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DE3318989A1 - Ss,(gamma)-dihydropolyprenylalkoholderivate und arzneimittel, welche diese enthalten - Google Patents

Ss,(gamma)-dihydropolyprenylalkoholderivate und arzneimittel, welche diese enthalten

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DE3318989A1
DE3318989A1 DE19833318989 DE3318989A DE3318989A1 DE 3318989 A1 DE3318989 A1 DE 3318989A1 DE 19833318989 DE19833318989 DE 19833318989 DE 3318989 A DE3318989 A DE 3318989A DE 3318989 A1 DE3318989 A1 DE 3318989A1
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dipl
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Haruyoshi Inuyama Aichi Arai
Seiichi Araki
Akiharu Ibaragi Kajiwara
Takeshi Suzuki
Yoshikazu Ichinomiya Aichi Suzuki
Hiroshi Gifu Yamamoto
Masaichi Tokyo Yamamoto
Isao Yamatsu
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Eisai Co Ltd
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Eisai Co Ltd
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Description

EISAI CO., LTD., TOKYO / JAPAN
β, ^"-Dihydropolyprenylalkoholderivate und Arzneimittel, welche diese enthalten
Die Erfindung betrifft neue ß,^-Dihydropolyprenylalkoholderivate der allgemeinen Formel (I), ein Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche eine Polyprenylverbindung der Formeln (XI), (XII) oder (XIII) oder eine andere Polyprenylverbindung, die als prophylaktisches und therapeutisches Arzneimittel für durch mangelnde Immunität verursachte Erkrankungen bei Mensch und Tier und als Abwehrmittel gegen infektiöse Erkrankungen bei Mensch und Tier wirksam sind.
Die neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel (I)
CH3 CH3
H-(CH2-C=CH-CH2-^-CH2-CH-CH2-Ch2OR (I)
worin η eine ganze Zahl von 5 bis 7 und R ein Wasserstoff atom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe bedeuten.
In der Formel (I) bedeutet eine Niedrigalkylgruppe für R eine C.g-geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, 1-Methylpropyl, t-Butyl, n-Pentyl, 1-Ethylpropyl, Isoamyl und n-Hexyl.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auf verschiedene Weise hergestellt werden; es werden einige typische Beispiele hierfür nachfolgend gezeigt.
Herstellungsmethode 1
(a) Die Verbindung der allgemeinen Formel (II)
CH3 ο
H-(CH0-C=CH-CH0-)--CH^-C-CH- (II)
worin η eine ganze Zahl von 5 bis 7 ist, wird mit einem Alkylcyanoacetat in Gegenwart einer Base umgesetzt, unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
CH_ CH., CN
H- (CH0-C=CH-CH0-) CH9-C=C-COOR (III)
worin η eine ganze Zahl von 5 bis 7 und R eine Niedrigalkylgruppe bedeuten.
(b) Die Verbindung der allgemeinen Formel (III) wird unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Natriumborhydrid, reduziert, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) erhält
CH3 CH3 CN
H- (CH0-C=CH-CH0-) CH0-CH- CH-COOR (IV)
worin η und R die vorher angegebenen Bedeutungen haben.
(c) Die Verbindung der Formel (IV) wird einer Ester- und Nitrilhydrolyse in Gegenwart von starkem Alkali, wie Kaiiumhydroxid, unterworfen, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)
CH3 CH3 COOH
H-(CH9-C=CH-CH0-) CH9-CH CH-COOH (V)
μ £» Xi £
worin η die vorher angegebene Bedeutung hat, erhält.
(d) Die Verbindung der Formel (V) wird in Gegenwart von beispielsweise Pyridin/Kupfer decnrboxyliert,
""··" 33189
wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) erhält
CH3 CH3
H-(CH2C=CH-CH2-^-CH2-CH-Ch2-COOH (VI)
worin η die vorher angegebene Bedeutung hat.
(e) Die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) wird mittels eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, Vitrite, Natriumbis(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid oder dergleichen, reduziert, unter Erhalt der erwünschten Verbindung der allgemeinen Formel (I)
CH3 CH3
H-(CH0-C=CH-CH0-) CH0-CH-CH0-CH0OH (I)
ζ ζ η ζ zz
worin η die vorher angegebene Bedeutung hat.
(f) Die alkoholische Hydroxylgruppe der Verbindung (I) wird in eine aktive Gruppe, wie eine Tosyl- oder Mesylgruppe überführt und die Verbindung wird dann mit dem entsprechenden Alkylalkohol in Gegenwart einer Base, wie Kaliumhydroxid, unter Erhalt des Alkylethers umgesetzt. Die Ester kann man erhalten, indem man die Verbindung mit einem entsprechenden aliphatischen oder aromatischen Acylchlorid oder Säureanhydrid umsetzt.
Herstellungsmethode 2
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
CH3 0
H-(CH2-C=CH-CH24^-CH2-C-CH3 (II)
worin η eine ganze Zahl von 5 bis 7 ist, wird zusammen mit Triethylphosphonessigsäure in Gegenwart einer Base einer Wittig-Homer-Reaktion unterworfen, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII)
CH3 CH3
H- (CH0-C=CH-CH0-) CH0-C=CH-COOC0H1- (VII)
worin η die vorher angegebene Bedeutung hat, erhält.
Die Verbindung der Formel (VII) wird mit einer Base, wie Kaliumhydroxid, hydrolysiert, unter Erhalt der Verbindung der Formel (VIII)
CH- CH,,
H-(CH2-C=CH-CH2-^-Ch2-C=CH-COOH (VIII)
worin η die vorher angegebene Bedeutung hat.
Die Verbindung der Formel (VIII) wird dann unter Verwendung von metallischem Natrium oder dergleichen reduziert, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
33189
CH3 CH3
H- (CH2-C=CH-CH2-^CH2-C-CH2-COOh (VI)
erhält.
5
Den entsprechenden Alkohol oder dessen Derivat kann man auf gleiche Weise, wie dies für die Herstellungs- - methode 1 beschrieben wurde, erhalten.
Herstellungsmethode 3
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) 15
CH3 CH3
H- (CH0-C=CH-CH0-)--CH0-C-CH- ' (II)
2 2 ti 2 3
worin η eine ganze Zahl von 5 bis 7 ist, wird zusammen rait Diethylphosphonacetonitril in Gegenwart einer Base einer Wittig-Homer-Reaktion unterworfen, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX)
CH- CH-
t «3 ι -2
H-(CH0-C=CH-CH0-) CH0-C=CH-CN (IX)
2 2 Xl 2
worin η die vorher angegebene Bedeutung hat, erhält.
