MXPA01013354A

MXPA01013354A - Proceso para la fabricacion de granulos recubiertos con sabor oculto y liberacion inmediata del principio activo.

Info

Publication number: MXPA01013354A
Application number: MXPA01013354A
Authority: MX
Inventors: Charles Chauveau
Original assignee: Ethypharm Sa
Priority date: 1999-07-08
Filing date: 2000-06-30
Publication date: 2002-07-09
Also published as: HU229568B1; KR20020015062A; HK1049119B; HUP0202062A3; BG65615B1; CZ200218A3; NZ516594A; NO331256B1; MA25426A1; DE60034565T2; CY1107695T1; DE60034565D1; CA2375600C; IL147212A; CA2375600A1; EP1194125A1; AU5993600A; NO20016308L; BR0012250A; US6660382B2

Abstract

La invencion se refiere a un metodo para la elaboracion de granulos recubiertos con sabor enmascarado y liberacion instantanea del principio activo, el cual consiste en: primeramente, mezclar los constituyentes de un polvo que comprende al menos el principio activo y un agente desintegrador granular; luego, la granulacion del polvo resultante, en presencia de una mezcla de portadores que comprenden al menos un agente aglutinante capaz de aglutinar las particulas ente si para formar granos; el recubrimiento de los granos formados por rocio de una suspension que comprende al menos un agente de recubrimiento y un agente de desintegracion de membrana; finalmente el secado de los granulos recubiertos resultantes.

