DE60034565T2

DE60034565T2 - Verfahren zur herstellung eines umhüllten geschmackmaskierten granulats mit sofortiger wirkstofffreisetzung

Info

Publication number: DE60034565T2
Application number: DE60034565T
Authority: DE
Inventors: Noureddine Nouri; Jean-Marc Zuccarelli; Charles Chauveau; Etienne Bruna
Original assignee: Ethypharm SAS
Current assignee: Ethypharm SAS
Priority date: 1999-07-08
Filing date: 2000-06-30
Publication date: 2007-12-27
Anticipated expiration: 2020-07-01
Also published as: HU229568B1; KR20020015062A; HK1049119B; HUP0202062A3; BG65615B1; CZ200218A3; NZ516594A; NO331256B1; MA25426A1; CY1107695T1; DE60034565D1; CA2375600C; IL147212A; CA2375600A1; EP1194125A1; AU5993600A; NO20016308L; BR0012250A; US6660382B2; CZ300154B6

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines geschmacksneutral umhüllten Granulats mit sofortiger Freisetzung des Wirkstoffs. Sie bezieht sich ebenfalls auf umhülltes Wirkstoffgranulat, das durch dieses Verfahren gewonnen werden kann, wie auch auf jedes Galenikum, in welches das umhüllte Granulat eingebracht ist.
In der folgenden Beschreibung und den Ansprüchen bedeutet der Ausdruck "sofortige Freisetzung des Wirkstoffs", dass die Freisetzungskinetik des aktiven Moleküls durch die Formulierung und/oder die Parameter des Herstellungsverfahrens im Wesentlichen nicht verändert wird (siehe vor allem das Dokument der europäischen Medikamentenbehörde "note for guidance on modified release oral and transdermal dosage forms" vom 22.04.1998). Demzufolge hängt das Auflösungsprofil des Wirkstoffs im Wesentlichen von seinen spezifischen Eigenschaften ab.
Um eine sofortige Freisetzung des Wirkstoffs zu erhalten, wurde im Dokument EP-A-0 237 506 ein Herstellungsverfahren für ein sich schnell zersetzendes Granulat vorgeschlagen, nach dem zuerst eine Lösung eines Wirkstoffs in einer Wasser- und Alkanolmischung hergestellt wird, der dann ein Emulgator zugesetzt wird, wobei die erhaltene Mischung kräftig vermengt wird. Die nun erhaltene Zusammensetzung wird auf einem Pulverbett zerstäubt, das einen neutralen Träger enthält, der aus mikrokristalliner Cellulose und einem Gersetzungsmittel besteht. Das sich ergebende Konglomerat wird schließlich getrocknet und stellt sich dann in einer mehr oder weniger kugelförmigen Form dar. Dieses Verfahren hat nicht die Gewinnung von geschmacksneutralem Wirkstoffgranulat zum Hauptziel.
Es ist nämlich hinlänglich bekannt, dass eine bestimmte Anzahl von Wirkstoffen einen so unangenehmen Geschmack haben, dass der Geschmack dieser Wirkstoffe zumindest während ihres Verweilens in der Mundhöhle unbedingt verhüllt oder überdeckt werden muss, um das Behagen des Patienten zu verbessern und dessen Einhaltung des Behandlungsplans zu optimieren.
Eine der vorgeschlagenen Lösungen besteht darin, die Wirkstoffpartikel mit einem Cellulosepolymer zu umhüllen. Wenn auch der Geschmack des im Granulat vorhandenen Wirkstoffs auf zufriedenstellende Weise überdeckt wird, führt jedoch die geringe Permeabilität und schwache Löslichkeit aller Wasserstoffionen des Cellulosepolymers zu einer langsamen Freisetzung des Wirkstoffs, was mit einer sofortigen Freisetzungskinetik nicht vereinbar ist.
Um dieses Problem zu lösen, hat der Anmelder in der am 12.05.2000 veröffentlichten französischen Patentanmeldung FR 2785538 vorgeschlagen, Ibuprofen-Partikel durch Zerstäuben einer Lösung auf Ethylcellulose- und Hydroxyproylmethylcellulosebasis zu umhüllen, die außerdem noch ein Mittel enthält, das die Solubilisierung von Ibuprofen begünstigt.
