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DE3318989C2 - ß,gamma-Dihydropolyprenylalkoholderivate und diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung - Google Patents

ß,gamma-Dihydropolyprenylalkoholderivate und diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung

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DE3318989C2
DE3318989C2 DE3318989A DE3318989A DE3318989C2 DE 3318989 C2 DE3318989 C2 DE 3318989C2 DE 3318989 A DE3318989 A DE 3318989A DE 3318989 A DE3318989 A DE 3318989A DE 3318989 C2 DE3318989 C2 DE 3318989C2
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Hiroshi Yamamoto
Isao Yamatsu
Takeshi Suzuki
Akiharu Kajiwara
Yoshikazu Suzuki
Haruyoshi Arai
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Eisai Co Ltd
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Description

Die Erfindung betrifft β,γ-Dihydropolyprenyl­ alkoholderivate und diese enthaltende Arzneimittel, die als prophylaktische und therapeutische Arznei­ mittel für durch mangelnde Immunität verursachte Erkrankungen bei Mensch und Tier und als Abwehrmit­ tel gegen infektiöse Erkrankungen bei Mensch und Tier wirksam sind.
Die Immunologie hat in den vergangenen Jahren bemer­ kenswerte Fortschritte gemacht und man nimmt an, daß zahlreiche Krankheiten auf eine mangelnde Immu­ nität zurückzuführen sind. Beispielsweise gehören Krebs, Mikrobismus, Asthma, rheumatische Artritis und Autoimmunerkrankungen zu den Erkrankungen, die von einer Immunitätsdefizienz herrühren.
Außer dem einfachen Mikrobismus, der durch das Ein­ dringen von pathogenen Bakterien verursacht wird, stellen die Zunahme von komplizierteren Mikroben, durch welche eine Reihe von fundamentalen Störungen eintreten, ein großes Problem dar. Der Mikrobismus, der durch Krebs induziert wird, ist z. B. eines der schwierigsten klinischen Probleme. Krebs löst den Ver­ lust des allgemeinen und des lokalen Widerstands aus und komplizierte Sekundärerkrankungen können bei schon einer leichten Infektion auftreten. Die durch Krebs verursachten Infektionen treten meistens als Infektionen der Atmungsorgane, der Harnwege, an der Plazenta und an der Haut im Anfangsstadium auf und ergeben meistens im Endstadium eine Pneumonie und Sepsis. Der Mechanismus des Zusammentreffens von Infektionen aufgrund von Tumoren nimmt im allgemeinen den folgenden Verlauf.
Mit dem Fortschreiten der Leukämie, von malignem Lymphoma oder Krebs wird die Funktion des normalen Gewebes und der Zellen, insbesondere der Lymphzellen und der Granulocytzellen, vermindert, so daß ein Patient leicht infiziert wird und dadurch sehr leicht Infektionskrankheiten auftreten. In einem solchen Fall ergibt die Dosierung von Antibiotika nicht eine schnelle Heilung, sondern es treten meistens Proble­ me auf, wie eine wiederholte Infektion, eine mikro­ bielle Substitution oder eine Infektion von Brüchen. Infolgedessen kann man eine Radikalkur durch übliche Antibiotika und Chemotherapeutika nicht erwarten, sondern man kann nur heilen, nachdem die biophylakti­ schen Funktionen verbessert sind. Infolgedessen be­ steht ein dringendes Bedürfnis, solche Arzneimittel zu entwickeln, durch welche die biophylaktische Funk­ tionen des Organismus verbessert werden.
Andererseits werden Antibiotika hauptsächlich zum Heilen von bakteriellen Infektionen bei Tieren, wie Rindern und Geflügel, verwendet und tatsächlich ha­ ben verschiedene Antibiotika die Anzahl der schweren Infektionskrankheiten, die durch pathogene Bakterien verursacht werden, verringert. Bei der Zucht von Tieren hat der Mißbrauch von Antibiotika aber er­ hebliche soziale Probleme, wie Rückstandsarzneimit­ tel in den verschiedenen Produkten, verursacht und dadurch erfolgte ein Ansteigen von arzneimittelbestän­ digen Bakterien und von mikrobiellen Substitutionen.
Mit anderen Worten heißt das, daß die phylaktische Widerstandskraft des Gasttieres bzw. des Patienten erheblich vermindert wird und daß auch die resto­ rative Funktion gegen Infektionskrankheiten geschä­ digt wird, so daß der Mikrobismus nur schwierig zu kurieren ist und daß der Gast gegen Rückinfektionen anfällig wird. Weiterhin vermindern spontane Infek­ tionskrankheiten (opportunistische Infektionen) die Produktivität von Tieren und dies stellt einen großen Verlust dar. Infolgedessen müssen die immunolo­ gische Kompetenz des Gastes und die biophylaktischen Funktionen verbessert werden.
USP-43 25 974 betrifft die Verwendung von Dihydropolyprenylalkoholen (n = 8-10) zur Behandlung von Bluthochdruck bzw. Hepathitis. Gemäß FR 23 99 993 ist es bekannt, Polyprenylalkohole (n = 7-10) zur Behandlung von Bluthochdruck einzusetzen. Arzneimittel zur Behandlung von Leberkrankheiten, die Dihydropolyprenylalkoholderivate (n = 1-4) enthalten, sind aus EP 0 041 235 A2 bekannt, während FR-23 32 009 die Verwendung von Dihydropolyprenylderivaten (n = 2-5) zur Behandlung von Krebs lehrt. FR 23 91 723 betrifft schließlich Dihydropolyprenylderivate (n = 3 oder 4) zur Behandlung von Magengeschwüren.
Unter diesen Umständen besteht eine Aufgabe der vor­ liegenden Erfindung darin, Verbindungen bzw. Arznei­ mittel zur Verfügung zu stellen, mittels welchen man eine immu­ nologische Funktion normalisieren und eine bio­ phylaktische Funktion verstärken kann.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht da­ rin, neue prophylaktische/therapeutische Zusammen­ setzungen für Immunodefizienz bei Mensch und Tier zur Verfügung zu stellen.
Eine Aufgabe besteht auch darin, neue phylaktische Zusammensetzung gegen Infektionskrankheiten bei Mensch und Tier zur Verfügung zu stellen.
Die obigen Aufgaben werden durch die Bereitstellung spezieller Polyprenylverbindungen, diese enthaltende Arznei­ mittel und deren Verwendung gelöst.
Die Erfindung schafft β,γ-Dihydropolyprenylalkoholderivate der allgemeinen Formel (I)
worin n eine ganze Zahl von 5 bis 7 und R Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe, eine Acetatgruppe oder eine Benzoatgruppe bedeuten.
In der Formel (I) bedeutet R eine C1-6-geradkettige oder verzweigte Alkyl­ gruppe, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, 1-Methylpropyl, t-Butyl, n-Pentyl, 1-Ethyl­ propyl, Isoamyl und n-Hexyl.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auf verschiedene Weise hergestellt werden; es werden einige typische Beispiele hierfür nachfolgend gezeigt.
Herstellungsmethode 1
  • (a) Die Verbindung der allgemeinen Formel (II) worin n eine ganze Zahl von 5 bis 7 ist, wird mit einem Alkylcyanoacetat in Gegenwart einer Base umge­ setzt, unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) worin n eine ganze Zahl von 5 bis 7 und R eine C1-6-Alkylgruppe bedeuten.
