применяемый здесь термин галоген подразумевает включение фтора, хлора, брома и йода. Точно так же обозначение С1-8 в С1-8-алкиле обозначает группу, содержащую 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, с линейным или разветвленным расположением атомов, так что С1-8алкил, в частности, включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, грет-бутил, пентил, гексил, гептил и октил. Аналогично обозначение Со в С0-алкиле обозначает присутствие прямой ковалентной связи. Группа, обозначаемая как независимо замещенная заместителями, может быть независимо замещена большим числом таких заместителей. Применяемый здесь термин «гетероцикл» включает системы из 5- или 6-членных колец, которые представлены в следующем списке: бензимидазолил, бензодиоксанил, бензофуранил, бензопиразолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, бензотиофенил, бензоксадиазолил, бензоксазолил, карбазолил, карболинил, хроманил, циннолинил, фуранил, имидазолил, индолинил, индолил, индолазинил, индазолил, изобензофуранил, изоиндолил, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил, нафтиридинил, оксадиазолил, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридопиридинил, пиридазинил, пиридил, пиримидил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хиноксалинил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолидинил, тиазолил, тиенил, триазолил, азетидинил, 1,4-диоксанил, гексагидроазепинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, дигидробензимидазолил, дигидробензофуранил, дигидробензотиофенил, дигидробензоксазолил, дигидрофуранил, дигидроимидазолил, дигидроиндолил, дигидроизооксазолил, дигидроизотиазолил, дигидрооксадиазолил, дигидрооксазолил, дигидропиразинил, дигидропиразолил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, дигидрохинолинил, дигидротетразолил, дигидротиадиазолил, дигидротиазолил, дигидротиенил, дигидротриазолил, дигидроазетидинил, метилендиоксибензоил, тетрагидрофуранил, тетрагидроимидазолил, тетрагидроизохинолинил и тетрагидротиенил.
Иллюстрацией изобретения является применение описанных здесь и в примерах соединений.
Определенные соединения, соответствующие настоящему изобретению, включают соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений, описанных в следующих примерах, их фармацевтически приемлемых солей и их индивидуальных диастереомеров.
- 4 006845
Представленные соединения применимы для способа ингибирования фермента дипептидилпептидазы-ΐν, включающего введение эффективного количества соединения пациенту, такому как млекопитающее, нуждающемуся в таком ингибировании. Настоящее изобретение направлено на применение соединений, описанных здесь как ингибиторы активности фермента дипептидилпептидазы-ΐν.
Кроме приматов, таких как человек, способ, соответствующий настоящему изобретению, можно применять для лечения ряда других млекопитающих. Например, можно применять для лечения млекопитающих, включая, но этим не ограничиваясь, коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, морских свинок, крыс или других представителей этих видов. Способ можно также применять для представителей других видов, таких как виды птиц (например, цыплята).
Настоящее изобретение также относится к способу изготовления лекарственного средства для ингибирования активности фермента дипептидилпептидазы-ΐν у человека и животных, включающему объединение соединения настоящего изобретения с фармацевтическим носителем или разбавителем.
Настоящие способы лечения предназначены для млекопитающего, предпочтительно человека, мужчины или женщины, нуждающегося в ингибировании активности фермента дипептидилпептидазыIV. Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество обсуждаемого соединения, при котором будет установлена биологическая или терапевтическая реакция ткани, системы, животного или человека, и которое определяется исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом.
Применяемый термин «композиция» включает продукт, содержащий определенные ингредиенты в определенных количествах, также как любой продукт, который получается, прямо или косвенно, при сочетании определенных ингредиентов в определенных количествах. Такой термин, относящийся к фармацевтической композиции, включает продукт, содержащий активный(е) ингредиент(ы) и инертный ингредиент(ы), являющийся носителем, также как любой продукт, который получается, прямо или косвенно, при сочетании, образовании комплексов или агрегации любых двух или более ингредиентов, или при диссоциации одного или более ингредиентов, или при других видах реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов. Соответственно фармацевтические композиции настоящего изобретения включают любую композицию, изготовленную путем смешения соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемого носителя. Под «фармацевтически приемлемым» понимается носитель, разбавитель или наполнитель, который совместим с другими ингредиентами композиции и не наносит вреда реципиенту.
Под терминами «введение» и/или «прием» соединения следует понимать обеспечение индивидуума в случае необходимости лечения соединением, соответствующим изобретению, или пролекарством, соответствующим соединению изобретения.
Применимость соединений, соответствующих настоящему изобретению, в качестве ингибиторов активности фермента дипептидилпептидазы-ΐν можно продемонстрировать с помощью известной в данной области методики. Константы ингибирования определяют следующим образом. Применяют непрерывный флуорометрический анализ, используя в качестве субстрата С1у-Рго-АМС, который расщепляется под действием ΌΡ-ΐν с высвобождением флуоресцентной уходящей группы АМС. Такая реакция описывается следующими кинетическими параметрами: Кт=50 мкМ; ккат=75с-1; ккат/Кт=1,5х106 М-1с-1. Типичная реакционная смесь содержит приблизительно 50 пМ фермента, 50 мкМ С1у-Рго-АМС и буфер (100 мМ НЕРЕ8, рН 7,5, 0,1 мг/мл В8А) в общем реакционном объеме 100 мкл. Высвобождение АМС непрерывно контролируется в 96-луночном планшете, помещенном в флуорометр, при длине волны возбуждения 360 нм и длине волны излучения 460 нм. При таких условиях в течение 30 мин при 25°С продуцируется приблизительно 0,8 мкМ АМС. Применяемый в таких исследованиях фермент является растворимым (с исключенными транс-мембранным доменом и цитоплазматической областью) человеческим протеином, продуцируемым в системе бакуловирусной экспрессии (Вас-То-Вас, С1Ьсо ВКЕ). Найденные кинетические константы гидролиза С1у-Рго-АМС и СЬР-1 соответствуют литературным значениям для нативного фермента. При измерении констант диссоциации соединений растворы ингибитора в ДМСО добавляют к реакционной смеси, содержащей фермент и субстрат (конечная концентрация ДМСО равна 1%). Все эксперименты проводят при комнатной температуре при описанных выше стандартных условиях реакции. При определении констант диссоциации (К1) скорости реакции соответствуют нелинейной регрессии для уравнения Михаэлиса-Ментена для конкурентного ингибирования. Погрешности при воспроизведении констант диссоциации обычно не превышают двух раз.
В частности, соединения, рассматриваемые в следующих примерах, при упомянутых выше испытаниях обычно имеют ингибирующую активность, характеризуемую значением 1С50, по отношению к ферменту дипептидилпептидазе-ΐν приблизительно меньше 1 мкМ. Такой результат указывает на присущую соединениям активность в случае применения их в качестве ингибиторов активности фермента дипептидилпептидазы-ΐν.
Фермент дипептидилпептидаза-ΐν (ОР-ΐν) является протеином клеточной поверхности, который вовлечен в биологические функции широкого диапазона. Он широко распределен в тканях (кишечник, почки, печень, поджелудочная железа, плацента, тимус, селезенка, эпителиоциты, васкулярный эндотелий, лимфоидные и миелоидные клетки, сыворотка) и имеет разные уровни экспрессии в тканях и клетках разных типов. ЭР-ΐν идентична маркеру С.П26 активации Т-клеток и может расщеплять ряд иммуно
- 5 006845 регуляторных, эндокринных и неврологических пептидов ίη νίΐτο. Можно предположить потенциальное участие такой пептидазы в протекании ряда заболеваний человека или других видов.
Соответственно, обсуждаемые соединения применимы для способа профилактики или лечения следующих заболеваний, расстройств и состояний.
Диабет типа 2 и родственные расстройства: Хорошо известно, что инкретины СЬР-1 и С1Р быстро инактивируются ΌΡ-ΐν ίη νίνο. Изучение мышей, дефицитных по ΌΡ-ΐν' -'1. и предварительные клинические испытания указывают, что ингибирование ΌΡ-ΐν повышает устойчивые концентрации СЬР-1 и С1Р, приводя к улучшению переносимости глюкозы. По аналогии с СЬР-1 и С1Р, вероятно, что другие пептиды семейства глюкагона, включенные в регуляцию глюкозы, также инактивируются ΌΡ-ΐν (например, РАСАР, глюкагон). Инактивация таких пептидов ΌΡ-ΐν может также играть роль в гомеостазе глюкозы.
Поэтому ингибиторы ИР-ΐν настоящего изобретения применяются для лечения диабета типа 2 и лечения и предотвращения многочисленных состояний, которыми диабет типа 2 часто сопровождается, включая метаболический синдром X, реактивную гипогликемию и диабетическую дислипидемию. Ожирение, обсуждаемое ниже, является другим состоянием, часто обнаруживаемым при диабете типа 2, которое может давать реакцию на лечение соединениями данного изобретения.
Следующие заболевания, расстройства и состояния связаны с диабетом типа 2 и, следовательно, при лечении с помощью соединений данного изобретения их можно лечить, контролировать или в некоторых случаях предупреждать: (1) гипергликемия, (2) низкая переносимость глюкозы, (3) резистентность к инсулину, (4) ожирение, (5) расстройства липидного обмена, (6) дислипидемия, (7) гиперлипидемия, (8) гипертриглицеридемия, (9) гиперхолестеринемия, (10) низкие уровни НОЬ, (11) высокие уровни ЬИЬ, (12) атеросклероз и его последствия, (13) васкулярный рестеноз, (14) синдром раздраженной толстой кишки, (15) воспалительные заболевания кишечника, включая болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, (16) другие воспалительные состояния, (17) панкреатит, (18) ожирение брюшной полости, (19) нейродегенеративное заболевание, (20) ретинопатия, (21) нефропатия, (22) невропатия, (23) синдром X, (24) овариальный гиперандрогенизм (синдром поликистоза яичников) и другие расстройства, где составляющим компонентом является резистентность к инсулину.
Ожирение: ингибиторы ΌΡ-ΐν можно применять для лечения ожирения. Такое лечение основано на наблюдаемом ингибирующем влиянии СЬР-1 и СЬР-2 на всасывание пищи и опорожнение желудка. Экзогенное введение СЬР-1 существенно уменьшает всасывание пищи и замедляет опорожнение желудка у человека (АтД.РЬ.у8ю1. 277, К910-К916, 1999). ЮС-введение СЬР-1 крысам и мышам также значительно влияет на всасывание пищи (№1игс МеФсте 2, 1254-1258 (1996)). У мышей СЬР-1К(-/-) такого ингибирования всасывания съеденной пищи не наблюдается, что указывает на то, что данные эффекты опосредованы рецепторами СЬР-1 мозга. По аналогии с СЬР-1 вероятно, что СЬР-2 также регулируется ΌΡ-ΐν. К-'У-введение СЬР-2 также ингибирует всасывание пищи, аналогично эффектам, наблюдаемым для СЬР1 (№1Ц.1гс МеФсте 6, 802-807, 2000).
Дефицит гормона роста: ингибирование ΌΡ-ΐν можно применять для лечения дефицита гормона роста, исходя из гипотезы, что рилизинг-фактор гормона роста (СКР), пептид, стимулирующий высвобождение гормона роста из передней доли гипофиза, расщепляется ферментом ΌΡ-ΐν ίη νίνο (\νϋ 00/56297). Следующие данные свидетельствуют, что СКР является эндогенным субстратом: (1) СКР эффективно расщепляется ίη νίΐτο с образованием неактивного продукта СКР[3-44] (ВВА 1122, 147-153 (1992)); (2) СКР быстро разлагается в плазме до СКР[3-44]; указанные явления можно предотвращать воздействием ингибитора ΌΡ-ΐν дипротина А; и (3) СКР[3-44] обнаруживают в плазме трансгенных свиней с человеческим СКР (I. С1ш. ΐηνθδΐ. 83, 1533-1540 (1989)). Следовательно, ингибиторы ΌΡ-ΐν можно применять для того же спектра симптомов, которые обсуждаются для стимуляторов секреции гормона роста.
Повреждение кишечника: потенциальное применение ингибиторов ΌΡ-ΐν для лечения повреждения кишечника подсказано результатами исследований, указывающих, что глюкагоноподобный пептид-2 (СЬР-2), вероятный эндогенный субстрат для ΌΡ-ΐν, может вызывать трофическое воздействие на кишечный эпителий (Ксщ.11аЮгу Рерйбез 90, 27-32 (2000)). Введение СЬР-2 приводит к увеличению массы тонкой кишки у грызунов и смягчает повреждение кишечника в моделях колита и энтерита у грызунов.
Иммунодепрессия: ингибирование ΌΡ-ΐν можно применять для модуляции иммунной реакции, основываясь на исследованиях причастности фермента ΌΡ-ΐν к активации Т-клеток и к процессингу хемокинов, и на эффективности ингибиторов ΌΡ-ΐν в моделях заболевания ίη νίνο. Установлено, что ΌΡ-ΐν идентичен СЭ26, маркеру клеточной поверхности активированных иммунных клеток. Экспрессия СЭ26 регулируется дифференцировкой и активированным статусом иммунных клеток. Общепринято, что СЭ26 функционирует как ко-стимулирующая молекула в моделях активации Т-клеток ίη νίΐτο. Ряд хемокинов содержит пролин в предпоследнем положении, возможно для защиты их от деградации под действием неспецифических аминопептидаз. Установлено, что многие из них подвергаются процессингу ίη νίΐτο под действием ΌΡ-ΐν. В некоторых случаях (ΚΑΝΤΕ8, бета-ЬЭ78, МЭС, эотаксин, альфа-8ЭР-1) расщепление приводит к изменению активности при хемотаксисе и передаче сигнала. В некоторых случаях (ΚΑΝΤΕ8), по-видимому, изменяется также селективность рецептора. В системах культивирования клеток ίη νίΐτο идентифицированы многочисленные укороченные с Ν-конца формы ряда хемокинов,
- 6 006845 включая предсказанные продукты гидролиза ЭР-ГУ.
На моделях трансплантации и артрита у животных установлено, что ингибиторы ЭР-ГУ являются эффективными иммунодепрессантами. Было показано, что необратимый ингибитор ЭР-ГУ продипин (Рго-Рго-дифенилфосфонат) удваивает продолжительность функционирования сердечного аллотрансплантанта крыс с 7 до 14 дней (Тгап5р1ап1аНоп 63, 1495-1500 (1997)). Ингибиторы ЭР-ГУ исследовали на модели артрита, индуцированного коллагеном и алкилдиамином у крыс, и исследования показали статистически значительное уменьшение опухоли задней конечности в такой модели (Г ηί. 1. Гттииорйагтасо1оду 19, 15-24 (1997), Гттииорйагтасо1оду 40, 21-26 (1998)). Уровень ЭР-ГУ повышается при ряде аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит, рассеянный склероз, болезнь Грейвса и тиреоидит Хасимото (Гттиио1оду Тобау 20, 367, 375 (1999)).
ВИЧ-инфекция: ингибирование ЭР-ГУ можно применять для лечения или предотвращения ВИЧинфекции или СПИДа, потому что ряд хемокинов, которые ингибируют проникновение ВИЧ-клеток, являются потенциальными субстратами для ЭР-ГУ (Гттиио1оду Тобау 20, 367-375 (1999)). В случае альфа-8ЭР-1 расщепление уменьшает противовирусную активность (РИЛ8 95, 6331-6 (1998)). Таким образом, при ингибировании ЭР-ГУ можно ожидать стабилизации альфа-8ЭР-1 для уменьшения инвазивной способности ВИЧ.
Гемопоэз: ингибирование ЭР-ГУ можно применять для лечения или предотвращения гемопоэза, потому что ЭР-ГУ может быть вовлечен в гемопоэз. Ингибитор ЭР-ГУ, Уа1-Вого-Рго, стимулировал гемопоэз в модели нейтропении мышей, индуцированной циклофосфамидом (\УО 99/56753).
Нейронные расстройства: ингибирование ЭР-ГУ можно применять для лечения или предотвращения различных нейронных или психиатрических расстройств, потому что ряд пептидов, вовлеченных в различные нейронные процессы, расщепляется ЭР-ГУ ίη νίΙΐΌ. Следовательно, ингибитор ЭР-ГУ может обладать терапевтическим преимуществом при лечении нейронных расстройств.
Установлено, что эндоморфин-2, бета-казоморфин и вещество Р, все являются ίη νίΙΐΌ субстратами для ЭР-ГУ. Во всех случаях расщепление ίη νίίΐΌ высокоэффективно, отношение кса1/Кт ~106 М-1с-1 или больше. В модели анальгезии в тесте подпрыгивания под действием электрического тока крыс ингибитор ЭР-ГУ показал значительный эффект, который не зависел от присутствия экзогенного эндоморфина-2 (Вгаш Кекеагсй 815, 278-286 (1999)).
Инвазия (прорастание) опухоли и метастазов: ингибирование ЭР-ГУ можно применять для лечения или предотвращения инвазии опухоли и метастазов, потому что во время трансформации нормальных клеток в злокачественный фенотип наблюдается увеличение или уменьшение экспрессии некоторых эктопептидаз, включая ЭР-ГУ (1. Ехр. Меб. 190, 301-305 (1999)). Повышение и понижение уровня таких протеинов, по-видимому, является специфичным в отношении различных типов тканей и клеток. Например, наблюдается повышенная экспрессия СЭ26/ЭР-ГУ при Т-клеточной лимфоме, Т-клеточном остром лимфобластном лейкозе, при карциномах щитовидной железы клеточного происхождения, базальноклеточных карциномах и карциномах молочной железы. Таким образом, ингибиторы ЭР-ГУ можно применять в лечении таких карцином.
Доброкачественная гипертрофия предстательной железы (ВРН) : ингибирование ЭР-ГУ можно применять для лечения доброкачественной гипертрофии предстательной железы, так как у пациентов с ВРН отмечается повышенная активность ЭР-ГУ в ткани простаты (Еиг. 1. С1т. Сйет. С1ш. Вюсйет 30, 333-338 (1992)).
Подвижность сперматозоидов/контрацепция мужчины: ингибирование ЭР-ГУ можно применять для изменения подвижности сперматозоидов и для контрацепции мужчины, так как в семенной жидкости важные для подвижности сперматозоида простатосомы, органеллы, производимые простатой, обладают сверхвысокими уровнями активности ЭР-ГУ (Еиг. 1. С1ш. Сйет. С1т. Вюсйет 30, 333-338 (1992)).
Гингивит: ингибирование ЭР-ГУ можно применять для лечения гингивита, так как в некоторых исследованиях, устанавливающих связь с тяжестью периодонтального заболевания, обнаружена активность ЭР-ГУ в десневой жидкости, находящейся в десневой борозде (Лгсй. Ога1 Вю1. 37, 167-173 (1992)).
Остеопороз: ингибирование ЭР-ГУ можно применять для лечения или профилактики остеопороза, так как в остеобластах присутствуют ОГР-рецепторы.
Соединения настоящего изобретения можно применять для лечения или предупреждения одного или более следующих состояний или заболеваний: (1) гипергликемия, (2) низкая переносимость глюкозы, (3) резистентность к инсулину, (4) ожирение, (5) расстройства липидного обмена, (6) дислипидемия, (7) гиперлипидемия, (8) гипертриглицеридемия, (9) гиперхолестеринемия, (10) низкие уровни НЭЕ, (11) высокие уровни ЬЭЕ, (12) атеросклероз и его последствия, (13) васкулярный рестеноз, (14) синдром раздраженной толстой кишки, (15) воспаление кишечника, включая болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, (16) другие воспалительные состояния, (17) панкреатит, (18) ожирение брюшной полости, (19) нейродегенеративное заболевание, (20) ретинопатия, (21) нефропатия, (22) невропатия, (23) синдром X, (24) овариальный гиперандрогинизм (синдром поликистоза яичников), (25) диабет типа 2, (26) дефицит гормона роста, (27) нейтропения, (28) нейронные расстройства, (29) метастазирующая опухоль, (30) доброкачественная гипертрофия предстательной железы, (32) гингивит, (33) гипертония, (34) остеопороз и другие состояния, которые можно лечить или предупреждать путем ингибирования ЭР-ГУ.
- 7 006845
Обсуждаемые соединения также применяют для предупреждения или лечения вышеупомянутых заболеваний, расстройств и состояний в сочетании с другими агентами.
Соединения настоящего изобретения можно применять в сочетании с одним или более других лекарственных средств для лечения, предупреждения, подавления или уменьшения интенсивности симптомов заболеваний или состояний, для которых применяются соединения формулы I или другие лекарственные средства, когда комбинация лекарственных средств более надежна или более эффективна, чем любое из лекарственных средств по отдельности. Другое такое лекарственное средство (средства) можно вводить в соответствии со способом применения и в количестве, в котором оно обычно применяется, одновременно или последовательно с соединением формулы I. Когда соединение формулы I применяют одновременно с одним или более других лекарственных средств, предпочтительна фармацевтическая композиция в виде дозированной лекарственной формы, содержащей такие другие лекарственные средства и соединение формулы I. Однако комбинированная терапия может также включать терапии, при которых соединение формулы I и одно или более других лекарственных средств вводятся по разным перекрывающимся схемам приема. Также рассматривается случай, когда соединения настоящего изобретения, применяемые в сочетании с одним или более других активных ингредиентов, и другие активные ингредиенты можно применять в более низких дозах, чем когда каждый из них применяется по отдельности. Соответственно, фармацевтические композиции настоящего изобретения включают композиции, которые кроме соединения формулы I содержат один или более других активных ингредиентов.
Примеры других активных ингредиентов, которые можно вводить в сочетании с соединением формулы I, причем их можно вводить либо отдельно, либо в составе той же самой фармацевтической композиции, включают, но этим не ограничиваются:
(a) другие ингибиторы дипептидилпептидазы IV (ΌΡ-Τν);
(b) сенсибилизаторы инсулина, включая (1) агонисты γΡΡΑΚ, такие как глитазоны (например, троглитазон, пиоглитазон, энглитазон, МСС-555, розиглитазон и т.п.) и другие ΡΡΑΚ-лиганды, включая двойные агонисты α/γΡΡΑΚ, такие как ΚΚΡ-297, и агонисты αΡΡΑΚ, такие как производные фенофибровой кислоты (гемфиброзил, клофибрат, фенофибрат и безафибрат), (ίί) бигуаниды, такие как метформин и фенформин, и (ίίί) ингибиторы (протеинтирозин)фосфатазы-1В (РТР-1В);
(c) инсулин или инсулиномиметики;
(6) сульфонилмочевины и другие стимуляторы секреции инсулина, такие как толбутамид и глипизид, меглитинид и родственные материалы;
(е) ингибиторы альфа-глюкозидазы (такие как акарбоза);
(ί) антагонисты глюкагоновых рецепторов, такие как описанные в заявках АО 98/04528, АО 99/01423, АО 00/39088 и АО 00/69810;
(д) ΟΤΡ-1, миметики ΟΤΡ-1 и агонисты ΟΤΡ-1-рецепторов, такие как описанные в заявках АО 00/42026 и АО 00/59887;
(11) ΟΣΡ и миметики ΟΣΡ, такие как описанные в заявке АО 00/58360, и агонисты ОФ-рецепторов;
(ί) РАСАР, миметики РАСАР, и агонисты рецептора-3 РАСАР, такие как описанные в заявке АО 01/23420;
(ί) агенты, понижающие холестерин, такие как (ί) ингибиторы НМО-СоА-редуктазы (ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, ривастатин, итавастатин, розувастатин и другие статины), (ίί) агенты, усиливающие экскрецию (холестирамин, холестипол и диалкиламиноалкильные производные поперечно-сшитого декстрана), (ίίί) никотиниловый спирт, никотиновая кислота или ее соли, (ίν) агонисты αΡΡΑΚ, такие как производные фенофибровой кислоты (гемфиброзил, клофибрат, фенофибрат и безафибрат), (ν) двойные агонисты α/γΡΡΑΚ, такие как ΚΚΡ-297, (νί) ингибиторы абсорбции холестерина, такие как бета-ситостерол и эзетимиб, (νίί) ингибиторы СоАацил:холестеролацилтрансферазы, такие как авасимиб, и (νίίί) антиоксиданты, такие как пробукол;
(k) агонисты δΡΡΑΚ, такие как описанные в заявке АО 97/28149;
(l) соединения против ожирения, такие как фенфлурамин, дексфенфлурамин, фентермин, сибутрамин, орлистат, ингибиторы У5-нейропептида и агонисты Рз-адренергических рецепторов;
(т) ингибитор транспортера желчной кислоты в подвздошную кишку; и (п) противовоспалительные агенты, такие как аспирин, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, глюкокортикоиды, азулфидин и селективные ингибиторы циклооксигеназы-2.
Упомянутые выше комбинации включают комбинации соединения настоящего изобретения не только с одним из других активных соединений, но также и с двумя или более другими активными соединениями. Не ограничивающие примеры включают комбинацию соединений формулы I с двумя или более активными соединениями, выбранными из бигуанидов, сульфонилмочевин, ингибиторов НМОСоА-редуктазы, агонистов ΡΡΑΚ, ингибиторов РТР-1В, других ингибиторов ΩΡ-[ν и соединений, предназначенных против ожирения.
Аналогично соединения настоящего изобретения можно применять в сочетании с другими лекарст
- 8 006845 венными средствами, применяемыми для лечения/профилактики/подавления или уменьшения интенсивности симптомов заболеваний или состояний, для которых применяются соединения настоящего изобретения. Другие такие лекарственные средства можно вводить в соответствии со способом применения и в количестве, в котором они обычно применяются, одновременно или последовательно с соединением настоящего изобретения. Когда соединение настоящего изобретения применяют одновременно с одним или более других лекарственных средств, предпочтительна фармацевтическая композиция, содержащая кроме соединения настоящего изобретения другие такие лекарственные средства. Соответственно, фармацевтические композиции настоящего изобретения включают композиции, которые кроме соединения настоящего изобретения содержат один или более других активных ингредиентов.
Весовое соотношение соединения настоящего изобретения и второго активного ингредиента может варьироваться и будет зависеть от эффективной дозы каждого ингредиента. В общем случае, применяют эффективную дозу каждого из них. Таким образом, когда соединение настоящего изобретения объединено, например, с другим агентом, весовое соотношение соединения настоящего изобретения и другого агента в общем случае составляет приблизительно от 1000:1 до 1:1000, предпочтительно составляет приблизительно от 200:1 до 1:200. Комбинации соединения настоящего изобретения с другими активными ингредиентами в общем случае также находятся в пределах вышеупомянутого диапазона, однако в каждом случае следует применять эффективную дозу каждого активного ингредиента.
В таких комбинациях соединение настоящего изобретения и другие активные агенты можно вводить отдельно или вместе. Кроме того, введение одного из элементов можно осуществить до, в то же самое время или последовательно после введения другого агента(ов).