Eine anderer Lösungsansatz besteht darin, das Wirkstoffteilchen mit einem acrylartigen Polymer zu überziehen. Unter diesen Polymeren unterscheidet man die pH-abhängigen Polymere, d.h. die Polymere, deren Löslichkeit vom pH-Wert abhängen, und die pH-unabhängigen Polymere, d.h. die Polymere, deren Löslichkeit vom pH-Wert unabhängig ist.
Die je nach ihrem Löslichkeitsbereich pH-abhängigen Polymere können eine bis in das Ende des Darms verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs mit sich bringen. Anders ausgedrückt ist eine solche Umhüllung nicht mit einer sofortigen Freisetzung des Wirkstoffs vereinbar.
Die pH-unabhängigen Acrylpolymere sind per definitionem unlöslich, so dass sie, auch wenn sie in Bezug auf die Geschmacksüberdeckung vollkommen zufrieden stellen, entsprechend ihrer Permeabilitätseigenschaften für eine sofortige Freisetzung des Wirkstoffs immer noch wenig geeignet sind.
Die Ausführung dieser Art von Polymer ist im Spezielleren in den Dokumenten US-A-4 726 966 und WO 98/47493 beschrieben.
Das Dokument US-A-4 726 966 beschreibt ein Herstellungsverfahren für Mikrokügelchen aus Ibuprofen durch Auflösen von Ibuprofen-Partikeln in einem aliphatischen Alkohol, gefolgt von einer Rekristallisierung in Form von Mikrokügelchen mit Hilfe von verschiedenen Lösungsmitteln und Acrylharzen. Dieses Herstellungsverfahren, das nach einem sehr spezifischen technischen Verfahren erfolgt, ermöglicht eine auf den ersten Blick zufriedenstellende Überdeckung des Geschmacks.
Genauso beschreibt auch das Dokument WO 98/47493 eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form von Körnern, die mit einem acrylartigen Polymerfilm überzogen sind, der – wie ausdrücklich angegeben – zu einer verzögerten Freisetzung des Wirkstoffs führt.
Gleichermaßen beschreibt das Dokument EP-A-0 255 725 die Verwendung von Formulierungszusätzen (Binde- und Zersetzungsmittel) in der Außenschicht von Körnern mit ausgedehnter Freisetzung, die sich in Form von Tabletten darstellen. In diesem Fall werden die Formulierungszusätze, darunter vernetzte Natrium-Croscarmellose und Povidon-Derivate, verwendet, um dem Granulat mit verzögerter Wirkstofffreisetzung beim Pressen eine ausreichende Kohäsion zu verleihen und gleichzeitig eine schnelle Zersetzung der Tablette sicherzustellen.
Das Dokument EP-A-0 525 389 beschreibt ein Gewinnungsverfahren für multipartikuläre Tabellen mit schneller Zersetzung, die ihnen durch die Verwendung von umhülltem Wirkstoffgranulat vor allem aus Crospovidon verliehen wird. Diese Verbindung wird hier mit dem Ziel eingeführt, der Tablette eine schnelle Zersetzung zu verleihen und gleichzeitig eine zufriedenstellende Kohäsion aufrechtzuerhalten. Sich schnell zersetzende Tablet ten, die sich einfach komprimieren oder pressen lassen, sind aus den Dokumenten US 5358717 und EP 0 525 389 bekannt.
Jedoch bedeutet die schnelle Auflösung der Tablette bei diesen beiden Dokumenten nicht automatisch eine sofortige Freisetzung des Wirkstoffs.
Anders ausgedrückt besteht die Aufgabe der Erfindung darin, ein Verfahren zur Herstellung von umhülltem Granulat vorzuschlagen, dessen Geschmack des Wirkstoffs verhüllt oder überdeckt ist, und dessen Freisetzung des Wirkstoffs sofortig ist, und dies, wie auch immer die Beschaffenheit des Umhüllungspolymers sein mag.
Dazu schlägt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines geschmacksneutral umhüllten Granulats mit sofortiger Freisetzung des Wirkstoffs vor, gemäß dem:

