DE69230112T2

DE69230112T2 - Fortschrittliches arzneistoffabgabesystem und verfahren zur behandlung von psychiatrischen, neurologischen und anderen erkrankungen mit carbamazepin

Info

Publication number: DE69230112T2
Application number: DE69230112T
Authority: DE
Inventors: George W. Belendiuk; Richard A. Couch; John Mccartty; Edward M. Rudnic; Sandra Wassink
Original assignee: Shire Laboratories Inc
Current assignee: Shire LLC
Priority date: 1991-07-23
Filing date: 1992-07-23
Publication date: 2000-03-02
Anticipated expiration: 2012-07-24
Also published as: GR3031448T3; EP0660705A4; ATE185268T1; US5326570A; CA2114014A1; CA2114014C; JP3806740B2; US5912013A; ES2137948T3; JPH06511484A; EP0660705A1; DK0660705T3; WO1993001804A1; EP0660705B1; DE69230112D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Freisetzung von Carbamazepin, welches die Versorgung mit gleichmäßigen und beständigen Blutleveln an Carbamazepin ermöglicht. Die Blutlevel an Carbamazepin liegen innerhalb eines für die Behandlung von Epilepsie, als auch anderen psychatrischen, neurologischen und anderen Störungen erforderlichen Bereichs.
Carbamazepin ist ein Imminostilbenderivat, das klinisch zur Behandlung von anfallartigen Störungen, trigeminaler Neuralgie und, erst kürzlich, manisch-depressiver Erkrankungen verwendet wird.
Carbamazepin ist den Fachleuten als unlöslich oder schwierig in Lösung zu bringen bekannt. Weiterhin ist es ebenfalls schwierig, eine hohe Dosierung solch eines Carbamazepins in einer Pastillenform zu erzielen.
Die GB 2193632 A offenbart die Form einer oralen Dosiseinheit von Carbamazepin, welche einen feinpartikuliertes Carbamazepin enthaltenden Kern umfasst, ein Schutzkolloid, das das Kristallwachstum von Carbamazepin in Gegenwart von Wasser unterbindet, ein quellbares hydrophiles Polymer und, optional, eine wasserlösliche Verbindung zur Induktion von Osmose. Der Kern wird durch ein semipermeables Wandmaterial umschlossen, das für Wasser durchlässig ist, aber undurchlässig für die Kernbestandteile, wobei die Wand eine Perforation zur Freisetzung der Kernbestandteile in den oralen Flüssigkeiten besitzt. Geeignete Materialien zur Bildung der semipermeablen Wand sind z. B. polymere mikroporöse Materialien, wie acylierte Zellulosederivate, die nicht im Gastrointestinaltrakt metabolisiert werden, d. h. die intakt ausgeschieden werden. Ein an die orale Verabreichung angepasstes Arzneimittelfreisetzungssystem, das Carbamazepin über einen verlängerten Zeitraum durch den Einsatz der Kombination unterschiedlicher Formulierungen freisetzt, ist nicht offenbart.
Der Ausdruck "hohe Dosierung", wie er in dieser Anmeldung verwendet wird, bedeutet wenigstens sechzig Gewichtsprozent (60 Gew.-%) von diesem Carbamazepin. Wie hierin verwendet und auf dem Fachgebiet bekannt, bedeutet der Ausdruck "robuste Pastillen" Pastillen, die zur Beibehaltung ihrer physikalischen Integrität während und nach der Verarbeitung in eine Dosierungsform und zum Durchlaufen von Standardbeschichtungsverfahren fähig sind.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren und eine Zusammensetzung zur Freisetzung von Carbamazepin bereit, welche gleichmäßige und beständige Blutlevel an Carbamazepin innerhalb eines therapeutischen Bereichs bereitstellen. Der therapeutische Bereich ist von ungefähr 6 ug/ml bis ungefähr 12 ug/ml an Carbamazepin über einen Zeitraum. Blutlevel an Carbamazepin von weniger als 4 ug/ml sind als unwirksam bei der Behandlung klinischer Störungen gefunden worden und Blutlevel größer als 12 ug/ml sind als wahrscheinlich in unerwünschten Nebeneffekten resultierend gefunden worden, wie neuromuskuläre Störungen, kardiovaskuläre und gastrointestinale Effekte.
Die vorliegende Erfindung sorgt für die Beibehaltung von Blutleveln von Carbamazepin (C), um so eine Cmax/Cmin-Variation oder -Fluktuation zu minimieren. Eine akzeptable Fluktuation in dem Blutlevel Cmin/Cmax-Verhältnis wäre ein Bereich von ungefähr 0,6 bis ungefähr 1,0. Vorzugsweise würde die Variation oder Fluktuation von ungefähr 0,8 bis 1,0 reichen.
Durch die vorliegende Erfindung wird ein therapeutischer Bereich an Blutleveln an Carbamazepin beibehalten, der zur Behandlung von Störungen wirksam ist, die Depressionen, trigeminale Neuralgie, chronische Schmerzzustände, Kopfschmerzen, Abhängigkeitszustände für: Kokain, Alkohol, Opiate und Nikotin, andere obsessive zwanghafte Störungen und kardiovaskuläre Erkrankungen einschließen, aber nicht darauf beschränkt sind.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt ein Depotverfahren zur Freisetzung von Carbamazepin bereit, welches wenigstens einmal täglich verabreicht wird, bevorzugt zweimal am Tag, wodurch, in Übereinstimmung mit einem Aspekt der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Beibehaltung eines gleichmäßigen und beständigen Blutlevels an Carbamazepin in einem Patienten innerhalb eines therapeutischen Bereichs von ungefähr 4 ug/ml bis ungefähr 12 ug/ml über einen Zeitraum von wenigstens 12 Stunden bereitgestellt wird. Erfindungsgemäß variiert die Blutkonzentration an Carbamazepin innerhalb des o. g. therapeutischen Bereichs um nicht mehr als 60% und bevorzugt nicht mehr als 40% und am stärksten bevorzugt um nicht mehr als 20% über einen Zeitraum von wenigstens 12 Stunden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Freisetzung von Carbamazepin sieht die folgenden Verabreichungsrouten vor: sublingual, transmukosal, transdermal, parenteral und bevorzugt oral. Eine parenterale Verabreichung würde eine Menge an Carbamazepin von ungefähr 1,0 mg bis ungefähr 1000 mg pro 12 Stunden erfordern. Diese Dosierungsformen können Flüssigkeiten, Tabletten, Kapsein, Sprühdosierungsformen, Kautabletten, Pastillen und transdermale Pflaster einschließen, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Durch diese Anmeldung wird vorweggenommen, dass es möglich ist, Pastillen wie hierin beschrieben, herzustellen, welche andere als robuste Pastillen sind.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt ein Depotfreisetzungsverfahren zur Freisetzung bereit, welches die Verabreichung eines oder mehrerer Einzeldosisformen gleicher oder variierender Konzentration an Carbamazepin einschließt. Jede derartige Einheit ist zur Freisetzung seines Inhaltes zu verschiedenen Zeiten über wenigstens einen Zeitraum von 12 Stunden entwickelt, um so einen Carbamazepinblutlevel innerhalb des zuvor beschriebenen therapeutischen Bereichs beizubehalten.