Die Verbindung der Formel (IX) wird mittels eines Reduktionsmittels, wie metallischem Magnesium, in einem Mischlösungsmittel, wie Methanol/DHF, reduziert, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (X)
- ίο -
H- (CH2-C=CH-CH2^-CH2-CH-CH2-Cn (X)
worin η die vorher angegebene Bedeutung hat, erhält. 5
Dann wird die Verbindung der Formel (X) mit beispielsweise Kaliumhydroxid hydrolysiert, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)
CH3 CH3
H- (CH9-C=CH-CH-) CH0-CH-CH9-COOH (VIII)
erhält.
Zur Herstellung des entsprechenden Alkohols oder von dessen Derivaten arbeitet man wie bei der Herstellungsmethode 1 .
Die Erfindung stellt auch pharmazeutische Mittel zur Verfügung aus einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Polyprenylverbindung, ausgewählt aus Polyprenylverbindungen der folgenden Formeln
CH_ CH_
I ·5 ι J
H- (CH2-C=CH-CH2-)-^-CH2-CH-CH2-CH2OR (XI)
worin η eine ganze Zahl von 5 bis 7 und R eine Niedrigalkylgruppe oder eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe ist;
ItOt β 9 a » ··«*) · # * « α «
roe 0*9 «ft 9
β» »·· ο aoo · ·
33189Ϊ
- 11 -
H-(CH0-C=CH-CH0-)--CH0-C-CH-CH0OH (XII)
a b
worin jeweils a und b Wasserstoff oder a und b zusammen eine Bindung bedeuten und η eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist;
CH3 CH3
H (-CH0-C-CH-CH0-) CH0-C=O (XIII)
2 , , 2 η 2
a b
worin jeweils a und b Wasserstoff oder a und b zusammen eine Bindung bedeuten und η eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist?
3,7,11,15-Tetramethylhexadeca-i -en-3-ol; 3,7,11,15-tetramethyl-1,6,10,14-hexadecatetraen-3-ol; Docosanol, Phytol und Iso-phytol.
Mit anderen Worten enthalten die obigen Arzneimittel als wirksamen Bestandteil die neuen vorerwähnten ß,j^- Dihydropolyprenylalkoholderivate oder eine andere Polyprenylverbindung.
Die vorerwähnten Arzneimittel sind wirksame prophylaktische und therapeutische Mittel für durch mangelnde Immunität verursachte Krankheiten. Darüber hinaus sind insbesondere die Polyprenylverbxndungen der Formel (XII) oder (XIII) wertvolle Abwehrmittel gegen Infektionskrankheiten bei Mensch und Tier.
Die Immunologie hat in den vergangenen Jahren bemerkenswerte Fortschritte gemacht und man nimmt an, dass zahlreiche Krankheiten auf eine mangelnde Immunität zurückzuführen sind. Beispielsweise gehören Krebs, Mikrobismus, Asthma, rheumatische Artritis und Autoimmunerkrankungen zu den Erkrankungen, die von einer Immunitatsdefizienz herrühren.
Ausser dem einfachen Mikrobismus, der durch das Eindringen von pathogenen Bakterien verursacht wird, stellen die Zunahme von komplizierteren Mikroben, durch welche eine Reihe von fundamentalen Störungen eintreten, ein grosses Problem dar. Der Mikrobismus, der durch Krebs induziert wird, ist z.B. eines der schwierigsten klinischen Probleme. Krebs löst den Verlust des allgemeinen und des lokalen Widerstands auf und komplizierte Sekundärerkrankungen können bei schon einer leichten Infektion auftreten. Die durch Krebs verursachten Infektionen treten meistens als Infektionen der Atmungsorgane, der Harnwege, an der Plazenta und an der Haut im Anfangsstadium auf und ergeben meistens im Endstadium eine Pneumonie und Sepsis. Der Mechanismus des Zusammentreffens von Infektionen aufgrund von Tumoren nimmt im allgemeinen den folgenden Verlauf.
Mit dem Fortschreiten der Leukämie, von malignem Lymphoma oder Krebs wird die Funktion des normalen Gewebes und der Zellen, insbesondere der Lymphzellen und der Granulocytzellen, vermindert, so dass ein Patient leicht infiziert wird und dadurch sehr leicht
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Infektionskrankheiten auftreten. In einem solchen Fall ergibt die Dosierung von Antibiotika nicht eine schnelle Heilung, sondern es treten meistens Probleme auf, wie eine wiederholte Infektion, eine mikrobielle Substitution oder eine Infektion von Brüchen. Infolgedessen kann man eine Radikalkur durch übliche Antibiotika und Chemotherapeutika nicht erwarten, sondern man kann nur heilen, nachdem die biophylaktischen Funktionen verbessert sind. Infolgedessen besteht ein dringendes Bedürfnis, solche Arzneimittel zu entwickeln, durch welche die biophylaktische Funktionen des Organismus verbessert werden.
Andererseits werden Antibiotika hauptsächlich zum Heilen von bakteriellen Infektionen bei Tieren, wie Rindern und Geflügel, verwendet und tatsächlich haben verschiedene Antibiotika die Anzahl der schweren Infektionskrankheiten, die durch pathogene Bakterien verursacht werden, verringert. Bei der Zucht von Tieren hat der Missbrauch von Antibiotika aber erhebliche soziale Probleme, wie Rückstandsarzneimittel in den verschiedenen Produkten, verursacht und dadurch erfolgte ein Ansteigen von arzneimittelbeständigen Bakterien und von mikrobiellen Substitutionen.
Mit anderen Worten heisst das, dass die phylaktische Widerstandskraft des Gasttieres bzw. des Patienten erheblich vermindert wird und dass auch die restorative Funktion gegen Infektionskrankheiten geschädigt wird, so dass der Mikrobismus nur schwierig zu kurieren ist und dass der Gast gegen Rückinfektionen anfällig wird. Weiterhin vermindern spontane Infektionskrankheiten (opportunistische Infektionen) die
• « 4
- 14 -
Produktivität von Tieren und dies stellt einen grossen Verlust dar. Infolgedessen müssen die immunologische Kompetenz des Gastes und die biophylaktischen Funktionen verbessert werden.
