DE60208673T2

DE60208673T2 - Umhüllte pellets auf basis eines ace-hemmers

Info

Publication number: DE60208673T2
Application number: DE60208673T
Authority: DE
Inventors: Philippe Montrωal CHENEVIER
Original assignee: Ethypharm SAS
Current assignee: Ethypharm SAS
Priority date: 2001-05-09
Filing date: 2002-05-03
Publication date: 2006-09-07
Anticipated expiration: 2022-05-04
Also published as: ES2256485T3; JP2004534024A; US20040171669A1; WO2002089775A1; MXPA03009908A; CA2446781A1; CA2446781C; DE60208673D1; HK1062642A1; EP1385489B1; EP1385489A1; PT1385489E; CN1327827C; FR2824477B1; FR2824477A1; CN1507347A; DK1385489T3; ATE315385T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft umhüllte Körnchen auf Basis des Inhibitors von Angiotensin-umsetzendem Enzym (IEC) sowie ein Verfahren zu deren Herstellung und orodispersible Tabletten, welche die umhüllten Körnchen umfassen.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung werden unter orodispersiblen Tabletten eine Tablette verstanden, welche im Mund bei Kontakt mit Speichel in weniger als 60 Sekunden, bevorzugt in weniger als 40 Sekunden zerfallen kann, unter Bildung einer leicht zu schluckenden Suspension.
Die Inhibitoren von Angiotensin-umsetzendem Enzym (IEC) werden in der Therapie verwendet zur Behandlung von essentiellem arteriellen Hochdruck sowie nach Myokardinfarkt bei stabilisierten Patienten, die Anzeichen für Funktionsstörungen der linken Kammer aufweisen.
Die am besten bekannten IEC sind die nachfolgenden: Alacepril, Benazepril, Captopril, Ceronapril, Cilazapril, Delapril, Enalapril, Enalaprilat, Fosinopril, Imidapril, Lisinopril, Moveltopril, Perindopril, Quinapril, Ramipril, Spirapril, Temocapril und Trandolapril.
WO00/51593 sieht die Möglichkeit vor, orale Zusammensetzungen herzustellen, die sich im Mund in weniger als 60 Sekunden auflösen, enthaltend einen festen Schaum, der zum Teil aus Proteinen gebildet ist, und die Enalapril als Wirkstoff verwenden.
Diese verschiedenen IEC sind verfügbar in Form von Tabletten oder Gelkapseln.
Beispielsweise ist Ramipril je nach Land in Form einer Tablette oder einer Gelkapsel verfügbar, wobei beide von Aventis unter der Marke Alface^® kommerziell erhältlich sind.
Diese Formen sind aufgrund ihrer einfachen Verwendung perfekt für eine ambulante Behandlung angepasst. Bestimmte Patienten und insbesondere ältere Leute kennen jedoch Schwierigkeiten beim Verschlucken, wie etwa dass es ihnen schwer fällt und infolgedessen unangenehm ist Tabletten oder Gelkapseln einzunehmen, auch mit einem Schluck Wasser dazu.
Es wird geschätzt, dass 50% der Bevölkerung Schwierigkeiten haben, Tabletten oder Gelkapseln zu verschlucken. Dieses Problem hat zur Folge, dass das verschriebene Medikament nicht eingenommen wird, und somit eine schwerwiegende Folge auf die Wirksamkeit der Behandlung (H. Seager, 1998, J. Pharm. Pharmacol. 50, 375-382).
Obwohl die Verabreichungsform Gelkapsel es ermöglicht, die äußere Hülle (Gelatinekuppel) zu öffnen und den Inhalt in einem Getränk oder in einer Speise zu verabreichen, erlaubt es der sehr unangenehme Geschmack dieser IEC nicht, diesen Verabreichungsmodus auf eine für die Patienten zufrieden stellende Weise ins Auge zu fassen.
Bis heute gibt es keine pharmazeutische Zusammensetzung von IEC, welche für die Patienten, welche Schwierigkeiten beim Verschlucken haben, oder für die Leute, die ihre Behandlung ohne eine gleichzeitige Einnahme von Flüssigkeit einnehmen wollen, eine bequeme Verabreichung ermöglicht.
Schnell zerfallende Tabletten aus vielen Partikeln wurden von der Anmelderin bereits in den Patenten FR 99 02516 , FR 97 09233 , FR 98 14034 , FR 92 08642 und FR 91 09245 beschrieben, aber keines dieser Patente beschreibt orodispersible Tabletten, welche einen IEC enthalten.
Es erscheint somit wünschenswert, diese Situation zu beheben und eine orodispersible Tablette zu entwickeln, die einen IEC einschließt, und deren Geschmack und Gaumenempfinden vollkommen akzeptabel sind, auf eine Weise, dass die Verabreichung dieser Tablette nicht unangenehm ist.
Und die Anmelderin hat herausgefunden, dass diese Eigenschaften erhalten wurden mit einer Tablette auf Basis von IEC in Form von umhüllten Körnchen und einem Gemisch von Hilfsstoffen, umfassend mindestens ein Zerfallmittel, ein lösliches Mittel und ein Gleitmittel und gegebenenfalls ein Blähmittel, ein Permeabilisierungsmittel, Süßstoffe und Geschmacksstoffe.
Unter anderem ermöglicht es eine derartige Tablette, pharmakokinetische Parameter zu erhalten, welche denen äquivalent sind, die mit den bereits existierenden Tabletten oder Gelkapseln erhalten werden können.
Die erfindungsgemäßen Tabletten weisen überraschenderweise einen angenehmen Geschmack auf, trotz der Auflösung der Tablette im Mund und einer Freisetzung des Wirkstoffs, welche der der existierenden Formen entspricht.
Die erfindungsgemäßen Tabletten umfassen umhüllte Körnchen auf Basis des Inhibitors von Angiotensin-umsetzendem Enzym, von Isomeren oder pharmazeutisch akzeptablen Salzen dieses Inhibitors.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind diese umhüllten Körnchen.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform der erfindungsgemäßen Körnchen ist der Inhibitor von Angiotensin-umsetzendem Enzym ausgewählt aus der Gruppe, umfassend insbesondere Benazepril, Captopril, Cilazapril, Enalapril, Sosinopril, Lisinopril, Perindopril, Quinapril, Ramipril, Trandolapril, ihre Isomere und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
Die Maskierung des Geschmacks des IEC wird erhalten durch Umhüllen von Körnchen von IEC-Mikrokristallen mit einem oder mehreren Polymeren. Die Korngrößenverteilung und die mechanischen Eigenschaften dieser Körnchen ermöglichen deren Verwendung bei der Herstellung von schnell zerfallenden Tabletten aus vielen Partikeln.
Die erfindungsgemäßen Körnchen auf Basis von Mikrokristallen von IEC, seiner Isomere und seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze sind dadurch gekennzeichnet, dass sie umhüllt sind und dass sie enthalten:

- IEC-Mikrokristalle,
- eines oder mehrere Bindemittel,
- gegebenenfalls ein Streckmittel, und ein Antistatikmittel.