Description

í / PROCESO PARA LA FABRICACIÓN DE GRANULOS RECUBIERTOS, CON SABOR OCULTO Y LIBERACIÓN INMEDIATA DEL PRINCIPIO ACTIVO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un proceso para la fabricación de granulos recubiertos con sabor enmascarado y liberación inmediata del principio activo. La invención también se refiere a los granulos recubiertos con principio activo los cuales pueden ser obtenidos mediante este proceso, y también a cualquier forma de presentación que incorpore dichos granulos recubiertos . En la descripción siguiente y en las reivindicaciones, la expresión " libera ción inmedia ta del principi o a cti vo" significa que las cinéticas de liberación de la molécula activa no son sustancialmente modificadas por la formulación y/o por los parámetros del proceso de fabricación (ver en particular el documento de la Agencia Europea de Fármacos "nota para guía sobre las formas de dosificación oral y transdérmica de liberación modificada" fechada el 22/04/1998). En consecuencia, el perfil de disolución del principio activo depende esencialmente de sus propiedades intrínsecas. Para obtener una liberación inmediata del principio activo, el documento EP-A-0 , 237 , 506 propone un proceso complejo para la fabricación de un granulo de desintegración rápida, en el cual una solución de un principio activo en una mezcla de agua y alcanol es primeramente preparada y se agrega luego a ésta un emulsificante, la mezcla obtenida es vigorosamente homc aneizada. La composición obtenida de este modo es rociada sobre un lecho de polvo que comprende un soporte inerte que consiste de una celulosa microcristalina y un desintegrador. El agregado resultante es finalmente secado y luego presentado en forma más o menos esférica. El objetivo principal de este proceso es no producir granulos de principio activo con sabor enmascarado. Específicamente, es bien conocido que un cierto número de principios activos tienen un sabor no placentero, tal que es esencial enmascarar el sabor de estos principios activos al menos mientras que éstos están en la cavidad oral, para hacerlos más placenteros de tomar y para optimizar el cumplimiento del paciente con el tratamiento. Una de las soluciones propuestas consiste en recubrir las partículas de principio activo con un polímero de celulosa. No obstante, aunque el sabor del principio activo presente en los granulos es satisfactoriamente enmascarado, la baja permeabilidad y la baja solubilidad de todos los valores de pH del polímero de celulosa conduce a una liberación lenta del principio activo, lo cual es inadecuado para las cinéticas de liberación inmediata. Para resolver este problema, el Solicitante ha propuesto, en la solicitud de patente Francesa FR 98/14033 la cual no está publicada a la fecha de presentación de la presente solicitud, el recubrimiento de las partículas de ibuprofen mediante rocío con una solución basada en etilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, que comprende también un agente para la promoción de la solución del ibuprofen. Otra solución más consiste en recubrir la partícula del principio activo con un polímero del tipo acrílico. Entre estos polímeros que pueden ser distinguidos están los polímeros dependientes del pH, es decir los polímeros cuya solubilidad depende del pH, y los polímeros independientes del pH, es decir los polímeros cuya solubilidad es independiente del pH . Dependiendo de su intervalo de solubilidad, los polímeros dependientes del pH pueden dar origen a una liberación retardada del principio activo sólo hasta que éste está en la porción distal del intestino. En otras palabras, tal recubrimiento es incompatible con una liberación inmediata del principio activo. Los polímeros acrílicos independientes del pH son, por definición, insolubles, tal que aún cuando éstos son completamente satisfactorios en términos de enmascaramiento del sabor, éstos son demasiado inadecuados, con base en sus propiedades de permeabilidad, para una liberación inmediata del principio activo. El uso de este tipo de polímero es más particularmente descrito en los documentos US-A-4,726,966 y WO 98/47493. El documento US-A-4 , 726 , 966 describe un proceso para la fabricación de microesferas de ibuprofen mediante la disolución de las partículas de ibuprofen en un alcohol alifático, seguido por la recristalización en la forma de microesferas con ayuda de diversos solventes y resinas acrílicas. Este proceso de fabricación, realizado por medio de una técnica muy específica, hace posible obtener un enmascaramiento del sabor que es, en principio, satisfactorio. Similarmente, el documento WO 98/47493 describe una composición farmacéutica en la forma de granulos recubiertos con una película polimérica del tipo acrílico, la cual, como se indicó expresamente, conduce a una liberación retardada del principio activo. Similarmente, el documento EP-A-0 , 255 , 725 describe el uso de los adyuvantes de formulación (aglutinantes y desintegradores) en la capa exterior de los granulos de liberación sostenida, presentados en la forma de tabletas. En este caso, los adyuvantes de formulación, incluyendo la croscarmelosa de sodio reticulada y los derivados de povidona, son utilizados para dar la cohesión suficiente de los granulos de liberación sostenida durante el procedimiento de formación de tabletas, mientras que al mismo tiempo aseguran la desintegración rápida de la tableta. El documento EP-A-0 , 525 , 389 describe un proceso para la producción de tabletas multiparticuladas con principio activo rápido recubierto en particular con crospovidona. Este compuesto es introducido aquí con el objetivo de darle a la tableta la desintegración rápida mientras que al mismo tiempo se mantiene la cohesión suficiente. No obstante, para estos dos documentos, la desintegración rápida de la tableta no significa automáticamente la liberación inmediata del principio activo .