  • (b) Die Verbindung der allgemeinen Formel (III) wird unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Natriumborhydrid, reduziert, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) erhält worin n und R die vorher angegebenen Bedeutungen haben.
  • (c) Die Verbindung der Formel (IV) wird einer Ester- und Nitrilhydrolyse in Gegenwart von starkem Alkali, wie Kaliumhydroxid, unterworfen, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) worin n die vorher angegebene Bedeutung hat, erhält.
  • (d) Die Verbindung der Formel (V) wird in Gegen­ wart von beispielsweise Pyridin/Kupfer decarboxyliert, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) erhält worin n die vorher angegebene Bedeutung hat.
  • (e) Die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) wird mittels eines Reduktionsmittels, wie Lithiumalu­ miniumhydrid, Vitrite, Natrium-bis(2-methoxyethoxy)­ aluminiumhydrid oder dergleichen, reduziert, unter Er­ halt der erwünschten Verbindung der allgemeinen For­ mel (I) worin n die vorher angegebene Bedeutung hat.
  • (f) Die alkoholische Hydroxylgruppe der Verbin­ dung (I) wird in eine aktive Gruppe, wie eine Tosyl- oder Mesylgruppe überführt und die Verbindung wird dann mit dem entsprechenden Alkylalkohol in Gegenwart einer Base, wie Kaliumhydroxid, unter Erhalt des Alkylethers umgesetzt. Die Ester kann man erhalten, indem man die Verbindung mit einem entsprechenden ali­ phatischen oder aromatischen Acylchlorid oder Säure­ anhydrid umsetzt.
Herstellungsmethode 2
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
worin n eine ganze Zahl von 5 bis 7 ist, wird zusam­ men mit Triethylphosphonessigsäure in Gegenwart einer Base einer Wittig-Homer-Reaktion unterworfen, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
worin n die vorher angegebene Bedeutung hat, erhält.
Die Verbindung der Formel (VII) wird mit einer Base, wie Kaliumhydroxid, hydrolysiert, unter Erhalt der Verbindung der Formel (VIII)
worin n die vorher angegebene Bedeutung hat.
Die Verbindung der Formel (VIII) wird dann unter Ver­ wendung von metallischem Natrium oder dergleichen reduziert, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
erhält.
Den entsprechenden Alkohol oder dessen Derivat kann man auf gleiche Weise, wie dies für die Herstellungs­ methode 1 beschrieben wurde, erhalten.
Herstellungsmethode 3
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
worin n eine ganze Zahl von 5 bis 7 ist, wird zusam­ men mit Diethylphosphonacetonitril in Gegenwart einer Base einer Wittig-Homer-Reaktion unterworfen, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX)
worin n die vorher angegebene Bedeutung hat, erhält.
Die Verbindung der Formel (IX) wird mittels eines Re­ duktionsmittels, wie metallischem Magnesium, in einem Mischlösungsmittel, wie Methanol/DHF, reduziert, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (X)
worin n die vorher angegebene Bedeutung hat, erhält.
Dann wird die Verbindung der Formel (X) mit beispiels­ weise Kaliumhydroxid hydrolysiert, wobei man eine Ver­ bindung der allgemeinen Formel (VIII)
erhält.
Zur Herstellung des entsprechenden Alkohols oder von dessen Derivaten arbeitet man wie bei der Herstellungs­ methode 1.
Die Erfindung stellt auch Arzneimittel zur Verfügung aus einem pharmazeutisch annehmbaren Trä­ ger und einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Polyprenylverbindung, ausgewählt aus Polyprenylverbin­ dungen der folgenden Formeln
worin n eine ganze Zahl von 5 bis 7 und R eine gerad­ kettige oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe, eine Acetat­ gruppe oder eine Benzoatgruppe bedeuten;
worin jeweils a und b Wasserstoff oder a und b zusam­ men eine Bindung bedeuten und n eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist, und wobei Verbindungen der Formel (XII) mit n = 1-4 oder n = 8-10, wenn a = b = Wasserstoff, und n = 2-5 oder n = 7-10, wenn a und b zusammen eine Bindung bilden, ausgenommen sind;
worin jeweils a und b Wasserstoff oder a und b zusam­ men eine Bindung bedeuten und n eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist, und wobei Verbindungen der Formel (XIII) mit n = 3 oder 4 ausgenommen sind;
3,7,11,15-Tetramethylhexadeca-1-en-3-ol; 3,7,11,15- tetramethyl-1,6,10,14-hexadecatetraen-3-ol.
Die vorerwähnten Arzneimittel sind wirksame prophy­ laktische und therapeutische Mittel für durch mangeln­ de Immunität verursachte Krankheiten. Darüber hinaus sind insbesondere die Polyprenylverbindungen der For­ mel (XII) oder (XIII) wertvolle Abwehrmittel gegen Infektionskrankheiten bei Mensch und Tier.
Die vorerwähnten Polyprenylverbindungen liefern wirksame prophylaktische/therapeutische Mittel für durch Immunitätsmangel verursachte Krankheiten bei Mensch und Tier und sind insbesondere als phylaktische Mittel bei Infektionskrankungen bei Mensch und Tier wirksam sind.
Mit anderen Worten heißt dies, daß die erfindungs­ gemäßen Verbindungen wirksam die humanen und anima­ lischen immunologischen Funktionen normalisieren und die Widerstandskraft gegen Infektionen verstär­ ken. Infolgedessen sind die Verbindungen wirksame prophylaktische/therapeutische Mittel für Mensch und Tier, die unter Immunodefizienzerkrankungen leiden und phylaktische Mittel gegen eine Vielzahl von In­ fektionskrankheiten.
Beim Menschen sind die erfindungsgemäßen Verbindun­ gen wirksam bei rheumatischer Artritis, Autoimmun­ erkrankungen, Krebs, Asthma, zahlreichen Infektions­ erkrankungen, wie Sepsis, Pneumonie, Meningitis und anderen Virusinfektionskrankheiten.
Beim Tier sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam bei Schweinediarrhoe, Pneumonie (SEP, AR, Hämophilus, Pasteurella) und TGE, Avianpneumonie (Mycoplasma, Hämophilus) und Marek′s Erkrankung und bei Rinderdiarrhoe, -pneumonie und -mastitis.
Die Heilung von Infektionserkrankungen bei Mensch und Tier mittels der erfindungsgemäßen Verbindungen kann merklich dadurch unterstützt werden, daß man die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Antibiotika anwendet. Dies ist von Bedeutung, weil dadurch auch das vorerwähnte soziale Problem des Antibiotikamißbrauchs gelöst werden kann.
Bei Tieren, wie bei Rindern und Geflügel, wird durch die erfindungsgemäßen Verbindungen die Widerstands­ kraft des Organismus gegen Infektionen verstärkt und infolgedessen sind die Verbindungen für Neuge­ borene als Basalarzneimittel geeignet. Weiterhin wird durch sie der in der Massenhaltung beim Trans­ port und dergleichen verursachte Streß gemindert und die Wirkung von Impfungen verstärkt.