Der Großteil der IEC ist verfügbar in Form von Mikrokristallen mit einer kleinen Größe. Beispielsweise ist Ramipril kommerziell verfügbar in Form von Mikrokristallen, deren durchschnittliche Größe kleiner 100 μm ist. Der Nachteil einer derartigen Korngröße liegt darin, dass das Umhüllen mittels Verfahren, welche darin bestehen, eine Umhüllungslösung oder Umhüllungssuspension in einer Fließbettvorrichtung auf diese Mikrokristalle zu zerstäuben, schwierig und langwierig ist.
Um diesen Nachteil zu beheben, werden erfindungsgemäß die IEC-Mikrokristalle derart granuliert und umhüllt, so dass Partikel erhalten werden, die eine derartige Korngrößenverteilung haben, so dass mindestens 80% der Partikel eine Größe zwischen 100 und 500 μm, und weniger als 15% der Partikel eine Größe kleiner 100 μm haben.
In den erfindungsgemäßen umhüllten Körnchen bewahrt der IEC seine physiko-chemische Integrität, die Granulierung und Umhüllung modifizieren die spezifischen Eigenschaften des Wirkstoffs nicht.
Gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen die Körnchen ein Bindemittel, welches ermöglicht, die IEC-Mikrokristalle und die anderen optionalen Bestandteile zu binden, um Körnchen zu ergeben, der Größe für den Umhüllungsschritt besser geeignet ist.
Dieses Bindemittel kann ausgewählt werden aus der Gruppe, umfassend insbesondere Cellulosepolymere, Povidone, Polyvinylalkohole und Acrylpolymere.
Aus den Cellulosepolymeren wählt man vorteilhaft Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose (HPC) und Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) aus, alleine oder im Gemisch.
Aus den Acrylpolymeren wählt man vorteilhaft das Ammoniummethacrylatcopolymer (Eudragit^® RL und RS), das Polyacrylat (Eudragit^® NE) und das Polymethacrylat (Eudragit^® E) aus, Eudragit^® ist eine eingetragene Marke. Diese Polymere werden alleine oder im Gemisch verwendet.
Das Bindemittel ist in Anteilen vorhanden, die bis zu 15 Gew.-%, bevorzugt bis zu 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der nicht umhüllten Körnchen, gehen können.
Um die Granulierung von IEC zu begünstigen, verwendet man in vorteilhafter Weise ein Streckmittel. Dieses Streckmittel ermöglicht es auch, den Anteil an umhüllten Körnchen in den Tabletten zu erhöhen und somit die Gefahr einer mit niedrigen IEC-Dosierungen verbundenen Heterogenität zu begrenzen.
Dieses Streckmittel kann ausgewählt werden aus der Gruppe, umfassend insbesondere Cellulosederivate und bevorzugt mikrokristallie Cellulose, Stärken, Lactose, Polyole und bevorzugt Mannitol.
Dieses Streckmittel ist in Anteilen vorhanden, die bis zu 85 Gew.-%, bevorzugt bis zu 50 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der nicht umhüllten Körnchen, gehen können.
Um die Fluidisierung des Materials bei der Verwendung eines Fließbetts für die Granulierung zu erleichtern, kann man auf vorteilhafte Weise ein Mittel mit antistatischen Eigenschaften verwenden.
Dieses Antistatikmittel kann ausgewählt werden aus der Gruppe, umfassend insbesondere kolloidale Kieselerde, insbesondere die unter der Marke Aerosil^® kommerziell erhältliche, und bevorzugt präzipitierte Kieselerde, insbesondere die unter dem Namen Syloid^® FP244 kommerziell erhältliche, mikronisierten oder nicht-mikronisierten Talk, und deren Gemische.
Dieses Antistatikmittel ist in Anteilen vorhanden, die bis zu 10 Gew.-%, bevorzugt bis zu 3 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der nicht umhüllten Körnchen, gehen können.
Die nach der Granulierung erhaltenen Körnchen werden umhüllt durch Zerstäuben einer Umhüllungszusammensetzung, insbesondere in Form einer Polymerlösung oder Polymersuspension, was ermöglicht, eine Maskierung des Geschmacks des IEC zu erhalten.
Die Umhüllungszusammensetzung wird in Abhängigkeit von den physikochemischen Eigenschaften des IEC ausgewählt, und besteht aus mindestens einem Umhüllungspolymer und gegebenenfalls einem Antistatikmittel, Plastifizierungsmitteln und löslichen Mitteln, insbesondere Polyolen.
Das Umhüllungspolymer wird auf vorteilhafte Weise aus der Gruppe, umfassend Cellulosepolymere, Acrylpolymere und deren Gemische, ausgewählt.
Aus den Cellulosepolymeren wählt man vorteilhaft Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose (HPC) und Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) aus, alleine oder im Gemisch.
Aus den Acrylpolymeren wählt man vorteilhaft das Ammoniummethacrylatcopolymer (Eudragit^® RL und RS), das Polyacrylat (Eudragit^® NE) und das Polymethacrylat (Eudragit^® E) aus, Eudragit^® ist eine eingetragene Marke von RÖHM.
Das Umhüllungspolymer ist in Anteilen vorhanden, die bis zu 30 Gew.-%, bevorzugt bis zu 15 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der umhüllten Körnchen, gehen können.
Das Antistatikmittel kann ausgewählt werden aus der Gruppe, umfassend insbesondere kolloidale Kieselerde, insbesondere die unter der Marke Aerosil^® kommerziell erhältliche, und bevorzugt präzipitierte Kieselerde, insbesondere die unter der Marke Syloid^® FP244 kommerziell erhältliche, mikronisierten oder nicht-mikronisierten Talk, und deren Gemische.
Dieses Mittel ist in Anteilen vorhanden, die bis zu 10 Gew.-%, bevorzugt bis zu 5 Gew.-%, bezogen auf das Umhüllungspolymer, gehen können.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung bildet das gleiche Polymer das Bindemittel des Körnchens und das Umhüllungspolymer.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform umfassen die umhüllten Körnchen der vorliegenden Erfindung:

– 10 bis 95 % IEC-Mikrokristalle,
– 0 bis 85 % eines Streckmittels,
– 0 bis 10 % eines Antistatikmittels,
– 5 bis 50 % eines Umhüllungspolymers,

Konzentrationen an Streckmittel von größer als 85% sind unter dem Gesichtspunkt einer Erleichterung der Granulierung und einer Einschleppung einer erheblichen Verdünnung des IEC, somit einer erheblichen Größe der Tablette, nicht vorteilhaft.
Bei einer Konzentration an Umhüllungspolymer von kleiner als 5% ist die Umhüllung nicht ausreichend um eine gute Maskierung des Geschmacks zu ermöglichen. Bei einer Konzentration von größer als 50% ist die Freisetzung des IEC zu sehr verlangsamt.
Konzentrationen an Antistatikmittel von mehr als 10% führen zu keiner zusätzlichen Verbesserung bei der Fluidisierung der Partikel.
Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform umfassen die umhüllten Körnchen der Erfindung:

– 10 bis 95 % IEC-Mikrokristalle,
– 0 bis 85 % Mannitol,
– 0 bis 10 % kolloidale Kieselerde, und
– 5 bis 50 % Ethylcellulose,

Die Erfindung betrifft auch das Verfahren zur Herstellung der umhüllten IEC-Körnchen.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst nacheinander die Schritte:

– Trockenmischen von IEC-Mikrokristallen mit Streckmittel und gegebenenfalls einem Antistatikmittel,
– Granulieren des im vorangehenden Schritts erhaltenen Gemisches durch Zerstäuben einer Bindemittellösung oder -suspension,
– Umhüllen der derart erhaltenen Körnchen durch Zerstäuben einer Suspension der Umhüllungszusammensetzung,
– Trocknen der derart erhaltenen umhüllten Körnchen.