Соединения настоящего изобретения можно вводить перорально, парентерально (например, внутримышечно, внутрибрюшинно, внутривенно, 1СУ, внутриполостной инъекцией или вливанием, подкожной инъекцией или в виде имплантата), спреем для ингаляции, назальным, влагалищным, ректальным, подъязычным или локальным способом введения, можно приготовить из одного вещества или из веществ, взятых вместе, подходящую дозированную лекарственную форму, содержащую общепринятые нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества и связующие, соответствующие каждому способу введения. Кроме лечения теплокровных животных, таких как мыши, крысы, лошади, скот, овцы, собаки, кошки, обезьяны и т. д., соединения изобретения эффективны для лечения человека.
Фармацевтические композиции для введения соединений настоящего изобретения можно представлять в общепринятой стандартной лекарственной форме и получить любым из известных в фармацевтике способов. Все способы включают стадию объединения активного ингредиента с носителем, который состоит из одного или более вспомогательных ингредиентов. В общем случае фармацевтические композиции получают путем унифицированного и однородного объединения активного ингредиента с жидким или тонкоизмельченным твердым носителем, или с тем и другим, и затем, в случае необходимости, придания продукту формы требуемого состава. Активное целевое соединение включают в фармацевтическую композицию в количестве, достаточном, чтобы оказать требуемое действие на процесс заболевания или состояние, связанное с заболеванием. Применяемый здесь термин «композиция» означает продукт, содержащий определенные ингредиенты в определенных количествах, также как любой продукт, который получается прямо или косвенно от комбинации определенных ингредиентов, взятых в определенных количествах.
Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, можно получать в форме, подходящей для перорального применения, например таблетки, пастилки, лепешки, водные или масляные суспензии, дисперсии порошков или гранул, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, сиропы или эликсиры. Композиции, предназначенные для перорального применения, можно приготовить согласно любому способу, известному в данной области для изготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, корригентов, красителей и консервантов, чтобы обеспечить очень хорошие фармацевтические и аппетитные на вкус препараты. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, подходящими для изготовления таблеток. Такими наполнителями могут быть, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, например крахмал, желатин или акация, и смазывающие агенты, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без покрытия или их можно покрыть известными способами, чтобы замедлить дезинтеграцию и абсорбцию в желудочно-кишечном тракте и таким образом поддерживать их действие более длительный период. Например, для увеличения периода дезинтеграции и абсорбции можно применять такие материалы, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. В соответствии с методиками, описанными в патентах США 4256108; 4166452 и 4265874, можно также получить осмотические терапевтические таблетки с покрытием для контролируемого высвобождения.
Препаративные формы для перорального применения можно также представить в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, кар
- 9 006845 бонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, вазелиновым маслом или оливковым маслом.
Водные суспензии содержат активные материалы в смеси с наполнителями, подходящими для изготовления водных суспензий. Такие наполнители представляют собой суспендирующие агенты, например натрийкарбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь и аравийскую камедь; диспергирующие или смачивающие агенты могут быть представлены встречающимся в природе фосфатидом, например лецитином, или продуктами конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, полиоксиэтиленстеаратом, или продуктами конденсации этиленоксида с алифатическими спиртами с длинной цепью, например гептадекаэтиленоксицетанолом, или продуктами конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, получаемыми из жирных кислот и гексита, такими как полиоксиэтиленсорбитмоноолеат, или продуктами конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, получаемыми из жирных кислот и ангидридов гексита, например полиэтиленсорбитанмоноолеат. Водные суспензии могут также содержать один консервант или более, например этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат, один краситель или более, один корригент или более и один подсластитель или более, такой как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии можно получить путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как вазелиновое масло. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Можно добавлять подсластители, такие как упомянутые выше, и корригенты, чтобы обеспечить приемлемый препарат для перорального приема. Такие композиции можно сохранять при добавлении антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
В дисперсных порошках и гранулах, подходящих для получения водной суспензии при добавлении к ним воды, активный ингредиент смешивают с диспергатором или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или более консервантом. Подходящие диспергирующие или смачивающие агенты и суспендирующие агенты уже перечислены выше. Могут также присутствовать дополнительные наполнители, например подсластители, корригенты и красители.
Фармацевтические композиции изобретения можно также получать в виде эмульсий «масло в воде». Масляной фазой может быть растительное масло, например оливковое или арахисовое масло, или минеральное масло, например вазелиновое масло, или их смеси. Подходящими эмульгаторами могут стать встречающиеся в природе камеди, например аравийская камедь или трагакантовая камедь, встречающиеся в природе фосфатиды, например фосфатиды сои, лецитин и сложные эфиры или частичные сложные эфиры, получаемые из жирных кислот и ангидридов гексита, например сорбитанмоноолеат, и продукты конденсации упомянутых частичных сложных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Эмульсии могут также содержать подсластители и корригенты.
Сиропы и эликсиры можно изготавливать с подсластителями, например глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие препаративные формы могут также содержать средство, уменьшающее раздражение, консервант, корригенты и красители.
Фармацевтические композиции можно получать в форме стерильной водной или маслянистой суспензии для инъекции. Такую суспензию можно приготовить согласно известным способам, применяя подходящие диспергаторы или смачивающие агенты и суспендирующие агенты, упомянутые выше. Стерильный препарат для инъекций может также представлять стерильный раствор для инъекции или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых связующих и растворителей, которые можно применять, находится вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспензионной среды традиционно применяют стерильные нелетучие масла. Для такой цели можно применять любое жидкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, для получения препаратов для инъекций применяют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Соединения настоящего изобретения можно также вводить в виде суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Такие композиции можно получить путем смешения лекарственного средства с подходящим нераздражающим наполнителем, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, расплавится в прямой кишке для высвобождения лекарственного средства. Такими материалами являются масло какао и полиэтиленгликоли.
Для местного применения используются кремы, мази, желе, растворы или суспензии и т.д., содержащие соединения настоящего изобретения (с целью такого применения местное применение должно включать жидкости для полоскания рта и горла).
Фармацевтическая композиция и способ согласно настоящему изобретению могут также включать другие терапевтически активные соединения, как здесь отмечалось, которые обычно применяются при лечении упомянутых выше патологических состояний.
Для лечения или предотвращения состояний, при которых требуется ингибирование активности
- 10 006845 фермента дипептидилпептидазы-ΐν, подходящий уровень дозировки обычно составляет приблизительно от 0,01 до 500 мг/кг массы пациента в день, при этом препарат можно вводить в виде разовых или многократных доз. Предпочтительный уровень дозировки составляет приблизительно от 0,1 до 250 мг/кг в день; более предпочтительный - приблизительно от 0,5 до приблизительно 100 мг/кг в день. Подходящий уровень дозировки может составлять приблизительно от 0,01 до 250 мг/кг в день, приблизительно от 0,05 до 100 мг/кг в день, или приблизительно от 0,1 до 50 мг/кг в день. В пределах такого диапазона дозировка может составлять от 0,05 до 0,5, от 0,5 до 5 или от 5 до 50 мг/кг в день. Для перорального приема композиции получают предпочтительно в форме таблеток, содержащих от 1,0 до 1000 мг активного ингредиента, в частности, 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0, и 1000,0 мг активного ингредиента для симптоматической коррекции дозировки для пациента, подвергаемого лечению. Соединения можно вводить в режиме от 1 до 4 раз в день, предпочтительно один раз или дважды в день.
При лечении или профилактике сахарного диабета и/или гипергликемии или гипертриглицеридемии или других заболеваний, для которых предназначены соединения настоящего изобретения, удовлетворительные результаты обычно получают, когда соединения настоящего изобретения вводят ежедневно при дозе приблизительно от 0,1 до 100 мг/кг массы животного, препарат предпочтительно дают в виде разовой суточной дозы или в виде дозы, разделенной на два-шесть приемов в день, или в форме пролонгированного высвобождения лекарственного средства. Для самых больших млекопитающих общая суточная доза составляет приблизительно от 1,0 до 1000 мг, предпочтительно приблизительно от 1 до 50 мг. Для взрослого человека массой 70 кг общая суточная доза обычно составляет приблизительно от 7 до 350 мг. Для получения оптимальной терапевтической реакции указанный режим приема можно откорректировать.
Однако понятно, что для любого из конкретных пациентов определенный уровень доз и частоту приема можно варьировать, они будут зависеть от ряда факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия такого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, режим и время введения, скорость выделения, комбинацию лекарственных средств, серьезность конкретного состояния и субъекта, подвергающегося терапии.
На следующих схемах и примерах проиллюстрированы некоторые способы получения соединений настоящего изобретения. Исходные материалы получали согласно методикам, известным в данной области или как показано в описании.
Соединения настоящего изобретения можно получить из промежуточных соединений βаминокислот, таких как соединения формулы II, и замещенных гетероциклических промежуточных соединений, таких как соединения формулы III, при стандартных условиях реакции связывания пептидов, с последующим снятием защиты. Получение таких промежуточных соединений описано на следующих схемах.
где Аг, X и В1 определены выше, а Р представляет подходящую защитную группу для азота, такую как трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил или 9-флуоренилметоксикарбонил.
Схема 1
Соединения формулы II имеются в продаже, описаны в литературе или их можно получить с помощью ряда подходящих способов, известных в данной области. Один из таких способов проиллюстрирован на схеме 1. Кислоту 1, которая может иметься в продаже или легко получается из соответствующей аминокислоты с применением защитной группы, например ди-трет-бутилдикарбоната (Р=Вос), карбобензилоксихлорида (Р=СЬх) или №(9-флуоренилметоксикарбонилокси)сукцинимида (Р=Ртос) обрабатывают изобутилхлорформиатом и основанием, таким как триэтиламин или диизопропилэтиламин, и затем диазометаном. Для получения бета-аминокислоты II полученный диазокетон затем обрабатывают бензоатом серебра в растворителе, таком как метанол или водный раствор диоксана, его также можно подвергнуть обработке ультразвуком, следуя методике, описанной Бс\\'а1б и др., БшШекщ, 837 (1997). Как понятно специалисту, для получения энантиомерно чистых бета-аминокислот II можно применять энантиомерно чистые альфа-аминокислоты 1. Описание альтернативных способов получения таких соедине
- 11 006845 ний можно найти в следующих обзорах: Е. 1иап811. Епапйо5е1есйуе 8уп1йе515 о£ β-Атто ЛеЮ. Ей., \Уйсу-УСН. Ыете Уогк: 1997, ΙιιηπδΙί и др.. А1йпсЫт1са Ае!а. 27. 3 (1994). Со1е и др.. Тейакейгоп. 32. 9517 (1994).
Схема 2 и ну>А, и/ —- му
Ц1 катализатор 'А1 ш
Соединения III имеются в продаже. описаны в литературе или их можно получить с помощью ряда подходящих способов. известных в данной области. Один из подходящих способов проиллюстрирован на схеме 2. Для получения соединения III ненасыщенное производное 2 восстанавливают. например. обработкой газообразным водородом в присутствии катализатора. такого как палладий на углероде или оксид платины в растворителе. таком как метанол или этанол.
Промежуточный продукт 2 на схеме 2 сам по себе имеется в продаже. описан в литературе или его можно получить с помощью ряда подходящих способов. известных в данной области. Один из таких способов. когда X представляет СЕ2. проиллюстрирован на схеме 3. Для получения промежуточного соединения 2а аминопиразин 3 обрабатывают 2-галогенкетоном. таким как 2-бромкетон 4 в растворителе. таком как метанол или этанол. С другой стороны. для получения промежуточного соединения 2а. где Я2 представляет Н. вместо промежуточного соединения 4 можно применять 2-бромдиметилацеталь 5 и каталитическое количество кислоты. такой как соляная кислота.
Схема 4
η2ννη2
νηνη2
Р1СН(0Е1)з (В) или В1СО2Н (2), РРА
Подходящий способ получения промежуточного соединения 2Ь. где X представляет N. проиллюстрирован на схеме 4. Для получения гидразинопиразина 7 хлорпиразин 6 обрабатывают гидразином. Соединение 2Ь можно получить конденсацией соединения 7 либо со сложным ортоэфиром. таким как сложный триэтиловый эфир ортокислоты 8. либо с карбоновой кислотой 9 в полифосфорной кислоте при повышенных температурах.
Η2ΝΝΗ2
Схема 5
, РРА
Альтернативный способ получения соединения ШЬ. где X представляет N. проиллюстрирован на схеме 5. Соединение 12 получают согласно способу. описанному выше. применяя вместо хлорпиразина 6
- 12 006845 дихлорпиразин 10. Затем для получения соединения ШЬ в виде его монохлористо-водородной соли соединение 12 подвергают каталитическому гидрированию, применяя катализатор, такой как оксид платины.
Аг-
Схема 6
‘ОН
или другая реакция связывания пептидов
Агснятие защиты например ТРА/СН2С121ог Р = Вос
ΑγДля получения промежуточного соединения 13 промежуточные соединения II и III связывают при стандартных условиях реакции связывания пептидов, например, применяя 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимид (БОС), 1-гидроксибензотриазол (НОВТ), и основание, обычно диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид (ЭМР) или дихлорметан, в течение от 3 до 48 ч при температуре окружающей среды, как показано на схеме 6. Затем удаляют защитную группу, например, при взаимодействии с трифторуксусной кислотой или с раствором хлористого водорода в метаноле в случае Вос, чтобы получить требуемый амин I. В случае необходимости продукт очищают от нежелательных побочных продуктов рекристаллизацией, растиранием, препаративной тонкослойной хроматографией, флэш-хроматографией на силикагеле, как описано в публикации ^.С.8Ш1, I. Отд. С11сш. 43, 2923 (1978), или ВЭЖХ. Соединения, которые очищены путем ВЭЖХ, можно выделить в виде соответствующих солей. Очищение промежуточных продуктов проводят таким же образом.
В некоторых случаях промежуточный продукт 13, полученный в результате реакции связывания, описанной на схеме 6, можно далее модифицировать перед удалением защитной группы, например, путем обработки заместителей на X или В1. Такая обработка может включать, однако этим не ограничивается, реакции восстановления, окисления, алкилирования, ацилирования и гидролиза, которые обычно известны специалисту в данной области.
В некоторых случаях порядок выполнения упомянутых выше на схемах реакций можно варьировать, чтобы облегчить протекание реакции или избежать нежелательных продуктов реакции. Следующие примеры приведены для того, чтобы можно было более полно понять изобретение. Данные примеры приведены только для иллюстрации и не должны истолковываться как ограничивающие изобретение каким-либо образом.
Промежуточный продукт 1
ОН (3В)-3-[(1,1 -диметилэтоксикарбонил)амино]-4-(2,5-дифторфенил)бутановая кислота
Стадия Л.(В,8)-№(1,1-диметилэтоксикарбонил)-2,5-дифторфенилаланин
К раствору 0,5 г (2,49 ммоль) 2,5-дифтор-ОЬ-фенилаланина в 5 мл трет-бутанола добавляют последовательно 1,5 мл 2н водного раствора гидроксида натрия и 543 мг ди-трет-бутилдикарбоната. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч и разбавляют этилацетатом. Органическую фазу промывают последовательно 1н раствором соляной кислоты и соляным раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (силикагель, дихлорметан:метанол:уксусная кислота в отношении 97:2:1), получая при этом 671 мг указанного в заголовке соединения. М8 302 (М+1)
Стадия В. (В,8)-3-[(1,1 -диметилэтоксикарбонил)амино]-1 -диазо-4-(2,5-дифторфенил)бутан-2-он.
- 13 006845
К раствору 2,23 г (7,4 ммоль) (В,§)-Ы-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-2,5-дифторфенилаланина в 100 мл простого диэтилового эфира при 0°С добавляют последовательно 1,37 мл (8,1 ммоль) триэтиламина и 0,931 мл (7,5 ммоль) изобутилхлорформиата, реакционную смесь перемешивают при указанной температуре в течение 15 мин. Добавляют охлажденный эфирный раствор диазометана до получения устойчивой желтой окраски и продолжают дальнейшее перемешивание в течение 16 ч. Избыток диазометана гасят, добавляя по каплям уксусную кислоту, разбавляют реакционную смесь этилацетатом и промывают последовательно 5%-ным раствором соляной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. После очищения флэш-хроматографией (силикагель, гексан:этилацетат в отношении 4:1) получают 1,5 г диазокетона. ЯМР '11 (500 МГц, СИС13) δ 7,03-6,95 (м, 1Н), 6,95-6,88 (м, 2Н), 5,43 (уш.с, 1Н), 5,18 (уш.с, 1Н), 4,45 (уш.с, 1Н), 3,19-3,12 (м, 1Н), 2,97-2,8С (м, 1Н), 1,38 (с, 9Н).
Стадия С. (3К)-3-[(1,1-диметилэтоксикарбонил)амино]-4-(2, 5-дифторфенил)бутановая кислота
К раствору 2,14 г (6,58 ммоль) (В,8)-3-[(1,1-диметилэтоксикарбонил)амино]-1-диазо-4-(2,5дифторфенил)бутан-2-она, растворенного в 100 мл метанола, при -30°С добавляют последовательно 3,3 мл (19 ммоль) диизопропилэтиламина и 302 мг (1,32 ммоль) бензоата серебра. Реакционную смесь перемешивают в течение 90 мин перед разбавлением этилацетатом и промыванием последовательно 2н раствором соляной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, концентрируют в вакууме и разделяют энантиомеры препаративной хиральной ВЭЖХ (на колонке, СЫта1рак ΆΌ, 5%-ный раствор этанола в гексане), получая при этом 550 мг требуемого (В)-энантиомера, который элюируется первым.
Полученное вещество растворяют в 50 мл смеси тетрагидрофуран:метанол:1н водный раствор гидроксида лития (3:1:1) и перемешивают при 50°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают, подкисляют 5% разбавленной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают соляным раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая при этом 360 мг указанного в заголовке соединения в виде белого, вспененного твердого вещества. ЯМР Ί1 (500 МГц, СИС13) δ 7,21 (м, 1Н), 6,98 (м, 2Н), 6,10 (уш.с, 1Н), 5,05 (м, 1Н), 4,21 (м, 1Н), 2,98 (м, 2Н), 2,60 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н).
Промежуточный продукт 2
(3К)-3-[(1,1 -диметилэтоксикарбонил)амино]-4-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)бутановая кислота
Стадия А. (2В,58)-2,5-дигидро-3,6-диметокси-2-(2'-фтор-4'-(трифторметил)бензил)-5-изопропилпиразин
К раствору 3,32 г (18 ммоль) коммерчески доступного (28)-2,5-дигидро-3,6-диметокси-2изопропилпиразина в 100 мл тетрагидрофурана при -70°С добавляют 12 мл (19 ммоль) 1,6 М раствора бутиллития в гексане. После перемешивания при указанной температуре в течение 20 мин добавляют 5 г (19,5 ммоль) 2-фтор-4-трифторметилбензилбромида в 20 мл тетрагидрофурана и продолжают перемешивание в течение 3 ч перед тем, как нагреть реакционную смесь до температуры окружающей среды. Реакционную смесь гасят водой, концентрируют в вакууме и экстрагируют этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывают соляным раствором, сушат и концентрируют в вакууме. После очищения флэш-хроматографией (на силикагеле, 0-5% этилацетата в гексане) получают 5,5 г указанного в заголовке соединения. ЯМР '11 (500 МГц, СИС13) δ 7,33-7,25 (м, 3Н), 4,35-4,31 (м, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,65 (с, 3Н), 3,60 (т, 1Н, 1=3,4 Гц), 3,33 (дд, 1Н, 1=4,6, 13,5 Гц), 3,03 (дд, 1Н, 1=7, 13,5 Гц), 2,25-2,15 (м, 1Н), 1,0 (д, 3Н, 1=7 Гц), 0,66 (д, 3Н, 1=7 Гц).
Стадия В. Сложный метиловый эфир (К)-Н-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-2-фтор-4трифторметил)фенилаланина
К раствору 5,5 г (15 ммоль) (2В,58)-2,5-дигидро-3,6-диметокси-2-(2'-фтор-4'(трифторметил)бензил)-5-изопропилпиразина в 50 мл смеси ацетонитрил:дихлорметан (10:1) добавляют 80 мл 1н водного раствора трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч и удаляют органические растворители в вакууме. Добавляют карбонат натрия до тех пор, пока раствор не станет основным (>рН 8), затем реакционную смесь разбавляют 100 мл тетрагидрофурана и добавляют 10 г (46 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната. Полученную суспензию перемешивают в течение 16 ч, концентрируют в вакууме и экстрагируют этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывают соляным раствором, сушат и концентрируют в вакууме. После очищения флэш-хроматографией (силикагель, 20%-ный раствор этилацетата в гексане) получают 5,1 г указанного в заголовке соединения. ЯМР
- 14 006845 '|| (500 МГц, СИС13) δ 7,38-7,28 (м, 3Н), 5,10 (уш.д, 1Н), 4,65-3,98 (м, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,32-3,25 (м, 1Н), 3,13-3,05 (м, 1Н), 1,40 (с, 9Н).
Стадия С. (Β)-Ν-((1,1 -диметилэтоксикарбонил)-2-фтор-4-трифторметил)фенилаланин
Раствор 5,1 г (14 ммоль) сложного метилового эфира (В,8)-№((1,1-диметилэтоксикарбонил)-2фтор-4-трифторметил)фенилаланина в 350 мл смеси тетрагидрофуран:метанол:1н гидроксид лития (3:1:1) перемешивают при 50°С в течение 4 ч. Реакционную смесь' охлаждают, подкисляют 5% разбавленной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают соляным раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая при этом 4,8 г указанного в заголовке соединения. ЯМР 'Н (500 МГц, ΟΌ3ΟΌ) δ 7,45-7,38 (м, 3Н), 4,44-4,40 (м, 1Н), 3,38-3,33 (м, 1Н), 2,98 (дд, 1Н, 1=9,6, 13,5 Гц), 1,44 (с, 9Н).
Стадия Ό. (3В)-3-[(1,1-диметилэтоксикарбонил)амино]-4-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]бутановая кислота
К раствору 3,4 г (9,7 ммоль) продукта со стадии С в 60 мл тетрагидрофурана при 0°С добавляют последовательно 2,3 мл (13 ммоль) диизопропилэтиламина и 1,7 мл (13 ммоль) изобутилхлорформиата и перемешивают реакционную смесь при указанной температуре в течение 30 мин. Затем добавляют охлажденный эфирный раствор диазометана до получения устойчивой желтой окраски и продолжают дальнейшее перемешивание в течение 16 ч. Избыток диазометана гасят, добавляя по каплям уксусную кислоту, разбавляют реакционную смесь этилацетатом и промывают последовательно 5%-ным раствором соляной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. После очищения флэш-хроматографией (на силикагеле, гексан:этилацетат в отношении 9:1) получают 0,5 г диазокетона. К раствору 0,5 г (1,33 ммоль) диазокетона, растворенного в 100 мл метанола при 0°С, добавляют последовательно 0,7 мл (4 ммоль) диизопропилэтиламина и 32 мг (0,13 ммоль) бензоата серебра. Реакционную смесь перемешивают в течении 2 ч прежде, чем разбавить этилацетатом и промыть последовательно 2н раствором соляной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, концентрируют в вакууме и растворяют в 50 мл смеси тетрагидрофуран:метанол:1н водный раствор гидроксида лития (3:1:1) и перемешивают при 50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают, подкисляют 5% разбавленной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают соляным раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая при этом 410 мг указанного в заголовке соединения в виде белого вспененного твердого вещества. ЯМР Ή (500 МГц, ΟΌ3ΟΌ) δ 7,47-7,33 (м, 3Н), 4,88 (уш.с, 1Н), 4,26-3,98 (м, 1Н), 3,06-3,01 (м, 1Н), 2,83-2,77 (м, 1Н), 2,58-2,50 (м, 2Н), 1,29 (с, 9Н).
Промежуточное соединение 3
(3В)-3-[(1,1 -диметилэтоксикарбонил)амино]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутановая кислота
Стадия А. (28,5В)-2,5-дигидро-3,6-диметокси-2-изопропил-5-(2', 4', 5'-трифторбензил) пиразин
Указанное в заголовке соединение (3,81 г) получают из 3,42 г (18,5 ммоль) (28)-2, 5-дигидро-3,6диметокси-2-изопропилпиразина согласно методике, описанной для получения промежуточного соединения 2, стадия А. ЯМР Ή (500 МГц, ССС1;) δ 7,01 (м, 1Н), 6,85 (м, 1Н), 4,22 (м, 1Н), 3,78 (м, 3Н), 3,64 (м, 3Н), 3,61 (м, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 2,98 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 0,99 (д, 3Н, 1=8 Гц), 0,62 (д, 3Н, 1=8 Гц).
Стадия В. Сложный метиловый эфир (В)-№(1,1-диметилэтоксикарбонил)-2,4,5-трифторфенилаланина
К раствору 3,81 г (11,6 ммоль) (28, 5В)-2,5-дигидро-3,6-диметокси-2-изопропил-5-(2',4',5'трифторбензил) пиразина в 20 мл ацетонитрила добавляют 20 мл 2н соляной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течении 72 ч и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 30 мл дихлорметана и добавляют 10 мл (72 ммоль) триэтиламина и 9,68 г (44,8 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч, разбавляют этилацетатом и последовательно промывают 1 н соляной кислотой и соляным раствором. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией (на силикагеле, гексан:этилацетат в отношении 9:1), получая при этом 2,41 г указанного в заголовке соединения. ЯМР 'Н (500 МГц, СИС13) δ 6,99 (м, 1Н), 6,94 (м, 1Н), 5,08 (м, 1Н), 4,58 (м, 1Н), 3,78 (м, 3Н), 3,19 (м, 1Н) , 3,01 (м, 1Н), 1,41 (с, 9Н).