Die Erfindung betrifft somit auch die Verwendung von Verbindungen der Formel (XII), worin a und b jeweils Wasserstoff bedeuten und n eine Zahl von 1-4 oder von 8-10 darstellt, zur Behandlung von menschlichen und tierischen Immunkrankheiten und Infektionskrankheiten, mit der Ausnahme von Leberkrankheiten;
die Verwendung von Verbindungen der Formel (XII), wobei a und b zusammen eine Bindung bilden und n eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet, zur Behandlung von menschlichen und tierischen Immunkrankheiten und Infektionskrankheiten, mit der Ausnahme von Krebs und Magengeschwüren;
die Verwendung von Verbindungen der Formel (XII), worin a und b zusammen eine Bindung bilden und n eine ganze Zahl von 7-10 bedeutet zur Behandlung von mensch­ lischen und tierischen Immunkrankheiten und Infek­ tionskrankheiten;
sowie die Verwendung von Verbindungen der Formel (XIII), wobei a und b Wasserstoff oder a und b zusammen eine Bindung bedeuten und n eine ganze Zahl von 3 oder 4 ist, zur Behandlung von menschlichen und tierischen Immunkrankheiten und Infektionskrankheiten, mit der Ausnahme von Magengeschwüren.
Die nachfolgenden Verbindungen sind typische Bei­ spiele für Polyprenylalkohole der allgemeinen Formeln (XI) und (XII).
  • - 3,7,11,15,19,23,27,31-Octamethyl-2,6,10,14,18, 22,26,30-dotriacontaoctaen-1-ol
  • - 3,7,11,15,19,23,27,31,35-Nonamethyl-2,6,10,14,18, 22,26,30,34-hexatriacontanonaen-1-ol
  • - 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-Decamethyl-2,6,10,14, 18,22,26,30,34,38-tetracontadecaen-1-ol
  • - 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43-Undecamethyl-2,6, 10,14,18,22,26,30,34,38,42-tetratetraconta­ undecaen-1-ol
  • - 3,7,11,15,19,23,27-Heptamethyl-2,6,10,14,18,22, 26-octacosaheptaen-1-ol
  • - 3,7,11,15,19,23-Hexamethyl-2,6,10,14,18,22- tetracosahexaen-1-ol
  • - 3,7,11,15,19-Pentamethyl-2,6,10,14,18-eicosapen­ taen-1-ol
  • - 3,7,11,15-Tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen- 1-ol
  • - 3,7,11-Trimethyl-2,6,10-dodecatrien-1-ol
  • - 3,7,Dimethyl-2,6-octadien-1-ol
  • - 3,7,11,15,19,23,27,31,35-Nonamethyl-6,10,14,18, 22,26,30,34-hexatriacontaoctaen-1-ol
  • - 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-Decamethyl-6,10,14, 18,22,26,30,34,38-tetracontanonaen-1-ol
  • - 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43-Undecamethyl- 6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-tetratetraconta­ decaen-1-ol
  • - 3,7,11,15,19-Pentamethyl-6,10,14,18-eicosa­ tetraen-1-ol
  • - 3,7,11,15-Tetramethyl-6,10,14-hexadecatrien- 1-ol
  • - 3,7,11-Trimethyl-6,10-dodecadien-1-ol
  • - 3,7-dimethyl-6-Octen-1-ol
  • - 3,7,11,15,19,23-Hexamethyl-6,10,14,18,22- tetracosapentaen-1-ol
  • - 3,7,11,15,19,23,27-Heptamethyl-6,10,14,18,22, 26-octacosahexane-1-ol
  • - 3,7,11,15,19,23,27,31-Octamethyl-6,10,14,18,22, 26,30-dotriacontaheptaen-1-ol
Die Verbindungen der Formel (XI) und (XII) können auf verschiedene Weise hergestellt werden. Sind a und b in der allgemeinen Formel (XII) unter Ausbildung einer Bindung miteinander verbunden, so kann man die Ver­ bindung nach Methoden herstellen, die von Burrell et al in J. Chem. Soc. (C), 1966, 2144, Popjak et al in J. Biol. Chem., 237, 56 (1962), O. Islet et al in Helv.Chim. Acta, 32, 2616 (1956), JP-OS 31610/1978, JP-OS 55506/1979 beschrieben werden.
Bedeuten a und b beide Wasserstoffatome in der Formel (XII), so kann man die Verbindung und die Verbindung der Formel (XI) nach der in der JP-OS 76829/1980 be­ schriebenen Methode herstellen. Diese Methode wird ausführlicher gezeigt:
  • (a) Ein Niedrigalkylcyanoacetat wird mit einer Verbindung der Formel (II) worin n eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist, in Gegenwart einer Base umgesetzt, wobei man eine Verbindung der Formel (III) worin n die vorher angegebene Bedeutung hat und R eine C1-6-Alkylgruppe bedeutet, umgesetzt.
  • (b) Die Verbindung der Formel (III) wird mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, redu­ ziert, wobei man eine Verbindung der Formel (IV) worin n und R die vorher angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt.
  • (c) Die Verbindung der Formel (IV) wird in Gegenwart von starkem Alkali, wie Kaliumhydrid, de­ carboxyliert, wobei man eine Verbindung der Formel (XV) worin n die vorher angegebene Bedeutung hat) er­ hält.
  • (d) Die Verbindung der Formel (XV) wird in Gegenwart von starkem Alkali, wie Kaliumhydroxid hydrolysiert, wobei man eine Verbindung der Formel (XVI) erhält.
  • (e) Die beabsichtigte Verbindung der Formeln (XI) oder (XII), bei denen a und b Wasserstoff be­ deuten, erhält man, indem man die Verbindung der For­ mel (XVI) mittels eines Reduktionsmittels, wie Vitrite, Lithiumaluminiumhydrid oder dergleichen, reduziert worin n eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist.
Verbindungen der Formel (XIII) sind beispielsweise die folgenden:
  • - 6,10,14-Trimethyl-5,9,13-pentadecatrien-2-on
  • - 6,10,14,18-Tetramethyl-5,9,13,17-nonadeca­ tetraen-2-on
  • - 6,10,14,18,22-Pentamethyl-5,9,13,17,21- tricosapentaen-2-on
  • - 6,10,14,18,26-Hexamethyl-5,9,13,17,21,25- heptacosahexaen-2-on
  • - 6,10,14,18,22,26,30-Heptamethyl-5,9,13,17,21, 25,29-hentriacontaheptaen-2-on
  • - 6,10,14,18,22,26,30,34-Octamethyl-5,9,13,17,21, 25,29,33-pentatriacontaoctaen-2-on
  • - 6,10,14,18,22,26,30,34,38-Nonamethyl-5,9,13,17, 21,25,29,33,37-nonatriacontanonaen-2-on
  • - 6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-Decamethyl-5,9,13, 17,21,25,29,33,37,41-tritetracontadecaen-2-on
  • - 6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-on
  • - 6-Methyl-5-hepten-2-on
  • - 6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-Decamethyltri­ tetracontan-2-on
  • - 6,10,14,18,22,26,30,34,38-Nonamethylnonatri­ acontan-2-on
  • - 6,10,14,18,22,26,30,34-Octamethylpentatri­ acontan-2-on
  • - 6,10,14,18,22,26,30-Heptamethylhentriacontan- 2-on
  • - 6,10,14,18,22,26-Hexamethylheptacosan-2-on
  • - 6-10,14,18,22-Pentamethyltricosapentan-2-on
  • - 6,10,14,18-Tetramethylnonadecan-2-on
  • - 6,10,14-Trimethylpentadecan-2-on
  • - 6,10-Dimethylundecan-2-on
  • - 6-Methylheptan-2-on
Obwohl man die Verbindungen der Formel (XIII) auf verschiedene Weise herstellen kann, wird eine der üblichsten Methoden nachfolgend beschrieben:
worin jeweils a, b und n die vorher angegebenen Be­ deutungen haben und X ein Halogenatom darstellt.