• zuerst die Bestandteile eines Pulvers trocken gemischt werden, das mindestens den Wirkstoff und ein Granulataufspaltungsmittel umfasst;
• dann das erhaltene Pulver im Beisein eines Arzneimittelträgergemischs granuliert wird, das mindestens ein Bindemittel umfasst, das sich dazu eignet, die Partikel miteinander zu verbinden, um Granulat zu erhalten, und das kein Membranaufspaltungsmittel enthält;
• dann das entstandene Granulat durch Zerstäuben einer Suspension umhüllt wird, die mindestens ein Umhüllungsmittel und ein Membranaufspaltungsmittel umfasst;
• schließlich das erhaltene umhüllte Granulat getrocknet wird.

In der folgenden Beschreibung und den Ansprüchen wird mit dem Ausdruck "Membranaufspaltungsmittel" ein Arzneimittelträger bezeichnet, der in der Lage ist, die Zersetzungsgeschwindigkeit der am Ende des Umhüllungsschritts erhaltenen Umhüllungsschicht des Granulats zu erhöhen.
Genauso wird mit dem Ausdruck "Granulataufspaltungsmittel" ein Arzneimittelträger bezeichnet, der in der Lage ist, die Abscheidungsgeschwindigkeit der Wirkstoffpartikel untereinander nach Auflösung der Umhüllungsschicht des Granulats zu beschleunigen.
Als externes Aufspaltungsmittel (AGM – agent désintégrant externe) und internes Aufspaltungsmittel (AGG – agent désintégrant interne) werden "Superaufspaltungsmittel" verwendet, die auch noch als hoch wirksame Aufspaltungsmittel bezeichnet werden. Die Superaufspaltungsmittel sind dem Fachmann weitgehend bekannt und sind insbesondere in der Publikation Journal of Pharmaceutical Sciences (Band 85, Nr. 11 – November 1996) beschrieben.
Im Verfahren der Erfindung sind die Granulat- und Membranaufspaltungsmittel aus der Gruppe ausgewählt, die aus Natriumcarboxymethylcellulose, Crospovidon und Carboxymethylamidon besteht.
Das Verfahren der Erfindung ermöglicht es, auf überraschende und unerwartete Weise, die beiden Probleme der widersprüchlichen Lösungen zu bewältigen, die darin bestehen, eine Verdeckung des Geschmacks des Wirkstoffs durch Umhüllung zu erzielen, indem trotzdem nicht die Löslichkeit des Wirkstoffs verzögert wird, und dass gleichzeitig im Granulat- und Membranbereich, außer dem jeweiligen Vorhandensein eines Binde- und eines Umhüllungsmittels, Aufspaltungsmittel (Granulat- und Membranaufspaltungsmittel) mit eingebunden werden.
Auch wenn das Umhüllungsmittel, das beim eigentlichen Umhüllungsschritt eingesetzt wird, es auch zur wesentlichen Aufgabe hat, die endgültige Umhüllung jedes der Körner zu vervollkommnen, kann es aber auch beliebig andere umhüllte Körner durch einen Granulatagglomerationsmechanismus binden.
In einer ersten Ausführungsform der Erfindung sind das Bindemittel und das Umhüllungsmittel aus der Gruppe ausgewählt, die Cellulosepolymere und Acrylpolymere umfasst.
Auch wenn das Bindemittel und das Umhüllungsmittel aus derselben Gruppe von Verbindungen ausgewählt sind, unterscheiden sie sich dennoch durch ihre Funktion voneinander, wie vorstehend angesprochen wurde.
Aus den Cellulosepolymeren wird vorzugsweise Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose (HPC), Carboxymethylcellulose (CMC) und Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) allein oder gemischt ausgewählt.
Aus den Acrylpolymeren wird vorzugsweise Ammoniummethacrylat-Copolymer (Eudragit^® RL oder RS), Polyacrylat (Eudragit^® NE), Methacrylsäure-Copolymer (Eudragit^® L oder S) ausgewählt, wobei Eudragit^® eine eingetragene Marke von RÖHM ist.
In einer vorteilhaften Ausführungsform ist das Bindemittel von derselben Beschaffenheit wie das Umhüllungsmittel.
Um die Freisetzung des Wirkstoffs noch mehr zu beschleunigen, umfasst die Umhüllungssuspension darüber hinaus einen Permeabilitätsförderer, der aufgrund seiner Eigenlöslichkeitseigenschaften die Perforation der Membranumhüllung hervorruft, wodurch somit der Wirkstoff freigesetzt wird.
Unter den einsetzbaren Permeabilitätsförderern lassen sich Povidon und dessen Derivate, Polyethylenglycol, Siliziumoxid, Polyole und Cellulosepolymere mit geringer Viskosität unterscheiden.
Als Cellulosepolymer mit geringer Viskosität werden zum Beispiel die Polymere von der Art Hypromellose verwendet, deren Viskosität 6 Centipoise beträgt.
Um eine ähnliche Wirkung im Granulatbereich zu erzielen, d.h. die Freisetzung der Wirkstoffpartikel zu begünstigen, die in den am Ende des Granulierungsschritts entstandenen Körnern gebunden sind, umfasst das Arzneimittelträgergemisch, das im Granulierungsschritt eingesetzt wird, außerdem noch einen Permeabilitätsförderer von der Art der voxstehend beschriebenen Permeabilitätsförderer.
Um im Übrigen die Überdeckung des Geschmacks des Wirkstoffs zu optimieren, umfasst die beim Umhüllungsschritt zerstäubte Suspension darüber hinaus ein Süßungsmittel.