5
Unter diesen Umständen haben die Erfinder der vorliegenden Anmeldung intensive Studien nach Arzneimitteln unternommen, mittels welchen man eine immunologische Funktion normalisieren und eine biophylaktische Funktion verstärken kann und sie haben unerwarteterweise gefunden, dass die vorerwähnten Polyprenylverbindungen wirksame prophylaktische/ therapeutische Mittel für durch Immunitätsmangel verursachte Krankheiten bei Mensch und Tier sind und dass sie insbesondere als phylaktische Mittel bei Infektionskrankungen bei Mensch und Tier wirksam sind,
Mit anderen Worten heisst dies, dass die erfindungsgemässen Verbindungen wirksam die humanen und animalischen immunologischen Funktionen normalisieren und die Widerstandskraft gegen Infektionen verstärken. Infolgedessen sind die Verbindungen wirksame prophylaktische/therapeutische Mittel für Mensch und Tier, die unter Immunodefizienzerkrankungen leiden und phylaktische Mittel gegen eine Vielzahl von Infektionskrankheiten .
Beim Menschen sind die erfindungsgemässen Verbindungen wirksam bei rheumatischer Artritis, Autoixnmunerkrankungen, Krebs, Asthma, zahlreichen Infektionserkrankungen, wie Sepsis,Pneumonie, Menengitis und anderen Virusinfektionskrankheiten.
U β β · · O «· β
1 Ö U * β · ft β · · 1»
04 »·« 1 · φ · α Q
Beim Tier sind die erfindungsgemässen Verbindungen wirksam bei Schweinediarrhoe, Pneumonie (SEP, AR, Hämophilus, Pasteurella) und TGE, Avianpneumonie (Mycoplasma, Hämophilus) und Marek's Erkrankung und bei Rinderdiarrhoe, -pneumonie und -mastitis.
Die Heilung von Infektionserkrankungen bei Mensch und Tier mittels der erfindungsgemässen Verbindungen kann merklich dadurch unterstützt werden, dass man die erfindungsgemässen Verbindungen in Kombination mit Antibiotika anwendet. Dies ist von Bedeutung, weil dadurch auch das vorerwähnte soziale Problem des Antibiotikamissbrauchs gelöst werden kann.
Bei Tieren, wie bei Rindern und Geflügel, wird durch die erfindungsgemässen Verbindungen die Widerstandskraft des Organismus gegen Infektionen verstärkt und infolgedessen sind die Verbindungen für Neugeborene als Basalarzneimittel geeignet. Weiterhin wird durch sie der in der Massenhaltung beim Transport und dergleichen verursachte Stress gemindert und die Wirkung von Impfungen verstärkt.
Daher besteht eine weitere Aufgabe der Erfindung darin, neue prophylaktische/therapeutische Zusammensetzungen für Immunodefizienz bei Mensch und Tier zur Verfügung zu stellen.
Eine Aufgabe besteht auch darin, neue phylaktische Zusammensetzung gegen Infektionskrankheiten bei Mensch und Tier zur Verfügung zu stellen.
Die nachfolgenden Verbindungen sind typische Beispiele für Polyprenylalkohole der allgemeinen Formeln (XI) und (XII), wobei diese nur Beispiele sind und die vorliegende Erfindung nicht beschränken. 5
- 3,7,11,15,19,23,27,31-Octamethyl-2,6,10,14,18, 22,26,30-dotriacontaoctaen-l-ol
- 3,7,11,15,19,23,27,31,35-Nonamethy1-2,6,10,14,18, 22,26,30,34-hexatriacontanonaen-l-ol - 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-060311^^1-2,6,10,14, 18,22,26,30,34,38-tetracontadecaen-l-ol
- 3,7,11,15,19,23,27,31,35f39,43-Undecamethyl-2,6, 10,14,18,22,26,30,34,38,4 2-tetratetracontaundecaen-1-ol
- 3,7,ll/15,19,23,27-Heptamethyl-2,6,10,14,18,22/ 26-octacosaheptaen-l-ol
- 3/7,ll/15,19,23-Hexamethyl-2,6,10,14,18,22-tetracosahexaen-1-ol
- 3,7,11,15,19-Pentamethyl-2,6,10,14,18-eicosapentaen-1-ol
- 3,7,11,15-Tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenl-ol
- 3,7,ll-Trimethyl-2,6,10-dodecatrien-l-ol ~ 3,7-Dimethyl-2,6-octadien-l-ol - 3,7,ll,15,19,23/27,31f35-Nonamethyl-6,10,14,18, 22,26,30,34-hexatriacontaoctaen-1-ol
- 3,7,ll,15,19,23,27,31,35,39-Decamethyl-6,10,14, 18,22,26,30,34,38-tetracontanonaen-l-ol
- 3,7,11,15,19,23,27,31,35,3 9,43-Undecamethyl-6,10,14,18,22,26,30,34,38,4 2-tetratetracontadecaen-1-ol
• β
- 17 -
3,7,11,15,19-Pentamethyl-6,10,14,18-eicosatetraen-1-ol
3,7,ll,l5-Tetramethyl-6,lO,14-hexadecatrienl-ol
~ 3,7-dimethyl-6-Octeni-l-ol
- 3,7,11,15,19,23-Hexamethyl-6,10,14,18,22-tetracosapentaen-1-ol
- 3,7,ll,15,19,23,27-Heptamethyl-6,10,14,18,22/ 26-octacosahexane-l-ol
- 3,7,11,15,19,23,27,31-0^31116^1-6,10,14,18,22, 26,30-dotriacontaheptaen-l-ol
Die Verbindungen der Formel (XI) und (XII) können auf verschiedene Weise hergestellt werden. Sind a und b in der allgemeinen Formel (XII) unter Ausbildung einer Bindung miteinander verbunden, so kann man die Verbindung nach Methoden herstellen, die von Burrell et al in J. Chem. Soc. (C), 1966, 2144, Popjak et al in J. Biol. Chem., 237, 56 (1962), O. Islet et al in HeIv.Chim. Acta, 32./ 2616 (1956), JP-OS 31610/1978, JP-OS 55506/1979 beschrieben werden.