En otras palabras, el objetivo de la invención es proponer un proceso para la fabricación de granulos recubiertos, el sabor del principio activo de los cuales es enmascarado, y la liberación del principio activo de los cuales es inmediata, independientemente de la naturaleza del polímero de recubrimiento. Para hacer esto, la invención propone un proceso para la fabricación de granulos recubiertos con sabor enmascarado, y la liberación inmediata del principio activo, de acuerdo a lo cual: • los constituyentes de un polvo que comprende al menos el principio activo y un desintegrador granular son primeramente mezclados en seco; • el polvo obtenido es luego granulado, en presencia de una mezcla de excipientes que comprenden al menos un aglutinante capaz de enlazar las partículas entre sí para dar granulos; • los granulos formados de este modo son luego recubiertos mediante rocío con una suspensión que comprende al menos un agente de recubrimiento y un desintegrador membranal; • finalmente, los granulos recubiertos obtenidos son secados . En la descripción siguiente y en las reivindicaciones, la expresión "desintegrador membranal" denota un excipiente que es capaz de incrementar la velocidad de desintegración de la capa de recubrimiento de los granulos, obtenido después del paso de recubrimiento . Similarmente, la expresión "desintegrador granular" denota un excipiente capaz de acelerar la velocidad de separación de las partículas del principio activo una de la otra, después de la disolución de la capa de recubrimiento del granulo. "Superdesintegradores" , también conocidos como desintegradores de alto rendimiento, son utilizados como desintegrador externo (AGM) y desintegrador interno (AGG) . Los superdesintegradores son ampliamente conocidos por aquellos expertos en la técnica, y son más particularmente descritos en la publicación Journal of Pharmaceutical Sciences (Volumen 85, No. 11, noviembre de 1996) . En el proceso de la invención, los desintegradores membranales y granulares son ventajosamente elegidos del grupo que comprende carboximetilcelulosa de sodio, crospovidona y carboximetilalmidón. El proceso de la invención hace posible, sorprendente e inesperadamente, resolver los dos problemas con soluciones diametralmente opuestas, a saber aquellas de lograr el enmascaramiento del sabor del principio activo mediante el recubrimiento, mientras que no obstante no se retarda la disolución del principio activo, y haciéndolo así mediante la incorporación al nivel granular y al nivel membranal, no solamente de un aglutinante y un agente de recubrimiento, respectivamente, sino también de desintegradores (granulares y membranales) . La distinción entre la granulación efectiva y los pasos de recubrimiento es relativamente teórica, en cuanto a que, aún cuando la función primaria del aglutinante utilizado en el paso de granulación es enlazar entre sí las partículas del principio activo y el AGG, éste no obstante ya recubre parcialmente los granos formados. Similarmente, aún cuando la función esencial del agente de recubrimiento utilizado en el paso de recubrimiento efectivo es completar el recubrimiento final de cada uno de los granos, no obstante, éste puede aglutinar arbitrariamente otros granos cubiertos mediante un mecanismo de aglomeración granular. En una primera modalidad del proceso del proceso de la invención, el aglutinante y el agente de recubrimiento son elegidos del grupo que comprende polímeros de celulosa y polímeros acrílicos.