Ein Prenylhalogenid der allgemeinen Formel (XVII) und ein Ethylacetoacetat (XVIII) werden in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie metallischem Natrium, metallischem Kalium, Natriumethylat, Natriumhydrat oder dergleichen, in einem Lösungsmittel, wie Etha­ nol, t-Butanol, Dioxan, Benzol oder dergleichen, sofern erforderlich, umgesetzt und kondensiert. Das erhaltene Kondensat wird dann im allgemeinen mit einem alkalischen Reagenz, wie verdünnter wäßriger Natronlauge oder verdünnter wäßriger Kalilauge, ohne Isolierung des Kondensats behandelt, wodurch die Esterspaltung und Decarboxylierung erfolgt und man die Verbindung der Formel (XIII) erhält.
Nachfolgend werden Beispiele zur Herstellung von Verbindungen im Rahmen der Erfindung gezeigt.
Beispiel 1 3,7,11,15,19,23-Hexamethyl-6,10,14,18,22-tetracosa­ pentaenol
40 g 6,10,14,18,22,26-Hexamethyl-5,9,13,17,21,25- heptacosahexaen-2-on, 15 g Ethylcyanoacetat, 15 g Essigsäure und 500 ml Aceton wurden vermischt, bei 84 bis 85°C unter Rückfluß behandelt und unter Rüh­ ren dehydrokondensiert. Nach 7 Stunden wurde das Reaktionsprodukt mit Wasser gewaschen und eine orga­ nische Schicht isoliert. Der Rückstand wurde mit Eis gekühlt und gerührt und dazu wurden 100 ml einer ethanolischen Lösung, enthaltend 13 g Natriumborhydrid, gegeben. Nach Vervollständigung der Reduktion wurde das überschüssige Reduktionsmittel durch 10%-ige Essigsäure zersetzt und dann wurde mit Wasser ge­ waschen und konzentriert. Das Konzentrat wurde in 200 ml Propylenglykol gelöst. Dazu wurden 26 g Ka­ liumhydroxid gegeben und die Lösung wurde 3 Stunden bei 160°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde eisge­ kühlt und dann wurden 100 ml 6N Salzsäure zugegeben und anschließend wurde mit n-Hexan hydriert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, ge­ trocknet und konzentriert.
42 g der als Rohprodukt erhaltenen Dikarbonsäure wurden in 200 ml Pyridin gelöst. Nach Zugabe von 1 g Kupferpulver wurde die Lösung 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt, wobei die Decarboxylierung ablief. Das Pyridin wurde im Vakuum abdestilliert und 100 ml Wasser und 300 ml n-Hexan wurden zugegeben. Das Kupferpulver wurde im Vakuum abfiltriert und zum Filtrat wurden 200 ml 1N HCl gegeben.
Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und anschließend konzentriert.
Das Konzentrat wurde durch Kieselgel-Säulenchroma­ tografie zu einem farblosen Öl gereinigt, wobei man 30 g 3,7,11,15,19,23-Hexamethyl-6,10,14,18,22-tetra­ cosapentaensäure erhielt.
Unter Rühren und Eiskühlung wird das Produkt tropfen­ weise zu 300 ml einer etherischen Suspension aus 4 g Lithium und Aluminiumhydrid gegeben. Nach 30-minütigem ständigen Rühren der Suspension wurden 4 ml Wasser mit 4 ml einer 15%-igen NaOH-Lösung und 12 ml Wasser hintereinander zugegeben. Die aus­ gefallenen Kristalle wurden abfiltriert und zweimal mit je 200 ml Ether gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert und das Konzentrat wurde durch Kiesel­ gelsäulenchromatografie zu einem farblosen Öl gerei­ nigt, das aus 3,7,11,15,19,23-Hexamethyl-6,10,14,18,22- tetracosapentaenol bestand.
Die physikochemischen Eigenschaften des Produktes sind die folgenden:
Elementaranalyse für C₃₀H₅₂O:
Berechnet %:
C 84,04; H 12,23;
gefunden %:
84,06; H 12,23.
IR-Absorptionsspektrum (Nujol)νmaxcm-1: 3300, 2930, 1650, 1450, 1380.
NMR-Spektrum δ(CDCl₃): 5,07 (m, 5H, 3,65 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,8-2,2 (m, 18H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 15H), 1,1-1,8 (m, 6H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H).
Masse (M/E): 428.
Beispiel 2 3,7,11,15,19,23,27-Heptamethyl-6,10,14,18,22,26- octacosahexaenol
82 g 3,7,11,15,19,23,27-Heptamethyl-2,6,10,14,18,22,26- octacosaheptaensäure wurden in 1 l n-Amylalkohol gelöst und dazu wurden portionsweise 74 g metalli­ sches Natrium unter kräftigem Rühren zugegeben. Nachdem das metallische Natrium vollständig aufge­ löst war, wurde die Reaktionslösung zu Eiswasser ge­ gossen und durch Zugabe von 300 ml 6N Salzsäure an­ gesäuert. Dann wurde mit 1 l n-Hexan extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Man erhielt 78 g eines farblosen Öls aus 3,7,11,15, 19,23,27-Heptamethyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaen­ säure als Rohprodukt. Das Produkt wurde tropfenweise zu 500 ml einer etherischen Suspension von 10 g Lithiumaluminiumhydrid unter Eiskühlung und Rühren gegeben. Nach 30-minütigem Rühren wurden 10 ml Was­ ser, enthaltend 10 ml einer 15%-igen Natriumhydroxid­ lösung und 30 ml Wasser absatzweise zugegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und zwei­ mal mit 200 ml Ether gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert und das Konzentrat durch Kieselgel-Säulenchromatografie gereinigt, wobei man 3,7,11,15, 19,23,27-Heptamethyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaenol als farbloses Öl erhielt.
Die physikochemischen Eigenschaften waren die fol­ genden:
Elementaranalyse für C₃₅H₆₀O:
Berechnet %:
C 84,61; H 12,17;
gefunden %:
C 84,60; H 12,18.
IR-Absorptionsspektrum (Nujol)νmaxcm-1: 3300, 2930, 1650, 1450, 1380.
NMR-Spektrum δ (CDCl₃): 5,07 (m, 6H), 3,65 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,8-2,2 (m, 22H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 18H), 1,1-1,8 (m, 6H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H).
Masse (M/E): 496.