Bedeuten a und b beide Wasserstoffatome in der Formel (XII), so kann man die Verbindung und die Verbindung der Formel (XI) nach der in der JP-OS 76829/1980 beschriebenen Methode herstellen. Diese Methode wird ausführlicher gezeigt:
(a) Ein Niedrigalkylcyanoacetat wird mit einer Verbindung der Formel (II)
CH3 O
worin η eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist, in Gegenwart einer Base umgesetzt, wobei man eine Verbindung der Formel (III)
CH3 CH3 CN
H-(CH2-C=CH-CH2-)-^-CH2-C^= C-COOR (III)
worin η die vorher angegebene Bedeutung hat und R eine Niedrigalky!gruppe bedeutet, umgesetzt.
(b) Die Verbindung der Formel (III) wird mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, reduziert, wobei man eine Verbindung der Formel (IV)
CH3 CH3 CN
H-(CH0-C=CH-CH0-) CH0-CH CH-COOR (IV)
2'η 2
worin η und R die vorher angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt»
(c) Die Verbindung der Formel (IV) wird in Gegenwart von starkem Alkali, wie Kaliumhydrid, decarboxyliert, wobei man eine Verbindung der Formel (XV)
30
CH- CH-
H- (CH9-C=CH-CH0-) CH0-CH-CH0-CN (XV)
18989
- 19 -
worin η die vorher angegebene Bedeutung hat) erhält.
(d) Die Verbindung der Formel (XV) wird in Gegenwart von starkem Alkali/ wie Kaiiumhydroxid hydrolysiert, wobei man eine Verbindung der Formel (XVI)
CH3 CH3
H-(CH2-C=CH-CH2^-CH2-CH-CH2-COOh (XVI)
erhält.
(e) Die beabsichtigte Verbindung der Formeln (XI) oder (XII), bei denen a und b Wasserstoff bedeuten, erhält man, indem man die Verbindung der Formel (XVI) mittels eines Reduktionsmittels, wie Vitrite, Lithiumaluminiumhydrid oder dergleichen, reduziert
CH3 CH3
H-(CH2-C=CH-CH2-^-Ch2-CH-CH2-CH2OH
worin η eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist.
Verbindungen der Formel (XIII) sind beispielsweise die folgenden:
- 6,10,14-Trimethyl-5,9,13-pentadecatrien-2-on
- 6,10,14,18-Tetramethyl-5,9,13,17-nonadecatetraen-2-on
- 6,10,14,18,22-Pentamethyl-5,9,13,17,21-tricosapentaen-2-on
- 6,10,14,18,26-Hexamethyl-5,9,13,17,21,25-heptacosahexaen-2-on
- 6,10,14,18,22,26,30-Heptamethyl-5,9,13,17,21, 25,29-hentriacontaheptaen-2-on - 6,10,14,18,22,26f30,34-Octamethyl-5,9,13,17,21, 25,29,33-pentatriacontaoctaen-2-on
- 6,10,14,18f22p2S,30,34i33-Nonamethyl-5,9,13/17, 21,25f29?33,37-nonatriacontanonaen-2-on
- 6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-06031116^1-5,9,13, 17,21,25,29,33,37,41-tritetracontadecaen-2-on
- 6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-on
- 6-Methyl-5-hepten-2-on
- 6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-Decamethyltrite tracontan-2-on
- 6,10,14,18,22,26,30,34,38-Kbnamethylnonatriacontan-2-on
- 6,10,14,18,22,26,30,34-Octamethylpentatriacontan-2-on
~ 6,10,14,18,22,26,30-Heptamethylhentriacontan-2-on
~ 6,10,14,18,22,26-Haxamethylheptacosan-2-on ~ β 110,14 ,18Jr22-Pentamethyltricosapentan-2-on ~ 6,10,14,18-Tetramethylnonadecan-2-on ~ 6,10,14-Trimethylpentadecan-2-on ~ 6,10-Dimethylundecan-2-on
~ 6-Methylheptan-2-on
- 21 -
Obwohl man die Verbindungen der Formel (XIII) auf verschiedene Weise herstellen kann, wird eine der üblichsten Methoden nachfolgend beschrieben:
?3
H-KH0-C-CH-CH
2 I I
a b
CH0-C-CH-CH-X
C2H5-O-C-CH2-C=O
Kondensation
CH.
H -tCH - -C-CH-CH -i—-CH-C=O
a b
!
COOC2H5
i) Esterspaltung
ii) Decarboxylierung
(I)
ίχνίΐ]
[XVIII]
[IXX]
worin jeweils a, b und η die vorher angegebenen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom darstellt.
Ein Prenylhalogenid der allgemeinen Formel (XVII) und ein Ethylacetoacetat (XVIII) werden in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie metallischem Natrium,
metallischem Kalium, Natriumethylat, Natriumhydrat oder dergleichen, in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, t-Butanol, Dioxan, Benzol oder dergleichen, sofern erforderlich, umgesetzt und kondensiert. Das erhaltene Kondensat wird dann im allgemeinen mit einemalkalischen Reagenz, wie verdünnter wässriger Natronlauge oder verdünnter wässriger Kalilauge, ohne Isolierung des Kondensats behandelt, wodurch die Esterspaltung und Decarboxylierung erfolgt und man die Verbindung der Formel (XIII) erhält.
Nachfolgend werden Beispiele zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen gezeigt.
Beispiel 1
40 g 6,10,14,18,22f26-Hexamethyl-5,9,13,17,21,25-heptacosahexaen-2-on, 15 g Ethylcyanoacetat, 15 g Essigsäure und 500 ml Aceton wurden vermischt, bei 84 bis 850C unter Rückfluss behandelt und unter Rühren dehydrokondensiert. Nach 7 Stunden wurde das Reaktionsprodukt mit Wasser gewaschen und eine organische Schicht isoliert. Der Rückstand wurde mit Eis gekühlt und gerührt und dazu wurden 100 ml einer ethanolischen Lösung, enthaltend 13g Natriumborhydrid, gegeben. Nach Vervollständigung der Reduktion wurde
das überschüssige Reduktionsmittel durch 10 %-ige Essigsäure zersetzt und dann wurde mit Wasser gewaschen und konzentriert. Das Konzentrat wurde in 200 ml Propylenglykol gelöst. Dazu wurden 26 g Kaliumhydroxid gegeben und die Lösung wurde 3 Stunden bei 160°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde eisgekühlt und dann wurden 100 ml 6N Salzsäure zugegeben und anschliessend würde mit η-Hexan hydriert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert.