No obstante, aún cuando el aglutinante y el agente de recubrimiento son elegidos del mismo grupo de compuestos, éstos no obstante difieren uno del otro en su función, como se mencionó previamente. Entre los polímeros de celulosa que serán ventajosamente elegidos están la etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (HPC) , carboximetilcelulosa (CMC) e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , solas o como una mezcla . Entre los polímeros acrílicos que serán ventajosamente elegidos están el copolímero de amonio-metacrilato (Eudragit® RL o RS) , el poliacrilato (Eudragit® NE) y el copolímero de ácido metacrílico (Eudragit® L o S) , Eudragit® es una marca registrada de Rohm. En una modalidad ventajosa, el aglutinante es de la misma naturaleza que el agente de recubrimiento. Para acelerar adicionalmente la liberación del principio activo, la suspensión de recubrimiento también comprende un permeabilizador el cual, gracias a sus propiedades de solubilidad intrínsecas, provoca la perforación del recubrimiento membranal, permitiendo de este modo que el principio activo sea liberado. Entre los permeabilizadores que pueden ser utilizados, la povidona y sus derivados, el polietilenglicol, la sílice, los polioles y los polímeros de celulosa de baja viscosidad son distinguidos . Los polímeros del tipo tales como hipromelosa, cuya viscosidad es igual a 6 centipoises, son utilizados, por ejemplo, como el polímero de celulosa de baja viscosidad. Con el fin de permitir una acción similar al nivel granular que va a ser obtenido, es decir para promover la liberación de las partículas enlazadas del principio activo al nivel de los granos formados después del paso de granulación, la mezcla de excipiente utilizada en el paso de granulación también comprende un permeabilizador del tipo descrito anteriormente. Además, para optimizar el enmascaramiento del sabor del principio activo, la suspensión rociada durante el paso de recubrimiento también comprende un endulzante . Similarmente, para obtener el enmascaramiento del sabor del principio activo a todo lo largo del proceso de desintegración del granulo recubierto, es decir no solamente con respecto a la desintegración gradual de la película para el recubrimiento de granulo, sino también con respecto a la separación subsecuente de las partículas del principio activo, la mezcla seca del polvo inicial puede también comprender un endulzante. Los endulzantes que pueden ser utilizados incluyen aspartame, acesulfame potásico, sacarinato de sodio, neohesperidina-dihidrochalcona, glicirrizinato de monoamonio, azúcares y derivados, y también polioles y derivados, solos o como una mezcla. Además, para dar a la suspensión de recubrimiento y a la mezcla seca del polvo inicial las propiedades antiestáticas, éstos comprenden un agente antiestática elegido del grupo que comprende la sílice precipitada o coloidad, y talco. Huelga decir, que los pasos de granulación y recubrimiento pueden ser realizados en diferentes dispositivos o en el mismo dispositivo y en presencia, para cada paso, de una mezcla de excipientes de naturaleza idéntica o diferente. En una primera modalidad, la mezcla en seco del polvo inicial y los pasos de granulación, recubrimiento y secado son realizados en un lecho fluidizado. En este caso, la mezcla de polvo inicial es primeramente fluidizada antes de ser granulada mediante rocío del polvo con la mezcla de excipientes que comprende al menos el aglutinante, los granos obtenidos luego son recubiertos mediante rocío con la suspensión de recubrimiento, los granulos recubiertos formados finalmente son secados en el lecho fluidizado. En una modalidad ventajosa, la mezcla de excipientes utilizados durante el paso de granulación y la suspensión de recubrimiento utilizada durante el paso de recubrimiento, forman una mezcla simple. En este caso, el paso de granulación será distinguido del paso de rocío al variar los diferentes parámetros, tales como la velocidad de rocío de la mezcla y la presión de atomización de dicha mezcla. De este modo, únicamente algo de la mezcla de excipientes será utilizada durante el paso de granulación, mientras que la otra porción será utilizada durante el paso de recubrimiento. De este modo, la velocidad de rocío de la suspensión de recubrimiento es más alta durante el paso de granulación que durante el paso de recubrimiento, mientras que la presión de atomización de la suspensión de recubrimiento es más baja durante el paso de granulación que durante el paso de recubrimiento. En la práctica, a la escala de laboratorio en un dispositivo de lecho fluidizado, por ejemplo del tipo tal como Glatt GPCG1 , durante el paso de granulación, la velocidad de rociado de la suspensión de recubrimiento está entre 10 y 25 gramos/minuto, y la presión de atomización está entre 1 y 1.8 bar.

Durante el paso de recubrimiento, la velocidad de rociado de la suspensión de recubrimiento está entre 5 y 15 gramos/minuto, mientras que la presión de atomización está entre 1.5 y 2.5 bar. En una modalidad preferida, entre 10 y 20% de la mezcla de excipientes es rociada durante el paso de granulación, el resto hasta el 100% es rociado durante el paso de recubrimiento. En otras palabras, y de acuerdo a este proceso ventajoso, después del principio activo, el desintegrador granular y ventajosamente un endulzante han sido mezclados en seco, el lecho fluidizado es rociado con una suspensión de excipientes que comprenden el desintegrador membranal, el agente de recubrimiento, el aglutinante y el permeabilizado , al variar la velocidad de rocío y la presión de atomización de la suspensión, para obtener primeramente la granulación y luego el recubrimiento de los granos formados . No obstante, en otra modalidad más, todavía en el mismo dispositivo, la primera mezcla de excipientes es de una naturaleza diferente de la segunda, y en particular no contiene desintegrador membranal. En otra modalidad más, el paso de granulación y el paso de recubrimiento son llevados a cabo en diferentes dispositivos.