Gemäß diesem Verfahren können die Schritte Mischen, Granulierung und Umhüllen in verschiedenen Vorrichtungen oder in der gleichen Vorrichtung ausgeführt werden, und bei jedem Schritt in der Gegenwart eines Gemisches von Hilfsstoffen identischer oder unterschiedlicher Natur.
In einer ersten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Granulierungsverfahrens werden die Schritte des Trockenmischens am Beginn, der Granulierung, der Umhüllung und des Trocknens in einem Fließbett durchgeführt.
In diesem Fall wird das anfängliche Gemisch aus Pulver von Wirkstoff, Streckmittel und gegebenenfalls Antistatikmittel zunächst fluidisiert, bevor es granuliert wird durch Zerstäuben auf das Pulver einer Lösung oder Suspension von Hilfsstoffen, umfassend mindestens ein Bindemittel, die erhaltenen Körnchen werden danach durch Zerstäuben der Suspension der Umhüllungszusammensetzung umhüllt, die gebildeten umhüllten Körnchen werden getrocknet, wobei die Gesamtheit dieser Schritte in einem Fließbett ausgeführt wird.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform bilden das beim Granulierungsschritt verwendete Gemisch von Hilfsstoffen und die beim Umhüllungsschritt verwendete Umhüllungssuspension ein einziges Gemisch. In diesem Fall unterscheidet sich der Granulierungsschritt vom Umhüllungsschritt dadurch, dass verschiedene Parameter variiert werden, wie etwa der Durchsatz beim Zerstäuben des Hilfsmittelgemisches und der Zerstäubungsdruck dieses Gemisches. Somit wird nur ein Teil des Gemisches von Hilfsstoffen beim Granulierungsschritt verwendet, während der andere Teil beim Umhüllungsschritt verwendet wird.
Der Durchsatz beim Zerstäuben der Suspension von Hilfsstoffen ist beim Granulierungsschritt höher als beim Umhüllungsschritt, während der Zerstäubungsdruck der Suspension von Hilfsstoffen beim Granulierungsschritt niedriger ist als beim Umhüllungsschritt.
Im Labormaßstab liegt in der Praxis in einer Fließbettvorrichtung beispielsweise des Typs GLATT GPCG3 der Durchsatz beim Zerstäuben des Gemisches von Hilfsstoffen beim Granulierungsschritt zwischen 15 und 30 Gramm/Minute, und der Zerstäubungsdruck liegt zwischen 1 und 2,5 bar.
Beim Umhüllungsschritt liegt der Durchsatz beim Zerstäuben der Umhüllungssuspension zwischen 10 und 25 Gramm/Minute, während der Zerstäubungsdruck zwischen 1,5 und 3 bar liegt.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform werden 10 bis 30% des Gemisches von Hilfsstoffen während des Granulierungsschrittes zerstäubt, während der Rest bis auf 100% während des Umhüllungsschrittes zerstäubt wird.
Gemäß diesem vorteilhaften Verfahren zerstäubt man, nachdem der Wirkstoff, das Streckmittel und vorteilhaft das Antistatikmittel trocken gemischt worden sind, in dem Fließbett eine Suspension von Hilfsstoffen, umfassend das oder die Umhüllungspolymere, das Antistatikmittel, wobei man den Durchsatz beim Zerstäuben und den Zerstäubungsdruck der Suspension auf eine Weise variiert, um zunächst eine Granulierung und danach eine Umhüllung der gebildeten Körnchen zu erhalten.
Die derart hergestellten umhüllten Körnchen auf Basis von IEC sind insbesondere dazu vorgesehen, in die Bildung von sich schnell auflösenden Tabletten einzugehen, welche ebenfalls ein Gegenstand der Erfindung sind.
Die Tabletten der Erfindung sind dazu vorgesehen, sich im Mund bei Kontakt mit Speichel in weniger als 60 Sekunden, bevorzugt in weniger als 40 Sekunden aufzulösen, unter Bildung einer leicht zu schluckenden Suspension, und sie sind basiert auf umhüllten IEC-Körnchen und einem Gemisch von Hilfsstoffen, umfassend mindestens ein Zerfallmittel, ein lösliches Streckmittel, ein Gleitmittel und gegebenenfalls ein Blähmittel, ein Permeabilisierungsmittel, Süßstoffe und Geschmacksstoffe.
Die Auflösungsdauer entspricht der Zeitspanne, welche den Moment des in Kontakt Bringens der Tablette im Mund mit dem Speichel und den Moment des Verschluckens der Suspension, welche aus der Auflösung der Tablette beim Kontakt mit Speichel ohne zu Kauen resultiert, trennt.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform basieren die erfindungsgemäßen Tabletten auf umhüllten IEC-Körnchen, wobei die Körnchen spezifische Verdichtungseigenschaften aufweisen, und einem Gemisch von Hilfsstoffen, wobei der Anteil des Gemisches von Hilfsstoffen bezogen auf die umhüllten Körnchen 0,4 bis 10, bevorzugt 1 bis 10 und stärker bevorzugt 1 bis 4 Gewichtsteile beträgt, und das Gemisch von Hilfsstoffen umfasst:

– ein Zerfallmittel,
– ein lösliches Streckmittel mit Bindemitteleigenschaften,
– ein Gleitmittel,
– ein Permeabilisierungsmittel, und
– gegebenenfalls Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Farbstoffe.