Der Ausdruck "W/W", wie er hierin verwendet wird, gibt ein Verhältnis von Gewicht zu Gewicht des angegebenen Materials zu dem Gewicht der Dosierungsform der Einheit als Ganzes wieder.
Um den therapeutischen Bereich zu erreichen und beizubehalten, ist eine Dosis von ungefähr 400-600 mg Carbamazepin über einen 12-Stunden-Zeitraum erforderlich. Aufgrund dieser Tatsache ist es bevorzugt, mehr als 30% (W/W) des Pastillengehaltes als Carbamazepin vorzusehen. Es folgen repräsentative Beispiele der verschiedenen Inhaltsstoffe, die in der Formulierung der Depoteinheit enthalten sein können.
Für Carbamazepin ist es bevorzugt, dass drei verschiedene Arten von Einheiten in einer einzelnen Mehrfachdosiseinheit vorliegen. Die erste Einheit ist eine Dosierungsform zur unmittelbaren Freisetzung, bevorzugt in Pastillenform. Dieser Bestandteil kann auch ein Pulver sein, falls notwendig. In jedem Fall sollte die Pastille ein oberflächenaktives Agens aufweisen, wie Natriumlaurylsulfat, Natriummonoglyzerat, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, Glyzerylmonostearat, Glyzerylmonooleat, Glyzerylmonobutyrat, irgendeines der Pluronik-Reihe von oberflächenaktiven Polymeren, oder irgendein anderes geeignetes Material mit oberflächenaktiven Eigenschaften oder irgendeine Kombination der obigen. Bevorzugt ist das oberflächenaktive Agens eine Kombination von Natriummonoglyzerat und Natriumlaurylsulfat. Die Konzentration dieser Materialien in diesem Bestandteil kann von ungefähr 0,05 bis ungefähr 10,0% (W/W) reichen.
Die Pastille sollte über ein geeignetes Verfahren hergestellt werden, das die Dosierungform in eine hinreichende runde Einheit bringt. Dieses Verfahren kann z. B. ein simples Granulieren sein, gefolgt von einem Sieben, ein Extrudieren und Maromerisieren, eine Rotogranulation oder irgendein Agglomerationsprozess, der in einer Pastille geeigneter Größe und Festigkeit resultiert. Wie zuvor angegeben, ist es auch möglich, diesen Bestandteil zur sofortigen Freisetzung als Pulver vorliegen zu haben, obwohl die bevorzugte Form aufgrund von Mischungs- und Entmischungsüberlegungen eine Pastille ist.
Die zusammen mit dem Medikament und dem oberflächenaktiven Agens für diese erste Pastille zusammenzumischenden Materialien sollten ausreichende Bindeeigenschaften zum Ermöglichen des Eintritts einer Agglomeration besitzen. Diese Materialien können mikrokristalline Zellulose (wie Avicel), Maisstärke, vorgelatinierte Stärke (wie Stärke 1500 oder National 1551), Kartoffelstärke, natriumcarboxymethylierte Stärke, natriumcarboxymethylierte Zellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Ethylzellulose als auch ein beliebiger Zelluloseether sein, sind aber nicht darauf beschränkt. Zusätzlich ist jegliches Bindermaterial, wie Gummi (z. B. Guar Gummi), natürliche Binder und Derivate, wie Alginate, Chitosan, Gelatine und Gelatinederivate ebenfalls verwendbar. Synthetische Polymere, wie Polyvenylpyrrolidon (PVP), Acrylsäurederivate (Eudragit, Carbopol, etc.) und Polyethylenglycol (PEG) können auch als Binder und Matrixbildner für den Zweck dieser Erfindung verwendet werden. Es kann nützlich sein, diese Materialien in den Bereich von ungefähr 1,0 bis 60,0% (W/W) entweder insgesamt oder einzel in Kombination miteinander vorliegen zu haben. Bevorzugt sollten diese Materialien in dem Bereich von ungefähr 30 bis ungefähr 50% (W/W) vorliegen.
Es kann auch notwendig sein, ein Abbaumittel in diese Pastillen einzubringen, um ein Auflösen des aktiven Inhaltsstoffes zu erleichtern. Zu diesem Zweck kann jedes geeignete Tablettenabbaumittel hier eingesetzt werden, wie vernetzte Natriumcarboxymethylzellulose (Ac-Di-Sol), vernetzte Natriumcarboxymethylstärke (Explotab, Primojel), vernetztes PVP (Plasdone XL) oder jedes andere tablettenabbauende Eigenschaften besitzende Material.
Als Ausführungsbeispiele der ersten Pastille wird auf die unten angegebenen Beispiele 1-10 verwiesen.
Die zweite Pastille sollte ein Depotprofil aufweisen und es ist erforderlich, dass sie auf den sich verändernden pH-Wert des GI-Traktes anspricht und dessen Wirkung auf die Absorption von Carbamazepin. Diese Pastille sollte sämtliche der oben für Pastille A erwähnten Inhaltsstoffe aufweisen, als auch etwas organische Säure, die zur Reduktion des pH-Wertes der Mikroumgebung der Pastille nützlich ist und so ein Auflösen erleichtert. Diese Materialien sind Zitronensäure, Milchsäure, Weinsäure oder andere geeignete organische Säuren, aber nicht darauf beschränkt. Diese Materialien sollten in Konzentrationen von ungefähr 0 bis ungefähr 15,0% (W/W) vorliegen, wobei diese Materialien bevorzugt in Konzentrationen von ungefähr 5,0 bis ungefähr 10,0% (W/W) vorliegen. Das Verfahren zur Herstellung dieser Pastillen stimmt mit dem oben zur Herstellung der vorherigen Pastille beschriebenen Verfahren überein.