De este modo, será posible, por ejemplo, llevar a cabo el paso de granulación en un granulador de paleta o en un granulador de reja de arado, mientras que el paso de recubrimiento puede ser llevado a cabo en un lecho fluidizado. Huelga decir, como se definió previamente que la mezcla de excipientes utilizada durante el paso de granulación y durante el paso de recubrimiento puede ser idéntica o diferente. La invención también se refiere a los granulos recubiertos que pueden ser obtenidos mediante el proceso descrito anteriormente. En una modalidad ventajosa, los granulos recubiertos de la invención comprenden, en peso del granulo de recubrimiento: - de 5 a 70% de un polímero de recubrimiento, de 0.5 a 15% de un desintegrador granular, de 1 a 20% de un desintegrador membranal, de 1 a 20% de un permeabilizador. Para una concentración del polímero de recubrimiento de menos de 5%, el recubrimiento es insuficiente para permitir el buen enmascaramiento del sabor. Para una concentración mayor de 70%, la liberación del principio activo es retardada. Similarmente, para una cantidad de desintegradores granulares y membranales menor de 1%, la liberación no es inmediata. Similarmente, para una concentración mayor de 20%, el enmascaramiento del sabor es insuficiente. En paralelo, para una concentración del permeabilizador de menos del 1%, la liberación es retardada, mientras que para una concentración mayor de 20%, el enmascaramiento del sabor es insuficiente. Con el fin de hacer posible optimizar el enmascaramiento del sabor, los granulos también comprenden entre 1 y 20% de endulzante. Huelga decir, que el polímero de recubrimiento, los desintegradores, el permeabilizador y el endulzante son elegidos de los compuestos descritos anteriormente. En una modalidad ventajosa, los granulos recubiertos de la invención comprenden, en peso del granulo recubierto: de 10 a 40% de etilcelulosa, de 3 a 10% de crospovidona, de 2 a 10% de polietilenglicol, - de 2 a 10% de aspartame . No es necesario decir que los granulos recubiertos fabricados de acuerdo al proceso de la invención pueden ser utilizados, dependiendo de la elección del polímero principal y de las propiedades impartidas al recubrimiento, en cualquier formulación de presentación adecuada. Entre estas formulaciones que serán ventajosamente elegidas, están las tabletas del tipo tableta multiparticulada que se desmorona rápidamente, como se describe por el solicitante en el documento FR-A-2, 679,451, cumpliendo con la monografía de tableta orodispersable de la Farmacopea Europea. No obstante, los granulos recubiertos de la invención pueden también ser utilizados en tabletas "rápidamente dispersables", es decir en tabletas que se dispersan rápidamente en agua, capaces de romperse en un periodo muy corto, de menos de 1 minuto, y preferentemente menos de 15 segundos, en un volumen mínimo de agua, que dependerá de la masa de la tableta. Finalmente, los granulos recubiertos pueden ser utilizados en formulaciones de presentación estándar del tipo tales como un saco, suspensión, etc. La invención y las ventajas resultantes de ésta surgirán más claramente de los siguientes ejemplos de implementación en apoyo de las figuras anexas, en las cuales : • la Figura 1 es una representación del perfil de disolución de una tableta de eletriptan multiparticulada, que se desmorona rápidamente, fabricada a partir de granulos recubiertos con o sin desintegrador granular y membranal (AGG y AGM) ; • la Figura 2 es una representación del perfil de disolución de una tableta de ibuprofen multiparticulada, que se desmorona rápidamente, fabricada a partir de granulos recubiertos con o sin desintegrador (AGG y AGM) ; • la Figura 3 es una representación de disolución de una tableta de pregabalina multiparticulada, que se desmorona rápidamente, fabricada a partir de granulos recubiertos con o sin desintegrador (AGG y AGM) . Los pasos de granulación y recubrimiento llevados a cabo en cada uno de los tres ejemplos siguientes son realizados en un lecho fluidizado en el mismo dispositivo vendido por la compañía Glatt bajo el nombre Glatt GPCG1. Además, y para cada uno de los ejemplos siguientes, las pruebas de enmascaramiento de sabor fueron realizadas sobre una muestra de individuos. Los resultados son indicados como una función de la siguiente escala: sabor del principio activo no detectado sabor del principio activo detectado ligeramente sabor del principio activo presente sabor del principio activo en el límite de aceptabilidad sabor del principio activo inaceptable.