42 g der als Rohprodukt erhaltenen Dikarbonsäure wurden in 200 ml Pyridin gelöst. Nach Zugabe von 1 g Kupferpulver wurde die Lösung 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt, wobei die Decarboxylierung ablief. Das Pyridin wurde im Vakuum abdestilliert und 100 ml Wasser und 300 ml η-Hexan wurden zugegeben. Das Kupferpulver wurde im Vakuum abfiltriert und zum Filtrat wurden 200 ml 1N HCl gegeben.
Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und anschliessend konzentriert.
Das Konzentrat wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie zu einem farblosen öl gereinigt, wobei man 30 g 3,7,11,15,19,23-Hexamethyl-6,10,14,18,22-tetracosapentaensäure erhielt.
Unter Rühren und Eiskühlung wird das Produkt tropfenweise zu 300 ml einer etherischen Suspension aus 4 g Lithium und Aluminiumhydrid gegeben. Nach 30-minütigem ständigen Rühren der Suspension wurden 4 ml Wasser mit 4 ml einer 15 %-igen NaOH-Lösung und 12 ml Wasser hintereinander zugegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und zweimal .mit je 200 ml Ether gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert und das Konzentrat wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie zu einem farblosen öl gereinigt, das aus 3,7,11,15,19,23-Hexamethyl-6,10,14,18,22-tetracosapentaenol bestand.
Die physikochemischen Eigenschaften des Produktes sind 5 die folgenden s
Elementaranalyse für C3oH52°
Berechnet %z C 84,04 H 12,23 Gefunden %: 84,06 12,23
IR-Äbsorpt-ionsspektrum (Nujol) Q cm :
max
3300, 293O17 1650, 1450, 1380
NMR-Spektrum (S(CDCl3) : 5,07 (m, 5H,
■ 3,65 (t, J = 7 Hz, 2H),
1,8-2,2 (m, 18H),
1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 15H), 1,1-1,8 (m, 6H),
0,90 (d, J = 7 Hz, 3H)
Hasse (M/ES: 428
• ο .
- 25 -
Beispiel 2
82 g 3,7,11,15,19,23,27-Heptamethyl-2,6,10,14,18,22,26-octocasoheptaensäure wurden in 1 1 n-Amylalkohol gelöst und dazu wurden portionsweise 74 g metallisches Natrium unter kräftigem Rühren zugegeben.
Nachdem das metallische Natrium vollständig aufgelöst war, wurde die Reaktionslösung zu Eiswasser gegossen und durch Zugabe von 300 ml 6N Salzsäure angesäuert. Dann wurde mit 1 1 η-Hexan extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert.
Man erhielt 78 g eines farblosen Öls aus 3,7,11,15, 19,23,27-Heptamethyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaensäure als Rohprodukt. Das Produkt wurde tropfenweise 2u 500 ml einer etherischen Suspension von 10g Lithiumaluminiumhydrid unter Eiskühlung und Rühren gegeben. Nach 30-minütigem Rühren wurden 10 ml Wasser, enthaltend 10 ml einer 15 %-igen Natriumhydroxidlösung und 30 ml Wasser absatzweise zugegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und zweimal mit 200 ml Ether gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert und das Konzentrat durch Kieselgel-Säulenchromatografie gereinigt, wobei man 3,7,11,15, 19,23,27-Heptamethyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaenol als farbloses öl erhielt.
Die physikochemisehen Eigenschaften waren die folgenden :
Elementaranalyse für C35H60O
Berechnet %: C 84,61 H 12,17 Gefunden %: 84,60 12,18 5 IR-Absorptionsspektrum (Nujol)"? cm : 3300, 2930, 1650, 1450, 1380
NMR-Spektrum (SCDCl3) : 5,07 (m, 6H,
3,65 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,8-2,2 (m, 22H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 18H), 1 ,1-1 ,8 (mf 6H) , 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H)
Masse (M/E):
Beispiel 3
21 g 3,7,11,15,19,23,27,31-Octamethyl-2,6,10,14,18, 22,26,30-ditriacontaoctaenonitril wurden in 250 ml Methanol gelöst und dazu wurden 100 ml THF und 24 g metallisches Natrium gegeben. Die Reaktionslösung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und wenn Schaumbildung und Wärmeerzeugung erkannt wurden.
eisgekühlt. Nach 2-st.ündiger Umsetzung der Lösung wurden 500 ml 6N Salzsäure zugegeben und das Reaktionsprodukt wurde mit 500 ml η-Hexan extrahiert. Die organische Schicht wurde konzentriert und das Konzentrat wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie gereinigt, wobei man 16 g 3,7,11,15,19,23,27,31-Octamethyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptaenonitril erhielt.
Die erhaltene Verbindung wurde in 100 ml Propylenglykol gelöst und dazu wurden 12g Kaliumhydroxid gegeben und dann wurde die Lösung 3 Stunden bei 160°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Eis gekühlt und nach Zugabe von 100 ml 6N Salzsäure mit n-Hexan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann konzentriert, wobei man 16 g 3,7,11,15,19,23,27,31-Octamethyl-6,10,14,18, 22,26,30-dotriacontaheptaensäure als Rohprodukt erhielt. Das Produkt wurde tropfenweise zu 200 ml einer etherischen Suspension aus 2 g Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Nach 30-minütigem Rühren wurden nach und nach 2 ml Wasser mit 2 ml 15 %-iger Natronlauge und 6 ml Wasser zugegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden filtriert und zweimal mit 100 ml Ether gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert und das Konzentrat wurde kieselgelchromatografisch gereinigt, wobei man 14 g 3,7,11,15,19,23,27,31-Octamethyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptaenol in weisser wachsiger Form erhielt.