Das Zerfallmittel ist ausgewählt aus der Gruppe, umfassend insbesondere vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, welche in diesem Gebiet bezeichnet wird durch den Begriff Croscarmellose, Crospovidon, und deren Gemische.
Das lösliche Streckmittel mit Bindemitteleigenschaften ist gebildet aus einem Polyol mit mindestens 13 Kohlenstoffen, das entweder in Form des direkt verpressbaren Produkts mit einem mittleren Partikeldurchmesser von 100 bis 500 μm oder in Form eines Pulvers mit einem mittleren Partikeldurchmesser kleiner 100 μm vorliegt, wobei dieses Polyol bevorzugt ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Mannitol, Xylitol, Sorbitol und Maltitol, wobei verstanden wird, dass Sorbitol nicht alleine verwendet werden kann, und dass, wenn nur ein lösliches Streckmittel mit Bindemitteleigenschaften vorhanden ist, dieses in Form des direkt verpressbaren Produkts verwendet wird, während wenn mindestens zwei lösliche Streckmittel mit Bindemitteleigenschaften vorhanden sind, das eine in der direkt verpressbaren Form und das andere in Pulverform vorhanden ist, wobei das Polyol das gleiche sein kann, und die Verhältnisse von direkt verpressbarem Polyol zu pulverförmigem Polyol 99/1 bis 20/80, bevorzugt 80/20 bis 20/80 betragen.
Die jeweiligen Anteile von Zerfallmittel bzw. von löslichem Mittel um das Hilfsmittel zu bilden sind, bezogen auf die Masse der Tablette, 1 bis 15 Gew.-% und bevorzugt 2 bis 7 Gew.-% für das erste und 30 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 40 bis 70 Gew.-% für das zweite.
Das Gleitmittel ist ausgewählt aus der Gruppe, umfassend insbesondere Magnesiumstearat, Stearinsäure, Natriumstearylfumarat, mikronisiertes Polyoxyethylenglycol (mikronisiertes Macrogol 6000), Leucin, Natriumbenzoat und deren Gemische.
Die Menge an Gleitmittel beträgt 0,2 bis 20 Promille (Gewicht des Gleitmittels/Gesamtgewicht der Tablette), bevorzugt 5 bis 10 Promille.
Das Gleitmittel kann im Hilfsstoff verteilt sein, oder gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform kann das gesamte Gleitmittel auf der Oberfläche der Tablette verteilt sein.
Als Permeabilisierungsmittel verwendet man eine Verbindung, welche ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend insbesondere die Kieselerden, welche eine hohe Affinität für wässrige Lösungsmittel aufweisen, wie etwa präzipitierte Kieselerde, besser bekannt unter der Markenbezeichnung Syloid^®, Maltodextrine, β-Cyclodextrine, und deren Gemische.
Das Permeabilisierungsmittel ermöglicht die Bildung eines hydrophilen Netzes, welches das Eindringen des Speichels erleichtert und somit zu einer besseren Auflösung der Tablette beiträgt.
Der Anteil an Permeabilisierungsmittel, bezogen auf die Masse der Tablette, beträgt 0,5 Gew.-% bis 5 Gew.-%.
Der Süßstoff kann ausgewählt werden aus der Gruppe, umfassend insbesondere Aspartam, Kaliumacesulfam, Natriumsaccharinat, Neohesperidindihydrochalcon, Sucralose, Monoammoniumglycyrrhizinat, und deren Gemische.
Die Geschmacksstoffe und Farbstoffe sind diejenigen, welche in der Pharmazie üblicherweise für die Herstellung von Tabletten verwendet werden.
Die Erfindung wird besser verstanden werden mit Hilfe der nachfolgenden Ergänzung der Beschreibung, welche sich auf die vorteilhaften Ausführungsbeispiele der erfindungsgemäßen, schnell zerfallenden IEC-Tabletten bezieht. Es versteht sich von selbst, dass diese Beispiele jedoch lediglich als Erläuterung und Erläuterung von vorteilhaften Ausführungsformen der Erfindung angegeben sind und keinesfalls eine Einschränkung darstellen.
Beispiel 1: Herstellung von umhüllten Körnchen auf Basis von Ramipril
Die Körnchen werden vorteilhaft unter Verwendung eines Fließbettgranulators hergestellt, gemäß dem nachstehenden Verfahren.
Man stellt zunächst eine Polymerlösung her, indem man 109 g Ethylcellulose in 2050 g Isopropylalkohol solubilisiert.
Danach fluidisiert man ein homogenes Pulvergemisch, bestehend aus 500 Gramm Ramipril, 500 Gramm Mannitol und 53 Gramm Kieselerde, in einem Fließbett.
Die Korngröße der verschiedenen Pulver liegt unter 100 μm.
Man führt die Granulierung durch, indem man auf das Fließbett des homogenen Pulvergemisches eine erste Fraktion von etwa 15 bis 25% der gesamten Polymerlösung zerstäubt, während etwa 20 Minuten bei einem Zerstäubungsdurchsatz von etwa 20 bis 25 Gramm/Minute und einem Zerstäubungsdruck der Lösung von 2 bar.
Man erhält somit ein Fließbett von Körnchen, deren Körngrößen vorwiegend zwischen 100 und 500 μm liegen.
Danach fährt man fort mit der Umhüllung der Körnchen, indem man auf das Fließbett von Körnchen die Restfraktion der Polymerlösung zerstäubt, wobei die Zeitdauer des Zerstäubens etwa 2 Stunden, der Zerstäubungsdurchsatz etwa 15 bis 20 Gramm/Minute und der Zerstäubungsdruck der Lösung 2,5 bar betragen.
Man erhält somit ein homogenes Gemisch von umhüllten Körnchen.
Das homogene Gemisch von umhüllten Körnchen hat eine statistisch konstante Zusammensetzung.
Es ist somit möglich, den Wirkstoffgehalt einer gegebenen Masse dieses homogenen Gemisches von umhüllten Körnchen zu bestimmen, und umgekehrt ist es möglich, für eine gewünschte Menge an Wirkstoff die entsprechende Menge des homogenen Gemisches von umhüllten Körnchen zu bestimmen.
Um beispielsweise 10 mg Ramipril zu haben, muss man 24,62 mg des homogenen Gemisches von umhüllten Körnchen nehmen. Die Zusammensetzung dieser 24,62 mg ist in der nachstehenden Tabelle I angegeben: Tabelle I
Beispiel 2: Herstellung von schnell zerfallenden Tabletten aus vielen Partikeln, enthaltend 10 mg Ramipril
Man stellt Tabletten her, die 10 mg Ramipril enthalten, wobei die Zusammensetzung aus der nachstehenden Tabelle II hervorgeht.
Die Mengen von jedem der in der nachstehenden Tabelle II angegebenen Hilfsstoffe, in den jeweiligen Anteilen, die den aus der nachstehenden Tabelle resultierenden Anteilen entsprechen, werden in loser Schüttung auf einem Sieb mit einer Maschenweite von etwa 800 μm gesiebt.