Ejemplo 1: Granulo recubierto basado en eletriptan incorporado en una tableta del tipo multipart iculado de desmoronamiento rápido Como ya se estableció, las tabletas multiparticuladas de desmoronamiento o desintegración rápida son conocidas y descritas más particularmente en el documento FR-A-2 , 679 , 451 por el solicitante. Para fabricar estas tabletas, el proceso comienza por la preparación de granulos recubiertos del principio activo, la composición de los cuales es como sigue : Acdisol vendido por FMC Los granulos son fabricados de acuerdo al siguiente proceso. Una solución de granulación es primeramente preparada mediante la disolución de 48 g de etilcelulosa en 273 g de alcohol etílico. Una suspensión de recubrimiento es luego preparada mediante la mezcla de 97 g de etilcelulosa, 28.5 g de polietilenglicol 6000, 26 g de croscarmelosa de sodio, 10 g de sílice precipitada y 27.5 g de aspartame en 1900 g de alcohol etílico, hasta que se obtiene una suspensión homogénea. La mezcla de polvo que consiste de 700 gramos de eletriptan y 35 gramos de Acdisol es luego fluidizada .

La granulación es luego comenzada mediante el rocío de la solución de granulación por aproximadamente 15 a 20 minutos a una velocidad de rocío de 20 gramos/minuto y una presión de atomización de suspensión de 0.8 bar. El recubrimiento efectivo es luego realizado, mediante el rocío de la suspensión de recubrimiento por aproximadamente 1 hora 30 minutos a una velocidad de rocío de aproximadamente 15 a 20 gramos/minuto y una presión de rocío en suspensión de 1.5 bar. Los granulos recubiertos obtenidos de este modo son luego formulados como tabletas multiparticuladas de desmoronamiento rápido, la composición de las cuales es como sigue: Las tabletas son fabricadas mediante el tamizado de todos los excipientes, seguido por la homogeneización de los granulos recubiertos con la mezcla de excipientes en un granulador tipo arado. Los granulos obtenidos son luego distribuidos y conformados en una máquina rotatoria formadora de tabletas . La dureza de las tabletas obtenidas es de aproximadamente 30 N.

Resultados : • Enmascaramiento del sabor Las pruebas de sabor realizadas sobre las tabletas son satisfactorias: no es detectado el sabor del principio activo.

• Perfil de liberación del eletriptan La cinética de disolución de las tabletas de eletriptan fabricadas, se realiza en un dispositivo del tipo I, de acuerdo a la Farmacopea Europea 3a edición, en medio ácido de HCl 0.1 N, con un volumen de disolución de 900 ml . El número de vueltas de la paleta por minutos es igual a 100.

La Figura 1 muestra el perfil de disolución de las tabletas de eletríptan con los desintegradores (AGG y AGM) (curva 1) y sin un desintegrador (curva 2) . Como lo muestra esta figura, la presencia de los desintegradores introducidos no solamente en la granulación (AGG) sino también en el paso de recubrimiento del granulo (AGM) produce una liberación inmediata del principio activo.

Ejemplo 2 : Granulo recubierto basado en ibuprofen incorporado en una tableta del tipo multiparticulado de desmoronamiento rápido Se preparan granulos de ibuprofen, la composición de los cuales es como sigue: Pharmacoat 606 vendido por Shin Etsu En este ejemplo, la mezcla de excipientes utilizada durante el paso de granulación y la suspensión de recubrimiento utilizada durante el paso de recubrimiento, forman la misma mezcla. Dicha mezcla es una suspensión obtenida mediante la mezcla de etilcelulosa, el desintegrador membranal, 80% de sílice precipitada y 30% de aspartame en alcohol etílico, hasta que se obtiene una suspensión homogénea . La mezcla en polvo consiste de ibuprofen, el desintegrador granular, 70% de aspartame y 20% de la sílice precipitada, es luego fluidizada. La granulación es luego comenzada mediante el rocío de la mezcla por aproximadamente 15 a 20 minutos a una velocidad de rocío de 25 gramos por minuto y una presión de atomización en suspensión de 0.8 bar. El recubrimiento efectivo es luego realizado mediante el rocío del resto de la mezcla por aproximadamente 1 hora 30 minutos a una velocidad de rocío de 15 a 20 gramos por minutos y una presión de atomización en suspensión de 1.5 bar. 15% de la mezcla es rociada durante el paso de granulación, el resto hasta el 100% es rociado durante el paso de recubrimiento. Los granulos obtenidos son luego formulados como tabletas multiparticuladas de desmoronamiento rápido, la composición de las cuales es como sigue: Resultados : Enmascaramiento del sabor El enmascaramiento del sabor es satisfactorio el principio activo no es detectado.