Die physikochemischen Eigenschaften waren die folgenden:
Elementaranalyse für C^0H,„Ο
Berechnet % C 85,03 H 12,13 Gefunden %: 85,04 12,12 5 IR-AbsorptionsSpektrum (Nu j öl) v* cm : 3300, 2930, 1650, 1450, 1380
NMR-Spektrum 6(CDCl3): 5,07 (m, 7H),
3,65 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,8-2,2 (m, 26H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 18H), 1,1-1 ,8 (m, 6H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H)
Masse (M/E):
Beispiel 4
4 g 3,7,11,15,19,23-Hexamethyl-6,10,14,18,22-tetracosapentaenol wurden in 20 ml Pyridin gelöst und dazu wurden 10g p-Toluolsulfonylchlorid gegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatür gerührt. Zu der Lösung wurden 20 g Eiswasser gegeben und dann wurde 30 Minuten gerührt. Anschliessend wurde mit 100 ml η-Hexan extrahiert. Das Extrakt
- 29 -
wurde hintereinander mit 1N Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und anschliessend getrocknet und konzentriert. Das Konzentrat wurde in 20 ml Dioxan gelöst. Dazu wurden 10 ml Natriummethylat (als 28 %-ige methanolische Lösung) gegeben und die Lösung wurde 4 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionslösung wurde eisgekühlt und dazu wurden 50 ml 6N Salzsäure gegeben. Dann wurde mit 200 ml η-Hexan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, dann wurde getrocknet und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Kieselgelchromatografie gereinigt, wobei man 3 g 3,7,11,15,23-Hexamethyl-6,10,14,18,22-tetracosapentaenylmethylether als farbloses öl erhielt.
Die physikochemisehen Eigenschaften waren die folgenden:
Elementaranalyse für C31H54O
20
Berechnet %: C 84,09 H 12,29 Gefunden %: 84,09 12,30
"s —1
IR-Absorptionsspektrum (Nujol)ν cm :
2930, 2830, 1650, 1450, 1380
NMR-Spektrum <5 (CDCl3) : 5,08 (m, 5H,
3,37 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H) , 1,8-2,2 (m, 18H),
1,67 (s, 3H),
1,59 (s, 15H),
1,1-1 ,8 (m, 5H),
0,90 (d, H = 7 Hz, 3H)
Masse (M/E):
Beispiel 5
octacosahexaeny_lacetat
3,5 g 3,7,11,15,19,23,27-Heptamethy1-6,10,14,18,22,26-octacosahexaenol wurden in 20 ml Pyridin gelöst und dazu wurden 10 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Nach Zugabe von 20 g Eiswasser wurde die Lösung 1 Stunde gerührt und anschliessend wurde mit 100 ml n-Hexan extrahiert. Das Extrakt wurde mit 1N Salzsäure und anschliessend mit Wasser gewaschen und dann getrocknet und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie gereinigt, wobei man 3 g 3,7,11 ,15,19,23,27-Heptamethyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaenylacetat als farbloses öl erhielt.
Die physikochemischen Eigenschaften waren die folgenden:
Elementaranalyse für
Berechnet %: C 82 ,46 H 11 ,60
Gefunden %: 82 ,45 11 ,60
LJV ClT
max 2930, 1735, 1650, 1450, 1380
IR-Absorptionsspektrum (Nujol) s? cm'
111 ca'*·
NMR-Spektrum S (CDCl3): 5,07 (m, 6H), 4,08 (t, J » 7 Hz, 2H), 2,02 (s, 3H), 1 ,8-2,2 (m, 22H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 18H), 1,1-1 ,8 (m, 5H),
0,90 (d, J = 7 Hz, 3H)
Masse (Μ/Ε)ί 538
15
Beispiel 6
3,2 g 3,7,11,15,19,23,27,31-Octamethyl-6,10,14,18, 22,26,30-dotriacontaheptanol wurden in 20 ml Pyridin gelöst und dazu wurden 5 g Benzoylchlorid gegeben.
Die Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden zur Lösung 20 g Eiswasser gegeben und weitere 30 Minuten gerührt. Anschliessend wurde mit 100 ml η-Hexan extrahiert und das Extrakt wurde mit 1N Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie gereinigt, wobei
man 2,7 g 3,7,11,15,19,23,27,31-Octamethyl-6,10,14, 18,22,26,30-dotriacontaheptaenylbenzoat als weisses Wachs erhielt.
Elementaranalyse für C47H73O3
Berechnet %: C 84 ,37 H 10 ,85
Gefunden %: 84 ,38 10 ,83
IR-AbsorptionsSpektrum (Nujol) \> cm" 3030, 2930, 1720, 1650, 1450, 1380
NMR-Spektrum C^(CDCl3) : 7,20-8,15 (m„ 5H),
5,07 (m, 7H) , 4,36 (t, J = 7 Hz), 2H),
1 ,8-2,2 (m, 26H) , 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 21H), 1,1-1,8 (m, 5H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H)
Masse (M/E): 668
In den nachfolgenden Versuchsbeispielen wird die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen ausführlich beschrieben.
VERSUCHSBEISPIELE
1.
Phylaktische Wirkung
(1)
Die nachfolgend aufgeführten Verbindungen wurden männlichen sie:ICR-Mäusen (6 bis 7 Wochen alt, Gewicht 22 bis 30 g) in den in der Tabelle 1 angegebenen Mengen intramuskulär verabreicht. Nach 24 Stunden wurde klinisch erhaltenes Escherichia
coli subkutan in einer Rate von 2,8 χ 10 /Maus inokuliert. Das Überlebensverhältnis wurde aus der Zahl der überlebenden Tiere am 7. Tag nach der Infektion bestimmt.