Beispiel 3 3,11,15,19,23,27,31-Octamethyl-6,10,14,18,22,26,30- dotriacontaheptaenol
21 g 3,7,11,15,19,23,27,31-Octamethyl-2,6,10,14,18, 22,26,30-ditriacontaoctaenonitril wurden in 250 ml Methanol gelöst und dazu wurden 100 ml THF und 24 g metallisches Natrium gegeben. Die Reaktionslösung wur­ de bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und wenn Schaumbildung und Wärmeerzeugung erkannt wurden, eisgekühlt. Nach 2-stündiger Umsetzung der Lösung wurden 500 ml 6N Salzsäure zugegeben und das Reak­ tionsprodukt wurde mit 500 ml n-Hexan extrahiert. Die organische Schicht wurde konzentriert und das Konzentrat wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie gereinigt, wobei man 16 g 3,7,11,15,19,23,27,31- Octamethyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptaeno­ nitril erhielt.
Die erhaltene Verbindung wurde in 100 ml Propylen­ glykol gelöst und dazu wurden 12 g Kaliumhydroxid gegeben und dann wurde die Lösung 3 Stunden bei 160°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Eis gekühlt und nach Zugabe von 100 ml 6N Salzsäure mit n-Hexan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Was­ ser gewaschen, getrocknet und dann konzentriert, wobei man 16 g 3,7,11,15,19,23,27,31-Octamethyl-6,10,14,18, 22,26,30-dotriacontaheptaensäure als Rohprodukt er­ hielt. Das Produkt wurde tropfenweise zu 200 ml einer etherischen Suspension aus 2 g Lithiumalumi­ niumhydrid gegeben. Nach 30-minütigem Rühren wurden nach und nach 2 ml Wasser mit 2 ml 15%-iger Natron­ lauge und 6 ml Wasser zugegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden filtriert und zweimal mit 100 ml Ether gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert und das Konzentrat wurde kieselgelchromatografisch ge­ reinigt, wobei man 14 g 3,7,11,15,19,23,27,31-Octa­ methyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptaenol in weißer wachsiger Form erhielt.
Die physikochemischen Eigenschaften waren die folgen­ den:
Elementaranalyse für C₄₀H₆₈O:
Berechnet %:
C 85,03; H 12,13;
gefunden %:
C 85,04; H 12,12.
IR-Absorptionsspektrum (Nujol)νmaxcm-1: 3300, 2930, 1650, 1450, 1380.
NMR-Spektrum δ(CDCl₃): 5,07 (m, 7H), 3,65 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,8-2,2 (m, 26H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 18H), 1,1-1,8 (m, 6H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H).
Masse (M/E): 564.
Beispiel 4 3,7,11,15,19,23-Hexamethyl-6,10,14,18,22-tetracosa­ pentaenylmethylether
4 g 3,7,11,15,19,23-Hexamethyl-6,10,14,18,22- tetracosapentaenol wurden in 20 ml Pyridin gelöst und dazu wurden 10 g p-Toluolsulfonylchlorid ge­ geben. Die Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtempera­ tur gerührt. Zu der Lösung wurden 20 g Eiswasser gegeben und dann wurde 30 Minuten gerührt. Anschließend wurde mit 100 ml n-Hexan extrahiert. Das Extrakt wurde hintereinander mit 1N Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet und konzentriert. Das Konzentrat wurde in 20 ml Dioxan gelöst. Dazu wurden 10 ml Natriummethylat (als 28%-ige methanolische Lösung) gegeben und die Lö­ sung wurde 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionslösung wurde eisgekühlt und dazu wurden 50 ml 6N Salzsäure gegeben. Dann wurde mit 200 ml n-Hexan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, dann wurde getrocknet und kon­ zentriert. Das Konzentrat wurde durch Kieselgel­ chromatografie gereinigt, wobei man 3 g 3,7,11,15,23- Hexamethyl-6,10,14,18,22-tetracosapentaenylmethyl­ ether als farbloses Öl erhielt.
Die physikochemischen Eigenschaften waren die fol­ genden:
Elementaranalyse für C₃₁H₅₄O:
Berechnet %:
C 84,09; H 12,29;
gefunden %:
C 84,09; H 12,30.
IR-Absorptionsspektrum (Nujol)νmaxcm-1: 2930, 2830, 1650, 1450, 1380.
NMR-Spektrum δ(CDCl₃): 5,08 (m, 5H, 3,37 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 1,8-2,2 (m, 18H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 15H), 1,1-1,8 (m, 5H), 0,90 (d, H = 7 Hz, 3H).
Masse (M/E): 442.
Beispiel 5 3,7,11,15,19,23,27-Heptamethyl-6,10,14,18,22,26- octacosahexaenylacetat
3,5 g 3,7,11,15,19,23,27-Heptamethyl-6,10,14,18,22,26- octacosahexaenol wurden in 20 ml Pyridin gelöst und dazu wurden 10 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Nach Zugabe von 20 g Eiswasser wurde die Lösung 1 Stunde gerührt und anschließend wurde mit 100 ml n-Hexan extrahiert. Das Extrakt wurde mit 1N Salzsäure und anschließend mit Wasser gewaschen und dann getrock­ net und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie gereinigt, wobei man 3 g 3,7,11,15,19,23,27-Heptamethyl-6,10,14,18,22,26- octacosahexaenylacetat als farbloses Öl erhielt.
Die physikochemischen Eigenschaften waren die fol­ genden:
Elementaranalyse für C₃₇H₆₂O:
Berechnet %:
C 82,46; H 11,60;
gefunden %:
C 82,45; H 11,60.
IR-Absorptionsspektrum (Nujol)νmaxcm-1: 2930, 1735, 1650, 1450, 1380.
NMR-Spektrum δ(CDCl₃): 5,07 (m, 6H), 4,08 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,8-2,2 (m, 22H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 18H), 1,1-1,8 (m, 5H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H).
Masse (M/E): 538.
Beispiel 6 3,7,11,15,19,23,27,31-Octamethyl-6,10,14,18,22,26,30- dotriacontaheptaenylbenzoat
3,2 g 3,7,11,15,19,23,27,31-Octamethyl-6,10,14,18, 22,26,30-dotriacontaheptanol wurden in 20 ml Pyridin gelöst und dazu wurden 5 g Benzoylchlorid gegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur ge­ rührt. Dann wurden zur Lösung 20 g Eiswasser gege­ ben und weitere 30 Minuten gerührt. Anschließend wurde mit 100 ml n-Hexan extrahiert und das Extrakt wurde mit 1N Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie gereinigt, wobei man 2,7 g 3,7,11,15,19,23,27,31-Octamethyl-6,10,14, 18,22,26,30-dotriacontaheptaenylbenzoat als weißes Wachs erhielt.
Elementaranalyse für C₄₇H₇₂O₂:
Berechnet %:
C 84,37; H 10,85;
gefunden %:
C 84,38; H 10,83.
IR-Absorptionsspektrum (Nujol)νmaxcm-1: 3030, 2930, 1720, 1650, 1450, 1380.
NMR-Spektrum δ(CDCl₃): 7,20-8,15 (m, 5H), 5,07 (m, 7H), 4,36 (t, J = 7 Hz), 2H), 1,8-2,2 (m, 26H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 21H), 1,1-1,8 (m, 5H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H).
Masse (M/E): 668.
In den nachfolgenden Versuchsbeispielen wird die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen bzw. erfindungsgemäß verwendeten Ver­ bindungen ausführlich beschrieben.