Стадия С. (Β)-Ν-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-2,4,5-трифторфенилаланин
Указанное в заголовке соединение (2,01 г) получают из 2,41 г (7,5 ммоль) сложного метилового эфира (В)-№(1,1-диметилэтоксикарбонил)-2,4,5-трифторфенилаланина согласно методике, описанной для получения промежуточного соединения 2, стадия С. М8 (М+1)-ВОС 220,9.
- 15 006845
Стадия Ό. (3В)-3-[(1,1-диметилэтоксикарбонил)амино]-4-[2,4,5-трифторфенил]бутановая кислота
К раствору 0,37 г (1,16 ммоль) (В)-Ы-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-2,4,5-трифторфенилаланина в 10 мл простого диэтилового эфира при -20°С добавляют последовательно 0,193 мл (1,3 ммоль) триэтиламина и 0,18 мл (1,3 ммоль) изобутилхлорформиата и перемешивают реакционную смесь при указанной температуре в течение 15 мин. Затем добавляют охлажденный эфирный раствор диазометана до получения устойчивой желтой окраски и продолжают дальнейшее перемешивание в течение 1 ч. Избыток диазометана гасят, добавляя по каплям уксусную кислоту, разбавляют реакционную смесь этилацетатом и промывают последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. После очищения флэш-хроматографией (силикагель, гексан:этилацетат в отношении 3:1) получают 0,36 г диазокетона. К раствору 0,35 г (1,15 ммоль) диазокетона, растворенного в 12 мл смеси 1,4-диоксан:вода (5:1), добавляют 26 мг (0,113 ммоль) бензоата серебра. Полученный раствор в течение 2 ч обрабатывают ультразвуком, после чего растворяют в этилацетате и последовательно промывают 1н раствором соляной кислоты и соляным раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. После очищения флэш-хроматографией (на силикагеле, дихлорметан:метанол:уксусная кислота в отношении 97:2:1) получают 401 мг указанного в заголовке соединения. ЯМР !Н (500 МГц, ССС1;) δ 7,06 (м, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 5,06 (уш.с, 1Н), 4,18 (м, 1Н), 2,98 (м, 2Н), 2,61 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н).
Промежуточное соединение 4
(3В)-3-[(1,1-диметилэтоксикарбонил)амино]-4-[4-бром-2,5-дифторфенил]бутановая кислота
Стадия А. 4-Бром-2,5-дифторбензилбромид
К раствору 2 г (8,44 ммоль) 4-бром-2,5-дифторбензойной кислоты (полученной согласно методике, описанной в публикации Ыикгпга и др., Кодуо Кадаки ΖαίΜιί. стр. 972-979, 1970) в 20 мл тетрагидрофурана добавляют 40 мл 1М раствора комплекса борана с тетрагидрофураном. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 64 ч, охлаждают до комнатной температуры и добавляют 100 мл метанола. Реакционную смесь нагревают в течение следующих 2 ч, охлаждают и концентрируют в вакууме. После очищения флэш-хроматографией (на силикагеле, гексан:этилацетат в отношении 9:1) получают 1,6 г 4бром-2,5-дифторбензилового спирта. К раствору 1,3 г (5,6 ммоль) 4-бром-2,5-дифторбензилового спирта в 20 мл дихлорметана при 0°С добавляют 2,27 г (6,7 ммоль) тетрабромида углерода и 1,8 г (6,7 ммоль) трифенилфосфина. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при указанной температуре, растворитель удаляют в вакууме и остаток смешивают с 100 мл простого диэтилового эфира. Раствор фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией (на силикагеле, гексан: этилацетат в отношении 9:1), получая при этом 1,5 г указанного в заголовке соединения.
Стадия В. (2Б,5В)-2,5-дигидро-3,6-диметокси-2-изопропил-5-(4'-бром-2', 5'-дифторбензил) пиразин
Указанное в заголовке соединение (1,61 г) получают из 0,865 г (4,7 ммоль) (2Б)-2,5-дигидро-3,6диметокси-2-изопропилпиразина и 1,5 г (5,2 ммоль) 4-бром-2,5-дифторбензилбромида согласно методике, описанной для промежуточного соединения 2, стадия А.
ЯМР Ή (400 МГц, СССТ) δ 7,21 (м, 1Н), 6,97 (м, 1Н), 4,25 (м, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,70-3,64 (м, 4Н), 3,25-3,18 (м, 1Н), 2,96-2,90 (м, 1Н), 2,25-2,16 (м, 1Н), 1,01 (д, 3Н, 1=8 Гц), 0,65 (д, 3Н, 1=8 Гц).
Стадия С. Сложный метиловый эфир (В)-Ы-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-4-бром-2,5дифторфенилаланина
К раствору 1,61 г (4,14 ммоль) (2Б,5В)-2,5-дигидро-3,6-диметокси-2-изопропил-5-(4'-бром-2',5'дифторбензил) пиразина в 10 мл ацетонитрила добавляют 10 мл 2н соляной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 30 мл дихлорметана и добавляют 5,6 мл (40 ммоль) триэтиламина и 2,2 г (10 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч, разбавляют этилацетатом и промывают последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией (на силикагеле, гексангэтилацетат в отношении 9:1), получая при этом 1,22 г указанного в заголовке соединения. ЯМР 'Н (400 МГц, С1)С1;) δ 7,27-7,15 (м, 1Н), 6,98-6,93 (м, 1Н), 5,08 (уш.с, 1Н), 4,61-4,55 (м, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,23-3,18 (м, 1Н), 3,05-2,95 (м, 1Н), 1,41 (с, 9Н).
Стадия Ό. (В)-Ы-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-4-бром-2,5-дифторфенилаланин
Указанное в заголовке соединение (1,34 г) получают из 1,4 г (3,5 ммоль) сложного метилового эфира (В)-Ы-(1,1-диметилэтоксикарбонил)-4-бром-2,5-дифторфенилаланина согласно методике, описанной
- 16 006845 для получения промежуточного соединения 2, стадия С. Μδ (М+1) 380,3 и 382,3.
Стадия Е. (3К.)-3-[(1,1-диметилэтоксикарбонил)амино]-4-[4'-бром-2',5'-дифторфенил]бутановая кислота
Указанное в заголовке соединение (0,36 г) получают из 0,6 г (1,57 ммоль) (Β)-Ν-(1,1диметилэтоксикарбонил)-4-бром-2,5-дифторфенилаланина согласно методике, описанной для получения промежуточного соединения 3, стадия Ό. Μδ (М+1) 394,1 и 396,1.
Пример 1.
Дигидрохлорид 7-[(3В)-3-амино-4-(3,4-дифторфенил)бутаноил]-2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо [1,2-а] пиразина
Стадия А. 2-(Трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразин
К раствору 2-аминопиразина (5,25 г, 55,2 ммоль) в этаноле (120 мл) добавляют 1-бром-3,3,3трифторацетон (5,73 мл, 55,2 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 20 ч. После выпаривания растворителя остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагируют этилацетатом (х3). Объединенную органическую фазу промывают соляным раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (на силикагеле, этилацетат:гексан в отношении 1:1, затем 100% этилацетат), получая при этом 2,35 г указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. ЯМР !Н (500 МГц, СИСЕ) δ 8,02 (м, 2Н), 8,13 (м, 1Н), 9,22 (с, 1Н) ΕδΙ-Μδ 188 (М+1).
Стадия В. 2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин
К раствору 2-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиразина (2,0 г, 10,46 ммоль, со стадии А) в метаноле (100 мл) добавляют 10% палладия на углероде (400 мг). Смесь перемешивают в атмосфере водорода при температуре окружающей среды в течение 14 ч. Смесь фильтруют через целит (СеШе) и промывают метанолом (хЗ). Фильтрат концентрируют и очищают флэш-хроматографией (на силикагеле, 10% метанола в этилацетате, затем 15% метанола в хлороформе с 1% водного раствора гидроксида аммония), получая при этом 1,33 г указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. ЯМР 'Н (500 МГц, СЭСЕ) δ 1,93 (уш.с, 1Н), 3,26 (т, 2Н, 1=5,5 Гц), 3,99 (т, 2Н, 1=5,5 Гц), 4,10 (с, 1Н), 7,16 (с, 1Н). ΕδΙ-Μδ 192 (М+1).
Стадия С. 7-[(3К.)-3-[(1,1-диметилэтоксикарбонил)амино]-4-(3,4-дифторфенил)бутаноил]-2(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин
К раствору 2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразина (64,3 мг, 0,34 ммоль, со стадии В) и (3К.)-3-[(1,1-диметилэтоксикарбонил)амино]-4-[3,4-дифторфенил]бутановой кислоты (105,9 мг, 0,34 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют НОВТ (54,5 мг, 0,42 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 10 мин, затем добавляют ЕЭС (96,6 мг, 0,50 ммоль). После удаления бани со льдом реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 14 ч. Смесь концентрируют и очищают ВЭЖХ (ΟίΕοη; колонка ΥΜ^ΡαοΕ Рго С18, 100x20 мм Ι.Ό.; градиент растворителей от смеси: 10% ацетонитрила, 90% воды и 0,1% трифторуксусной кислоты до смеси: 90% ацетонитрила, 10% воды и 0,1% трифторуксусной кислоты), получая при этом 115 мг указанного в заголовке соединения в виде вспененного твердого вещества. ЯМР 1Н (500 МГц, СЭС13) δ 1,36 (с, 9Н), 2,62 (м, 2Н), 2,86 (м, 2Н), 3,34 (уш.с, 1Н), 3,86 (м, 1Н), 4,05 (м, 4Н), 4,85 (м, 1Н), 5,30-5,38 (м, 1Н), 6,97 (м, 3Н), 7,28 (м, 1Н). ЬС/Μδ 489 (М+1).
Стадия Ό. Дигидрохлорид 7-[(3К.)-3-амино-4-(3,4-дифторфенил)бутаноил]-2-(трифторметил)-
5.6.7.8- тетрагидроимидазо [1,2-а]пиразина
К 7-[(3К.)-3 -[(1,1 -диметилэтоксикарбонил)амино]-4-(3,4-дифторфенил)бутаноил]-2-(трифторметил)-
5.6.7.8- тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразину (110,8 мг, 0,226 ммоль, со стадии С) добавляют 2 мл метанола, насыщенного хлористым водородом. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. После концентрирования получают 89,5 мг указанного в заголовке соединения в виде вспененного твердого вещества. ЯМР 1Н (500 МГц, ΟΌ3ΟΌ) δ 2,97-3,10 (м, 4Н), 3,91-4,34 (м, 5Н), 4,90-5,04 (м, 2Н), 7,16-7,33 (м, 2Н), 8,01-8,08 (м, 1Н). ΕδΙ-Μδ 389 (М+1).
Пример 2.
'3
- 17 006845
Дигидрохлорид 7-[(3К)-3-амино-4-(2,5-дифторфенил)бутаноил]-2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо [1,2-а] пиразина
Стадия А. 7-[(3К)-3-[(1,1-диметилэтоксикарбонил)амино]-4-(2,5-дифторфенил)бутаноил]-5,6,7,8тетрагидроимидазо [1,2-а] пиразин
Указанное в заголовке соединение получают из 2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразина (277 мг, 1,45 ммоль, по примеру 1, стадия В), (3К)-3-[(1,1-диметилэтоксикарбонил)амино]-4(2,5-дифторфенил)бутановой кислоты (промежуточный продукт 1, 416 мг, 1,32 ммоль), ΌΙΡΕΑ (226 мг, 1,58 моль), НОВТ (216 мг, 1,98 моль) и ΗΆΤϋ (753 мг, 1,98 моль) в ДМФ (6 мл) по методике, аналогичной описанной в примере 1 для стадии С, исключая способ очищения. Соединение очищают препаративной ТСХ (на силикагеле, 20%-ный раствор гексана в этилацетате, затем 10%-ный раствор метанола в дихлорметане), получая при этом 360 мг указанного в заголовке соединения в виде вспененного твердого вещества. ЯМР Ί1 (500 МГц, С1ЯЪ) δ 1,35 (с, 9Н), 2,62 (м, 2Н), 2,88 (м, 2Н), 3,88-4,16 (м, 5Н), 4,73 (с, 1Н), 4,85 (м, 1Н), 5,26-5,39 (м, 1Н), 6,90 (уш.с, 1Н), 7,06 (м, 2Н), 7,24 (м, 1Н). Ε8Ι-Μ8 489 (М+1).
Стадия В. Дигидрохлорид 7-[(3К)-3-амино-4-(2,5-дифторфенил)бутаноил]-5,6,7,8-тетрагидроимидазо [1,2-а] пиразина
Указанное в заголовке соединение получают из 7-[(3К)-3-[(1,1-диметилэтоксикарбонил)амино]-4(2,5-дифторфенил)бутаноил]-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразина (349,8 мг, 0,72 моль, со стадии А) в 1,5 мл метанола, насыщенного хлористым водородом, по методике, аналогичной описанной в примере 1 для стадии Ό. После выпаривания растворителя получают 299 мг указанного в заголовке соединения в виде вспененного твердого вещества.
ЯМР Ή (500 МГц, С1УО1)) δ 3,10-3,17 (м, 2Н), 2,89-2,99 (м, 2Н), 3,94-4,22 (м, 4Н), 4,33 (м, 1Н), 4,91-5,48 (м, 2Н), 7,07-7,23 (м, 3Н), 8,05 (м, 1Н). Ε8Ι-Μ8 389 (М+1).
Пример 3.
Дигидрохлорид 7-[(3К)-3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутаноил]-2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо [1,2-а] пиразина
Стадия А. 7-[(3К)-3-[(1,1-диметилэтоксикарбонил)амино]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутаноил]-5,6,7,8тетрагидроимидазо [1,2-а] пиразин
Указанное в заголовке соединение получают из 2-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразина (31,7 мг, 0,166 ммоль, по примеру 1, стадия В), (3К)-3-[(1,1-диметилэтоксикарбонил)амино]4-(2,4,5-трифторфенил)бутановой кислоты (промежуточное соединение 3,57 мг, 0,166 ммоль), НОВТ (26,9 мг, 0,199 ммоль) и Εϋί.' (47,8 мг, 0,249 ммоль) в 4 мл дихлорметана по методике, аналогичной описанной в примере 1 для стадии С. После очищения препаративной ТСХ (на силикагеле, 100% этилацетат, затем 10%-ный раствор метанола в дихлорметане) получают 40 мг указанного в заголовке соединения в виде вспененного твердого вещества. ЯМР 'Н (500 МГц, СЭС13) δ 1,35 (с, 9Н), 3,00 (м, 2Н), 3,30 (м, 2Н), 3,93 (м, 1Н), 4,04-4,24 (м, 2Н), 4,23 (с, 1Н), 4,35 (м, 1Н), 4,97-5,48 (м, 2Н), 7,22 (м, 1Н), 7,44 (м, 1Н), 8,04 (м, 1Н). Ε8Ι-Μ8 507 (М+1).
Стадия В. Дигидрохлорид 7-[(3К)-3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутаноил]-5,6,7,8-тетрагидроимидазо [1,2-а] пиразина
Указанное в заголовке соединение получают из 7-[(3К)-3-[(1,1-диметилэтоксикарбонил)амино]-4(2,4,5-трифторфенил)бутаноил]-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразина (38 мг, 0,075 ммоль, со стадии А) в 1,5 мл метанола, насыщенного хлористым водородом, по методике, аналогичной описанной в примере 1 для стадии Ό). После выпаривания растворителя получают 34 мг указанного в заголовке соединения в виде вспененного твердого вещества. ЯМР 1Н (500 МГц, СО3ОЭ) δ 2,59-2,66 (м, 2Н), 2,92 (м, 2Н), 3,89-4,16-4,22 (м, 5Н), 4,70-4,84 (м, 2Н), 5,42 (м, 1Н), 6,86 (м, 1Н), 7,06 (м, 1Н), 7,24 (м, 1Н). Ε8Ι-Μ8 407 (М+1).
Пример 4.
2НС1
Дигидрохлорид 7-[(3К)-3-амино-4-(3,4-дифторфенил)бутаноил]-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразина
- 18 006845
Стадия А. Имидазо[1,2-а]пиразин
К раствору 2-аминопиразина (2,0 г, 21,03 ммоль) в этаноле (40 мл) добавляют 2-бром-1,1диметоксиэтан (2,5 мл, 21,03 ммоль), затем 5 капель концентрированной соляной кислоты. После кипячения с обратным холодильником в течение 14 ч растворитель выпаривают. Остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагируют этилацетатом (хЗ). Объединенную органическую фазу промывают соляным раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (100% этилацетат, 10%-ный раствор метанола в этилацетате, затем 10%-ный раствор метанола в дихлорметане), получая при этом 536 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. ЯМР 1Н (500 МГц, СЭС13) δ 7,70 (уш.с, 1Н), 7,82 (уш.с, 1Н), 7,89 (д, 1Н, 1=4,4 Гц), 8,10 (д, 1Н, 1=4,6 Гц), 9,12 (с, 1Н).
Стадия В. 5,6,7,8-Тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин
Указанное в заголовке соединение получают из имидазо[1,2-а]пиразина (500 мг, 4,20 ммоль, со стадии А) и оксида платины (250 мг) в метаноле (50 мл) по методике, аналогичной описанной в примере 1 для стадии В. После концентрирования получают указанное в заголовке соединение (512 мг) в виде вязкого маслянистого вещества. ЯМР 1Н (500 МГц, СЭ3ОЭ) δ 3,37 (т, 1Н, 1=5,5 Гц), 4,18 (т, 2Н, 1=5,6 Гц),
4.88 (с, 1Н), 7,27 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1Н).
Стадия С. 7-[(3К)-3-[(1,1-диметилэтоксикарбонил)амино]-4-(3,4-дифторфенил)бутаноил]-5,6,7,8тетрагидроимидазо [1,2-а]пиразин
Указанное в заголовке соединение получают из 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразина (31,3 мг, 0,254 ммоль, со стадии В), (3К)-3-[(1,1-диметилэтоксикарбонил)амино]-4-(3,4-дифторфенил)бутановой кислоты (80 мг, ммоль), ЭРЕА (32,8 мг, 0,254 ммоль), НОВТ (41,2 мг, 0,305 ммоль) и ЕЭС (73 мг, 0,381 ммоль) в 5 мл дихлорметана по методике, аналогичной описанной в примере 1 для стадии С. После очищения ВЭЖХ (61кои; колонка УМС-Раск Рго С18, 100x20 мм Ι.Ό.; система растворителей с градиентом от смеси: 10% ацетонитрила, 90% воды и 0,1% трифторуксусной кислоты до смеси: 90% ацетонитрила, 10% воды и 0,1% трифторуксусной кислоты) получают 75 мг указанного в заголовке вещества в виде вязкого маслянистого вещества. ЯМР 1Н (500 МГц, СЭС13) δ 1,38 (с, 9Н), 2,05 (уш.с, 1Н), 2,62 (м, 2Н),
2.89 (м, 2Н), 3,81-4,04 (м, 5Н), 4,64-4,88 (м, 2Н), 5,38 (м, 1Н), 6,88 (м, 2Н), 7,05 (м, 3Н). Ε8Ι-Μ8 421 (М+1).
Стадия Ό. Дигидрохлорид 7-[(3К)-3-амино-4-(3,4-дифторфенил)бутаноил]-5,6,7,8-тетрагидроимидазо [1,2-а]пиразина
Указанное в заголовке соединение получают из 7-[(3К)-3-[(1,1-диметилэтоксикарбонил)амино]-4(3,4-дифторфенил)бутаноил]-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразина (72 мг, 0,171 ммоль, со стадии С) в 1,5 мл метанола, насыщенного хлористым водородом, по методике, аналогичной описанной в примере 1 для стадии Ό. После концентрирования получают 66 мг указанного в заголовке соединения в виде вспененного твердого вещества. ЯМР 1Н (500 МГц, СЭ3ОЭ) δ 2,96-3,13 (м, 4Н), 3,93 (м, 1Н), 4,13 (м, 2Н), 4,26-4,38 (м, 2Н), 4,90-5,04 (м, 2Н), 7,19-7,36 (м, 3Н), 7,58 (м, 1Н). Ε8Ι-Μ8 321 (М+1).
Пример 5.
Дигидрохлорид 7-[(3К)-3-амино-4-(3,4-дифторфенил)бутаноил]-3-этил-5,6,7,8-тетрагидро-1,2,4триазоло [4,3-а]пиразина
Стадия А. 8-Хлор-3-этил-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиразин
К 3-хлор-2-гидразинопиразину (3,0 г, 20,75 ммоль), полученному из 2,3-дихлорпиразина и гидразина по методике, аналогичной описанной в литературе (Ηιινηΐι-Οίηΐι и др., 1. Огд. СЬет. 1979, 44, 1028), добавляют 8 мл триэтилортопропионата. После кипячения с обратным холодильником в течение 10 ч реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и отфильтровывают осадок. Твердое вещество очищают флэш-хроматографией (100% этилацетат, затем 10% метанола в этилацетате), получая при этом 2,73 г указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. ЯМР 'Н (500 МГц, СЭС13) δ 1,54 (т, 3Н, 1=7,6 Гц), 3,16 (кв, 2Н, 1=7,8 Гц), 7,70 (д, 1Н, 1=4,5 Гц), 7,83 (д, 1Н, 1=4,8 Гц).
Стадия В. Гидрохлорид 3-этил-5,6,7,8-тетрагидро-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиразина
Указанное в заголовке соединение получают из 8-хлор-3-этил-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиразина (2,70 г, 14,8 ммоль, со стадии А) и оксида платины (0,4 г) в 200 мл метанола на встряхивающем смесителе в атмосфере водорода (50 фунт/кв. дюйм) в течение 14 ч. После фильтрования через целит и последующего концентрирования получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества. ЯМР 1Н (500 МГц, СЭ3ОЭ) δ 1,36 (т, 3Н, 1=6,0 Гц), 2,84 (кв, 2Н, 1=6,0 Гц), 3,70 (т, 2Н, 1=8,0 Гц), 4,28 (т, 2Н, 1=8,0 Гц), 4,06 (с,2Н). Ε8Ι-Μ8 153 (М+1).
- 19 006845
Стадия С. 7-[(3К)-3-[(1,1-диметилэтоксикарбонил)амино]-4-(3,4-дифторфенил)бутаноил]-3-этил-
5,6,7,8-тетрагидро-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиразин
Указанное в заголовке соединение получают из гидрохлорида 3-этил-5,6,7,8-тетрагидро-1,2,4триазоло[4,3-а]пиразина (400 мг, 2,12 ммоль, со стадии В), (3К)-3-[(1,1-диметилэтоксикарбонил)амино]4-(3,4-дифторфенил)бутановой кислоты (668 мг, 2,12 ммоль), ΌΙΡΕΑ (1,1 мл, 4,24 ммоль), НОВТ (343,8 мг, 2,54 ммоль), ЕЭС (609,6 мг, 3,18 ммоль) в 20 мл дихлорметана по методике, аналогичной описанной в примере 1 для стадии С. Неочищенный продукт очищают ВЭЖХ (Οίίδοη; колонка УМС-Раск Рго С18, 100x20 мм Ι.Ό.; градиент растворителей от смеси: 10% ацетонитрила, 90% воды и 0,1% трифторуксусной кислоты до смеси: 90% ацетонитрила, 10% воды и 0,1% трифторуксусной кислоты), получая при этом 366,3 мг указанного в заголовке соединения в виде вязкого маслянистого вещества. ЯМР 'Н (500 МГц, СЭС13) δ 1,31-1,34 (м, 12Н), 2,67-2,92 (м, 6Н), 4,03-4,12 (м, 4Н), 5,03-5,31 (м, 3Н), 6,93 (с, 1Н), 7,05 (м, 2Н) ЕБ1-МБ 450 (М+1).
Стадия Ό. Дигидрохлорид 7-[(3К)-3-амино-4-(3,4-дифторфенил)бутаноил]-3-этил-5,6,7,8тетрагидро-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиразина
Указанное в заголовке соединение получают из 7-[(3К)-3-[(1,1-диметилэтоксикарбонил)амино]-4(3,4-дифторфенил)бутаноил]-3-этил-5,6,7,8-тетрагидро-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиразина (30 мг, 0,067 ммоль, со стадии С) в 1,5 мл метанола, насыщенного хлористым водородом, по методике, аналогичной описанной в примере 1 для стадии Ό. После выпаривания растворителя получают 28 мг указанного в заголовке соединения в виде вязкого маслянистого вещества. ЯМР 1Н (500 МГц, СЭ3ОО) δ 1,45 (т, 3Н), 2,93-3,07 (м, 6Н), 3,90-4,31 (м, 5Н), 5,08 (м, 2Н), 7,16 (с, 1Н), 7,31 (м, 2Н). ЕБ1-МБ 350 (М+Н).
Пример 6.
Гидрохлорид 7-[(3К)-3-амино-4-(2,5-дифторфенил)бутаноил]-3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро1,2,4-триазоло [4,3-а] пиразина
Стадия А. 3-(Трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиразин
Смесь 2-гидразинопиразина (820 мг, 7,45 ммоль), полученного из 2-хлорпиразина и гидразина по методике, аналогичной описанной в литературе (Р.1. №коп и К.Т. Рой5, 1. Огд. СНет. 1962, 27, 324 3 за исключением того, что неочищенный продукт экстрагируют смесью 10% метанол/дихлорметан и фильтруют, а фильтрат концентрируют и очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 100% этилацетатом, а затем 10%-ным раствором метанола в дихлорметане), ТРА (2,55 г, 22,4 ммоль) и полифосфорной кислоты (10 мл) нагревают до 140°С при перемешивании в течение 18 ч. Раствор добавляют ко льду и нейтрализуют добавлением гидроксида аммония. Водный раствор экстрагируют этилацетатом (х3), промывают соляным раствором и сушат над обезвоженным сульфатом магния. После концентрирования и последующей флэш-хроматографии (на силикагеле, гексан:этилацетат в отношении 1:1, затем 100% этилацетат) получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (861 мг). ЯМР !Н (500 МГц, СИСЬ) δ 8,17-8,20 (м, 2Н), 9,54 (с, 1Н). ЬС/МБ (М+1) 189.
Стадия В. 3-(Трифторметил)- 5,6,7,8-тетрагидро-1,2, 4-триазоло[4,3-а]пиразин
3-(Трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиразин (540 мг, 2,87 ммоль, со стадии А) гидрируют в атмосфере водорода с 10% Ρά/С (200 мг) в качестве катализатора в этаноле (10 мл) при температуре окружающей среды в течение 18 ч. После фильтрования через целит и последующего концентрирования получают маслянистое вещество темного цвета. К полученному маслянистому веществу добавляют дихлорметан, и нерастворимый черный осадок отфильтровывают. При концентрировании фильтрата получают указанное в заголовке соединение в виде маслянистого вещества (495 мг). ЯМР 1Н (500 МГц, СЭСР) δ 2,21 (уш., 1Н), 3,29 (т, 2Н, 1=5,5 Гц), 4,09 (т, 2Н, 1=5,5 Гц), 4,24 (с, 2Н). ЬС/МБ (М+1) 193.
Стадия С. 7-[(3К)-3-[(1,1-диметилэтоксикарбонил)амино]-4-(2,5-дифторфенил)бутаноил]-3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,2,4-триазоло [4,3-а] пиразин
Указанное в заголовке соединение получают из (3К)-3-[(1,1-диметилэтоксикарбонил)амино]-4-(2,5дифторфенил)бутановой кислоты (промежуточное соединение 1,50 мг, 0,16 ммоль) и 3-(трифторметил)-
5,6,7,8-тетрагидро-1,2,4-триазоло [4,3-а] пиразина (30 мг, 0,16 ммоль) по методике, аналогичной описанной в примере 1 для стадии С. Неочищенный продукт очищают препаративной ТСХ (на силикагеле, 100% этилацетата, затем 10% метанол/дихлорэтан (х2)), получая при этом указанное в заголовке соединение (38,1 мг) в виде твердого вещества. ЯМР 1Н (500 МГц, СЬСР) δ 1,38 (с, 9Н), 2,57-3,05 (м, 4Н), 3,854,30 (м, 5Н), 4,90 (с, 1Н), 4,95-5,15 (м, 1Н), 5,22-5,40 (уш., 1Н), 6,86-7,24 (м, 3Н). ЬС/МБ (М+1-1-Вос) 390.
- 20 006845
Стадия Ό. Гидрохлорид 7-[(3К)-3-амино-4-(2,5-дифторфенил)бутаноил]-3-(трифторметил)-5,6,7,8тетрагидро-1,2,4-триазоло [4,3-а] пиразина
Указанное в заголовке соединение получают из 7-[(3К)-3-[(1,1-диметилэтоксикарбонил)амино]-4(2,5-дифторфенил)бутаноил]-3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиразина (19,1 мг, 0,039 ммоль, со стадии С) по методике, аналогичной описанной в примере 1 для стадии Ό. При концентрировании получают указанное в заголовке соединение (16,1 мг) в виде твердого вещества. ЯМР 1Н (500 МГц, С1);О1)) δ 2,75-3,16 (м, 4Н), 3,86-4,35 (м, 5Н), 4,95-5,05 (м, 2Н), 7,03-7,20 (м, 3Н). ЬС/М8 (М+1) 390.
Пример 7.
Е.
СГ3
Гидрохлорид 7-[(3К)-3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутаноил]-3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиразина
Стадия А. 7-[(3К)-3-[(1,1-диметилэтоксикарбонил)амино]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутаноил]-3(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиразин
Указанное в заголовке соединение получают из (3К)-3-[(1,1-диметилэтоксикарбонил)амино]-4(2,4,5-трифторфенил)бутановой кислоты (промежуточное соединение 3, 50,1 мг, 0,15 ммоль) и 3(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиразина (39,2 мг, 0,20 ммоль) по методике, аналогичной описанной в примере 1 для стадии С. Неочищенный продукт очищают препаративной ТСХ (на силикагеле, 100% этилацетат), получая при этом указанное в заголовке соединение (29 мг) в виде твердого вещества. ЯМР '11 (500 МГц, СОСТ) δ 1,37 (с, 9Н), 2,61-3,00 (м, 4Н), 3,92-4,30 (м, 5Н), 4,93 (с, 1Н), 4,95-5,12 (м, 1Н), 5,22-5,35 (уш., 1Н), 6,83-6,95 (м, 1Н), 7,02-7,12 (м, 1Н). ЬС/М8 (М+1-1-Би) 452.
Стадия В. Гидрохлорид 7-[(3К)-3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)бутаноил]-3-(трифторметил)-
5,6,7,8-тетрагидро-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиразина
Указанное в заголовке соединение получают из 7-[(3К)-3-[(1,1-диметилэтоксикарбонил)амино]-4(2,4,5-трифторфенил)бутаноил]-3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиразина (22 мг, 0,039 ммоль, со стадии А) по методике, аналогичной описанной в примере 1 для стадии Ό. После концентрирования получают указанное в заголовке соединение (16,5 мг) в виде твердого вещества. ЯМР 'Н (500 МГц, (ΊΓΟΙ)) δ 2,75-3,15 (м, 4Н), 3,82-4,35 (м, 5Н), 4,90-5,05 (м, 2Н), 7,16-7,25 (м, 1Н), 7,30-7,42 (м, 1Н). ЬС/М8 (М+1) 408.
Следуя в значительной степени методикам, изложенным в общих чертах в примерах 1-7, получили соединения, перечисленные в табл. 1.
- 21 006845
Таблица 1
После того, как изобретение описано и проиллюстрированы некоторые из его конкретных воплощений, специалисту в данной области очевидно, что можно делать различные адаптации, изменения, модификации, замены, исключения или добавления процедур и условий (протоколов) без отступления от сущности и объема изобретения. Например, для любого из показаний, связанных с соединениями изо
- 22 006845 бретения, указанных выше, можно применять эффективные дозировки, отличающиеся от определенных, указанных в описании дозировок из-за вариаций в восприимчивости подвергаемого лечению млекопитающего. Наблюдаемые специфические фармакологические реакции могут изменяться в соответствии и в зависимости от конкретно выбранных активных соединений или от того, присутствуют ли фармацевтические носители, также как в зависимости от типа композиции и применяемого способа введения, и в соответствии с целями и практикой настоящего изобретения предусматриваются ожидаемые вариации или различия в результатах. Поэтому подразумевается, что изобретение определяется объемом формулы изобретения, которая следует дальше, и что такая формула изобретения интерпретируется настолько широко, насколько приемлемо.