Um auch eine Überdeckung des Geschmacks des Wirkstoffs während des gesamten Zersetzungsprozesses des umhüllten Granulats zu erzielen, d.h. nicht nur, was die fortschrei tende Zersetzung der Umhüllungshaut des Granulats, sondern auch, was die spätere Abtrennung der Wirkstoffpartikel betrifft, kann die Trockenmischung des Ausgangspulvers ebenfalls ein Süßungsmittel umfassen.
Als Süßungsmittel kann Aspartam, Kaliumacesulfam, Natriumsaccharinat, Neohesperidin-Dihydrochalkon, Monoammonium-Glycyrrhizinat, Zucker und Derivate, sowie Polyole und Derivate, allein oder gemischt verwendet werden.
Um darüber hinaus der Umhüllungssuspension und der Trockenmischung des Ausgangspulvers antistatische Eigenschaften zu verleihen, umfassen diese ein antistatisches Mittel oder Antistatikum, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die ausgefälltes oder kolloidales Siliziumoxid und Talk umfasst.
Selbstverständlich können die Granulierungs- und Umhüllungsschritte in unterschiedlichen Vorrichtungen oder in ein- und derselben Vorrichtung und bei jedem Schritt unter Vorhandensein eines gleich oder unterschiedlich beschaffenen Arzneimittelträgergemischs erfolgen.
In einer ersten Ausführungsform finden die Trockenmischung des Ausgangspulvers, die Schritte der Granulierung, Umhüllung und Trocknung im Fließbett statt.
In diesem Fall wird die Ausgangspulvermischung zuerst fluidisiert, bevor sie durch Zerstäuben auf das Arzneimittelträgergemisch, das zumindest das Bindemittel enthält, granuliert wird, wobei die erhaltenen Körner dann durch Zerstäuben der Umhüllungssuspension umhüllt werden, und das entstandene umhüllte Granulat schließlich im Fließbett getrocknet wird.
In einer vorteilhaften Ausführungsform bilden das Arzneimittelträgergemisch, das beim Granulierungsschritt eingesetzt wird, und die Umhüllungssuspension, die beim Umhüllungsschritt eingesetzt wird, ein einziges Gemisch. In diesem Fall unterscheidet sich der Granulierungsschritt dadurch vom Zerstäubungsschritt, dass verschiedene Parameter verändert werden, wie etwa der Zerstäubungsaustrag des Gemischs und der Zerstäubungsdruck des Gemischs. Somit wird nur ein Teil des Arzneinmittelträgergemischs beim Granu lierungsschritt eingesetzt, während der andere Teil beim Umhüllungsschritt eingesetzt wird.
Auf diese Weise ist der Zerstäubungsaustrag der Umhüllungssuspension beim Granulierungsschritt höher als beim Umhüllungsschritt, während der Zerstäubungsdruck der Umhüllungssuspension beim Granulierungsschritt niedriger ist als beim Umhüllungsschritt.
In der Praxis beträgt auf Laborniveau im Inneren eines Fließbetts beispielsweise der Bauart GLATT GPCG1 beim Granulierungsschritt der Zerstäubungsaustrag der Umhüllungssuspension 10 bis 25 Gramm/Minute, und der Zerstäubungsdruck liegt zwischen 1 und 1,8 bar.
Beim Umhüllungsschritt beträgt der Zerstäubungsaustrag der Umhüllungssuspension 5 bis 15 Gramm/Minute, während der Zerstäubungsdruck zwischen 1,5 und 2,5 bar liegt.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden zwischen 10 und 20% des Arzneimittelträgergemischs während des Granulierungsschritts zerstäubt, wobei die Ergänzung auf 100% während des Umhüllungsschritts zerstäubt wird.
Anders ausgedrückt wird nach diesem vorteilhaften Verfahren, nachdem der Wirkstoff, das Granulataufspaltungsmittel und vorteilhafter Weise ein Süßungsmittel trocken gemischt wurden, eine Arzneimittelträgersuspension im Fließbett zerstäubt, die das Membranaufspaltungsmittel, das Umhüllungsmittel, das Bindemittel und den Permeabilitätsförderer enthält, wobei der Zerstäubungsaustrag und der Zerstäubungsdruck der Suspension so geregelt werden, dass zunächst eine Granulierung und dann eine Umhüllung der entstandenen Körner erzielt wird.
Dennoch ist in einer anderen Ausführungsform, immer noch in ein- und derselben Vorrichtung, das erste Arzneimittelträgergemisch anders beschaffen als das zweite, und enthält vor allein kein Membranaufspaltungsmittel.
In einer anderen Ausführungsform finden der Granulierungsschritt und der Umhüllungsschritt in verschiedenen Vorrichtungen statt.
So könnte man beispielsweise den Granulierungsschritt in einem Rührwerkgranulator oder einem Wendegranulator durchführen, während der Umhüllungsschritt im Fließbett stattfinden könnte. Selbstverständlich könnte genauso wie zuvor das Arzneimittelträgergemisch, das beim Granulierungs- und beim Umhüllungsschritt eingesetzt wird, gleich oder unterschiedlich sein.
Die Erfindung bezieht sich ebenfalls auf umhülltes Granulat, das mit dem vorstehend beschriebenen Verfahren gewonnen werden kann.
In einer vorteilhaften Ausführungsform umfasst das umhüllte Granulat der Erfindung in Gewichtsanteilen des umhüllten Granulats:

– 5 bis 70% eines Umhüllungspolymers,
– 0,5 bis 15% eines Granulataufspaltungsmittels,
– 1 bis 20% eines Membranaufspaltungsmittels,
– 1 bis 20% eines Permeabilitätsförderers.

Bei einer Umhüllungspolymerkonzentration unter 5%, reicht die Umhüllung nicht aus, um eine gute Überdeckung des Geschmacks zu ermöglichen. Bei einer Konzentration über 70% ist die Freisetzung des Wirkstoffs verlangsamt.
Genauso erfolgt bei einer Menge der Granulat- und Membranaufspaltungsmittel unter 1 % die Freisetzung nicht sofort. Genauso ist auch bei einer Konzentration über 20% die Überdeckung des Geschmacks nicht ausreichend.
Parallel dazu ist bei einer Konzentration des Permeabilitätsförderers unter 1% die Freisetzung verlangsamt, während bei einer Konzentration über 20% die Überdeckung des Geschmacks unzureichend ist.
Um eine optimale Überdeckung des Geschmacks zu ermöglichen, umfasst das Granulat außerdem 1 bis 20% Süßungsmittel.
Selbstverständlich werden das Umhüllungspolymer, die Aufspaltungsmittel, der Permeabilitätsförderer und das Süßungsmittel aus den vorstehend beschriebenen Verbindungen ausgewählt.
In einer vorteilhaften Ausführungsform umfasst das umhüllte Granulat der Erfindung in Gewichtsanteilen des umhüllten Granulats:

– 10 bis 40% Ethylcellulose
– 3 bis 10% Crospovidon
– 2 bis 10% Polyethylenglycol
– 2 bis 10% Aspartam.

Selbstverständlich kann das umhüllte Granulat, das nach dem Verfahren der Erfindung hergestellt wird, in Abhängigkeit von der Auswahl des Hauptpolymers und den der Umhüllung verliehenen Eigenschaften in jeder geeigneten galenischen Formulierung eingesetzt werden.
Unter diese Formulierungen werden vorteilhafter Weise die Tabletten von der Art multipartikulärer Tabletten mit schneller Aufspaltung gewählt, wie sie vom Anmeldet im Dokument FR-A-2 679 451 beschrieben sind und der Einzeldarstellung zu im Munde löslichen Tabletten des Europäischen Apothekerbuchs entsprechen.
Jedoch kann das umhüllte Granulat auch in so genannten "fast dispersible" Tabletten eingesetzt werden, d.h. in Tabletten mit einer schnellen Wasserlöslichkeit, die sich in einer sehr kurzen Zeit, unter 1 Minute, vorzugsweise unter 15 Sekunden, in einer minimalen Wassermenge, die von der Masse der Tablette abhängt, aufspalten können.
Schließlich kann das umhüllte Granulat noch in herkömmlichen galenischen Formulierungen von der Art Beutel, Suspension, usw. eingesetzt werden.
Die Erfindung und die sich daraus ergebenden Vorteile gehen aus den folgenden Ausführungsformen hervor, die sich auf die beigefügten Figuren stützen:
1 ist eine Darstellung des Auflösungsprofils einer sich schnell aufspaltenden multipartikulären Eletriptan-Tablette, die aus umhülltem Granulat mit oder ohne Granulat- und Membranaufspaltungsmittel (AGG und AGM) hergestellt ist;
2 ist eine Darstellung des Auflösungsprofils einer sich schnell aufspaltenden multipartikulären Ibuprofen-Tablette, die aus umhülltem Granulat mit oder ohne Aufspaltungsmittel (AGG und AGM) hergestellt ist;
3 ist eine Darstellung des Auflösungsprofils einer sich schnell aufspaltenden multipartikulären Prägabalin-Tablette, die aus umhülltem Granulat mit oder ohne Aufspaltungsmittel (AGG und AGM) hergestellt ist; Die Granulierungs- und Umhüllungsschritte, die in jedem der drei folgenden Beispiele eingesetzt wurden, wurden im Fließbett in ein- und derselben Vorrichtung durchgeführt, die von der Firma GLATT unter der Bezeichnung GLATT GPCG1 im Handel vertrieben wird.
Im Übrigen wurden bei jedem der folgenden Beispiele Geschmacksüberdeckungstests an Probanden vorgenommen. Die Ergebnisse sind in Abhängigkeit von der folgenden Abstufung angegeben:

– Wirkstoffgeschmack festgestellt
– Leichter Wirkstoffgeschmack festgestellt
– Wirkstoffgeschmack vorhanden
– Wirkstoffsgeschmacksgrenze akzeptabel
– Wirkstoffgeschmack inakzeptabel

BEISPIEL 1: Umhülltes Granulat auf Grundlage von Eletriptan, das in eine sich schnell aufspaltende multipartikuläre Tablette einbracht ist
Wie bereits erwähnt wurde, sind sich schnell aufspaltende multipartikuläre Tabletten aus dem Dokument des Anmelders FR-A-2 679 451 bekannt und insbesondere darin beschrieben.
Für die Herstellung dieser Tabletten wird zunächst die Derstellung umhüllten Wirkstoffgranulats vorgenommen, dessen Zusammensetzung die folgende ist:

1: ACDISOL, im Handel vertrieben durch FMC.