VERSUCHSBEISPIELE 1. Phylaktische Wirkung (1) Versuchsdurchführung
Die nachfolgend aufgeführten Verbindungen wurden männlichen slc:ICR-Mäusen (6 bis 7 Wochen alt, Gewicht 22 bis 30 g) in den in der Tabelle 1 ange­ gebenen Mengen intramuskulär verabreicht. Nach 24 Stunden wurde klinisch erhaltenes Escherichia coli subkutan in einer Rate von 2,8 × 10⁸/Maus in­ okuliert. Das Überlebensverhältnis wurde aus der Zahl der überlebenden Tiere am 7. Tag nach der In­ fektion bestimmt.
(2) Geprüfte Verbindungen
Verbindung A:
3,7,11-Trimethyl-6,10-dodecadien-1-ol
Verbindung B:
3,7,11,15-Tetramethyl-2,6,10,14-hexadeca­ tetraen-1-ol
Verbindung C:
3,7,11,15-Tetramethyl-6,10,14-hexadecatrien- 1-ol
Verbindung D:
3,7,11,15,19-Pentamethyl-6,10,14,18-eicosa­ tetraen-1-ol
Verbindung E:
3,7,11,15,19,23,27-Heptamethyl-2,6,10,14,18, 22,26-octacosaheptaen-1-ol
Verbindung F:
3,7-Dimethyl-2,6-octadien-1-ol
Verbindung G:
3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-Decamethyl-2,6,10, 14,18,22,26,30,34,38-tetracontadecaen-1-ol
Verbindung H:
3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43-Undecamethyl- 6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-tetratetra­ contadecaen-1-ol
Verbindung I:
3,7,11,15,19,23-Hexamethyl-6,10,14,18,22- tetracosapentaen-1-ol
Verbindung J:
3,7,11,15,19,23,27-Heptamethyl-6,10,14,18,22, 26-octacosahexaen-1-ol
Verbindung K:
3,7,11,15,19,23,27,31-octamethyl-6,10,14,18,22, 26,30-dotriacontaheptaen-1-ol
Kontrollverbindung: MDP (AcMur-L-Ala-D-Glu)
(3) Ergebnisse
Die Ergebnisse werden in der nachfolgenden Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1
2. Phagocytosis-verstärkte Wirkung auf Phago­ zyten (1) Durchführung und Ergebnisse der Versuche
Jede der geprüften Verbindungen wurde intramuskulär männlichen slc:ICR-Mäusen (8 Wochen alt, Gewicht 22 bis 30 g) in einer Rate von 100 mg/kg verabreicht. Nach 24 Stunden wurde der Kohlenstoffclearance-Test durchgeführt, um die Phagocytosis-verstärkende Wir­ kung auf Phagozyten zu messen. Der Kohlenstoff­ clearance-Test wurde nach der von G. Biozzi, B. Benacerraf und B.N. Halpern in Brit. J. Exp. Path., 24, 441-457 beschriebenen Methode durchgeführt.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt.
In Tabelle 2 geben die Werte für die Veränderung der Phagocytosis einen relativen Wert bezüglich der Halbwertszeit einer Blindprobe, die mit 100 bewer­ tet wurde, an.
Tabelle 2
In der Tabelle 2 sinkt die Halbwertzeit bei einer Verstärkung der Phagocytosis. Bei 20% oder mehr, d. h. wenn der Zahlenwert kleiner als 80 ist, wird die Phagocytosis stark beschleunigt. Von den er­ findungsgemäßen Verbindungen zeigen offensicht­ lich die Verbindungen A, D, E, I, J und K eine extrem hohe Phagocytosis-verstärkende Wirkung.
Aus den Versuchsbeispielen geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die immunologischen Funktionen normalisieren und die Widerstandskraft gegen Infektionen verstärken.
Die Verbindungen der Formel (XIII) wurden in gleicher Weise wie vorher beschrieben, untersucht.
Untersuchte Verbindungen
Verbindung L:
6,10,14,18,22,26-Hexamethyl-5,9,13,17,21,25- heptacosahexaen-2-on
Verbindung M:
6,10,14,18,22,26,30-Heptamethyl-5,9,13,17,21, 25,29-hentriacontaheptaen-2-on
Verbindung N:
6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-on
Verbindung O:
6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-Decamethyl-5,9,13, 17,21,25,29,33,37,41-tritetracontadecaen-2-on
Verbindung P:
6,10-Dimethylundecan-2-on
Verbindung Q:
6,10,14-Trimethylpentadecan-2-on
Verbindung R:
6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-ecamethyltri­ tetracontan-2-on
Kontrollverbindung MDP (AcMur-L-Ala-D-Glu)
Ergebnisse der Versuche
Die Ergebnisse werden in der nachstehenden Tabelle 3 gezeigt.
Tabelle 3
Tabelle 4
Die Verbindungen L und M sind typische erfindungs­ gemäße Verbindungen und zeigen augenscheinlich eine hohe Phagocytosis-beschleunigende Wirkung.
Die nachfolgenden Verbindungen S wurden in gleicher Weise, wie vorher angegeben, untersucht.
Untersuchte Verbindungen
Verbindung S:
3,7,11,15-Tetramethylhexadeca-1-en-3-ol
Verbindung T:
3,7,11,15-Tetramethyl-1,6,10,14-hexadeca­ tetraen-3-ol
Kontrollverbindung: MDP (McMur-L-Ala-D-Glu)
Ergebnisse der Versuche
Die Ergebnisse werden in der nachfolgenden Tabelle 5 gezeigt.
Tabelle 5
Tabelle 6
In Tabelle 6 sinkt die Halbwertszeit mit dem An­ steigen der Phagocytosis. Bei 20% oder mehr, d. h. wenn der Zahlenwert kleiner als 80 ist, wird die Phagocytosis stark beschleunigt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine extrem niedrige Toxizität und sind daher sehr sicher und können auch kontinuierlich während langer Zeiträume verabreicht werden. Infolgedessen sind die erfin­ dungsgemäßen Verbindungen auch in dieser Hinsicht besonders wertvoll.
Bei peroraler Verabreichung der Verbindungen A bis K an SD-Ratten (Gewicht etwa 200 g) in einer Rate von 500 mg/kg wurde weder der Tod der Tiere noch irgendwelche Nebenreaktionen festgestellt.
Die Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen als prophylaktische/therapeutische Mittel bei humanen Immunodefizienzerkrankungen oder als phylaktische Mittel gegen humane Infektionserkrankungen variiert erheblich, je nach der Art und dem Grad der Erkran­ kung und der Art der Verbindung. Im allgemeinen werden etwa 10 bis 4.000 mg und vorzugsweise 50 bis 500 mg pro Erwachsenem pro Tag entweder peroral oder parenteral verabreicht. Bei Verabreichung der Verbindungen als phylaktisches Mittel gegen Infek­ tionserkrankungen kann es selbstverständlich in Kombination mit Antibiotika dosiert werden. Geeigne­ te Dosierungsformen sind Pulver, feine Teilchen, Granulate, Tabletten, Kapseln, injizierbare Lösun­ gen und dergleichen.
Die Zubereitung der Arzneimittel erfolgt in übli­ cher Weise, zusammen mit geeigneten Trägermaterialien.