Zusätzlich zu der Pastille sollte dieser Bestandteil eine auf die Oberfläche der Pastille aufgebrachte Steuerbeschichtung aufweisen, so dass die Freisetzung des Medikaments von der Pastille über einen Zeitraum von 6-10 Stunden gesteuert und freigesetzt wird. Für diesen Zweck verwendete Materialien können Ethylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Methylzellulose, Nitrozellulose, Carboxymethylzellulose und andere Zelluloseether, als auch Copolymere von Ethacrylsäure und Methacrylsäure (Eudragit) sein, oder jegliche andere Acrylsäurederivate (Carbopol, etc.) können verwendet werden, wobei die Materialien nicht auf die Vorgenannten beschränkt sind. Zusätzlich kann ein enterisches Beschichtungsmaterial auch eingesetzt werden, entweder einzeln oder in Kombination zu den obigen nicht pH-empfindlichen Beschichtungen. Diese Materialien schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat und die Phthalatester sämtlicher Zelluloseether sein. Zusätzlich Phthalatester der Acrylsäurederivate (Eudragit) oder Zelluloseacetatphthalat. Diese Beschichtungsmaterialien können bei der Beschichtung der Oberflächen in einem Bereich von ungefähr 1,0% (W/W) bis ungefähr 25% (W/W) eingesetzt werden. Bevorzugt sollten diese Beschich tungsmaterialien in einem Bereich von ungefähr 8,0 bis ungefähr 12,0% (W/W) liegen.
Als Ausführungsbeispiele der zweiten Pastille wird auf die unten folgenden Beispiele 11-20 verwiesen.
Die dritte Pastille in diesem System sollte darin der Qualität ähnlich zu der zweiten Pastille sein, dass das Herstellungsverfahren für diese Pastille mit dem der ersten beiden Pastillen übereinstimmt, und dass die Mikroumgebung innerhalb der Pastille mit der von Pastille B übereinstimmt. Diese Pastille sollte jedoch einen Anteil eines inneren Bestandteils aufweisen, der beim pH-Wert des unteren GI-Traktes zerfällt. Es ist somit notwendig, einen Anteil enterisches oder pH-empfindliches Material in die Pastille einzuschließen, um die Erosion und den Zerfall im unteren GI-Trakt zu erleichtern. Dieses Material kann, ist aber nicht darauf beschränkt, Zelluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, irgendein zusätzliches Zelluloseetherphthalat, irgendeines der Acrylsäurederivatephthalate (Eudragit), als auch jegliches enterisches Beschichtungsmaterial sein, wie Schellack, Zein oder andere. Die Konzentration dieser Materialien in der Pastille sollte von ungefähr 1,0 bis ungefähr 15,0% (W/W) sein, bevorzugt sollte die Konzentration dieser Materialien bei ungefähr 5,0 bis ungefähr 10,0% (W/W) liegen.
Die Beschichtung dieser dritten Pastille sollte ähnlich zu der Beschichtung für Pastille B sein, ausser dass mit ihr eine bedeutende pH-Empfindlichkeit verbunden sein sollte. Es wäre daher wünschenswert, Pastille C mit irgendeinem der o. g. pH-empfindlichen oder enterischen Beschichtungsmaterialien zu beschichten, entweder einzeln oder in Kombination mit einem beliebigen o. g. Beschichtungsmaterial. Dieser Beschichtungslevel dieser Pastille sollte von ungefähr 1,0 bis ungefähr 15,0% (W/W) reichen, bevorzugt sollte die Konzentration an Materialien ungefähr 5,0 bis ungefähr 12,0% (W/W) sein.
Als Ausführungsbeispiele der dritten Pastille wird auf die unten folgenden Beispiele 21-28 verwiesen.
Jede Pastille sollte ihr eigenes Auflösungsprofil in Verbindung mit der ihr zugeordneten Formulierung besitzen. Die angestrebten Auflösungskurven für die drei Einheiten sind in Fig. 1 zu sehen. Diese Figur zeigt ein Schema der drei Einheiten, als auch die angestrebte Auflösung der Materialien. Abhängig von der in dieser Erfindung gewählten Formulierung können die exakten Verhältnisse jeder der Pastillen eine Anpassung erforderlich machen. Die Menge der ersten Einheit in der Formulierung sollte bevorzugt von ungefähr 5,0 bis ungefähr 25,0% reichen. Die Menge der zweiten Einheit in der Dosierungsform sollte von ungefähr 15,0 bis 90,0% reichen. Die Dosierungsform für die dritte Einheit sollte in einem Bereich von ungefähr 5,0 bis ungefähr 30,0% liegen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung in der Form von robusten Pastillen bereitgestellt, worin Carbamazepin in hoher Dosierung vorliegt. Genauer enthalten die robusten Pastillen das Carbamazepin in einer Menge von wenigstens sechzig (60) Gewichtsprozent, bevorzugt siebzig (70) Gewichtsprozent oder mehr, und am stärksten bevorzugt achtzig (80) Gewichtsprozent oder mehr. Die Pastillen werden mit einem Binder gebildet, der ein pharmazeutisch verträglicher Träger ist und ein amphiphiles Polymer mit beiden, hydrophoben und hydrophilen Eigenschaften, umfasst. Das amphiphile Polymer ist bevorzugt auch zur Bildung von beidem, Wasser-in-Öl- und Öl-in-Wasser- Emulsionen, fähig, wobei ein derartiges Polymer gewöhnlich beides aufweist, einen hydrophoben und einen hydrophilen Anteil. Im allgemeinen kann ein derartiges Polymer aus einem Monomer mit beidem, einer hydrophoben Gruppierung und einer hydrophilen Gruppierung, oder durch Copolymerisieren eines hydrophoben Monomers mit einem hydrophilen Monomer hergestellt werden.