Danach mischt man in einem Trockenmischer auf homogene Weise eine Menge von umhüllten Körnchen, entsprechend dem Anteil von Körnchen, der aus Tabelle II resultiert, mit dem gesiebten Gemisch von Hilfsstoffen.
Tabelle II
Das erhaltene Gemisch wird danach verteilt und auf einer Rotationspresse, die mit Formen und Stempeln mit einem Durchmesser von 8 mm ausgestattet ist, geformt.
Die Festigkeit der erhaltenen Tabletten beträgt etwa 30 N.
Die Zerfalldauer der derart erhaltenen Tabletten im Mund beträgt weniger als 20 Sekunden.
Der Abrieb stellt eine wichtige Eigenschaft der erfindungsgemäßen Tabletten dar. Dieser wird gemäß dem in der französischen Pharmakopoe (X. Ausgabe, "V.5.1 – Brüchigkeit von Tabletten", Januar 1993) beschriebenen Verfahren mit Hilfe einer Flügelvorrichtung gemessen, und er wurde mit kleiner 1 % bestimmt.
Der unangenehme Geschmack von Ramipril wird während der Verweildauer der Tablette im Mund, d.h. zwischen dem Zeitpunkt ihrer Verabreichung und dem Zeitpunkt des Verschluckens nicht wahrgenommen.
Die Kinetik der Auflösung wird bestimmt gemäß der Europäischen Pharmakopoe, 3. Ausgabe, in einer Vorrichtung vom Typ II, welche mit rotierenden Flügeln ausgestattet ist.
Hierzu bringt man in diese Vorrichtung 1 Tablette in ein Auflösungsvolumen von 500 ml 0,1 N HCl Medium ein, und man bewegt mit einer Geschwindigkeit von 75 Umdrehungen pro Minute. In regelmäßigen Zeitabständen misst man die Konzentration an aufgelöstem Ramipril in dem Medium.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in 1 in Form einer Kurve C₁ angegeben, welche die Auflösung des Wirkstoffs in Abhängigkeit von der Zeit erläutert.
Wie diese Kurve C₁ aufzeigt, ermöglichen es die schnell zerfallenden Ramipril-Tabletten aus vielen Partikeln, eine nicht verzögerte Freisetzung von Ramipril zu erhalten.
Beispiel 3: Herstellung von schnell zerfallenden Tabletten aus vielen Partikeln, enthaltend 7,5 mg Ramipril
Man stellt Tabletten her, die 7,5 mg Ramipril enthalten, wobei die Zusammensetzung aus der nachstehenden Tabelle III hervorgeht.
Tabelle III
Für die Herstellung dieser Tabletten verfährt man wie in Beispiel 2, unter Verwendung der Hilfsstoffe und des Wirkstoffs in den relativen Anteilen, welche aus der vorstehenden Tabelle III hervorgehen.
Das Gewicht der Tabletten beträgt 162 mg.
Die Festigkeit der erhaltenen Tabletten beträgt etwa 30 N.
Die Zerfalldauer der derart erhaltenen Tabletten im Mund beträgt weniger als 20 Sekunden.
Der Abrieb, gemessen wie in Beispiel 2, wurde mit kleiner 1 % bestimmt.
Der unangenehme Geschmack von Ramipril wird während der Verweildauer der Tablette im Mund, d.h. zwischen dem Zeitpunkt ihrer Verabreichung und dem Zeitpunkt des Verschluckens nicht wahrgenommen.
Beispiel 4: Herstellung von umhüllten Körnchen von Ramipril
Die Körnchen werden gemäß dem nachfolgenden Verfahren hergestellt.
Man stellt zunächst eine Polymerlösung her, indem man Eudragit^® E100 in Isopropylalkohol solubilisiert.
Danach fluidisiert man ein homogenes Pulvergemisch, bestehend aus 500 g Ramipril, 750 g Mannitol und 53 g präzipitierter Kieselerde, in einem Fließbett.
Die Korngröße der verschiedenen Pulver liegt unter 100 μm.
Vorteilhafterweise wird die Granulierung des Pulvergemisches in einem Fließbettgranulator durchgeführt.
Man führt die Granulierung durch, indem man auf das Fließbett des homogenen Pulvergemisches eine erste Fraktion von etwa 15 bis 25% der Polymerlösung zerstäubt, während etwa 30 Minuten bei einem Zerstäubungsdurchsatz von etwa 20 bis 25 Gramm/Minute und einem Zerstäubungsdruck der Lösung von 1,5 bar.
Man erhält somit ein Fließbett von Körnchen, deren Körngröße vorwiegend zwischen 100 und 500 μm liegt. Danach fährt man fort mit der Umhüllung der Körnchen, indem man auf das Fließbett von Körnchen die Restfraktion der Polymerlösung zerstäubt, wobei die Zeitdauer des Zerstäubens etwa 2 Stunden, der Zerstäubungsdurchsatz etwa 15 bis 20 Gramm/Minute und der Zerstäubungsdruck der Lösung 2 bar betragen.
Man erhält somit ein Gemisch von umhüllten Körnchen.
Das homogene Gemisch von umhüllten Körnchen hat eine statistisch konstante Zusammensetzung.
Es ist somit möglich, den Wirkstoffgehalt einer gegebenen Masse dieses homogenen Gemisches von umhüllten Körnchen zu bestimmen, und umgekehrt ist es möglich, für eine gewünschte Menge an Wirkstoff die entsprechende Menge des homogenen Gemisches von umhüllten Körnchen zu bestimmen.
Um beispielsweise 10 mg Ramipril zu haben, muss man 31,5 mg des homogenen Gemisches von umhüllten Körnchen nehmen. Die Zusammensetzung dieser 31,5 mg ist in der nachstehenden Tabelle IV angegeben: Tabelle IV
Beispiel 5: Herstellung von schnell zerfallenden Tabletten aus vielen Partikeln, enthaltend 10 mg Ramipril
Man stellt Tabletten her, die 10 mg Ramipril enthalten, wobei die Zusammensetzung aus der nachstehenden Tabelle V hervorgeht.
Tabelle V
Für die Herstellung dieser Tabletten verfährt man wie in Beispiel 2, unter Verwendung der Hilfsstoffe und des Wirkstoffs in den relativen Anteilen, welche aus der vorstehenden Tabelle V hervorgehen.
Das Gewicht der Tabletten beträgt 300 mg.
Die Festigkeit der erhaltenen Tabletten beträgt etwa 35 N.
Die Zerfalldauer der derart erhaltenen Tabletten im Mund beträgt weniger als 25 Sekunden.
Der Abrieb, gemessen wie in Beispiel 2, wurde mit kleiner 1 % bestimmt.
Der unangenehme Geschmack von Ramipril wird während der Verweildauer der Tablette im Mund, d.h. zwischen dem Zeitpunkt ihrer Verabreichung und dem Verschlucken nicht wahrgenommen.
Die Kinetik der Auflösung wird bestimmt gemäß der Europäischen Pharmakopoe, 3. Ausgabe, in einer Vorrichtung vom Typ II, welche mit rotierenden Flügeln ausgestattet ist.
Hierzu bringt man in diese Vorrichtung 1 Tablette in ein Auflösungsvolumen von 500 ml 0,1 N HCl Medium ein, und man bewegt mit einer Geschwindigkeit von 75 Umdrehungen pro Minute. In regelmäßigen Zeitabständen misst man die Konzentration an aufgelöstem Ramipril in dem Medium.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in 2 in Form einer Kurve C₂ angegeben, welche die Auflösung des Wirkstoffs in Abhängigkeit von der Zeit erläutert.