(2)
Gegrüfte_Verbindun2en
Verbindung A: H
3,7,11- Trimethyl-6,10-dodecadien-l-ol Verbindung B:
3,7,11,15- le tramethy1-2,6,10,14-hexadeca-
tetraen-1-ol
Verbinduna C:
10 15 20
3,7,11,15-Tetramethyl-6,10,14-hexadecatrien-
l-ol
Verbindung D;
OH
3,7,11,15,19-Pentamethyl-6,10,14,18-eicosa-
tetraen-1-ol
Verbindung E:
25 30
3,7,11,15,19,23,27-Heptamethyl-2,6,10,14,18, 22,26-octacosaheptaen-l-ol Verbindung F:
OH
3,7-Diraethyl-2,6-octadien-l-ol
- 35 -
Verbindung G: H
OH
3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-06031^^1-2,6,10, 14,18,22,26,30,34,38-tetracontadecaen-l-ol Verbindung H:
3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43-Undecamethyl-6,10,14,18,22,26,30,34,38,4 2-tetratetracontadecaen-1-ol Verbindung I:
3,7,11,15,19,23-Hexamethyl-6,10,14,18,22-tetracosapentäen-1-ol Verbindung J:
OH
26-octacosahexaen-l-ol
Verbindung K;
3,7,11,15,19,23,27,31- ctamethy1-6,10,14,18 , 22, 26,3 0-dotriacontaheptaen-1-ol Kontrollverbindung:MDP (AcMur-L-Ala-D-Glu)
(3)
Die Ergebnisse werden in der nachfolgenden Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle
Geprüfte
Verbindung		 A Dosierung mg/kg Überlebensrate nach 1
Woche; Anzahl der über
lebenden/Anzahl der Ver
suchstiere		 ·* 60 (%)
Verbindung B 100 mg/kg 6/10 -> 60 (%)
Verbindung C 1Θ0 mg/kg 6/10 ■» 70 (%)
Verbindung D 100 mg/kg 7/10 ■> 60 {%)
Verbindung E 100 mg/kg 6/10 -» 90 (%)
Verbindung 50 mg/kg 9/10 ·» 100 (%)
F 100 mg/kg 10/10 * 30 (%)
Verbindung G 100 mg/kg 3/10 * 100 (%)
Verbindung H 100 mg/kg 10/10 ■» 70 (%)
Verbindung I 100 mg/kg 7/10 ·» 90 (%)
Verbindung J 100 mg/kg . 9/10 ± 60 (%)
Verbindung 50 mg/kg 6/10 ■» 100 (%)
K 100 mg/kg 10/10 ■*■ 50 (%)
Verbindung 50 mg/kg 5/10 ·* 90 (%)
100 9/10 - 1,25 (%)
Blindprobe
(nicht be
handelt)		 Kontrollver
bindung (MDP)		 mg/kg 1/80 - 40 (%)
3,5 4/10
2. Phagocytosis-verstärkte Wirkung auf Phagozyten
Jede der geprüften Verbindungen wurde intramuskulär männlichen sie:ICR-Mäusen (8 Wochen alt, Gewicht 22 bis 30 g) in einer Rate von 100 mg/kg verabreicht. Nach 24 Stunden wurde der Kohlenstoffclearance-Test durchgeführt, um die Phagocytosis-verstärkende Wirkung auf Phagozyten zu messen. Der Kohlenstoffclearance-Test wurde nach der von G. Biozzi, B. Benacerraf und B.N. Halpern in Brit. J. Exp. Path., 24 f 441-457 beschriebenen Methode durchgeführt.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt.
In Tabelle 2 geben die Werte für die Veränderung der Phagocytosis einen relativen Wert bezüglich der Halbwertszeit einer Blindprobe, die mit 100 bewertet wurde, an.
• · r ·
- 39 -
Tabelle
Geprüfte
Verbindung		 Anzahl
der
Tiere		 Halbwerts
zeit
(min:sek)		 Veränderung
der Phagocy
tosis (%)
Blindprobe
(nicht be
handelt)		 48 8:01 100
Verbindung A 4 5:34 70
Verbindung D 4 5:30 69
Verbindung E 4 5:18 66
Verbindung G 3 6:43 84
Verbindung I 4 5:20 67
Verbindung J 4 5:15 65
Verbindung K 4 3:25 43
In der Tabelle 2 sinkt die Halbwertzeit bei einer Verstärkung der Phagocytosis. Bei 20 % oder mehr, d.h. wenn der Zahlenwert kleiner als 80 ist, wird die Phagocytosis stark beschleunigt. Von den erfxndungsgemässen Verbindungen zeigen offensichtlich die Verbindungen A, D, E, I, J und K eine extrem hohe Phagocytosis-verstärkende Wirkung.
Aus den Versuchsbeispielen geht hervor, dass die erfxndungsgemässen Verbindungen die immunologischen
3 3 Ί
Funktionen normalisieren und die Widerstandskraft gegen Infektionen verstärken.
Die Verbindungen der Formel (XIII) wurden in gleicher Weise wie vorher beschrieben, untersucht.
Verbindung L: H
β,10,14,18,22,26-Hexamethyl-5,9,13,17,21,25-heptacosahexaen-2-on Verbindung M:
H I I
6,10,14,18,22,26,30-Heptamethyl-5,9,13,17,21, 25,29-hentriacontahepi§en-2-on Verbindung N:
6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-on Verbindung O:
- 41 -
6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-Decamethyl-5,9,13, 17,21,25,29,33,37,41-tritetracontadecaen-2-on Verbindung P:
6,lO-Dimethylundecan-2-on Verbindung Q:
6,10,14-Trimethylpentadecan-2-on Verbindung R:
6,10,14,18,22,26,30,34,38,42- ecamethyltri-
tetracontan-2-on
KontrollVerbindung MDP (AcMur-L-Ala-D-Glu)
Ver suche
Die Ergebnisse werden in der nachstehenden Tabelle gezeigt.
Tabelle
Geprüfte
Verbindung		 L Dosis mg Uberlebensrate nach 1 Woche;
Anzahl der Überlebenden/An
zahl der Versuchstiere		 -> 40 (%)
Verbindung 50 mg 4/10 -^ 90 (%)
M 100 mg 9/10 -► 80 (%)
Verbindung N 100 mg 8/10 -» 40 (%)
Verbindung 0 100 mg 4/10 -» 40 (%)
Verbindung P 100 mg 4/10 ■* 80 (%)
Verbindung Q 100 mg 8/10 -*■ 100 (%)
Verbindung R 100 mg 10/10 ■* 30 (%)
Verbindung 100 3/10 -* 1,25 (%)
Blindprobe
(unbehan-
delt)		 Kontrollver
bindung MDP		 mg 1/80 -> 40 (%)
3,5 4/10
Tabelle
Geprüfte
Verbindung		 Anzahl
der
Tiere		 Halbwerts
zeit
{min:sek)		 Veränderung
der Phagocy
tosis (%)
Blindprobe
(unbehan-
delt)
Verbindung L
Verbindung M		 48
4
4		 8:01
6:00
7:00		 100
75
87
WACs ■■■_
- 43 -
Die Verbindungen L und M sind typische erfindungsgeraässe Verbindungen und zeigen augenscheinlich eine hohe Phagocytosis-beschleunigende Wirkung.
Die nachfolgenden Verbindungsn S, T, U und V wurden in gleicher Weise, wie vorher angegeben,untersucht.
10 ystersuchte_Verbindungen
3,7,11, lS-Tetramethylhexadeca-l-en-S-ol Verbindung T:
3,7,11,15-Tetramethyl-l,6,10,14-hexadecatetraen-3-ol
Verbindung ü:
Docosanol Verbindung V:
Phytol Kontrollverb. MDP (AcMur-L-Ala-D-Glu)
Die Ergebnisse werden in der nachfolgenden Tabelle gezeigt.