Claims (15)

    ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
  1. (1) водорода,
  2. (2) С1-6-алкила с линейной или разветвленной цепью, незамещенного или замещенного фенилом или 1-5 атомами фтора и
    В2 выбран из (1) водорода, (2) С1-6-алкила с линейной или разветвленной цепью, незамещенного или замещенного 1-5 атомами фтора, (3) фенила, незамещенного или замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из фтора, ОСН3 и ОСР3.
    (1) водорода, (2) метила, (3) этила, (4) СР3 и (5) СН2СР3.
    1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
    СЕ3
    СГ3
    - 23 006845
    - 24 006845
    - 25 006845
    - 26 006845
    СЕ3
    - 27 006845 или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.2, которое представляет или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по п.2, которое представляет или его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение по п.2, которое представляет или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Соединение формулы !Ь где Аг представляет фенил, незамещенный или замещенный 1-5 заместителями, которые независимо выбраны из группы, состоящей из (1) фтора, (2) брома и (3) СР3; и
    В1 выбран из группы, состоящей из (1) водорода, (2) С1-6-алкила с линейной или разветвленной цепью, незамещенного или замещенного фенилом или 1-5 атомами фтора, (3) фенила.
  7. 7. Соединение по п.6, где Аг выбран из группы, состоящей из (1) фенила, (2) 2-фторфенила, (3) 3,4-дифторфенила, (4) 2,5-дифторфенила, (5) 2,4,5-трифторфенила, (6) 2-фтор-4-(трифторметил)фенила и (7) 4-бром-2,5-дифторфенила.
  8. 8. Соединение по п.6, где В1 выбран из группы, состоящей из (1) водорода, (2) метила, (3) этила, (4) СР3, (5) СН2СР3, (6) СР2СР3, (7) фенила и (8) бензила.
    - 28 006845
  9. 9. Соединение по п.8, где В1 выбран из группы, состоящей и:
  10. 10. Соединение по п.9, где В1 водород или СР3.
  11. 11. Соединение формулы Тс где Аг представляет фенил, незамещенный или замещенный 1-5 заместителями, которые независимо выбраны из группы, состоящей из (1) фтора, (2) брома, и (3) СР3; и
    В1 выбран из группы, состоящей из:
  12. 12. Соединение по п.11, где В2 выбран из группы, состоящей из (1) водорода, (2) метила, (3) этила, (4) СР3, (5) СН2СР3, (6) СР2СР3, (7) фенила, (8) (4-метокси)фенила, (9) (4-трифторметокси)фенила, (10) 4-фторфенила и (11) 3,4-дифторфенила.
  13. 13. Соединение по п.12, где В2 представляет СР3 или СР2СР3.
  14. 14. Фармацевтическая композиция, содержащая инертный носитель и соединение по п.6 или 11.
  15. 15. Применение соединения по п.6 или 11 для изготовления лекарственного средства для применения для лечения состояния, выбранного из группы, выбранной из гипергликемии, диабета типа 2, ожирения, и липидных расстройств у млекопитающих.
EA200400153A 2001-07-06 2002-07-05 Бета-аминотетрагидроимидазо-(1,2-a)-пиразины и тетрагидротриазоло-(4,3-a)-пиразины как ингибиторы дипептидилпептидазы для лечения или предотвращения диабета EA006845B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30347401P 2001-07-06 2001-07-06
PCT/US2002/021349 WO2003004498A1 (en) 2001-07-06 2002-07-05 Beta-amino tetrahydroimidazo (1, 2-a) pyrazines and tetrahydrotrioazolo (4, 3-a) pyrazines as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400153A1 EA200400153A1 (ru) 2004-06-24
EA006845B1 true EA006845B1 (ru) 2006-04-28