Perorale feste Zubereitungen werden beispielsweise unter Verwendung eines Corrigens und erforderlichen­ falls mit einem Bindemittel, einem Zerfallsmittel, einem Schmiermittel, einem Farbstoff, einem Geschmacks­ verbesserer und dergleichen formuliert und die Mi­ schung wird dann als Tablette, beschichtete Tablette, Granulatpulver, Kapsel und dergleichen in üblicher Weise zubereitet.
Beispiele für ein Corrigens sind Laktose, Maisstärke, raffinierter Zucker, Glucose, Sorbit, kristalline Cellulose. Beispiele für Bindemittel sind Polyvinyl­ alkohol, Polyvinylether, Ethylcellulose, Methyl­ cellulose, Gummiarabikum, Tragacanth, Gelatine, Schellack, Hydroxypropylzcellulose, Hydroxypropylstärke, Polyvinylpyrrolidon und dergleichen. Beispiele für Zerfallsmittel sind Stärke, Agar, Gelatinepulver, kristalline Cellulose, Calciumcarbonat Natrium­ hydrogencarbonat, Calciumcitrat, Dextrin, Pektin und dergleichen. Beispiele für Schmiermittel sind Magne­ siumstearat, Talkum, Polyethylenglykol, Siliziumdioxid, gehärtetes Pflanzenöl und dergleichen. Beispiele für Farbstoffe sind solche, die offiziell für pharmazeutische Verwendungen zugelassen sind. Beispiele für Geschmacks­ stoffe sind Kakaopulver, Menthol, aromatische Pulver, Pfefferminzöl, Borneol, gepulverte Zimtrinde und der­ gleichen. Zuckerbeschichtungen, Gelatinebeschichtun­ gen und dergleichen können in geeigneter Weise auf den Tabletten und Granulaten aufgebracht sein.
Zur Herstellung von injizierbaren Lösungen gibt man erforderlichenfalls ein Mittel zur Anpassung des pH-Wertes, einen Puffer, einen Stabilisator, ein Konser­ vierungsmittel oder ein Löslichmachmittel hinzu und bereitet dann die Injektionen für subkutane, intramus­ kuläre oder intravenöse Injektionen in üblicher Weise.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auch an Tiere peroral oder parenteral verabreicht werden. Die perorale Verabreichung erfolgt im allgemeinen zu­ sammen mit dem Futter. Parenterale Verabreichungen können in üblicher Weise durch Injektionen erfolgen und die Injektionen können parenteral, intramuskulär oder intravenös durchgeführt werden.
Nachfolgend werden Beispiele für Zubereitungen ge­ zeigt, bei denen 3,7,11,15,19,23,27,31-Octamethyl- 2,6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaoctaen-1-ol (nach­ folgend als Wirkstoff bezeichnet) verwendet wird.
Zubereitungsbeispiel 1 (Kapseln)
Wirkstoff|5 g
mikrokristaloine Cellulose 80 g
Maisstärke 20 g
Laktose 22 g
Polyvinylpyrrolidon 3 g
gesamt 130 g
Die Komponenten wurden in üblicher Weise granuliert und dann in 1000 Hartgelatinekapseln gefüllt. Eine Kapsel enthielt 5 mg des Wirkstoffs.
Zubereitungsbeispiel 2 (Pulver)
Wirkstoff|50 g
mikrokristalline Cellulose 400 g
Maisstärke 550 g
gesamt 1000 g
Der Wirkstoff wurde zunächst in Aceton gelöst und dann auf mikrokristalline Cellulose absorbiert und anschließend getrocknet. Dann wurde er mit Mais­ stärke vermischt und in 20-facher Verdünnung in Pulverform zubereitet.
Zubereitungsbeispiel 3 (Tabletten)
Wirkstoff|5 g
Maisstärke 10 g
Laktose 20 g
Calciumcarboxymethylcellulose 10 g
mikrokristalline Cellulose 40 g
Polyvinylpyrrolidon 5 g
Talkum 10 g
gesamt 100 g
Der Wirkstoff wurde zunächst in Aceton gelöst und dann auf mikrokristalline Cellulose absorbiert und getrocknet. Dann wurde er mit Maisstärke, Laktose und Calciumcarboxymethylcellulose vermischt und da­ zu wurde eine wäßrige Lösung von Polyvinylpyrroli­ don als Binder gegeben. Die Mischlösung wurde dann in üblicher Weise granuliert. Nach der Zugabe von Talkum als Schmiermittel wurde die Mischung zu 100 mg Tabletten verarbeitet, wobei eine Tablette 5 mg des Wirkstoffs enthielt.
Zubereitungsbeispiel 4 (Injektionen)
Wirkstoff|10 g
Nikkol HCO-60 (Produkt der Nikko Chemical Co.) 37 g
Sesamöl 2 g
Natriumchlorid 9 g
Propylenglykol 40 g
Phosphatpuffer (0,1M, pH 6,0) 100 ml
destilliertes Wasser bis auf 1000 ml
Der Wirkstoff, Nikkol HC-60, Sesamöl und die Hälfte des Propylenglykols wurden vermischt und bei etwa 80°C in der Wärme gelöst. Der Phosphatpuffer und destilliertes Wasser in dem zuvor Natriumchlorid und Propylenglykol gelöst worden waren, wurden auf etwa 80°C erwärmt und zu der vorerwähnten Lösung ge­ geben, bis man 1000 ml einer wäßrigen Lösung er­ hielt. Diese wäßrige Lösung wurde in 2 ml-Ampullen eingefüllt, in der Wärme versiegelt und die Ampul­ len wurden hitzesterilisiert. Eine Ampulle enthielt 20 mg des Hauptwirkstoffs.
Nachfolgend werden Zubereitungen gezeigt, bei denen 3,7,11,15,19,23,27,31-Octamethyl-6,10,14,18,22,26,30- dotriacontaheptaen-1-ol (nachfolgend als Wirkstoff bezeichnet) verwendet wurden.
Zubereitungsbeispiel 5 (Kapseln)
Wirkstoff|5 g
mikrokristalline Cellulose 80 g
Maisstärke 20 g
Laktose 22 g
Polyvinylpyrrolidon 3 g
gesamt 130 g
Die Komponenten wurden in üblicher Weise granuliert und in 1000 Hartgelatinekapseln gefüllt. Eine Kapsel enthielt 5 mg des Wirkstoffs.
Zubereitungsbeispiel 6 (Pulver)
Wirkstoff|50 g
mikrokristalline Cellulose 400 g
Maisstärke 550 g
gesamt 1000 g
Der Wirkstoff wurde zunächst in Aceton gelöst und dann auf mikrokristalliner Cellulose adsorbiert und getrocknet. Dann wurde er mit Maisstärke vermischt und in Pulverform in 20-facher Verdünnung zubereitet.
Zubereitungsbeispiel 7 (Tabletten)
Wirkstoff|5 g
Maisstärke 10 g
Laktose 20 g
Calciumcarboxymethylcellulose 10 g
mikrokristalline Cellulose 40 g
Polyvinylpyrrolidon 5 g
Talkum 10 g
gesamt 100 g
Der Wirkstoff wurde zunächst in Aceton gelöst, dann auf mikrokristalliner Cellulose adsorbiert und dann getrocknet. Dann wurde er mit Maisstärke, Laktose und Calciumcarboxymethylcellulose vermischt und dazu wurde eine wäßrige Lösung von Polyvinyl­ pyrrolidon als Binder gegeben. Die vermischte Lö­ sung wurde in üblicher Weise granuliert. Nach der Zugabe von Talkum als Schmiermittel wurde die Mi­ schung zu 100 mg-Tabletten formuliert. Eine Tablette enthielt 5 mg des Wirkstoffs.