Wie diese Kurve C₂ aufzeigt, ermöglichen es die schnell zerfallenden Ramipril-Tabletten aus vielen Partikeln, eine nicht verzögerte Freisetzung von Ramipril zu erhalten.
Beispiel 6: Herstellung von schnell zerfallenden Tabletten aus vielen Partikeln, enthaltend 5 mg Ramipril
Die in Beispiel 4 beschriebenen Ramipril-Körnchen werden zu schnell zerfallenden Tabletten aus vielen Partikeln, enthaltend 5 mg Ramipril, formuliert, deren Zusammensetzung in der nachstehenden Tabelle VI angegeben ist: Tabelle VI
Man stellt die Tabletten gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 her, unter Verwendung der verschiedenen Hilfsstoffe und des Wirkstoffs in den in Tabelle VI angegebenen Anteilen.
Das Gewicht der Tabletten beträgt 150 mg.
Die Festigkeit der erhaltenen Tabletten beträgt etwa 35 N.
Die Zerfalldauer der derart erhaltenen Tabletten im Mund beträgt weniger als 20 Sekunden.
Der Abrieb, gemessen wie in Beispiel 2, wurde mit kleiner 1 % bestimmt.
Der Geschmack von Ramipril wird während der Verweildauer der Tablette im Mund, d.h. zwischen dem Zeitpunkt ihrer Verabreichung und dem Zeitpunkt des Verschluckens nicht wahrgenommen.
Beispiel 7: Herstellung von umhüllten Körnchen von Captopril
Die Körnchen werden gemäß dem nachfolgenden Verfahren hergestellt.
Man stellt zunächst eine Polymerlösung her, indem man Eudragit^® E100 in Isopropylalkohol solubilisiert.
Danach fluidisiert man ein homogenes Pulvergemisch, bestehend aus 750 g Captopril, 250 g Mannitol und 53 g präzipitierter Kieselerde, in einem Fließbett.
Man führt die Granulierung durch, indem man auf das Fließbett des homogenen Pulvergemisches eine erste Fraktion von etwa 15 bis 25% der Polymerlösung zerstäubt, während etwa 30 Minuten bei einem Zerstäubungsdurchsatz von etwa 20 bis 25 Gramm/Minute und einem Zerstäubungsdruck der Lösung von 1,5 bar.
Man erhält somit ein Fließbett von Körnchen, deren Körngröße vorwiegend zwischen 100 und 500 μm liegt.
Danach fährt man fort mit der Umhüllung der Körnchen, indem man auf das Fließbett von Körnchen die Restfraktion der Polymerlösung zerstäubt, wobei die Zeitdauer des Zerstäubens etwa 2 Stunden, der Zerstäubungsdurchsatz etwa 15 bis 20 Gramm/Minute und der Zerstäubungsdruck der Lösung 2 bar betragen.
Man erhält somit ein Gemisch von umhüllten Körnchen.
Das homogene Gemisch von umhüllten Körnchen hat eine statistisch konstante Zusammensetzung.
Es ist somit möglich, den Wirkstoffgehalt einer gegebenen Masse dieses homogenen Gemisches von umhüllten Körnchen zu bestimmen, und umgekehrt ist es möglich, für eine gewünschte Menge an Wirkstoff die entsprechende Menge des homogenen Gemisches von umhüllten Körnchen zu bestimmen.
Um beispielsweise 50 mg Captopril zu haben, muss man 76,9 mg des homogenen Gemisches von umhüllten Körnchen nehmen. Die Zusammensetzung dieser 76,9 mg ist in der nachstehenden Tabelle VII angegeben:
Tabelle VII
Beispiel 8: Herstellung von schnell zerfallenden Tabletten aus vielen Partikeln, enthaltend 50 mg Captopril
Man stellt Tabletten her, die 50 mg Captopril enthalten, wobei die Zusammensetzung aus der nachstehenden Tabelle VIII hervorgeht.
Tabelle VIII
Für die Herstellung dieser Tabletten verfährt man wie in Beispiel 2, unter Verwendung der Hilfsstoffe und des Wirkstoffs in den relativen Anteilen, welche aus der vorstehenden Tabelle VIII hervorgehen.
Das Gewicht der Tabletten beträgt 224 mg.
Die Festigkeit der erhaltenen Tabletten beträgt etwa 40 N.
Die Zerfalldauer der derart erhaltenen Tabletten im Mund beträgt weniger als 30 Sekunden.
Der Abrieb, gemessen wie in Beispiel 2, wurde mit kleiner 1 % bestimmt.
Der unangenehme Geschmack von Captopril wird während der Verweildauer der Tablette im Mund, d.h. zwischen dem Zeitpunkt ihrer Verabreichung und dem Verschlucken nicht wahrgenommen.
Beispiel 9: Herstellung von umhüllten Körnchen von Enalapril
Die Körnchen werden gemäß dem nachfolgenden Verfahren hergestellt.
Man stellt zunächst eine Polymerlösung her, indem man Ethylcellulose in Isopropylalkohol solubilisiert.
Danach fluidisiert man ein homogenes Pulvergemisch, bestehend aus 500 g Enalapril, 500 g Mannitol und 50 g präzipitierter Kieselerde, in einem Fließbett.
Man führt die Granulierung durch, indem man auf das Fließbett des homogenen Pulvergemisches eine erste Fraktion von etwa 15 bis 25% der Polymerlösung zerstäubt, während etwa 30 Minuten bei einem Zerstäubungsdurchsatz von etwa 20 bis 25 Gramm/Minute und einem Zerstäubungsdruck der Lösung von 2 bar.
Man erhält somit ein Fließbett von Körnchen, deren Körngröße vorwiegend zwischen 100 und 500 μm liegt.
Danach fährt man fort mit der Umhüllung der Körnchen, indem man auf das Fließbett von Körnchen die Restfraktion der Polymerlösung zerstäubt, wobei die Zeitdauer des Zerstäubens etwa 2 Stunden, der Zerstäubungsdurchsatz etwa 15 bis 20 Gramm/Minute und der Zerstäubungsdruck der Lösung 2,5 bar betragen.
Man erhält somit ein Gemisch von umhüllten Körnchen.
Das homogene Gemisch von umhüllten Körnchen hat eine statistisch konstante Zusammensetzung.
Es ist somit möglich, den Wirkstoffgehalt einer gegebenen Masse dieses homogenen Gemisches von umhüllten Körnchen zu bestimmen, und umgekehrt ist es möglich, für eine gewünschte Menge an Wirkstoff die entsprechende Menge des homogenen Gemisches von umhüllten Körnchen zu bestimmen.
Um beispielsweise 10 mg Enalapril zu haben, muss man 23 mg des homogenen Gemisches von umhüllten Körnchen nehmen. Die Zusammensetzung dieser 23 mg ist in der nachstehenden Tabelle IX angegeben: Tabelle IX
Beispiel 10: Herstellung von schnell zerfallenden Tabletten aus vielen Partikeln, enthaltend 10 mg Enalapril
Man stellt Tabletten her, die 10 mg Enalapril enthalten, wobei die Zusammensetzung aus der nachstehenden Tabelle X hervorgeht.