Das Granulat wird nach dem folgenden Verfahren hergestellt. Zunächst wird eine Granulierungslösung hergestellt, indem 48 g Ethylcellulose in 273 g Ethylalkohol gelöst werden.
Dann wird eine Umhüllungssuspension zubereitet, indem in 1 900 g Ethylalkohol 97 g Ethylcellulose, 28,5 g Polyethylenglycol 6000, 26 g Natrium-Croscarmellose, 10 g ausgefälltes Siliciumoxid und 27,5 g Aspartam bis zum Erzielen einer homogenen Suspension eingemischt werden.
Dann wird das Pulvergemisch fluidisiert, das aus 700 g Eletriptan und 35 g ACDISOL besteht.
Dann beginnt man mit der Granulierung durch Zerstäuben der Granulierungslösung während ungefähr 15 bis 20 Min. mit einem Zerstäubungsaustrag von 25 Gramm/Minute und einem Zerstäubungsdruck der Suspension von 0,8 bar.
Dann wird zur eigentlichen Umhüllung übergegangen, indem die Umhüllungssuspension während ungefähr 1Std 30 Min. mit einem Zerstäubungsaustrag von ungefähr 15 bis 20 Gramm/Minute und einem Zerstäubungsdruck der Suspension von 1,5 bar zerstäubt wird.
Das so gewonnene Granulat wird dann zu sich schnell zersetzenden multipartikulären Tabletten formuliert, deren Zusammensetzung die folgende ist:
Die Tabletten werden durch Sieben aller Arzneimittelträger hergestellt, dann wird das umhüllte Granulat mit dem Arzneimittelträgergemisch in einem Wendegranulator homogenisiert. Das gewonnene Granulat wird dann verteilt und auf einer Drehpresse in Form gebracht. Die Härte der erhaltenen Tabletten beträgt ca. 30 N.
Ergebnis:
• Geschmacksüberdeckung
Die an den Tabletten durchgeführten Geschmackstests sind zufriedenstellend: der Geschmack des Wirkstoffs wurde nicht festgestellt.
• Eletriptan-Freisetzungsprofil
Es wird eine Zersetzungsreaktionskinetik der Eletriptan-Tabletten, die in einer Vorrichtung des Typs I nach dem Europäischen Arzneimittelbuch, 3. Ausgabe, hergestellt wurden, in saurem HLC-Medium 0,1 N mit einem Auflösungsvolumen von 900 ml hergestellt. Die Rührschaufelumdrehung pro Minute beträgt 100.
1 stellt das Zersetzungsprofil der Eletriptan-Tabletten mit Aufspaltungsmitteln (AGG und AGM) (Kurve 1) und ohne Aufspaltungsmittel (Kurve 2) dar. Wie diese Figur zeigt, ermöglicht es das Vorhandensein von Aufspaltungsmitteln, die nicht nur während der Granulierung (AGG), sondern auch während des Granulatumhüllungsschritts (AGM) zugegeben werden, eine sofortige Freisetzung des Wirkstoffs zu erzielen.
BEISPIEL 2: Umhülltes Granulat auf Grundlage von Ibuprofen, das in eine sich schnell aufspaltende multipartikuläre Tablette einbracht ist
Es wird Ibuprofen-Granulat hergestellt, dessen Zusammensetzung die folgende ist:

1: Pharmacoat 606, im Handel vertrieben von Shinetsu

In diesem Beispiel bilden das Arzneimittelträgergemisch, das beim Granulierungsschritt eingesetzt wird, und die Umhüllungssuspension, die beim Umhüllungsschritt eingesetzt wird, ein einziges Gemisch.
Das Gemisch ist eine Suspension, die erhalten wird, indem in den Ethylalkohol bis zum Erzielen einer homogenen Suspension Ethylcellulose, das Membranaufspaltungsmittel, 80% ausgefälltes Siliciumoxid, 30% Aspartam eingemischt wird.
Das aus Ibuprofen, dem Granulataufspaltungsmittel, 70% Aspartam und 20% ausgefälltem Siliciumoxid bestehende Pulvergemisch wird dann fluidisiert.
Dann beginnt man mit der Granulierung durch Zerstäuben der Granulierungslösung während ungefähr 15 bis 20 Min. mit einer Zerstäubung von 25 Gramm/Minute und einem Zerstäubungsdruck der Suspension von 0,8 bar.
Dann wird zur eigentlichen Umhüllung übergegangen, indem die Umhüllungssuspension während ungefähr 1Std 30 Min. mit einem Zerstäubungsaustrag von ungefähr 15 bis 20 Gramm/Minute und einem Zerstäubungsdruck der Suspension von 1,5 bar zerstäubt wird.
15% des Gemischs werden während des Granulierungsschritts zerstäubt, wobei die Ergänzung auf 100% während des Umhüllungsschritts zerstäubt wird.
Das so gewonnene Granulat wird dann zu sich schnell zersetzenden multipartikulären Tabletten formuliert, deren Zusammensetzung die folgende ist:
Ergebnisse
• Geschmacksüberdeckung
Die Geschmacksüberdeckung ist zufriedenstellend: der Geschmack des Wirkstoffs wurde nicht festgestellt.
• Freisetzungsprofil
Die Zersetzungsreaktionskinetik wurde in einer Vorrichtung des Typs II nach dem Europäischen Arzneimittelbuch, 3. Ausgabe, vorgenommen.
In 2 ist das "Zersetzungsprofil der Ibuprofen-Tabletten mit und ohne Aufspaltungsmittel dargestellt (Kurve 3 bzw. 4).
BEISPIEL 3: Umhülltes Granulat auf Grundlage von Prägabalin, das in eine sich schnell aufspaltende multipartikuläre Tablette einbracht ist
Es wird Prägabalin-Granulat hergestellt, dessen Zusammensetzung die folgende ist:

1: Kollidon CL, im Handel vertrieben von BASF
2: Sunett, im Handel vertrieben von Nutrinova

Das Herstellungsverfahren für umhülltes Granulat ist ähnlich demjenigen des Beispiels 2, bis auf den Unterschied, dass der Wirkstoff, das AGG, die Hälfte der Süßungsmittelmenge und die Hälfte der Antistatikummenge trocken miteinander vermischt werden.
Das so gewonnene Granulat wird dann zu sich schnell zersetzenden multipartikulären Tabletten formuliert, deren Zusammensetzung die folgende ist:

1: Kollidon CL, im Handel vertrieben von BASF

Die multipartikulären Tabletten wurden nach einem Verfahren hergestellt, das gleich dem von Beispiel 1 ist.
Ergebnisse:
• Geschmacksüberdeckung
Die Geschmackstests, die an den Tabletten vorgenommen wurden, sind zufriedenstellend.
• Prägabalin-Freisetzungsprofil.
Die Zersetzungsreaktionskinetik wurde in einer Vorrichtung des Typs II nach dem Europäischen Arzneimittelbuch, 3. Ausgabe, vorgenommen.
An den erhaltenen Tabletten wurde eine Zersetzungsreaktionskinetik in einer Vorrichtung des Typs II in HCL-Medium 0,06 N mit einer Zersetzungsmenge von 900 ml vorgenommen, wobei die Geschwindigkeit der Rührschaufeln 50 Umdrehungen pro Minute betrug.
In 3 ist das Zersetzungsprofil von Prägabalin-Tabletten, die ein Aufspaltungsmittel (Kurve 5) enthalten, und dasjenige von Prägabalin-Tabletten ohne Aufspaltungsmittel (Kurve 6) dargestellt.
Kurve 5 zeigt, dass das Prägabalin sofort freigesetzt wird.
Die Vorteile der Erfindung werden aus der Beschreibung gut ersichtlich.
Im Übrigen kann der für das Verfahren der Erfindung kennzeichnende Granulierungs- und Umhüllungsschritt in verschiedenen Vorrichtungen oder in ein- und derselben Vorrichtung durchgeführt werden, und zwar wahlweise mit gleichen oder unterschiedlichen Arzneimittelträgergemischen.
Außerdem kann das gewonnene umhüllte Granulat in jedes geeignete Galenikum von der Art einer Gelkapsel, einer multipartikulären Tablette, eines Beutels, usw., eingebracht werden.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines geschmacksneutral umhüllten Granulats mit sofortiger Freisetzung des Wirkstoffs, gemäß dem: • zuerst die Bestandteile eines Pulvers trocken gemischt werden, das mindestens den Wirkstoff und ein Granulataufspaltungsmittel umfasst; • dann das erhaltene Pulver im Beisein eines Arzneimittelträgergemischs granuliert wird, das mindestens ein Bindemittel umfasst, das sich dazu eignet, die Partikel miteinander zu verbinden, um Granulat zu erhalten, und das kein Membranaufspaltungsmittel enthält; • dann das entstandene Granulat durch Zerstäuben einer Suspension umhüllt wird, die mindestens ein Umhüllungsmittel und ein Membranaufspaltungsmittel umfasst; • schließlich das erhaltene umhüllte Granulat getrocknet wird.
Verfahren zur Herstellung von geschmacksneutral umhüllten Granulats mit sofortiger Freisetzung des Wirkstoffs, gemäß dem: • zuerst die Bestandteile eines Pulvers trocken gemischt werden, das mindestens den Wirkstoff und ein Granulataufspaltungsmittel umfasst; • dann das erhaltene Pulver granuliert und anschließend das entstandene Granulat im Beisein eines Arzneimittelträgergemischs umhüllt wird, das mindestens ein Bindemittel umfasst, das sich dazu eignet, die Partikel miteinander zu verbinden, um Granulat zu erhalten; mindestens ein Umhüllungsmittel und ein Membranaufspaltungsmittel; wobei der Zerstäubungsaustrag des Arzneimittelträgergemischs beim Granulierungsschritt höher ist als beim Umhüllungsschritt, und der Zerstäubungsdruck des Arzneimittelträgergemischs beim Granulierungsschritt weniger hoch ist als beim Umhüllungsschritt; • schließlich das erhaltene umhüllte Granulat getrocknet wird.
Herstellungsverfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen 10 und 20% des Arzneimittelträgergemischs während des Granulierungsschritts zerstäubt werden, wobei der Rest während des Umhüllungsschritts zerstäubt wird.
Verfahren zur Herstellung umhüllten Granulats nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Granulat- und Membranaufspaltungsmittel hoch wirksame Aufspaltungsmittel sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Natriumcarboxymethylcellulose, Crospovidon und Carboxymethylamidon besteht.