Family

ID=23172273

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400153A EA006845B1 (ru) 2001-07-06 2002-07-05 Бета-аминотетрагидроимидазо-(1,2-a)-пиразины и тетрагидротриазоло-(4,3-a)-пиразины как ингибиторы дипептидилпептидазы для лечения или предотвращения диабета
EA200501805A EA012701B1 (ru) 2001-07-06 2002-07-05 Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор фермента дипептидилпептидазы

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501805A EA012701B1 (ru) 2001-07-06 2002-07-05 Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор фермента дипептидилпептидазы

Country Status (45)

Country Link
US (9) US7125873B2 (ru)
EP (4) EP2226324A1 (ru)
JP (1) JP3762407B2 (ru)
KR (1) KR100606871B1 (ru)
CN (2) CN1861077A (ru)
AR (1) AR036114A1 (ru)
AT (2) ATE471148T1 (ru)
AU (1) AU2002320303B2 (ru)
BE (1) BE2007C047I2 (ru)
BG (1) BG108493A (ru)
BR (1) BRPI0210866B8 (ru)
CA (1) CA2450740C (ru)
CR (1) CR7235A (ru)
CY (3) CY2007019I2 (ru)
DE (4) DE122007000056I1 (ru)
DK (2) DK1412357T3 (ru)
DO (1) DOP2002000438A (ru)
EA (2) EA006845B1 (ru)
EC (1) ECSP044935A (ru)
ES (2) ES2344846T3 (ru)
FR (2) FR07C0041I2 (ru)
GE (2) GEP20053734B (ru)
HR (1) HRP20031098B1 (ru)
HU (2) HU225695B1 (ru)
IL (3) IL159109A0 (ru)
IS (2) IS2218B (ru)
JO (1) JO2230B1 (ru)
LT (1) LTC1412357I2 (ru)
LU (2) LUC91360I2 (ru)
MA (1) MA27053A1 (ru)
ME (1) ME00439B (ru)
MX (1) MXPA04000018A (ru)
MY (1) MY127961A (ru)
NL (2) NL300287I2 (ru)
NO (4) NO321999B1 (ru)
NZ (1) NZ529833A (ru)
PE (1) PE20030654A1 (ru)
PL (1) PL196278B6 (ru)
PT (2) PT1625847E (ru)
RS (1) RS50737B (ru)
SI (1) SI1412357T1 (ru)
TW (1) TWI226331B (ru)
UA (1) UA74912C2 (ru)
WO (1) WO2003004498A1 (ru)
ZA (1) ZA200309294B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2498976C9 (ru) * 2009-03-30 2014-02-27 Донг-А Фармасьютикал. Ко., Лтд Усовершенствованный способ получения ингибитора дипептидилпептидазы-iv и промежуточного соединения
RU2696588C2 (ru) * 2014-04-17 2019-08-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Комплекс танната ситаглиптина