Zubereitungsbeispiel 8 (Injektionen)
Wirkstoff|10 g
Nikkol HCO-60 (Produkt der Nikko Chemical Co.) 37 g
Sesamöl 2 g
Natriumchlorid 9 g
Propylenglykol 40 g
Phosphorsäurepuffer (0,1M, pH 6,0) 100 ml
destilliertes Wasser bis auf 1000 ml
Der Wirkstoff, Nikkol HCO-60, Sesamöl und die Hälfte des Propylenglykols wurden vermischt und bei etwa 80°C in der Wärme gelöst. Dazu wurden der Phosphat­ puffer und destilliertes Wasser, in dem zuvor Natrium­ chlorid gelöst worden war, sowie Propylenglykol ge­ geben und dann erhitzte man auf etwa 80°C und gab die Lösung zu der vorerwähnten Lösung bis zu einem Ge­ samtvolumen von 1000 ml. Die erhaltene wäßrige Lö­ sung wurde in 2 ml-Ampullen gefüllt, in der Wärme verschlossen und die Ampullen wurden hitzesterili­ siert. Eine Ampulle enthielt 20 mg des Wirkstoffs.
Zubereitungen unter Verwendung von 6,10,14,18,22,26- Hexamethyl-5,9,13,17,21,25-heptacosahexaen-2-on (nachfolgend als Wirkstoff bezeichnet)
Zubereitungsbeispiel 9 (Kapseln)
Wirkstoff|5 g
mikrokristalline Cellulose 80 g
Maisstärke 20 g
Laktose 22 g
Polyvinylpyrrolidon 3 g
gesamt 130 g
Nachdem man in üblicher Weise granuliert hatte, wur­ den die Komponenten in 1000 Hartgelatinekapseln ge­ füllt, wobei jede Kapsel 5 mg des Wirkstoffs enthielt.
Zubereitungsbeispiel 10 (Pulver)
Wirkstoff|50 g
mikrokristalline Cellulose 400 g
Maisstärke 550 g
gesamt 1000 g
Der Wirkstoff wurde zunächst in Aceton gelöst und dann auf mikrokristalliner Cellulose adsorbiert und anschließend getrocknet.
Das getrocknete Produkt wurde mit Maisstärke ver­ mischt und die Mischung wurde in Pulverform, ent­ haltend den Wirkstoff in 20-facher Verdünnung, zube­ reitet.
Zubereitungsbeispiel 11 (Tabletten)
Wirkstoff|5 g
Maisstärke 10 g
Laktose 20 g
Calciumcarboxymethylcellulose 10 g
mikrokristalline Cellulose 40 g
Polyvinylpyrrolidon 5 g
Talkum 10 g
gesamt 100 g
Der Wirkstoff wurde zunächst in Aceton gelöst und dann auf mikrokristalliner Cellulose adsorbiert und anschließend getrocknet. Maisstärke, Laktose und Calciumcarboxymethylcellulose wurden zugegeben und mit der trockenen Masse vermischt. Nach Zugabe einer wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung als Bin­ demittel wurde die Mischung in üblicher Weise granuliert. Dann wurde Talkum als Schmiermittel zu­ gegeben und 100 ml-Tabletten, die jeweils 5 mg des Wirkstoffs enthielten, formuliert.
Zubereitungsbeispiel 12 (Injektionen)
Wirkstoff|10 g
Nikkol HCO-60 37 g
Sesamöl 2 g
Natriumchlorid 9 g
Propylenglykol 40 g
Phosphatpuffer (0,1M, pH 6,0) 100 ml
destilliertes Wasser bis auf 1000 ml
Der Wirkstoff, Nikkol HCO-60, Sesamöl und die Hälfte des Propylenglykols wurden vermischt und in der Wärme bei 80°C gelöst. Pfosphatpuffer und destilliertes Wasser, in dem man zuvor Natriumchlorid gelöst hatte, sowie Propylenglykol wurden auf 80°C erwärmt und zu der vorerwähnten Lösung unter Erhalt von 1000 ml einer wäßrigen Lösung gegeben. Die Lösung wurde in 2 ml-Ampullen eingefüllt und diese wurden in der Wärme verschlossen und hitzesterilisiert. Eine Ampul­ le enthielt 20 mg des Wirkstoffs.

Claims (6)

1. β,γ-Dihydropolyprenylalkoholderivat der allgemeinen Formel (I) worin n eine ganze Zahl von 5 oder 7 und R Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe, eine Acetatgruppe oder eine Benzoatgruppe bedeuten.
2. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es neben einem pharmazeutisch annehmbaren Träger eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Polyprenyl­ verbindung, ausgewählt aus der Gruppe von Polyprenyl­ verbindungen der folgenden Formeln: worin n eine ganze Zahl von 5-7 und R eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe, eine Acetatgruppe oder eine Benzoatgruppe bedeuten; worin a und b jeweils Wasserstoff bedeuten oder a und b zusammen eine Bindung bilden und n eine ganze Zahl von 1 bis 10 bedeutet, und wobei Verbindungen der Formel XII mit n = 1-4 oder n = 8-10, wenn a=b=Wasser­ stoff, und mit n = 2-5 oder n = 7-10, wenn a und b zusammen eine Bindung bilden, ausgenommen sind; worin a und b Wasserstoff oder a und b zusammen eine Bindung bedeuten und n eine ganze Zahl von 1-10 ist, und wobei Verbindungen der Formel XIII mit n = 3 oder 4 ausgenommen sind;
3,7,11,15-Tetramethylhexadeca-1-en-3-ol, 3,7,11,15- Tetramethyl-1,6,10,14-hexadecatetraen-3-ol, enthält.
3. Verwendung von Verbindungen der Formel (XII), worin a und b jeweils Wasserstoff bedeuten und n eine Zahl von 1-4 oder von 8-10 darstellt, zur Behandlung von menschlichen und tierischen Immunkrankheiten und Infektionskrankheiten, mit der Ausnahme von Leberkrankheiten.
4. Verwendung von Verbindungen der Formel (XII), wobei a und b zusammen eine Bindung bilden und n eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet, zur Behandlung von menschlichen und tierischen Immunkrankheiten und Infektionskrankheiten, mit der Ausnahme von Krebs und Magengeschwüren.
5. Verwendung von Verbindungen der Formel (XII), worin a und b zusammen eine Bindung bilden und n eine ganze Zahl von 7-10 bedeutet zur Behandlung von mensch­ lischen und tierischen Immunkrankheiten und Infek­ tionskrankheiten.
6. Verwendung von Verbindungen der Formel (XIII), wobei a und b Wasserstoff oder a und b zusammen eine Bindung bedeuten und n eine ganze Zahl von 3 oder 4 ist, zur Behandlung von menschlichen und tierischen Immunkrankheiten und Infektionskrankheiten, mit der Ausnahme von Magengeschwüren.
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