Verfahren zur Herstellung umhüllten Granulats nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Bindemittel und das Umhüllungsmittel aus der Gruppe ausgewählt sind, die Cellulosepolymere und Acrylpolymere umfasst.
Verfahren zur Herstellung umhüllten Granulats nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Cellulosepolymer aus der Gruppe ausgewählt ist, die Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose (HPC), Carboxymethylcellulose (CMC) und Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) allein oder gemischt umfasst.
Verfahren zur Herstellung umhüllten Granulats nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Acrylpolymer aus der Gruppe ausgewählt ist, die Acrylpolymere und Methacrylpolymere, Ammoniummethacrylat-Copolymer, Polyacrylat, Methacrylsäure-Copolymer umfasst.
Verfahren zur Herstellung umhüllten Granulats nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Suspension darüber hinaus einen Permeabilitätsförderer umfasst.
Verfahren zur Herstellung umhüllten Granulats nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittelträgergemisch, das im Granulierungsschritt eingesetzt wird, darüber hinaus einen Permeabilitätsförderer umfasst.
Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittelträgergemisch darüber hinaus einen Permeabiltätsförderer umfasst.
Verfahren zur Herstellung umhüllten Granulats nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Permeabilitätsförderer aus der Gruppe ausgewählt ist, die Povidon und dessen Derivate, Polyethylenglycol, Siliziumoxid, Polyole und Cellulosepolymere mit geringer Viskosität umfasst.
Verfahren zur Herstellung umhüllten Granulats nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die beim Umhüllungsschritt zerstäubte Suspension darüber hinaus ein Süßungsmittel umfasst.
Verfahren zur Herstellung umhüllten Granulats nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Trockenmischung des Ausgangspulvers darüber hinaus ein Süßungsmittel umfasst.
Verfahren zur Herstellung umhüllten Granulats nach einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittelträgergemisch darüber hinaus ein Süßungsmittel umfasst.
Verfahren zur Herstellung umhüllten Granulats nach einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Süßungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, die Aspartam, Kaliumacesulfam, Natriumsaccharinat, Neohesperidin-Dihydrochalkon, Monoammonium-Glycyrrhizinat, Zucker und Derivate, sowie Polyole und Derivate, allein oder gemischt umfasst.
Verfahren zur Herstellung umhüllten Granulats nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Trockenmischung des Ausgangspulvers, die Granulierung, die Umhüllung und das Trocknen im Fließbett stattfinden.
Granulat, das mit einer Suspension umhüllt ist, die mindestens ein Umhüllungsmittel und ein Membranaufspaltungsmittel in Form einer Haut umfasst, das durch das Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16 gewonnen werden kann, dadurch gekennzeichnet, dass das Membranaufspaltungsmittel und das Granulataufspaltungsmittel identisch sind.
Umhülltes Granulat nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass es in Gewichtsanteilen des umhüllten Granulats umfasst: – 5 bis 70% eines Umhüllungspolymers, – 0,5 bis 15% eines Granulataufspaltungsmittels, – 1 bis 20% eines Membranaufspaltungsmittels, – 1 bis 20% eines Permeabilitätsförderers.
Umhülltes Granulat nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass es darüber hinaus 1 bis 20 Gew.% eines Süßungsmittels umfasst.
Umhülltes Granulat nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass es in Gewichtsanteilen des umhüllten Granulats umfasst: – 10 bis 40% Ethylcellulose – 3 bis 10% Crospovidon – 2 bis 10% Polyethylenglycol – 2 bis 10% Aspartam.
Multipartikuläre Tablette mit Schnellspaltung, das Granulat nach einem der Ansprüche 17 bis 20 umfassend, dadurch gekennzeichnet, dass das Granulat geschmacksneutral ist und den Wirkstoff sofort freisetzt.
Tablette mit schneller Wasserdispersionfähigkeit, das Granulat nach einem der Ansprüche 17 bis 20 umfassend, dadurch gekennzeichnet, dass das Granulat geschmacksneutral ist und den Wirkstoff sofort freisetzt.