Families Citing this family (437)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020006899A1 (en) * 1998-10-06 2002-01-17 Pospisilik Andrew J. Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood pressure in mammals
US7544511B2 (en) * 1996-09-25 2009-06-09 Neuralstem Biopharmaceuticals Ltd. Stable neural stem cell line methods
US20030176357A1 (en) * 1998-10-06 2003-09-18 Pospisilik Andrew J. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses for lowering blood pressure levels
ES2215420T3 (es) * 1998-12-31 2004-10-01 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Inhibidores de la prenil-transferasa.
WO2003000180A2 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
WO2003000181A2 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
ATE374181T1 (de) 2001-06-27 2007-10-15 Smithkline Beecham Corp Fluorpyrrolidine als dipeptidylpeptidaseinhibitoren
UA74912C2 (en) * 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
CA2472956A1 (en) * 2002-02-14 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Formulation strategies in stabilizing peptides in organic solvents and in dried states
JP2005526811A (ja) * 2002-03-25 2005-09-08 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病の治療または予防用β−アミノ複素環式ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
ATE451369T1 (de) * 2002-07-15 2009-12-15 Merck & Co Inc Piperidinopyrimidindipeptidylpeptidaseinhibitor n zur behandlung von diabetes
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
AU2003275404A1 (en) 2002-10-07 2004-05-04 Merck & Co., Inc. Antidiabetic beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2003298596B2 (en) * 2002-10-18 2008-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
BR0315796A (pt) 2002-11-07 2005-09-13 Merck & Co Inc Composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar diabetes, para tratar hiperglicemia, e para tratar obesidade em um mamìfero
CA2508487A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-17 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP1576134B1 (en) * 2002-12-09 2013-03-06 Judith Kelleher-Andersson Method for discovering neurogenic agents
US8293488B2 (en) 2002-12-09 2012-10-23 Neuralstem, Inc. Method for screening neurogenic agents
WO2004052362A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-24 Novartis Ag Combination of an dpp-iv inhibitor and a ppar-alpha compound
AU2003297219A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
ES2295816T3 (es) 2003-01-14 2008-04-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados arilo y heteroarilo 1,2,3-trisustituidos como moduladores del metabolismo, y profilaxis y tratamiento de transtornos relacionados con los mismos, tales como la diabetes y la hiperglucemia.
JP4564952B2 (ja) * 2003-01-17 2010-10-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病の治療および予防のためのジペプチジルペプチダーゼ阻害薬としての３−アミノ−４−フェニルブタン酸誘導体
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EP1592689A4 (en) * 2003-01-31 2008-12-24 Merck & Co Inc 3-AMINO-4-PHENYLBUTANEAN DERIVATIVES AS DIPEPTIDYLPEPTIDASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES
AR043443A1 (es) * 2003-03-07 2005-07-27 Merck & Co Inc Procedimiento de preparacion de tetrahidrotriazolopirazinas y productos intermedios
AR043505A1 (es) * 2003-03-18 2005-08-03 Merck & Co Inc Preparacion de beta-cetoamidas e intermediarios de reaccion
AR043515A1 (es) * 2003-03-19 2005-08-03 Merck & Co Inc Procedimiento para preparar derivados quirales beta aminoacidos mediante hidrogenacion asimetrica
WO2004085661A2 (en) * 2003-03-24 2004-10-07 Merck & Co., Inc Process to chiral beta-amino acid derivatives
US20040242566A1 (en) * 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004087650A2 (en) * 2003-03-27 2004-10-14 Merck & Co. Inc. Process and intermediates for the preparation of beta-amino acid amide dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
US7371871B2 (en) 2003-05-05 2008-05-13 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
GB0310593D0 (en) * 2003-05-08 2003-06-11 Leuven K U Res & Dev Peptidic prodrugs
DE602004023932D1 (de) * 2003-05-14 2009-12-17 Merck & Co Inc 3-amino-4-phenylbutansäurederivate als dipeptidylpeptidase-hemmer zur behandlung oder vorbeugung von diabetes
EP1625122A1 (en) 2003-05-14 2006-02-15 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20070099884A1 (en) * 2003-06-06 2007-05-03 Erondu Ngozi E Combination therapy for the treatment of diabetes
AU2004247068A1 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 Merck & Co., Inc. Fused indoles as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP4579239B2 (ja) * 2003-06-17 2010-11-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病の治療または予防するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのシクロヘキシルグリシン誘導体
JO2625B1 (en) * 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
US7132426B2 (en) 2003-07-14 2006-11-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US20060241019A1 (en) * 2003-07-25 2006-10-26 Bridon Dominique P Long lasting insulin derivatives and methods thereof
US7259160B2 (en) * 2003-07-31 2007-08-21 Merck & Co., Inc. Hexahydrodiazepinones as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2535619A1 (en) 2003-08-13 2005-02-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited 4-pyrimidone derivatives and their use as peptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005020920A2 (en) * 2003-09-02 2005-03-10 Merck & Co., Inc. Novel crystalline forms of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
JP2007505121A (ja) 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
EP1697342A2 (en) * 2003-09-08 2006-09-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
ATE547404T1 (de) 2003-09-22 2012-03-15 Msd Kk Piperidinderivate
EP1667524A4 (en) * 2003-09-23 2009-01-14 Merck & Co Inc NEW CRYSTALLINE FORM OF A PHOSPHORIC ACID SALT OF A DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV INHIBITOR
WO2005042003A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-12 Merck & Co., Inc. Enhancement of growth hormone levels with a dipeptidyl peptidase iv inhibitor and a growth hormone secretagogue
WO2005049027A2 (en) 2003-11-03 2005-06-02 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
CA2541212A1 (en) * 2003-11-04 2005-05-19 Wallace T. Ashton Fused phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2005047297A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-26 Phenomix Corporation Heterocyclic boronic acid compounds
US7767828B2 (en) * 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7317109B2 (en) * 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7576121B2 (en) * 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
KR20130105741A (ko) 2003-11-17 2013-09-25 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
US20080227786A1 (en) * 2004-01-16 2008-09-18 Ferlita Russell R Novel Crystalline Salts of a Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitor
BR122018014389B1 (pt) 2004-01-20 2023-04-25 Novartis Ag Processo para preparar comprimido farmacêutico por compressão direta
RS52163B (sr) * 2004-02-05 2012-08-31 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Derivati bicikloestra
BRPI0507485A (pt) 2004-02-05 2007-07-10 Probiodrug Ag inibidores novos de glutaminil ciclase
WO2005077900A1 (ja) * 2004-02-18 2005-08-25 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. ビシクロアミド誘導体
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
WO2005082847A1 (ja) * 2004-02-27 2005-09-09 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. ビシクロ誘導体
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
GEP20094679B (en) 2004-03-15 2009-05-10 Takeda Pharmaceuticals Co Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005097759A1 (en) 2004-03-29 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Diaryltriazoles as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
TW200602293A (en) * 2004-04-05 2006-01-16 Merck & Co Inc Process for the preparation of enantiomerically enriched beta amino acid derivatives
CN1950349A (zh) * 2004-05-04 2007-04-18 默克公司 作为用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶－ⅳ抑制剂的1,2,4－噁二唑衍生物
CN1960990A (zh) * 2004-05-18 2007-05-09 默克公司 作为用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶－ⅳ抑制剂的环己基丙氨酸衍生物
US7687638B2 (en) 2004-06-04 2010-03-30 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006009886A1 (en) * 2004-06-21 2006-01-26 Merck & Co., Inc. Aminocyclohexanes as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN101087756B (zh) * 2004-07-23 2011-04-06 纽阿达有限责任公司 肽酶抑制剂
TW200608967A (en) 2004-07-29 2006-03-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent
WO2006017542A1 (en) 2004-08-06 2006-02-16 Merck & Co., Inc. Sulfonyl compounds as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
ATE473742T1 (de) 2004-08-23 2010-07-15 Merck Sharp & Dohme Kondensierte triazolderivate als dipeptidylpeptidase-iv-hemmer zur behandlung bzw. prävention von diabetes
US20070259927A1 (en) * 2004-08-26 2007-11-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Remedy for Diabetes
AR050615A1 (es) 2004-08-27 2006-11-08 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas para la administracion oral
WO2006033848A1 (en) * 2004-09-15 2006-03-30 Merck & Co., Inc. Amorphous form of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
US20060063719A1 (en) * 2004-09-21 2006-03-23 Point Therapeutics, Inc. Methods for treating diabetes
AU2005292134B2 (en) 2004-10-01 2010-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
KR20070073887A (ko) * 2004-10-12 2007-07-10 그렌마크 파머수티칼스 에스. 아. 신규한 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제, 이를 함유하는약제학적 조성물, 및 이의 제조공정
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
CN101084303A (zh) 2004-11-17 2007-12-05 神经干公司 用于治疗神经变性症状的人类神经细胞的移植
US7872124B2 (en) 2004-12-21 2011-01-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DOP2006000008A (es) * 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
EP1874308A1 (en) * 2005-03-08 2008-01-09 Nycomed GmbH Roflumilast for the treatment of diabetes mellitus
TWI357902B (en) * 2005-04-01 2012-02-11 Lg Life Science Ltd Dipeptidyl peptidase-iv inhibiting compounds, meth
AU2006242219A1 (en) * 2005-05-02 2006-11-09 Merck & Co., Inc. Combination of dipeptidyl peptidase-IV inhibitor and a cannabinoid CB1 receptor antagonist for the treatment of diabetes and obesity
AU2006251660B2 (en) * 2005-05-25 2011-05-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminocyclohexanes as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7825139B2 (en) * 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
NZ562766A (en) 2005-05-30 2011-03-31 Banyu Pharma Co Ltd Piperidine derivatives as histamine-H3 receptor antagonists
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
JP4915833B2 (ja) * 2005-07-01 2012-04-11 雪印メグミルク株式会社 ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤
ES2391470T3 (es) 2005-07-20 2012-11-27 Eli Lilly And Company Compuestos de fenilo
ES2426345T3 (es) 2005-07-20 2013-10-22 Eli Lilly And Company Compuesto unidos en posición 1-amino
ATE432259T1 (de) 2005-07-20 2009-06-15 Lilly Co Eli Pyridinderivate als dipeptedyl-peptidase-hemmer
US20090221592A1 (en) * 2005-07-25 2009-09-03 Ellison Martha E Dodecylsulfate Salt Of A Dipeptidyl Peptidase-Iv Inhibitor
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20100216758A1 (en) 2005-08-10 2010-08-26 Makoto Ando Pyridone Compounds
AU2006282260A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Msd K.K. Phenylpyridone derivative
US7709468B2 (en) 2005-09-02 2010-05-04 Abbott Laboratories Imidazo based heterocycles
EP1939194A4 (en) 2005-09-07 2010-12-08 Banyu Pharma Co Ltd BICYCLIC AROMATIC SUBSTITUTED PYRIDONE DERIVATIVE
CN101309689B (zh) * 2005-09-14 2012-10-10 武田药品工业株式会社 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂
ME02005B (me) 2005-09-14 2012-08-31 Takeda Pharmaceuticals Co Inhibitori dipeptidil peptidaze za lečenje dijabetesa
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
CN101360723A (zh) 2005-09-16 2009-02-04 武田药品工业株式会社 制备嘧啶二酮衍生物的方法
TW200738266A (en) * 2005-09-29 2007-10-16 Sankyo Co Pharmaceutical agent containing insulin resistance improving agent
CN101277960A (zh) 2005-09-29 2008-10-01 默克公司 作为黑皮质素-4受体调节剂的酰化螺哌啶衍生物
AU2006306420A1 (en) * 2005-10-25 2007-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor and an anti-hypertensive agent for the treatment of diabetes and hypertension
CA2627139A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel benzoxathiin derivative
BRPI0620718A2 (pt) * 2005-10-28 2011-11-22 Takeda Pharmaceutical agente para a proteção do páncreas, e, uso de uma droga para a redução de glicose
WO2007055418A1 (ja) 2005-11-10 2007-05-18 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. アザ置換スピロ誘導体
EP1801098A1 (en) 2005-12-16 2007-06-27 Merck Sante 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors
EP1962827A4 (en) * 2005-12-16 2011-02-16 Merck Sharp & Dohme PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF COMBINATIONS OF DIPEPTIDYL-PEPTIDASE-4-INHIBITORS WITH METFORMIN
GB0526291D0 (en) * 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
AP2008004537A0 (en) * 2005-12-30 2008-08-31 Ranbaxy Lab Ltd Muscarinic receptor antagonists
US20090156465A1 (en) 2005-12-30 2009-06-18 Sattigeri Jitendra A Derivatives of beta-amino acid as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
WO2007087231A2 (en) * 2006-01-25 2007-08-02 Merck & Co., Inc. Aminocyclohexanes as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2007102286A1 (ja) * 2006-03-08 2007-09-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法およびその製造中間体
JP2009531456A (ja) * 2006-03-28 2009-09-03 武田薬品工業株式会社 （ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩の調製
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7833730B2 (en) * 2006-04-11 2010-11-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using GPR119 to identify compounds useful for increasing bone mass in an individual
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
BRPI0709961A2 (pt) 2006-04-11 2011-08-02 Novartis Ag compostos orgánicos
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
KR101452915B1 (ko) 2006-05-04 2014-10-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 다형태
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
BRPI0716134A2 (pt) 2006-09-07 2013-09-17 Nycomed Gmbh tratamento de combinaÇço para diabetes mellitus
DK2073810T3 (da) * 2006-09-13 2011-10-31 Takeda Pharmaceutical Anvendelse af 2-6-(3-aminio-piperidin-l-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-l-ylmethyl-4-fluor-benzonitril til behandling af diabetes, cancer, autoimmune sygdomme og HIV infektion
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
EP2698157B1 (en) 2006-09-22 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
AU2007301126A1 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ketimine derivative
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
TW200838536A (en) * 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
ATE554085T1 (de) 2006-11-30 2012-05-15 Probiodrug Ag Neue inhibitoren von glutaminylcyclase
EP1935420A1 (en) 2006-12-21 2008-06-25 Merck Sante 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
KR20080071476A (ko) * 2007-01-30 2008-08-04 주식회사 엘지생명과학 신규한 디펩티딜 펩티데이즈 ｉｖ(ｄｐｐ-ｉｖ) 저해제
EA015180B1 (ru) * 2007-02-01 2011-06-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Твердый препарат, содержащий алоглиптин и пиоглитазон
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
US20070172525A1 (en) * 2007-03-15 2007-07-26 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
US20080064701A1 (en) * 2007-04-24 2008-03-13 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
US8143427B2 (en) * 2007-03-22 2012-03-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative
JP5319518B2 (ja) 2007-04-02 2013-10-16 Ｍｓｄ株式会社 インドールジオン誘導体
EP2143443B1 (en) 2007-04-03 2014-11-19 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation A combination of dipeptidyl peptidase iv inhibitor and sweetener for use in the treatment of obesity
JP5667440B2 (ja) 2007-04-18 2015-02-12 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体
WO2008137105A1 (en) 2007-05-07 2008-11-13 Merck & Co., Inc. Method of treatment using fused aromatic compounds having anti-diabetic activity
WO2008141021A1 (en) * 2007-05-08 2008-11-20 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated derivatives of tetrahydrotriazolopyrazine compounds and their use as dpp-iv inhibitors
WO2008149345A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Tri-aryl compounds and compositions comprising the same
WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CN101318922B (zh) * 2007-06-08 2010-11-10 上海阳帆医药科技有限公司 一类二肽基肽酶抑制剂、合成方法和用途
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
NZ600126A (en) * 2007-08-17 2013-12-20 Boehringer Ingelheim Int Purine derivatives for use in the treatment of fap-related diseases
CN101397300B (zh) * 2007-09-04 2011-04-27 山东轩竹医药科技有限公司 二肽酶-ⅳ抑制剂衍生物
US20090076013A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched sitagliptin
CN101417999A (zh) * 2007-10-25 2009-04-29 上海恒瑞医药有限公司 哌嗪类衍生物,其制备方法及其在医药上的应用
WO2009084024A2 (en) * 2007-11-02 2009-07-09 Glenmark Generics Limited A process for the preparation of r-sit agliptin and its pharmaceutically acceptable salts thereof
US20090192326A1 (en) * 2007-11-13 2009-07-30 Nurit Perlman Preparation of sitagliptin intermediate
EP2679590A1 (en) 2007-12-20 2014-01-01 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Processes for the Preparation of Sitagliptin and Pharmaceutically acceptable Salts thereof
EA201070635A1 (ru) 2007-12-21 2010-12-30 Эл Джи Лайф Сайенсиз, Лтд. Соединения, ингибирующие дипептидилпептидазу-iv,способы их получения и фармацевтические композиции, содержащие их в качестве активного агента
CN101468988A (zh) * 2007-12-26 2009-07-01 上海恒瑞医药有限公司 哌嗪类衍生物,其制备方法及其在医药上的应用
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
EP2250157B1 (en) 2008-01-24 2014-11-05 Panacea Biotec Limited Novel heterocyclic compounds
AU2009210641A1 (en) * 2008-02-05 2009-08-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of a combination of metformin and a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor
EP2259676A4 (en) * 2008-03-04 2011-03-16 Merck Sharp & Dohme PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF A COMBINATION OF METFORMIN AND A DIPEPTIDYL PEPTIDASE IV HEMMER
JPWO2009110510A1 (ja) 2008-03-06 2011-07-14 Ｍｓｄ株式会社 アルキルアミノピリジン誘導体
US8551524B2 (en) * 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
US20110015198A1 (en) 2008-03-28 2011-01-20 Banyu Pharmaceutical Co., Inc. Diarylmethylamide derivative having melanin-concentrating hormone receptor antagonism
US20090247532A1 (en) * 2008-03-28 2009-10-01 Mae De Ltd. Crystalline polymorph of sitagliptin phosphate and its preparation
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
EP2110374A1 (en) 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
US20090264476A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Mckelvey Craig CB-1 receptor modulator formulations
US8003672B2 (en) * 2008-04-21 2011-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. CB-1 receptor modulator formulations
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
WO2009149279A2 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CA2727914A1 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diaryl ketoxime derivative technical field
EP2915814A3 (en) 2008-07-03 2015-10-07 ratiopharm GmbH Crystalline salts of sitagliptin
CA2730603C (en) 2008-07-16 2019-09-24 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010012781A2 (en) * 2008-07-29 2010-02-04 Medichem, S.A. New crystalline salt forms of a 5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4- triazolo[4,3-a]pyrazine derivative
EP2319841A1 (en) 2008-07-30 2011-05-11 Msd K.K. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
JP5476305B2 (ja) * 2008-08-07 2014-04-23 杏林製薬株式会社 ビシクロ［２．２．２］オクチルアミン誘導体の製造方法
EP2327406A4 (en) * 2008-08-14 2014-04-09 Kyorin Seiyaku Kk STABILIZED PHARMACEUTICAL COMPOSITION
WO2010018217A2 (en) * 2008-08-15 2010-02-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Organic compounds for wound healing
EP2331545B1 (en) * 2008-08-27 2013-10-02 Cadila Healthcare Limited Improved process for preparation of (2r)-4-oxo-4-[3- (trifluoromethyl)-5,6-dihydro [1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyrazin- 7(8h)-yl]-l-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-2-amine&new impurities in preparation thereof
MX2011002558A (es) 2008-09-10 2011-04-26 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion para el tratamiento de diabetes y estados relacionados.
CA2738663A1 (en) 2008-10-03 2010-04-08 Schering Corporation Spiro-imidazolone derivatives as glucagon receptor antagonists
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
KR101054911B1 (ko) * 2008-10-17 2011-08-05 동아제약주식회사 디펩티딜펩티다아제-ⅳ의 활성을 저해하는 화합물 및 다른 항당뇨 또는 항비만 약물을 유효성분으로 함유하는 당뇨 또는 비만의 예방 및 치료용 약학적 조성물
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
AU2009308980B2 (en) 2008-10-30 2013-02-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Isonicotinamide orexin receptor antagonists
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
JO2870B1 (en) 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes
AU2009314200B2 (en) 2008-11-17 2011-11-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
AU2009331471B2 (en) 2008-12-23 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of organic compound
CN102271504B (zh) * 2008-12-31 2014-08-20 凯瑞斯德股份有限公司 用于制备N-酰化-4-芳基β-氨基酸衍生物的方法和中间体
WO2010079433A2 (en) * 2009-01-07 2010-07-15 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Pharmaceutical composition that includes a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
ES2653563T3 (es) 2009-01-09 2018-02-07 Orchid Pharma Limited Inhibidores de la dipeptidil peptidasas IV
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
EP2218721A1 (en) * 2009-02-11 2010-08-18 LEK Pharmaceuticals d.d. Novel salts of sitagliptin
AU2010212823B2 (en) 2009-02-13 2016-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications comprising a DPP-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
PT2395983T (pt) 2009-02-13 2020-07-03 Boehringer Ingelheim Int Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de sglt2, um inibidor de dp-iv e opcionalmente um agente antidiabético adicional e suas utilizações
EP2223923A1 (en) 2009-02-25 2010-09-01 Esteve Química, S.A. Process for the preparation of a chiral beta aminoacid derivative and intermediates thereof
CN101824036A (zh) 2009-03-05 2010-09-08 上海恒瑞医药有限公司 四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物的盐,其制备方法及其在医药上的应用
MX2011010204A (es) 2009-03-30 2011-10-17 Dong A Pharm Co Ltd Procedimiento mejorado para preparar inhibidor de dipeptidil peptidasa-iv e intermediario.
CN101849944A (zh) * 2009-03-31 2010-10-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 治疗2型糖尿病的药物组合物
WO2010122578A2 (en) * 2009-04-20 2010-10-28 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of sitagliptin and its intermediates
AU2010247193B2 (en) * 2009-05-11 2016-05-19 Tianish Laboratories Private Limited Sitagliptin synthesis
CN101899047B (zh) * 2009-05-26 2016-01-20 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 作为二肽基肽酶抑制剂用于治疗或预防糖尿病的β-氨基四氢吡嗪、四氢嘧啶和四氢吡啶
CN101899048B (zh) 2009-05-27 2013-04-17 上海恒瑞医药有限公司 (R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯的盐
EP2440553B1 (en) 2009-06-12 2017-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophenes as glucagon receptor antagonists, compositions, and methods for their use
IT1395596B1 (it) * 2009-06-30 2012-10-16 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di sitagliptin
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
UY32776A (es) * 2009-07-09 2011-02-28 Irm Llc Compuestos de imidazopirazinas sustituidas para el tratamiento de enfermedades parasitarias,composiciones farmacéuticas que los contienen y aplicación.
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011508A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
US20120189611A1 (en) 2009-08-03 2012-07-26 Kaneka Corporation Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor
CN102471344B (zh) * 2009-08-13 2016-01-20 桑多斯股份公司 7-[(3r)-3-氨基-1-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪的结晶化合物
US8552022B2 (en) 2009-08-13 2013-10-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
JP5734981B2 (ja) 2009-09-02 2015-06-17 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤としてのアミノテトラヒドロピラン
CN102695546B (zh) 2009-09-11 2014-09-10 前体生物药物股份公司 作为谷氨酰胺酰环化酶抑制剂的杂环衍生物
EP2295083A1 (de) 2009-09-15 2011-03-16 Ratiopharm GmbH Pharmazeutische Zusammensetzung mit den Wirkstoffen Metformin und Sitagliptin oder Vildagliptin
CN102030683B (zh) * 2009-09-27 2013-07-31 浙江九洲药业股份有限公司 西他列汀中间体及其制备方法和用途
EP2308847B1 (en) 2009-10-09 2014-04-02 EMC microcollections GmbH Substituted pyridines as inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and their application for the treatment of diabetes and related diseases
CA2779088A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Mellitech [1,5]-diazocin derivatives
KR20120107080A (ko) 2009-11-27 2012-09-28 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
US8648073B2 (en) 2009-12-30 2014-02-11 Fochon Pharma, Inc. Certain dipeptidyl peptidase inhibitors
KR101156587B1 (ko) 2010-02-19 2012-06-20 한미사이언스 주식회사 시타글립틴의 제조방법 및 이에 사용되는 아민염 중간체
US8853212B2 (en) 2010-02-22 2014-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment of diabetes
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9181233B2 (en) 2010-03-03 2015-11-10 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
US8269019B2 (en) 2010-03-10 2012-09-18 Probiodrug Ag Inhibitors
CZ303113B6 (cs) 2010-03-16 2012-04-11 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy sitagliptinu
WO2011113947A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
KR20120139764A (ko) 2010-03-31 2012-12-27 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 시타글립틴염의 고체 형태
WO2011125011A1 (en) * 2010-04-05 2011-10-13 Cadila Pharmaceuticals Limited Novel hypoglycemic compounds
JP2013523819A (ja) 2010-04-06 2013-06-17 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｇｐｒ１１９レセプターのモジュレーターおよびそれに関連する障害の処置
JP5945532B2 (ja) 2010-04-21 2016-07-05 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
EP2566843B1 (en) * 2010-04-28 2017-03-29 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of chiral beta amino carboxamide derivatives
KR101927068B1 (ko) 2010-05-05 2018-12-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법
WO2011146358A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
CN102260265B (zh) 2010-05-24 2015-09-02 上海阳帆医药科技有限公司 六氢吡咯[3,4-b]吡咯衍生物、其制备方法及其用途
CN103038236B (zh) * 2010-06-04 2015-09-30 力奇制药公司 β-氨基丁酰基取代的化合物的新合成方法
EP2392575A1 (en) 2010-06-04 2011-12-07 LEK Pharmaceuticals d.d. A novel synthetic approach to ß-aminobutyryl substituted compounds
EP2397141A1 (en) 2010-06-16 2011-12-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the synthesis of beta-amino acids and derivatives thereof
KR20220025926A (ko) 2010-06-24 2022-03-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
EP2407469A1 (en) 2010-07-13 2012-01-18 Chemo Ibérica, S.A. Salt of sitagliptin
EP2423178A1 (en) 2010-07-28 2012-02-29 Chemo Ibérica, S.A. Process for the production of sitagliptin
WO2012016049A1 (en) 2010-07-28 2012-02-02 Neuralstem, Inc. Methods for treating and/or reversing neurodegenerative diseases and/or disorders
EP2418196A1 (en) * 2010-07-29 2012-02-15 IMTM GmbH Dual alanyl-aminopeptidase and dipeptidyl-peptidase IV inhibitors
US8742110B2 (en) 2010-08-18 2014-06-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiroxazolidinone compounds
US20130158265A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Dhananjay Govind Sathe Sitagliptin, salts and polymorphs thereof
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
IN2010DE02164A (ru) 2010-09-13 2015-07-24 Panacea Biotec Ltd
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2619198A1 (en) 2010-09-22 2013-07-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012046254A2 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Cadila Healthcare Limited Process for preparing an intermediate of sitagliptin via enzymatic conversion
WO2012049566A1 (en) 2010-10-14 2012-04-19 Japan Tobacco Inc. Combination therapy for use in treating diabetes
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
CN102485718B (zh) 2010-12-03 2014-03-26 浙江海翔药业股份有限公司 西他列汀的中间体及其制备方法
EP2648517B1 (en) 2010-12-06 2015-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
WO2012076973A2 (en) 2010-12-09 2012-06-14 Aurobindo Pharma Limited Novel salts of dipeptidyl peptidase iv inhibitor
TWI494313B (zh) * 2010-12-29 2015-08-01 Jiangsu Hengrui Medicine Co 治療包括人類之哺乳動物中第２型糖尿病的醫藥組成物
US9211263B2 (en) 2012-01-06 2015-12-15 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions and methods of treating metabolic disorders
US11974971B2 (en) 2011-01-07 2024-05-07 Anji Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
US8796338B2 (en) 2011-01-07 2014-08-05 Elcelyx Therapeutics, Inc Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US11759441B2 (en) 2011-01-07 2023-09-19 Anji Pharmaceuticals Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
SI2661266T1 (sl) 2011-01-07 2021-01-29 Anji Pharma (Us) Llc Terapije, na osnovi kemosenzoričnih receptorskih ligandov
US9480663B2 (en) 2011-01-07 2016-11-01 Elcelyx Therapeutics, Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
US9572784B2 (en) 2011-01-07 2017-02-21 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk
KR101290029B1 (ko) 2011-01-20 2013-07-30 에스티팜 주식회사 시타글립틴의 중간체 제조방법
KR101733414B1 (ko) 2011-01-31 2017-05-10 카딜라 핼쓰캐어 리미티드 지방이상증의 치료
BR112013021236B1 (pt) 2011-02-25 2021-05-25 Merck Sharp & Dohme Corp composto derivado de benzimidazol, e, composição
KR102034748B1 (ko) 2011-03-01 2019-10-21 시너지 파마슈티컬즈 인코포레이티드 구아닐레이트 사이클라제 c 작용제의 제조 방법
SG10201405403QA (en) * 2011-03-03 2014-11-27 Cadila Healthcare Ltd Novel salts of dpp-iv inhibitor
US8530670B2 (en) 2011-03-16 2013-09-10 Probiodrug Ag Inhibitors
WO2012131005A1 (en) 2011-03-29 2012-10-04 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical composition of sitagliptin
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
AU2012240122B2 (en) 2011-04-08 2016-08-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
EP2508506A1 (en) 2011-04-08 2012-10-10 LEK Pharmaceuticals d.d. Preparation of sitagliptin intermediates
KR101369584B1 (ko) 2011-04-19 2014-03-06 일양약품주식회사 페닐-이속사졸 유도체 및 그의 제조방법
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
CN102757431B (zh) * 2011-04-24 2016-03-30 浙江华海药业股份有限公司 一种合成西他列汀的新方法
ITMI20110765A1 (it) 2011-05-05 2012-11-06 Chemo Iberica Sa Processo per la produzione di sitagliptina
US8524936B2 (en) 2011-05-18 2013-09-03 Milan Soukup Manufacturing process for sitagliptin from L-aspartic acid
EP2527320A1 (en) 2011-05-27 2012-11-28 LEK Pharmaceuticals d.d. Preparation of Sitagliptin Intermediates
US9359385B2 (en) * 2011-05-27 2016-06-07 Lek Pharmaceuticals D.D. Preparation of sitagliptin intermediates
CN103687855A (zh) 2011-06-02 2014-03-26 英特维特国际股份有限公司 咪唑衍生物
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
AR086675A1 (es) * 2011-06-14 2014-01-15 Merck Sharp & Dohme Composiciones farmaceuticas de combinaciones de inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 con simvastatina
WO2012173917A1 (en) 2011-06-16 2012-12-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds, and methods of treatment
US20150025080A1 (en) 2011-06-29 2015-01-22 Ranbaxy Laboratories Limited Solid dispersions of sitagliptin and processes for their preparation
JP5873554B2 (ja) 2011-06-29 2016-03-01 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． キラルジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤の調製プロセス
AU2012277403A1 (en) 2011-06-30 2014-01-30 Ranbaxy Laboratories Limited Novel salts of sitagliptin
US9051329B2 (en) 2011-07-05 2015-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
CN103781788B (zh) 2011-07-15 2016-08-17 勃林格殷格翰国际有限公司 经取代的喹唑啉、其制备及其在药物组合物中的用途
EP2736909B1 (en) 2011-07-27 2017-03-29 Farma GRS, d.o.o. Process for the preparation of sitagliptin and its pharmaceutically acceptable salts
EP2753328A1 (en) 2011-09-07 2014-07-16 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dpp-iv inhibitor formulations
US9422266B2 (en) 2011-09-30 2016-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
EP2578208B1 (en) 2011-10-06 2014-05-21 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. DPP-IV inhibitor solid dosage formulations
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9181256B2 (en) 2011-10-14 2015-11-10 Laurus Labs Private Ltd. Salts of sitagliptin, process for the preparation and pharmaceutical composition therefore
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
US9018200B2 (en) 2011-10-24 2015-04-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidinyl compounds useful as GPR119 agonists
CN102603749B (zh) * 2011-10-27 2017-02-08 浙江华海药业股份有限公司 一种西他列汀中间体的合成方法
WO2013065066A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Cadila Healthcare Limited Processes for preparing 4-oxo-4-[3-(trifluoromethyl)-5,6- dihydro [l,2,41-triazolo[43-a]pyrazin-7(8h)-yl]-l-(2,4,5- trifluorophenyl)butan-2-amine
WO2013068328A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Intervet International B.V. Bicyclo [2.2.2] octan-1-ylcarboxylic acid compounds as dgat-1 inhibitors
WO2013068439A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Intervet International B.V. 4-amino-5-oxo-7,8-dihydropyrimido[5, 4 -f] [1, 4] oxazepine compounds as dgat1 inhibitors
AU2012339870B2 (en) 2011-11-15 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds useful as GPR119 agonists
EP2788352A1 (en) 2011-12-08 2014-10-15 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous form of sitagliptin salts
BR112014016810A8 (pt) 2012-01-06 2017-07-04 Elcelyx Therapeutics Inc composições e métodos para tratamento de distúrbios metabólicos
MX2014008190A (es) 2012-01-06 2015-02-04 Elcelyx Therapeutics Inc Composiciones de biguanida y métodos para tratar transtornos metabólicos.
EP2615080A1 (en) 2012-01-12 2013-07-17 LEK Pharmaceuticals d.d. Preparation of Optically Pure ß-Amino Acid Type Active Pharmaceutical Ingredients and Intermediates thereof
US9073930B2 (en) 2012-02-17 2015-07-07 Merck Sharp & Dohme Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
ES2421956B1 (es) 2012-03-02 2014-09-29 Moehs Ibérica S.L. Nueva forma cristalina de sulfato de sitagliptina
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US20150057220A1 (en) 2012-04-16 2015-02-26 Kaneq Pharma Inc. Fused aromatic phosphonate derivatives as precursors to ptp-1b inhibitors
TWI469785B (zh) 2012-04-25 2015-01-21 Inovobiologic Inc 用於治療代謝性疾病之膳食纖維組成物
WO2013171166A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp-4 inhibitor for use in the treatment of sirs and/or sepsis
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP2674432A1 (en) 2012-06-14 2013-12-18 LEK Pharmaceuticals d.d. New synthetic route for the preparation of ß aminobutyryl substituted 5,6,7,8-tetrahydro[1,4]diazolo[4,3-alpha]pyrazin-7-yl compounds
US9156848B2 (en) 2012-07-23 2015-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating diabetes with dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
WO2014018350A1 (en) 2012-07-23 2014-01-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating diabetes with dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
US9527875B2 (en) 2012-08-02 2016-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US9233967B2 (en) 2012-08-08 2016-01-12 Cipla Limited Process for the preparation of sitagliptin and intermediate compounds
CN102898387B (zh) * 2012-09-26 2015-01-07 浙江工业大学 管道化连续生产n-[(2z)-哌嗪-2-亚基]-2,2,2-三氟乙酰肼的方法
TWI500613B (zh) 2012-10-17 2015-09-21 Cadila Healthcare Ltd 新穎之雜環化合物
CN103788070B (zh) * 2012-10-26 2017-10-20 南京华威医药科技开发有限公司 Dpp‑4抑制剂类多聚物
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
CZ306115B6 (cs) * 2012-12-04 2016-08-10 Zentiva, K.S. Způsob přípravy derivátů kyseliny 3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenyl)-butanové
CN103319487B (zh) * 2013-01-10 2015-04-01 药源药物化学（上海）有限公司 西格列汀的制备方法及其中间体
EP2769712A1 (en) 2013-02-21 2014-08-27 Siegfried International AG Pharmaceutical formulation comprising DPP-IV inhibitor agglomerates and DPP-IV inhibitor particles
WO2014127745A1 (zh) * 2013-02-22 2014-08-28 成都先导药物开发有限公司 一种抑制dpp-iv的化合物及其中间体
MX2015010935A (es) 2013-02-22 2015-10-29 Merck Sharp & Dohme Compuestos biciclicos antidiabeticos.
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
IN2013MU00916A (ru) 2013-03-20 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
WO2014174524A1 (en) 2013-04-22 2014-10-30 Cadila Healthcare Limited A novel composition for nonalcoholic fatty liver disease (nafld)
MX2015016403A (es) 2013-05-30 2016-04-11 Cadila Healthcare Ltd Proceso para la preparacion de pirroles que tienen actividad hipolipidemica e hipocolesterolemica.
AU2014274812B2 (en) 2013-06-05 2018-09-27 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
WO2015001568A2 (en) * 2013-07-01 2015-01-08 Laurus Labs Private Limited Sitagliptin lipoate salt, process for the preparation and pharmaceutical composition thereof
TW201636015A (zh) 2013-07-05 2016-10-16 卡地拉保健有限公司 協同性組成物
IN2013MU02470A (ru) 2013-07-25 2015-06-26 Cadila Healthcare Ltd
WO2015033357A2 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Cadila Healthcare Limited An improved process for the preparation of pyrrole derivatives
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US10517892B2 (en) 2013-10-22 2019-12-31 Medtronic Minimed, Inc. Methods and systems for inhibiting foreign-body responses in diabetic patients
CZ2013842A3 (cs) 2013-11-01 2015-05-13 Zentiva, K.S. Stabilní polymorf soli (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-α]pyrazin-7(8H)-yl]-1-(2,4,5-trifluorofenyl)butan-2-aminu s kyselinou L-vinnou
CN106061940A (zh) 2013-11-05 2016-10-26 本古里安大学内盖夫研究发展局 治疗糖尿病和由其引发的并发疾病的化合物
CN103626775B (zh) * 2013-12-02 2015-05-20 南京华威医药科技开发有限公司 具有二嗪结构的dpp-4抑制剂
WO2015089809A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic substituted heteroaryl compounds
IN2014MU00212A (ru) 2014-01-21 2015-08-28 Cadila Healthcare Ltd
WO2015112465A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoquinoline derivatives as mgat2 inhibitors
IN2014MU00651A (ru) 2014-02-25 2015-10-23 Cadila Healthcare Ltd
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
WO2015145333A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of sitagliptin and its intermediate
WO2015162506A1 (en) 2014-04-21 2015-10-29 Suven Life Sciences Limited Process for the preparation of sitagliptin and novel intermediates
WO2015170340A2 (en) * 2014-05-06 2015-11-12 Laurus Labs Private Limited Novel polymorphs of sitagliptin hydrochloride, processes for its preparation and pharmaceutical composition thereof
WO2015176267A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US9862725B2 (en) 2014-07-21 2018-01-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for preparing chiral dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
WO2016022448A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
US10100042B2 (en) 2014-08-08 2018-10-16 Merck Sharp & Dohme Corp. [5,6]—fused bicyclic antidiabetic compounds
EP3177287B1 (en) 2014-08-08 2022-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
CN104140430B (zh) * 2014-08-08 2016-07-13 广东东阳光药业有限公司 一种异构体的消旋方法
GB201415598D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Univ Birmingham Elavated Itercranial Pressure Treatment
WO2016046679A1 (en) * 2014-09-28 2016-03-31 Mohan M Alapati Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
CA2964927C (en) 2014-10-20 2019-07-30 Neuralstem, Inc. Stable neural stem cells comprising an exogenous polynucleotide coding for a growth factor and methods of use thereof
PL3242666T3 (pl) 2015-01-06 2025-02-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Związek do zastosowania w leczeniu dolegliwości związanych z receptorem s1p1
WO2016110750A1 (en) 2015-01-08 2016-07-14 Lee Pharma Limited Novel process for the preparation of dipeptidyl peptidase-4 (dpp-4) enzyme inhibitor
CZ27930U1 (cs) 2015-01-13 2015-03-10 Zentiva, K.S. Krystalická modifikace 3 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu
CZ27898U1 (cs) 2015-01-13 2015-03-02 Zentiva, K.S. Krystalická modifikace 2 L-vínanu (3R)-3-amino-1-[3-(trifluormethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4,]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butan-1-onu
EP3267994A4 (en) 2015-03-09 2018-10-31 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
EP3282845A4 (en) * 2015-04-15 2018-04-18 Valent Biosciences Llc (s)-2'-vinyl-abscisic acid derivatives
KR101772898B1 (ko) 2015-06-11 2017-08-31 동방에프티엘(주) 시타글립틴의 개선된 제조방법
KR101709127B1 (ko) 2015-06-16 2017-02-22 경동제약 주식회사 Dpp-iv 억제제의 제조를 위한 신규 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 dpp-iv 억제제의 제조방법
JP6838744B2 (ja) 2015-06-22 2021-03-03 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害における使用のための（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）の結晶性Ｌ−アルギニン塩
CN105017260B (zh) * 2015-07-30 2017-04-19 新发药业有限公司 一种西他列汀中间体三唑并吡嗪衍生物的制备方法
US11000521B2 (en) 2015-08-03 2021-05-11 Institut Pasteur Dipeptidylpeptidase 4 inhibition enhances lymphocyte trafficking, improving both naturally occurring tumor immunity and immunotherapy
CA2998397A1 (en) * 2015-09-09 2017-03-16 Warren C. Lau Methods, compositions, and uses of novel fyn kinase inhibitors
KR20170036288A (ko) 2015-09-24 2017-04-03 주식회사 종근당 시타글립틴의 신규염 및 이의 제조방법
WO2017064635A2 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Cadila Healthcare Limited Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof
EP3159343B1 (en) * 2015-10-22 2017-07-19 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Improved process for the preparation of triazole and salt thereof
US10450309B2 (en) 2015-11-30 2019-10-22 Merch Sharp & Dohme Corp. Aryl sulfonamides as BLT1 antagonists
EP3383868B1 (en) 2015-11-30 2022-10-05 Merck Sharp & Dohme LLC Aryl sulfonamides as blt1 antagonists
AU2017252574B2 (en) 2016-04-22 2024-08-22 Acceleron Pharma Inc. ALK7 binding proteins and uses thereof
WO2017201683A1 (en) 2016-05-25 2017-11-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted tetrahydroisoquinoline compounds useful as gpr120 agonists
MX390363B (es) 2016-06-10 2025-03-20 Boehringer Ingelheim Int Combinacion de linagliptina y metformina
WO2018034918A1 (en) 2016-08-15 2018-02-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolic disease
EP3496715B1 (en) 2016-08-15 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolic disease
CN106124667B (zh) * 2016-08-29 2018-07-31 上海应用技术学院 一种分离测定西格列汀有关物质的方法
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
MX2016016260A (es) 2016-12-08 2018-06-07 Alparis Sa De Cv Nuevas formas solidas de sitagliptina.
MX382765B (es) 2016-12-09 2025-03-13 Zydus Lifesciences Ltd Tratamiento para la colangitis biliar primaria.
WO2018107415A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Hydroxy isoxazole compounds useful as gpr120 agonists
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
US11197949B2 (en) 2017-01-19 2021-12-14 Medtronic Minimed, Inc. Medication infusion components and systems
US10047094B1 (en) 2017-02-10 2018-08-14 F.I.S.—Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Process for the preparation of triazole and salt thereof
AU2018220521A1 (en) 2017-02-16 2019-09-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
SG11201909046XA (en) 2017-04-03 2019-10-30 Coherus Biosciences Inc PPARγ AGONIST FOR TREATMENT OF PROGRESSIVE SUPRANUCLEAR PALSY
KR20190139291A (ko) 2017-04-24 2019-12-17 노파르티스 아게 2-아미노-l-(2-(4-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐아미노)-8,8-디메틸-5,6-디하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8h)-일)에타논 및 이의 조합물의 치료 요법
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
US11096890B2 (en) 2017-09-29 2021-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Chewable dosage forms containing sitagliptin and metformin
KR20190060235A (ko) 2017-11-24 2019-06-03 제일약품주식회사 시타글립틴 캄실산염의 제조방법
TR201722603A2 (tr) 2017-12-28 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Metformi̇n ve si̇tagli̇pti̇n i̇çeren sicak eri̇tme ekstrüzyonu i̇le gerçekleşti̇ri̇len tablet formülasyonlari
CN108586346B (zh) 2018-05-10 2019-10-01 北京富盛嘉华医药科技有限公司 一种生物催化合成西他列汀及其中间体的方法
KR102859841B1 (ko) 2018-06-06 2025-09-12 아레나 파마슈티칼스, 인크. S1p1 수용체와 관련된 병태의 치료 방법
US11098029B2 (en) 2019-02-13 2021-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
US12331018B2 (en) 2019-02-13 2025-06-17 Merck Sharp & Dohme Llc Pyrrolidine orexin receptor agonists
US12281109B2 (en) 2019-04-04 2025-04-22 Merck Sharp & Dohme Llc Inhibitors of histone deacetylase-3 useful for the treatment of cancer, inflammation, neurodegeneration diseases and diabetes
WO2021026047A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
WO2021076066A1 (en) 2019-10-14 2021-04-22 Santa Farma İlaç Sanayi̇ A.Ş. Oral formulations comprising sitagliptin hci monohydrate with improved pharmaceutical characteristics
KR20210057603A (ko) 2019-11-12 2021-05-21 제이투에이치바이오텍 (주) 시타글립틴의 제조방법
MX2023001840A (es) 2020-08-18 2023-03-13 Merck Sharp & Dohme Llc Agonistas de bicicloheptano pirrolidina de los receptores de orexina.
JP2023540609A (ja) * 2020-09-10 2023-09-25 ガシャーブラム・バイオ・インコーポレイテッド ヘテロ環ｇｌｐ－１アゴニスト
KR102589305B1 (ko) 2021-04-22 2023-10-16 주식회사 메디켐코리아 시타글립틴 인산염의 개선된 제조방법
CN113979896A (zh) * 2021-11-18 2022-01-28 浙江永太手心医药科技有限公司 一种西格列汀杂质i及其制备方法
EP4469459B1 (en) 2022-01-24 2026-01-21 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. Process for preparing crystalline sitagliptin hydrochloride monohydrate
EP4604931A1 (en) 2022-10-21 2025-08-27 Merck Sharp & Dohme LLC Compositions of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor and an antioxidant
WO2024121301A1 (en) 2022-12-09 2024-06-13 Krka, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of sitagliptin
CN116064457B (zh) 2022-12-16 2025-08-19 浙江工业大学 一种ω-转氨酶突变体及其应用
EP4431087A1 (en) 2023-03-14 2024-09-18 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A film coated tablet of sitagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof
JP2025076633A (ja) 2023-11-02 2025-05-16 沢井製薬株式会社 シタグリプチン製剤及びその保管方法
EP4563144A1 (en) 2023-11-30 2025-06-04 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. A tablet comprising an extended-release formulation for metformin and immediate release formulation comprising sitagliptin
EP4563143A1 (en) 2023-11-30 2025-06-04 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. A bilayer tablet formulation of metformin and sitagliptin comprising antioxidant