Bei der Herstellung der robusten Pastille wird das amphiphile Polymer, welches als Binder oder Träger bei der Bildung der robusten Pastille verwendet wird, vor der Bildung der robusten Pastille in der Formulierung vorgesehen. Die Formulierung, die den aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoff enthält, das zuvor beschriebene amphiphile Polymer und jegliche anderen in der Formulierung der robusten Pastillen einzuschließenden Inhaltsstoffe wird dann zur Herstellung fester, robuster Pastillen granuliert, die eine hohe Dosis Carbamazepin enthalten. Das in der vorliegenden Erfindung verwendete pharmazeutisch verträgliche, amphiphile Polymer kann aus einem festen amphiphilen Polymer oder einer Lösung eines amphiphilen Polymers oder einer Mischung von beiden, abhängig von den oberflächenaktiven Eigenschaften des verwendeten amphiphilen Polymers, zusammengesetzt sein. Obwohl der Anmelder nicht beabsichtigt, sich durch jegliche theoretische Überlegungen zu binden, tendiert Carbamazepin dazu, in der Natur hydrophob zu sein und es wird angenommen, dass amphiphile Polymere, die stärkere hydrophobe Tendenzen besitzen (höhere oberflächenaktive Eigenschaften), als bessere Bindemittel für die hohe Dosierung von Carbamazepin wirken. Daher bestimmt, abhängig von dem besonderen amphiphilen Polymer, das verwendet wird, und ob das Polymer höhere oberflächenaktive Eigenschaften als Feststoff oder als Lösung zeigt, ob es besser ist, eine Mischung einer Lösung des amphiphilen Polymers und des festen Polymers in der Formulierung zur Bildung der robusten Pastille zu verwenden, oder ob es besser ist, eine Lösung des amphiphilen Polymers allein in der Formulierung zur Bildung der robusten Pastille zu verwenden. Die geeignete Formulierung des amphiphilen Polymers kann dann zu robusten Pastillen granuliert werden, während weiterhin eine hohe Dosis an aktivem, unlöslichem Medikament erzielt wird.
In einigen Fällen kann es auch möglich sein, ein amphiphiles Polymer durch Mischen eines Polmers, das nicht beides, einen hydrophoben und einen hydrophilen Anteil, enthält, mit einem Lösungsmittel vorzusehen, um dadurch ein Polymer mit Oberflächenaktivität bereitzustellen.
Bei der Verwendung einer Mischung eines festen amphiphilen Polymers und einer Lösung eines amphiphilen Polymers bei der Herstellung von robusten Pastillen sieht die vorliegende Erfindung vor, dass die Lösung des amphiphilen Polymers nicht weniger als fünfzig Gewichtsprozent (50%) der Mischung der Lösung des amphiphilen Polymers und des festen amphiphilen Polymers ausmacht. Bevorzugt beträgt die Lösung des amphiphilen Polymers nicht mehr als siebzig Gewichtsprozent (70%) der Gesamtmischung der Lösung des amphiphilen Polymers und des festen amphiphilen Polymers. Am stärksten bevorzugt macht die Lösung des amphiphilen Polymers von ungefähr vierzig Gewichtsprozent (40%) bis ungefähr sechzig Gewichtsprozent (60%) der Gesamtmischung der Lösung des amphiphilen Polymers und des festen amphiphilen Polymers aus. Im allgemeinen enthält die Polymerlösung von 4 bis 20 Gewichtsprozent des Polymers.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Mischung des amphiphilen Polymers verwendet, bei der dasselbe amphiphile Polymer für beides, die Lösung und das feste amphiphile Polymer, verwendet wird. Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung zwei unterschiedliche amphiphile Polymere zur Verwendung für die Lösung und das feste amphiphile Polymer bereit.
Das in der vorliegenden Erfindung verwendete amphiphile Polymer kann irgendeines aus einer großen Vielzahl pharmazeutisch verträglicher amphiphiler Polymere sein. Als repräsentative Beispiele desselben können sämtliche Vinylpyrrolidonderivate, sämtliche Polyhydroxyle und sämtliche ethoxylierte Polymere, die oberflächenaktive Eigenschaften besitzen, allgemein genannt werden. Als Beispiel von stärker besonderen Beispielen können Polyvinylpyrrolidon (PUP), PVP-VA Copolymere (Kollidon VAG4), Polyethermaleinsäureanhydrid, Polyethylenglykol, mit Polysorbaten veresterte Zellulose, Polyacrylate, Polyvinylacetate oder Pluroniks, z. B. Block-Copolymere von Oxyethylen und Oxypropylen genannt werden.
Im allgemeinen sollen die meisten der oben beschriebenen pharmazeutisch verträglichen amphiphilen Polymere ein zahlengemitteltes Molekulargewicht von wenigstens 5.000 und bevorzugt von wenigstens 50.000 besitzen.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das amphiphile Polymer Polyvinylpyrrolidon mit einem hohen zahlengemittelten Molekulargewicht. Polyvinylpyrrolidone mit hohem Molekulargewicht sind auf dem Fachgebiet als ein Molekulargewicht von wenigstens 100.000 besitzend bekannt. Als repräsentativ für Polyvinylpyrrolidone mit einem hohen zahlengemittelten Molekulargewicht kann PVP K-90 genannt werden, welches ein zahlengemitteltes Molekulargewicht von 360.000 besitzt.
Zusätzlich zum amphiphilen Polymer und Carbamazepin können die Pastillen andere Inhaltsstoffe, die zur Bildung pharmazeutischer Pastillen verwendet werden, enthalten. Repräsentative Beispiele solcher Inhaltsstoffe können pharmazeutisch verträgliche Füllstoffe, oberflächenaktive Agentien, Bindemittel und Abbaumittel, von denen besondere Beispiele unten beschrieben sind, enthalten, sind aber nicht darauf beschränkt.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sieht vor, dass solche robusten Pastillen eine Menge an Carbamazepin enthalten, die zur Beibehaltung der Blutkonzentration des Patienten von ungefähr 4 ug/ml bis zu ungefähr 12 ug/ml über einen Zeitraum von wenigstens 12 Stunden fähig ist, wobei die Blutkonzentration an Carbamazepin um nicht mehr als 20% variiert.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt eine Zusammensetzung zur Behandlung eines Patienten bereit, die eine wirksame Menge an Carbamazepin umfasst und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wobei diese ausreichend für die Beibehaltung einer Blutkonzentration an Carbamazepin innerhalb des oben beschriebenen therapeutischen Bereichs sind.
Bei der Verwendung einer solchen Dosisform ist es bevorzugt, dass die Dosis an verabreichtem Carbamazepin über jede 24 Stundenperiode von ungefähr 800 mg bis 1.200 mg beträgt. Die Dosis wird durch den verabreichenden Arzt auf der Basis des Alters, Geschlechtes und Gewichts des Patienten zur Beibehaltung therapeutischer Blutlevel an Carbamazepin eingestellt.