Tabelle X
Für die Herstellung dieser Tabletten verfährt man wie in Beispiel 2, unter Verwendung der Hilfsstoffe und des Wirkstoffs in den relativen Anteilen, welche aus der vorstehenden Tabelle X hervorgehen.
Das Gewicht der Tabletten beträgt 161 mg.
Die Festigkeit der erhaltenen Tabletten beträgt etwa 30 N.
Die Zerfalldauer der derart erhaltenen Tabletten im Mund beträgt weniger als 25 Sekunden.
Der Abrieb, gemessen wie in Beispiel 2, wurde mit kleiner 1 % bestimmt.
Der unangenehme Geschmack von Enalapril wird während der Verweildauer der Tablette im Mund, d.h. zwischen dem Zeitpunkt ihrer Verabreichung und dem Verschlucken nicht wahrgenommen.
Beispiel 11: Herstellung von umhüllten Körnchen von Lisinopril
Die Körnchen werden gemäß dem nachfolgenden Verfahren hergestellt.
Man stellt zunächst eine Polymerlösung her, indem man Eudragit^® E100 in Isopropylalkohol solubilisiert.
Danach fluidisiert man ein homogenes Pulvergemisch, bestehend aus 500 g Lisinopril, 500 g Mannitol und 50 g präzipitierter Kieselerde, in einem Fließbett.
Man führt die Granulierung durch, indem man auf das Fließbett des homogenen Pulvergemisches eine erste Fraktion von etwa 15 bis 25% der Polymerlösung zerstäubt, während etwa 30 Minuten bei einem Zerstäubungsdurchsatz von etwa 20 bis 25 Gramm/Minute und einem Zerstäubungsdruck der Lösung von 1,5 bar.
Man erhält somit ein Fließbett von Körnchen, deren Körngröße vorwiegend zwischen 100 und 500 μm liegt.
Danach fährt man fort mit der Umhüllung der Körnchen, indem man auf das Fließbett von Körnchen die Restfraktion der Polymerlösung zerstäubt, wobei die Zeitdauer des Zerstäubens etwa 2 Stunden, der Zerstäubungsdurchsatz etwa 15 bis 20 Gramm/Minute und der Zerstäubungsdruck der Lösung 2 bar betragen.
Man erhält somit ein Gemisch von umhüllten Körnchen.
Das homogene Gemisch von umhüllten Körnchen hat eine statistisch konstante Zusammensetzung.
Es ist somit möglich, den Wirkstoffgehalt einer gegebenen Masse dieses homogenen Gemisches von umhüllten Körnchen zu bestimmen, und umgekehrt ist es möglich, für eine gewünschte Menge an Wirkstoff die entsprechende Menge des homogenen Gemisches von umhüllten Körnchen zu bestimmen.
Um beispielsweise 20 mg Lisinopril zu haben, muss man 49 mg des homogenen Gemisches von umhüllten Körnchen nehmen. Die Zusammensetzung dieser 47,2 mg ist in der nachstehenden Tabelle XI angegeben:
Tabelle XI
Beispiel 12: Herstellung von schnell zerfallenden Tabletten aus vielen Partikeln, enthaltend 20 mg Lisinopril
Man stellt Tabletten her, die 20 mg Lisinopril enthalten, wobei die Zusammensetzung aus der nachstehenden Tabelle XII hervorgeht.
Tabelle XII
Für die Herstellung dieser Tabletten verfährt man wie in Beispiel 2, unter Verwendung der Hilfsstoffe und des Wirkstoffs in den relativen Anteilen, welche aus der vorstehenden Tabelle XII hervorgehen.
Das Gewicht der Tabletten beträgt 188 mg.
Die Festigkeit der erhaltenen Tabletten beträgt etwa 35 N.
Die Zerfalldauer der derart erhaltenen Tabletten im Mund beträgt weniger als 25 Sekunden.
Der Abrieb, gemessen wie in Beispiel 2, wurde mit kleiner 1 % bestimmt.
Der unangenehme Geschmack von Lisinopril wird während der Verweildauer der Tablette im Mund, d.h. zwischen dem Zeitpunkt ihrer Verabreichung und dem Verschlucken nicht wahrgenommen.
Beispiel 13: Herstellung von umhüllten Körnchen von Trandolapril
Die Körnchen werden gemäß dem nachfolgenden Verfahren hergestellt.
Man stellt zunächst eine Polymerlösung her, indem man Eudragit^® E100 in Isopropylalkohol solubilisiert.
Danach fluidisiert man ein homogenes Pulvergemisch, bestehend aus 250 g Trandolapril, 750 g Mannitol und 50 g präzipitierter Kieselerde, in einem Fließbett.
Man führt die Granulierung durch, indem man auf das Fließbett des homogenen Pulvergemisches eine erste Fraktion von etwa 15 bis 25% der Polymerlösung zerstäubt, während etwa 30 Minuten bei einem Zerstäubungsdurchsatz von etwa 20 bis 25 Gramm/Minute und einem Zerstäubungsdruck der Lösung von 1,5 bar.
Man erhält somit ein Fließbett von Körnchen, deren Körngröße vorwiegend zwischen 100 und 500 μm liegt.
Danach fährt man fort mit der Umhüllung der Körnchen, indem man auf das Fließbett von Körnchen die Restfraktion der Polymerlösung zerstäubt, wobei die Zeitdauer des Zerstäubens etwa 2 Stunden, der Zerstäubungsdurchsatz etwa 15 bis 20 Gramm/Minute und der Zerstäubungsdruck der Lösung 2 bar betragen.
Man erhält somit ein Gemisch von umhüllten Körnchen.
Das homogene Gemisch von umhüllten Körnchen hat eine statistisch konstante Zusammensetzung.
Es ist somit möglich, den Wirkstoffgehalt einer gegebenen Masse dieses homogenen Gemisches von umhüllten Körnchen zu bestimmen, und umgekehrt ist es möglich, für eine gewünschte Menge an Wirkstoff die entsprechende Menge des homogenen Gemisches von umhüllten Körnchen zu bestimmen.
Um beispielsweise 4 mg Trandolapril zu haben, muss man 18,4 mg des homogenen Gemisches von umhüllten Körnchen nehmen. Die Zusammensetzung dieser 18,4 mg ist in der nachstehenden Tabelle XIII angegeben:
Tabelle XIII
Beispiel 14: Herstellung von schnell zerfallenden Tabletten aus vielen Partikeln, enthaltend 4 mg Trandolapril
Man stellt Tabletten her, die 4 mg Trandolapril enthalten, wobei die Zusammensetzung aus der nachstehenden Tabelle XIV hervorgeht.
Tabelle XIV
Für die Herstellung dieser Tabletten verfährt man wie in Beispiel 2, unter Verwendung der Hilfsstoffe und des Wirkstoffs in den relativen Anteilen, welche aus der vorstehenden Tabelle XIV hervorgehen.
Das Gewicht der Tabletten beträgt 160 mg.
Die Festigkeit der erhaltenen Tabletten beträgt etwa 35 N.
Die Zerfalldauer der derart erhaltenen Tabletten im Mund beträgt weniger als 15 Sekunden.
Der Abrieb, gemessen wie in Beispiel 2, wurde mit kleiner 1 % bestimmt.
Der unangenehme Geschmack von Trandolapril wird während der Verweildauer der Tablette im Mund, d.h. zwischen dem Zeitpunkt ihrer Verabreichung und dem Verschlucken nicht wahrgenommen:

Claims

Körnchen auf Basis des Inhibitors von Angiotensin-umsetzendem Enzym (IEC), seiner Isomere oder seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass sie umhüllt sind und dass sie enthalten: – IEC-Mikrokristalle, – eines oder mehrere Bindemittel, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend insbesondere Cellulosepolymere, insbesondere Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, und Hydroxypropylmethylcellulose, Acrylpolymere, Povidone, Polyvinylalkohole und deren Gemische, – gegebenenfalls ein Streckmittel, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend insbesondere Cellulosederivate, Stärken, Lactose, Polyole, insbesondere Mannitol, und ein Antistatikmittel, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend insbesondere kolloidale Kieselerde, präzipitierte Kieselerde und mikronisierten oder nicht-mikronisierten Talk.
Körnchen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der IEC ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend insbesondere Benazepril, Captopril, Cilazapril, Enalapril, Sosinopril, Lisinopril, Perindopril, Quinapril, Ramipril, Trandolapril, ihren Isomeren und ihren pharmazeutisch akzeptablen Salzen.
Körnchen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der IEC ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend insbesondere Ramipril, Captopril, Enalapril, Lisinopril, Trandolapril, ihren Isomeren oder ihren pharmazeutisch akzeptablen Salzen.
Körnchen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine derartige Korngrößenverteilung haben, so dass mindestens 80% der Körnchen eine Größe zwischen 100 und 500 μm, und weniger als 15% der Körnchen eine Größe kleiner 100 μm haben.
Körnchen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass: – die Menge an Bindemittel höchstens 15 Gew.-%, bevorzugt höchstens 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der nicht umhüllten Körnchen, beträgt, – die Menge an Streckmittel höchstens 85 Gew.-%, bevorzugt höchstens 50 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der nicht umhüllten Körnchen, beträgt, – die Menge an Antistatikmittel höchstens 10 Gew.-%, bevorzugt höchstens 3 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der nicht umhüllten Körnchen, beträgt.
Körnchen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie umhüllt sind mit einer Umhüllungszusammensetzung, umfassend ein Umhüllungspolymer, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Cellulosepolymere, insbesondere Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, und Hydroxypropylmethylcellulose, Acrylpolymere und deren Gemische, und gegebenenfalls ein Antistatikmittel, Plastifizierungsmittel und lösliche Mittel, insbesondere Polyole.
Körnchen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass dass das gleiche Polymer das Bindemittel des nicht umhüllten Körnchens und das Umhüllungspolymer bildet.
Körnchen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie umfassen: – 10 bis 95 % IEC-Mikrokristalle, – 0 bis 85 % eines Streckmittels, bevorzugt Mannitol, – 0 bis 10 % eines Antistatikmittels, bevorzugt kolloidale Kieselerde, – 5 bis 10 % Umhüllungspolymer oder Bindemittel, bevorzugt Ethylcellulose, wobei die Prozentangaben als Gewicht, bezogen auf das Gewicht der umhüllten Körnchen ausgedrückt sind.
Verfahren zur Herstellung von umhüllten Körnchen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass es nacheinander die Schritte umfasst: – Trockenmischen von IEC-Mikrokristallen mit Streckmittel und gegebenenfalls einem Antistatikmittel, – Granulieren des im vorangehenden Schritts erhaltenen Gemisches durch Zerstäuben einer Bindemittellösung oder -suspension, – Umhüllen der derart erhaltenen Körnchen durch Zerstäuben einer Suspension der Umhüllungszusammensetzung, – Trocknen der derart erhaltenen umhüllten Körnchen.
Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die verschiedenen Schritte in einer Fließbettvorrichtung durchgeführt werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Durchsatz beim Zerstäuben der Bindemittellösung oder -suspension beim Granulierungsschritt höher ist als der Durchsatz beim Zerstäuben der Suspension der Umhüllungszusammensetzung beim Umhüllungsschritt, und dass der Zerstäubungsdruck beim Granulierungsschritt niedriger ist als beim Umhüllungsschritt.
Schnell zerfallende Tablette des Typs, die dazu vorgesehen sind, im Mund bei Kontakt mit Speichel in weniger als 60 Sekunden, bevorzugt in weniger als 40 Sekunden zu zerfallen, unter Bildung einer leicht zu schluckenden Suspension, dadurch gekennzeichnet, dass sie basiert auf umhüllten Körnchen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, oder Körnchen, hergestellt durch das Verfahren der Ansprüche 9 bis 11, und einem Gemisch von Hilfsstoffen, umfassend mindestens ein Zerfallmittel, ein lösliches Streckmittel, ein Gleitmittel und gegebenenfalls ein Blähmittel, ein Permeabilisierungsmittel, Süßstoffe und Geschmacksstoffe.
Tablette nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Zerfallmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend insbesondere Croscarmellose, Crospovidon, und deren Gemische.
Tablette nach einem der Ansprüche 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass das lösliche Mittel Bindemitteleigenschaften aufweist und durch ein Polyol mit mindestens 13 Kohlenstoffen gebildet ist, das entweder in Form des direkt verpressbaren Produkts mit einem mittleren Partikeldurchmesser von 100 bis 500 μm oder in Form eines Pulvers mit einem mittleren Partikeldurchmesser kleiner 100 μm vorliegt, wobei dieses Polyol bevorzugt ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Mannitol, Xylitol, Sorbitol und Maltitol, wobei verstanden wird, dass Sorbitol nicht alleine verwendet werden kann, und dass, wenn nur ein lösliches Streckmittel mit Bindemitteleigenschaften vorhanden ist, dieses in Form des direkt verpressbaren Produkts verwendet wird, während wenn mindestens zwei lösliche Streckmittel mit Bindemitteleigenschaften vorhanden sind, das eine in der direkt verpressbaren Form und das andere in Pulverform vorhanden ist, wobei das Polyol das gleiche sein kann, und die Verhältnisse von direkt verpressbarem Polyol zu pulverförmigem Polyol 99/1 bis 20/80, bevorzugt 80/20 bis 20/80, noch stärker bevorzugt 80/20 bis 50/50 betragen.
Tablette nach einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil des Gemisches von Hilfsstoffen, bezogen auf mit IEC umhüllte Körnchen, 0,4 bis 10, bevorzugt 1 bis 10, und noch stärker bevorzugt 1 bis 4 Gewichtsteile beträgt.
Tablette nach einem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil von Zerfallmittel, bezogen auf die Masse der Tablette, 1 bis 15 Gew.- und bevorzugt 2 bis 7 Gew.-% beträgt, und dass der Anteil von löslichem Mittel, bezogen auf die Masse der Tablette, 30 bis 90 Gew.-% und bevorzugt 40 bis 70 Gew.-% beträgt.
Tablette nach einem der Ansprüche 12 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Permeabilisierungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend insbesondere die Kieselerden, welche eine hohe Affinität für wässrige Lösungsmittel aufweisen, wie etwa präzipitierte Kieselerde, Maltodextrine, β-Cyclodextrine, und deren Gemische.
Tablette nach einem der Ansprüche 12 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Gleitmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend insbesondere Magnesiumstearat, Natriumstearylfumarat, Stearinsäure, mikronisiertes Polyoxyethylenglycol, und deren Gemische.
Tablette nach einem der Ansprüche 12 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass der Süßstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend insbesondere Aspartam, Kaliumacesulfam, Kaliumsaccharinat, Neohesperidindihydrochalcon, Sucralose, Monoammoniumglycyrrhizinat, und deren Gemischen.
Tablette nach einem der Ansprüche 12 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass das Gleitmittel in Form von Pulver vorliegt und sich mindestens der Großteil von ihm auf der Oberfläche der Tablette verteilt befindet.