Perfil de liberación Las cinéticas de disolución son realizadas en un dispositivo del tipo II de acuerdo a la Farmacopea Europea 3a edición. La Figura 2 muestra el perfil de disolución de tabletas de ibuprofen con o sin deintegrador (curvas 3 y 4, respectivamente) .

Ej emplo 3 : Granulo recubierto basado en pregabalina incorporado en una tableta del tipo multiparticulado de desmoronamiento rápido Se preparan granulos de pregabalina, la composición de los cuales es como sigue: 1: Kollidon CL vendido por BASF 2 : Sunett vendido por Nutrinova El proceso para la fabricación de los granulos recubiertos es similar a aquel del Ejemplo 2, siendo la única diferencia que el principio activo, el AGG, la mitad de la masa del endulzante y la mitad del agente antiestática son mezclados en seco. Los granulos obtenidos son luego formulados como tabletas multiparticuladas de desmoronamiento rápido, la composición de las cuales es como sigue: Kollidon CL vendido por BASF Las tabletas multiparticuladas son fabricadas de acuerdo a un proceso que es idéntico a aquel del Ejemplo 1.

Resultados Enmascaramiento del sabor • 5 Las pruebas de sabor realizadas sobre las tabletas son satisfactorias.

• Perfil de liberación de la pregabalina 10 Las cinéticas de disolución son realizadas en un dispositivo del tipo II de acuerdo a la Farmacopea Europea 3a edición. Las cinéticas de disolución son realizadas sobre las tabletas obtenidas en un dispositivo del tipo 15 II en medio de HCl 0.6 N, con un volumen de disolución de 900 ml , y con una velocidad de paleta de 50 rpm. La Figura 3 muestra el perfil de disolución de las tabletas de pregabalina que comprenden un desintegrador (curva 5) y aquel de las tabletas de 20 pregabalina sin un desintegrador (curva 6) . La curva 5 muestra que la pregabalina es liberada inmediatamente. Las ventajas de la invención surgen claramente de la descripción.

Se notará en particular que es posible obtener una formulación en la cual el sabor del principio activo es enmascarado, no obstante sin retardar la liberación del principio activo. Además, el paso de granulación y recubrimiento característico del proceso de la invención puede ser llevado a cabo en diferentes dispositivos o en el mismo dispositivo, y con una elección de mezclas de excipientes idénticas o diferentes. Además, los granulos recubiertos obtenidos pueden ser incorporados en cualquier forma de presentación adecuada del tipo tal como una cápsula de gel, una tableta multiparticulada, una tableta, un saco, etc .

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para la fabricación de granulos recubiertos con un sabor enmascarado, y la liberación inmediata del principio activo, de acuerdo a lo cual: les constituyentes de un polvo que comprende al menos el principio activo y un desintegrador granular son primeramente mezclados en seco; el polvo obtenido es luego granulado, en presencia de una mezcla de excipientes que comprende al menos un aglutinante capaz de unir las partículas entre sí para dar granos y que no contiene desintegrador membranal; los granos formados son luego recubiertos mediante rocío con una suspensión que comprende al menos un agente de recubrimiento y un desintegrador membranal; finalmente, los granulos recubiertos obtenidos son secados .