Da die Absorption von Carbamazepin in den Blutstrom über einen Zeitraum von wenigstens 12 Stunden erforderlich ist, ist bevorzugt, dass das Medikament in einer Dosierungsform verabreicht wird, die verlässlich im GI-Trakt in einer ausreichend hohen Region zur Begünstigung der Absorption verbleibt. Zum Erreichen und Beibehalten des therapeutischen Bereichs macht eine Dosis von ungefähr 400 bis ungefähr 600 mg an Carbamazepin pro 12-Stunden-Zeitraum eine hohe Dosierung des Medikamentes in den Pastillen erforderlich.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung robuster Pastillen von Carbamazepin, wobei das Verfahren die Mischung einer pastillenbildenden Formulierung umfasst, welche eine Mischung eines pharmazeutisch verträglichen amphiphilen Polymers enthält und ein Carbamazepin, wobei diese dann in robuste Pastillen granuliert wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthält die pharmazeutische Zusammensetzung wenigstens sechzig Gewichtsprozent (60%), bevorzugt siebzig Gewichtsprozent (70%) oder mehr an Carbamazepin. Am stärksten bevorzugt stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die achtzig Gewichtsprozent (80%) oder mehr an Carbamazepin enthält. Als repräsentative Beispiele eines solchen Carbamazepins können die folgenden genannt werden: Carbamazepin, Ibuprofen, Gemifibrizol, Flutamid, Estradiol, Alprazolam, Triazolam, Lorazepam und Indomethazin.
Der Ausdruck "W/W", wie er hierin verwendet wird, gibt ein Verhältnis Gewicht-zu-Gewicht des angegebenen Materials zu dem Gewicht der Einheit Dosisform als Ganzes wieder.
In Übereinstimmung mit einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden robuste Pastillen bereitgestellt, in denen Carbamazepin in hoher Dosierung vorliegt. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden drei unterschiedliche Arten von Pastillen, die Carbamazepin enthalten, als das Carbamazepin hergestellt, wobei eines von diesen eine Formulierung zur sofortigen Freisetzung ist, die zweite von diesen eine Formulierung zur langsamen Freisetzung und die dritte von diesen eine pH- abhängige Formulierung.
Im allgemeinen werden die drei unterschiedlichen Arten von Pastillen in einer einzelnen Dosierungsform zur oralen Verabreichung kombiniert. Die Formulierung zur sofortigen Freisetzung besitzt eine hohe Dosierung an Carbamazepin und kann oder kann nicht als Formulierung für eine robuste Pastille gebildet werden. Unabhängig von der Bildung der Pastille, muss diese die schnelle Freisetzung des Carbamazepins ermöglichen. Die Formulierung für die langsame Freisetzung und die pH-abhängige Freisetzung werden als robuste Pastillen mit einer hohen Dosierung an Carbamazepin formuliert, am stärksten bevorzugt unter Verwendung eines Polyvinylpyrrolidons mit einem hohen zahlengemittelten Molekulargewicht mit einem zahlengemittelten Molekulargewicht von wenigstens 100.000 als das amphiphile Polymer (der Träger oder das Bindemittel) zur Bildung der robusten Pastillenform. Bei der Herstellung der robusten Pastillen wird das Polyvinylpyrrolidon (PVP) vor der Bildung der Pastillen bevorzugt in der Formulierung als eine Lösung von PVP vorgesehen. Obwohl ein Anteil von 100% des amphiphilen Polymers in Lösung bevorzugt ist, ist es möglich eine Mischung von beidem, festem Polyvinylpyrrolidon (PVP) und eine Lösung von Polyvinylpyrrolidon, einzusetzen, wobei eine Lösung von PVP nicht weniger als fünfzig Prozent (50%) der Mischung enthält, bevorzugt nicht weniger als siebzig Prozent (70%) der Mischung an festem PUP und einer Lösuno von PVP.
Die PVP-Lösung soll von ungefähr 4 Gewichtsprozent bis ungefähr 20 Gewichtsprozent des PVP enthalten.
Zusätzlich zu der hohen Dosierung an Carbamazepin ist die erste Einheit mit Inhaltsstoffen einer Art formuliert, die allgemein bei der Herstellung einer Dosierungsform für die sofortige Freisetzung eingesetzt werden. Diese Materialien können mikrokristalline Zellulose (wie Avicel), Maisstärke, prägelatinierte Stärke (wie Stärke 1500 oder National 1551), Kartoffelstärke, natriumcarboxymethylierte Stärke, natriumcarboxymethylierte Zellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Ethylzellulose, als auch jeder Zelluloseether sein, sind aber nicht darauf beschränkt.
Es kann auch das Einbringen eines Abbaumittels in diese erste Einheit erforderlich sein, um ein Auflösen des Carbamazepins zu erleichtern. Für diesen Zweck kann jedes geeignete Tablettenabbaumittel hier eingesetzt werden, wie vernetzte Natriumcarboxymethylzellulose (Ac-Di-Sol), vernetzte Carboxymethylstärke (Explotab, Primojel), vernetztes PVP (Plasdone XL) oder jedes andere, tablettenabbauende Eigenschaften besitzende Material.
In der zweiten Einheit ist, zusätzlich zu dem Carbamazepin und dem PVP, die Einheit mit Inhaltsstoffen einer Art formuliert, die allgemein bei der Herstellung einer Depotdosierungsform eingesetzt wird. Diese Inhaltsstoffe müssen in der Lage sein, auf die Veränderung des pH-Wertes im GI-Trakt anzusprechen und auf dessen Wirkung auf die Absorption von Carbamazepin. Diese Pastille sollte eine organische Säure enthalten, die bei der Herabsetzung des pH-Wertes der Mikroumgebung der Pastille nützlich ist und somit das Auflösen erleichtert. Diese Materialien sind, ohne darauf beschränkt zu sein, Zitronensäure, Milchsäure, Weinsäure oder andere geeignete organische Säuren. Diese Materialien sollten in Konzentrationen von ungefähr 1 bis ungefähr 15,0% (W/W) vorliegen, bevorzugt liegen diese Materialien in Konzentrationen von ungefähr 5,0 bis ungefähr 10,0% (W/W) vor. Das Verfahren zur Herstellung dieser Einheiten stimmt mit dem oben für die erste Einheit beschriebenen Verfahren überein.