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
GB9324803D0 (en) * 1993-12-03 1994-01-19 Ferring Bv Enzyme inhibitors
US5705483A (en) * 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
WO1997028149A1 (en) 1996-02-02 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels
US6673927B2 (en) * 1996-02-16 2004-01-06 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Farnesyl transferase inhibitors
DE122010000020I1 (de) * 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
AU749271B2 (en) 1997-07-01 2002-06-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists/inverse agonists
US6613942B1 (en) 1997-07-01 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
AU9651198A (en) 1997-11-11 1999-05-31 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Fused pyrazine compounds
US6300314B1 (en) 1998-05-04 2001-10-09 Point Therapeutics, Inc. Hematopoietic stimulation
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) * 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
FR2780974B1 (fr) 1998-07-08 2001-09-28 Sod Conseils Rech Applic Utilisation de derives d'imidazopyrazines pour preparer un medicament destine a traiter les pathologies qui resultent de la formation de la proteine g heterotrimetrique
CO5150173A1 (es) * 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
EP1147094A1 (en) 1999-01-15 2001-10-24 Novo Nordisk A/S Non-peptide glp-1 agonists
GB9906715D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for promoting growth
WO2000058360A2 (en) 1999-03-29 2000-10-05 Uutech Limited Analogs of gastric inhibitory peptide and their use for treatment of diabetes
CA2369549A1 (en) 1999-04-02 2000-10-12 Robert W. Desimone Aryl and heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives and their use as antidiabetics
PL352367A1 (en) 1999-05-17 2003-08-25 Novo Nordisk As Glucagon antagonists/inverse agonists
DE60039111D1 (de) 1999-09-28 2008-07-17 Bayer Corp Agonisten des rezeptors 3 (r3) von pituitary adenylate cyclase aktivierendem peptid (pacap) und ihre pharmakologische verwendung
CA2390231A1 (en) 1999-11-12 2001-05-17 Paul Jackson Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
TW583185B (en) 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
JP2004502690A (ja) 2000-07-04 2004-01-29 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 酵素ｄｐｐ−ｉｖのインヒビターである複素環式化合物
UA74912C2 (en) * 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
JP2005526811A (ja) * 2002-03-25 2005-09-08 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病の治療または予防用β−アミノ複素環式ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
AU2003275404A1 (en) * 2002-10-07 2004-05-04 Merck & Co., Inc. Antidiabetic beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1592689A4 (en) * 2003-01-31 2008-12-24 Merck & Co Inc 3-AMINO-4-PHENYLBUTANEAN DERIVATIVES AS DIPEPTIDYLPEPTIDASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2498976C9 (ru) * 2009-03-30 2014-02-27 Донг-А Фармасьютикал. Ко., Лтд Усовершенствованный способ получения ингибитора дипептидилпептидазы-iv и промежуточного соединения
RU2696588C2 (ru) * 2014-04-17 2019-08-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Комплекс танната ситаглиптина