2. Un proceso para la fabricación de granulos recubiertos con un sabor enmascarado, y liberación inmediata del principio activo, de acuerdo al cual: los constituyentes de un polvo que comprende al menos el principio activo y un desintegrador granular son primeramente mezclados en seco; el polvo obtenido es luego granulado, y los granos formados son luego recubiertos, en presencia de la misma mezcla de excipientes que comprenden al menos un aglutinante capaz de unir las partículas entre sí para dar granos; al menos un agente de recubrimiento y un desintegrador membranal; la velocidad de rocío de la mezcla de los excipientes es más alta durante el paso de granulación que durante el paso de recubrimiento, y la presión de atomización de la mezcla de excipientes es más baja durante el paso de granulación que durante el paso de recubrimiento; finalmente, los granulos recubiertos obtenidos, son secados.

3. El proceso de fabricación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque entre 10 y 20% de la mezcla de excipientes es rociada durante el paso de granulación, siendo rociado el resto durante el paso de recubrimiento.

4. El proceso para la fabricación de granulos recubiertos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque los desintegradores granular y membranal son desintegradores de alto rendimiento elegidos del grupo que comprende carboximetilcelulosa de sodio, crospovidona y carboximetilalmidón.

5. El proceso para la fabricación de granulos recubiertos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el aglutinante y el agente de recubrimiento son elegidos del grupo que comprende polímeros de celulosa y polímeros acrílicos.

6. El proceso para la fabricación de granulos recubiertos de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el polímero de celulosa es elegido del grupo que comprende etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (HPC) , carboximetilcelulosa (CMC) e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , solos o como una mezcla .

7. El proceso para la fabricación de granulos recubiertos de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el polímero acrílico es elegido del grupo que comprende polímeros acrílicos y polímeros metacrílieos , copolímero de amonio-metacrilato, y copolímero de poliacrilato y ácido metacrílico.

8. El proceso para la fabricación de granulos recubiertos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la suspensión también comprende un permeabilizador.

9. El proceso para la fabricación de granulos recubiertos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la mezcla de excipientes utilizados en el paso de granulación también comprende un permeabilizador .

10. El proceso para la fabricación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 y 3, caracterizado porque la mezcla de excipientes también comprende un permeabilizador.

11. El proceso para la fabricación de granulos recubiertos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizado porque el permeabilizador es elegido del grupo que comprende povidona y sus derivados, polietilenglicol, sílice, polioles y polímeros de celulosa de baja viscosidad.

12. El proceso para la fabricación de granulos recubiertos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la suspensión rociada durante el paso de recubrimiento también comprende un endulzante.

13. El proceso para la fabricación de granulos recubiertos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la mezcla seca del polvo inicial también comprende un endulzante.

14. El proceso para la fabricación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 y 3, caracterizado porque la mezcla de excipientes también comprende un endulzante.

15. El proceso para la fabricación de granulos recubiertos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, caracterizado porque el endulzante es elegido del grupo que comprende aspartame, acesulfame potásico, sacarinato de sodio, neohesperidina-dihidrochalcona, glicirrizinato de monoamonio, azúcares y derivados, y también polioles y derivados, solos o como una mezcla.

16. El proceso para la fabricación de granulos recubiertos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la mezcla en seco del polvo inicial, la granulación, el recubrimiento y el secado son realizados en un lecho fluidizado.

17. Un granulo recubierto que puede ser obtenido mediante el proceso que es el objeto de una de las reivindicaciones 1 a 16.

18. El granulo recubierto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque comprende, en peso del granulo recubierto: de 5 a 70% de un polímero de recubrimiento; de 0.5 a 15% de un desintegrador granular, de 1 a 20% de un desintegrador membranal, de 1 a 20% de un permeabilizador.

19. El granulo recubierto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque comprende también de 1 a 20% en peso de un endulzante.

20. El granulo recubierto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque comprende, en peso del granulo recubierto: de 10 a 40% de etilcelulosa, de 3 a 10% de crospovidona, de 2 a 10% de polietilenglicol, de 2 a 10% de aspartame.

21. Una tableta multiparticulada de desmoronamiento rápido, que comprende los granulos que son el objetivo de una de las reivindicaciones 17 a 20.

22. Una tableta rápidamente dispersable que comprende los granulos que son el objetivo de una de las reivindicaciones 17 a 20.