Weiterhin sollte die zweite Einheit eine auf die Oberfläche der Einheit aufgebrachte Steuerungsbeschichtung besitzen, so dass die Freisetzung des pharmazeutischen Wirkstoffes aus der Einheit gesteuert wird und über einen 6 bis 10 stündigen Zeitraum erfolgt. Die für diesen Zweck verwendeten Materialien können, ohne darauf beschränkt zu sein, Ethylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Methylzellulose, Nitrozellulose, Carboxymethylzellulose und jegliche anderen Zelluloseether sein, als auch Copolymere von Ethacrylsäure und Methacrylsäure (Eudragit), oder es kann ein beliebeiges Acrylsäurederivat (Carbopol, etc.) verwendet werden. Weiterhin kann ein enterisches Beschichtungsmaterial auch eingesetzt werden, entweder einzeln oder in Kombination mit den obigen nicht pH-sensitiven Beschichtungen. Diese Materialien schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat und die Phthalatester sämtlicher Zelluloseester ein. Weiterhin Phthalatester der Acrylsäurederivate (Eudragit) oder Zelluloseacetatderivatphthalat. Diese Beschichtungsmaterialien können bei der Beschichtung der Oberflächen in einem Bereich von ungefähr 1,0% (W/W) bis ungefähr 25% (W/W) eingesetzt werden. Bevorzugt sollten diese Beschichtungsmaterialien in einem Bereich von ungefähr 10,0 bis ungefähr 20,0% (W/W) vorliegen. Zusätzlich zum Carabamazepin und PUP wird die dritte Einheit mit Inhaltsstoffen einer Art formuliert, die allgemein bei der Herstellung einer bei der Freisetzung der abhängigen Dosierungsform eingesetzt wird. Diese Inhaltsstoffe sollten qualitativ ähnlich zu denen der zweiten Einheit sein, so dass beides, das Herstellungsverfahren und die Mikroumgebung innerhalb der Einheit mit der der zweiten Einheit übereinstimmt. Diese Einheit sollte jedoch irgendeinen internen Bestandteil zum Zerfall bei dem pH-Wert des unteren GI-Traktes enthalten. Es ist daher notwendig, ein enterisches oder pH-senistives Material in die Einheit mit einzubringen, um die Ersosion und den Zerfall im unteren GI-Trakt zu erleichtern. Dieses Material kann, ohne darauf beschränkt zu sein, Zelluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethyl zellulosephthalat, beliebige zusätzliche Zelluloseetherphthalate, beliebige Phthalate der Acrylsäurederivate (Eudragit), als auch jegliches enterisches Beschichtungsmaterial sein, wie Schellack, Zein oder andere. Die Konzentration dieser Materialien in der Einheit sollte ungefähr 0 bis ungefähr 15,0% (W/W) sein, bevorzugt sollte die Konzentration der Materialien ungefähr 0 bis ungefähr 5% (W/W) sein.
Die Beschichtung dieser dritten Einheit sollte ähnlich zu den Beschichtungen der zweiten Einheit sein, ausser dass mit ihr eine beträchtliche pH- Empfindlichkeit verbunden sein sollte. Es ist daher wünschenswert, die dritte Einheit mit irgendeinem der oben angeführten pH-empfindlichen oder enterischen Beschichtungsmaterialien, entweder einzeln oder in Kombination mit einem beliebigen oben genannten Beschichtungsmaterial zu beschichten. Das Beschichtungslevel dieser Einheit sollte von ungefähr 1,0 bis ungefähr 25,0% (W/W) reichen, bevorzugt sollte die Konzentration der Materialien von ungefähr 10,0 bis ungefähr 20,0% (W/W) reichen.
Für Ausführungsbeispiele der Pastillenformulierung mi t robustem Kern siehe die folgenden Beispiele 29 bis 34.
Jede Pastille sollte ihr eigenes Auflösungsprofil besitzen, das mit der ihr zugeordneten Formulierung in Zusammenhang steht. Die Zielauflösungskurven für die drei Einheiten sind in Fig. 1 zu sehen. Diese Figur zeigt ein Schema der drei Einheiten, als auch die Zielauflösung der Materialien. Abhängig von der in dieser Erfindung gewählten Formulierung kann es sein, dass die exakten Verhältnisse jeder der Pastillen eingestellt werden muss. Die Menge der ersten Einheit in der Formulierung sollte bevorzugt von ungefähr 5,0 bis ungefähr 25,0% reichen. Die Menge der zweiten Einheit in der Dosierungsform sollte von ungefähr 15,0 bis ungefähr 70,0% reichen. Die Dosierungsform für die dritte Einheit sollte in einem Bereich von ungefähr 5,0 bis ungefähr 30,0% vorliegen.
Die oben beschriebene Formulierung kann z. B. zur Behandlung von Epilepsie, als auch anderen psychatrischen, neurologischen und anderen Störungen verwendet werden. In bezug auf eine derartige Behandlung sollte die innerhalb der 3-Einheiten-Formulierung verabreichte Menge an Carbamazepin über einen 24-Stunden-Zeitraum ungefähr 800 mg bis ungefähr 1200 mg betragen. Bevorzugt wird Carabamazepin innerhalb der Formulierung in einer Menge verabreicht, die ungefähr 400 mg bis ungefähr 600 mg über einen 24-Stunden- Zeitraum entspricht. Die therapeutischen Blutdosierungslevel des behandelten Patienten sollten nicht weniger als 4 ug/ml sein und sollten 12 ug/ml an Carabamazepin über wenigstens einen Zeitraum von 12 Stunden nicht überschreiten. Die Dosierung ist von dem verabreichenden Arzt auf der Basis des Alters, Geschlechts und des Gewichts des Patienten zur Beibehaltung therapeutischer Blutdosierungslevel eingestellt.
Die folgenden Beispiele 1-28 dienen der weiteren Erläuterung und nicht zur Beschränkung der vorliegenden Erfindung. Die Beispiele sind repräsentativ für Formulierungen von Carbamazepin, die keine robusten Pastillen erfordern, die aber in drei Gruppen vorgesehen sind, eine für jeden Pastillentyp, wie er oben beschrieben wurde. Pastille A: Bestandteil zur sofortigen Freisetzung Beispiel 1: Beispiel 2: Beispiel 3: Beispiel 4: Beispiel 5: Beispiel 6: Beispiel 7: Beispiel 8: Beispiel 9: Beispiel 10: Pastille B: Depotbestandteil Beispiel 11: Beispiel 12: Beispiel 13: Beispiel 14:

Beispiel 15:

Kernpastille aus Beispiel 14
Beschichtung aus Beispiel 11

Beispiel 16:

Kernpastille aus Beispiel 14
Beschichtung aus Beispiel 12

Beispiel 16:

Kernpastille aus Beispiel 14
Beschichtung aus Beispiel 13 Beispiel 17:

Beispiel 18:

Kernpastille aus Beispiel 17
Beschichtung aus Beispiel 12

Beispiel 19:

Kernpastille aus Beispiel 17
Beschichtung aus Beispiel 13

Beispiel 20:

Kernpastille aus Beispiel 17
Beschichtung aus Beispiel 14 Pastille C: Bestandteil mit verzögerter Freisetzung Beispiel 21: Beispiel 22: Beispiel 23:

Beispiel 25:

Kernpastille aus Beispiel 24
Beschichtung aus Beipiel 22

Beispiel 26:

Kernpastille aus Beispiel 24
Beschichtung aus Beispiel 23 Beispiel 27:

Beispiel 28:

Kernpastille aus Beispiel 21
Beschichtung aus Beispiel 27
Die folgenden Beispiele 29-34 geben Formulierungen für Pastillen mit robustem Kern wieder. Die Pastille sollte über ein geeignetes Verfahren hergestellt werden, welches die Dosierungsform in eine ausreichend runde Einheit bringt. Dieses Verfahren kann z. B. ein einfaches Granulieren, gefolgt von einem Sieben sein, Extrudieren und Maromerisieren, Rotogranulieren oder jegliches Agglomerationsverfahren, das in einer Pastille geeigneter Größe und Festigkeit resultiert. Zur Herstellung enterischer oder pH-abhängiger oder robuster Depotpastillen ist es erforderlich, diese Pastillen mit robustem Kern mit der geeigneten Beschichtung zu versehen.
Weiterhin ist zu verstehen, dass der Rahmen der vorliegenden Erfindung nicht durch die hierin beschriebenen, besonderen Ausführungsbeispiele beschränkt ist und dass die Erfindung auf andere Weise als besonders beschrieben, ausgeführt werden kann und immer noch innerhalb des Umfanges der beigefügten Ansprüche liegt. Beispiel 1
* gereinigtes Wasser, USP, wird während des Prozesses entfernt. Beispiel 2
* gereinigtes Wasser, USP wird während des Prozesses entfernt. Beispiel 3
* gereinigtes Wasser, USP wird während des Prozesses entfernt. Beispiel 4
* gereinigtes Wasser, wird während des Prozesses entfernt. Beispiel 5
* gereinigtes Wasser, USP wird während des Prozesses entfernt. Beispiel 6
* gereinigtes Wasser, USP, wird während des Prozesses entfernt.