Also Published As

Publication number Publication date
EA200400153A1 (ru) 2004-06-24
NO20040021L (no) 2004-01-05
IL159109A0 (en) 2004-05-12
ME00439B (me) 2011-12-20
IS2964B (is) 2017-02-15
DE122008000046I1 (de) 2009-02-05
EP1625847A1 (en) 2006-02-15
CY2007019I1 (el) 2009-11-04
GEP20063734B (en) 2006-01-10
BG108493A (en) 2005-04-30
SI1412357T1 (sl) 2006-06-30
FR08C0033I1 (ru) 2008-09-26
DE60236767D1 (de) 2010-07-29
UA74912C2 (en) 2006-02-15
FR07C0041I2 (fr) 2016-09-30
CA2450740A1 (en) 2003-01-16
CN1861077A (zh) 2006-11-15
HUP0401104A2 (hu) 2004-09-28
LUC91360I1 (ru) 2020-04-23
EP1412357B1 (en) 2006-03-22
ATE471148T1 (de) 2010-07-15
JP2004536115A (ja) 2004-12-02
PE20030654A1 (es) 2003-07-29
EP2226324A1 (en) 2010-09-08
AU2002320303B2 (en) 2004-10-14
FR08C0033I2 (fr) 2010-12-31
NO2007010I2 (no) 2009-12-14
MXPA04000018A (es) 2004-05-21
US20150359793A1 (en) 2015-12-17
ES2344846T3 (es) 2010-09-08
TWI226331B (en) 2005-01-11
IL178307A (en) 2010-04-15
BRPI0210866B1 (pt) 2016-07-05
DK1625847T3 (da) 2010-10-18
HK1068882A1 (en) 2005-05-06
DE60210093D1 (de) 2006-05-11
NZ529833A (en) 2005-01-28
EP2292232A1 (en) 2011-03-09
EA012701B1 (ru) 2009-12-30
NL300357I2 (nl) 2009-01-05
NO2008013I1 (no) 2008-09-08
WO2003004498A1 (en) 2003-01-16
CY2008014I2 (el) 2009-11-04
ECSP044935A (es) 2004-02-26
HUS0700005I1 (hu) 2022-01-28
HRP20031098B1 (en) 2012-03-31
CR7235A (es) 2006-05-31
BE2007C047I2 (ru) 2021-06-04
DE60210093T2 (de) 2006-11-23
ES2259713T3 (es) 2006-10-16
IS7062A (is) 2003-11-28
CY1110784T1 (el) 2015-06-10
CY2008014I1 (el) 2009-11-04
FR07C0041I1 (ru) 2007-10-19
EP2292232B1 (en) 2014-08-20
PL367279A1 (en) 2005-02-21
JO2230B1 (en) 2004-10-07
DK1412357T3 (da) 2006-07-17
PT1412357E (pt) 2006-07-31
JP3762407B2 (ja) 2006-04-05
NL300357I1 (nl) 2008-10-01
US20030100563A1 (en) 2003-05-29
ZA200309294B (en) 2004-07-22
EP1625847B1 (en) 2010-06-16
PL196278B6 (pl) 2023-02-13
US7125873B2 (en) 2006-10-24
CN1290848C (zh) 2006-12-20
KR20040010842A (ko) 2004-01-31
MY127961A (en) 2007-01-31
EP1412357A1 (en) 2004-04-28
US20170348309A1 (en) 2017-12-07
US20100130504A1 (en) 2010-05-27
HRP20031098A2 (en) 2004-06-30
BR0210866A (pt) 2004-06-29
CA2450740C (en) 2006-02-14
HU225695B1 (hu) 2007-06-28
US20200206221A1 (en) 2020-07-02
YU100603A (sh) 2006-05-25
HUP0401104A3 (en) 2006-02-28
DOP2002000438A (es) 2003-01-31
NO321999B1 (no) 2006-07-31
LUC91360I2 (ru) 2020-06-12
CY2007019I2 (el) 2017-07-12
US20110190308A1 (en) 2011-08-04
NL300287I1 (nl) 2007-10-01
NO2008013I2 (no) 2011-01-24
ATE321048T1 (de) 2006-04-15
IS2218B (is) 2007-03-15
MA27053A1 (fr) 2004-12-20
IL159109A (en) 2007-06-03
EA200501805A1 (ru) 2006-06-30
US20130217695A1 (en) 2013-08-22
LTPA2007006I1 (lt) 2020-04-27
US6699871B2 (en) 2004-03-02
IS8617A (is) 2007-03-06
US8440668B2 (en) 2013-05-14
DE122007000056I1 (de) 2007-12-13
PL196278B1 (pl) 2007-12-31
NO2007010I1 (no) 2007-09-17
RS50737B (sr) 2010-08-31
LU91470I2 (fr) 2008-10-20
BRPI0210866B8 (pt) 2021-05-25
KR100606871B1 (ko) 2006-08-01
NL300287I2 (nl) 2009-04-01
NO2020007I1 (no) 2020-03-19
AR036114A1 (es) 2004-08-11
LTC1412357I2 (lt) 2021-01-11
GEP20053734B (en) 2006-01-10
US8168637B2 (en) 2012-05-01
US20060270679A1 (en) 2006-11-30
US20040167133A1 (en) 2004-08-26
PT1625847E (pt) 2010-08-20
CN1524082A (zh) 2004-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA006845B1 (ru) Бета-аминотетрагидроимидазо-(1,2-a)-пиразины и тетрагидротриазоло-(4,3-a)-пиразины как ингибиторы дипептидилпептидазы для лечения или предотвращения диабета
JP4530852B2 (ja) 糖尿病治療のためのピペリジノピリミジンジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
EP1490335B1 (en) Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
AU2002320303A1 (en) Beta-amino tetrahydroimidazo (1, 2-A) pyrazines and tetrahydrotrioazolo (4, 3-A) pyrazines as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
HK1148939A (en) Beta-amino tetrahydroimidazo(1,2-a)pyrazines and tetrahydrotriazolo(4,3-a)pyrazines for use in the treatment of diabetes type ii
HK1143135A (en) Beta-amino tetrahydroimidazo(1,2-a)pyrazines and tetrahydrotriazolo(4,3-a)pyrazines for use in the treatment of diabetes type ii

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
ND4A Extension of term of a eurasian patent

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU

PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title