Claims

1. Arzneimittelfreisetzungssystem für die orale Verabreichung von Carbamazepin, umfassend:

a) eine Carbamazepin enthaltende Depoteinheit;

b) eine Carbamazepin enthaltende sofort wirkende Freisetzungseinheit; und

c) eine Carbamazepin enthaltende, im Darm wirkende Freisetzungseinheit, wobei die Kombination der Bestandteile (a), (b), (c) eine therapeutisch wirksame Menge Carbamazepin enthalten.

2. System gemäß Anspruch 1, wobei die Bestandteile (a), (b) und (c) in einer Tablette, einer Kapsel, Pastille oder dergleichen vorliegen.

3. System gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Bestandteile in Form einer Einzeldosis vorliegen.

4. System gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das System eine therapeutisch wirksame Menge über einen 12-Stunden Zeitraum liefert.

5. System gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das die Bestandteile (a), (b) und (c) umfassende System Carbamazepin in einer Menge von ungefähr 400 mg bis ungefähr 600 mg enthält.

6. System gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das System Blutdosislevel an Carbamazepin liefert, die um nicht mehr als 60% über einen 12-Stunden Zeitraum variieren.

7. System gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Blutdosislevel nicht um mehr als 20% über einen 12-Stunden Zeitraum variieren.

8. System gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei jede der Einheiten ein oberflächenaktives Agens einschließt.

9. System gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Depoteinheit und die im Darm wirksame Freisetzungseinheit jeweils eine organische Säure zur Beibehaltung einer sauren Umgebung in den Einheiten enthalten.

10. System gemäß Anspruch 9, wobei das oberflächenaktive Agens Natriumlaurylsulfat ist.

11. System gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Depoteinheit in einer Menge im Bereich von ungefähr 5,0% bis ungefähr 25,0% (w/w), die Sofortfreisetzungseinheit in einer Menge im Bereich von ungefähr 15,0% bis ungefähr 70,0% (w/w) und die im Darm wirksame Freisetzungseinheit in einer Menge im Bereich von ungefähr 10,0 % bis ungefähr 50,0% (w/w) vorliegt.

12. System gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Depoteinheit mit einem Beschichtungsmaterial in einer Menge im Bereich von ungefähr 1,0% bis ungefähr 25% (w/w) beschichtet ist und die im Darm wirksame Freisetzungseinheit mit einem Beschichtungsmaterial in einer Menge im Bereich von ungefähr 1,0% bis ungefähr 15,0% (w/w) beschichtet ist.

13. System gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Carbamazepin in der Depoteinheit über einen Zeitraum von ungefähr 6 bis ungefähr 10 Stunden aus dieser Einheit freigesetzt wird.

14. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine robuste Pille, eine robuste Depotpille oder eine robuste, im Darm wirkende Pille, d. h. Pillen, die zur Beibehaltung ihrer physikalischen Integrität während und nach der Verarbeitung in Dosierungsformen und dem Durchlaufen gewöhnlicher Beschichtungsverfahren fähig sind und Carbamazepin enthalten, wobei die Pillen Carbamazepin in einer Menge von wenigstens 70 Gewichtsprozent enthalten und ein Bindemittel einschließen, das ein Polyvinylpyrrolidon mit einem hohen mittleren Molekulargewicht in einer Menge von 4 bis 20 Gewichtsprozent enthält.

15. Zusammensetzung gemäß Anspruch 14, wobei das Polyvinylpyrrolidon ein mittleres Molekulargewicht von wenigstens 100.000 besitzt.

16. Zusammensetzung gemäß Anspruch 14 oder 15, wobei die robuste Depotpille oder die robuste, im Darm wirksame Pille ferner ein Beschichtungsmaterial umfasst, das in einer Menge von ungefähr 1,0% (w/w) bis ungefähr 25% (w/w) vorliegt, bevorzugt in einer Menge von ungefähr 10% (w/w) bis ungefähr 20% (w/w).

17. Verwendung von Carbamazepin für die Herstellung eines Arzneistoff- Freisetzungssystems gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 oder zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 13 bis 15 für die Behandlung eines Erkrankungszustandes durch orale Verabreichung.

18. Verwendung gemäß Anspruch 16, wobei die Komponenten (a), (b) und (c) in einer kombinierten Menge zur Beibehaltung eines Blutdosislevels von Carbamazepin innerhalb eines Bereichs von ungefähr 4 ug/ml bis ungefähr 12 ug/ml für einen Zeitraum von wenigstens 12 Stunden verabreicht werden.

19. Verwendung gemäß Anspruch 17 oder 18, wobei die Bestandteile, die verabreicht werden, eine kombinierte Menge an Carbamazepin von ungefähr 400 bis ungefähr 600 mg enthalten.

20. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 17 bis 19, wobei der Blutdosislevel an Carbamazepin nicht um mehr als 60% innerhalb eines Zeitraums von 12 Stunden variiert, bevorzugt nicht mehr als 20% innerhalb eines Zeitraums von 12 Stunden.