♦ *·4
- 45 -
Tabelle 5
10 15
Geprüfte
Verbindung		 Dosis Überlebensrate nach 1
Woche; Anzahl der über
lebenden/Anzahl der Ver
suchstiere
Verbindung S 100 mg/kg 10/10 ■» 100 (%)
Verbindung T 100 mg/kg 10/10 ■» 100 (%)
Verbindung U 100 mg/kg 3/10 -» 30 (%)
Verbindung V 100 mg/kg 10/10 -> 100 (%)
Blindprobe
(unbehan-
delt)		 1/80 -> 1,25 (%)
Kontrollver
bindung MDP		 3,5 mg/kg 4/10 ■» 40 (%)
Tabelle 6
25 30
Geprüfte
Verbindung		 Anzahl
der
Tiere		 Halbwerts
zeit
(min:sek)		 Veränderung
der Phagocy
tosis (%)
Blindprobe
(unbehan-
delt)		 48 8:01 100
Verbindung T 3 7:41 96
Verbindung V 4 5:48 72
- 46 -
In Tabelle 6 sinkt die Halbwertszeit mit dem Ansteigen der Phgacytosis. Bei 20 % oder mehr, d.h. wenn der Zahlenwert kleiner als 80 ist, wird die Phagocytosis stark beschleunigt. Von den erfindungsgemässen Verbindungen weist infolgedessen die Verbindung V eine besonders hohe Phagocytosis-verstärkende Wirkung auf.
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben eine extrem niedrige Toxizität und sind daher sehr siehe und können auch kontinuierlich während langer Zeiträume verabreicht werden. Infolgedessen sind die erfindungsgemässen Verbindungen auch in dieser Hinsicht besonders wertvoll.
Bei peroraler Verabreichung der Verbindungen A bis K an SD-Ratten (Gewicht etwa 200 g) in einer Rate von 500 mg/kg wurde weder der Tod der Tiere noch irgendwelche Nebenreaktionen festgestellt.
20
Die Dosis der erfindungsgemässen Verbindungen als prophylaktische/therapeutische Mittel bei humanen Immunodefizienzerkrankungen oder als phylaktische •Mittel gegen humane Infektionserkrankungen variiert erheblich s je nach der Art und dem Grad der Erkrankung und der Art der Verbindung. Im allgemeinen werden etwa 10 bis 4.000 mg und vorzugsweise 50 bis 500 mg pro Erwachsendem pro Tag entweder peroral oder parenteral verabreicht. Bei Verabreichung der Verbindungen als phylaktisches Mittel gegen Infektionserkrankungen kann es selbstverständlich in
Kombination mit Antibiotika dosiert werden. Geeignete Dosierungsformen sind Pulver, feine Teilchen, Granulate, Tabletten, Kapseln, injizierbare Lösungen und dergleichen.
5
Die Zubereitung der Arzneimittel erfolgt in üblicher Weise, zusammen mit geeigneten Trägermaterialien.
Perorale feste Zubereitungen werden beispielsweise unter Verwendung eines Corrigens und erforderlichenfalls mit einem Bindemittel, einem Zerfallsmittel, einem Schmiermittel, einem Farbstoff, einem Geschmacksverbesserer und dergleichen formuliert und die Mischung wird dann als Tablette, beschichtete Tablette, Granulatpulver, Kapsel und dergleichen in üblicher Weise zubereitet.
Beispiele für ein Corrigens sind Laktose, Maisstärke, raffinierter Zucker, Glukose, Sorbit, kristalline Zellulose. Beispiele für Bindemittel sind Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Ethylzellulose, Methylzellulose, Gummiarabikum, Tragacanth, Gelatine, Shellac, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylstärke, • Polyvinylpyrrolidon und dergleichen. Beispiele für Zerfallsmittel sind Stärke, Agar, Gelatinepulver, kristalline Zellulose, Kalziumkarbonat, Natriumhydrogenkarbonat, Kalziumcitrat, Dextrin, Pektin und dergleichen. Beispiele für Schmiermittel sind Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglykol, Siliziumdioxid, gehärtete Pflanzenöl und dergleichen. Beispiele für Farbstoffe sind solche, die offiziell für pharmazeutisch«
Verwendungen zugelassen sind. Beispiele für Geschmacksstoffe sind Kakaopulver, Menthol, aromatische Pulver, Pfefferminzöl, Borneol, gepulverte Zimtrinde und dergleichen. Zuckerbeschichtungen, Gelatinebeschichtungen und dergleichen können in geeigneter Weise auf den Tabletten und Granulaten aufgebracht sein.
Zur Herstellung von injizierbaren Lösungen gubt man erforderlichenfalls ein Mittel zur Anpassung des pH-Wertes, einen Puffer, einen Stabilisator, ein Konservierungsmittel oder ein Löslichmachmittel hinzu und bereitet dann die Injektionen für subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Injektionen in üblicher Weise.
Die erfindungsgemässen Arzneimittel können auch an Tiere peroral oder parenteral verabreicht werden. Die perorale Verabreichung erfolgt im allgemeinen zusammen mit dem Futter. Parenterale Verabreichungen können in üblicher Weise durch Injektionen erfolgen und die Injektionen können parenteral, intramuskulär oder intravenös durchgeführt werden.
Nachfolgend werden Beispiele für Zubereitungen gezeigt, bei denen 3,7,11,15,19,23,27,31-Octamethyl-2,6,10,14,18 ,,22,26,30-dotriacontaoctaen-i -öl (nachfolgend als Wirkstoff bezeichnet) verwendet wird.
5 g
80 g
20 g
22 g
3 g
- 49 -
Zubereitungsbeispiel 1 (Kapsenl)
Wirkstoff
mikrokristaloine Zellulose 5 Maisstärke Laktose
Polyvinylpyrrolidon
gesamt 130 g
Die Komponenten wurden in üblicher Weise granuliert und dann in 1.000 Hartgelatinekapseln gefüllt. Eine Kapsel enthielt 5 mg des Wirkstoffs.
Zubereitungsbeispiel 2 (Pulver)
Wirkstoff . 50 g
mikrokristalline Zellulose 400 g
Maisstärke 550 g
gesamt 1.000 g
Der Wirkstoff wurde zunächst in Aceton gelöst und dann auf mikrokristalline Zellulose absorbiert und anschliessend getrocknet. Dann wurde er mit Maisstärke vermischt und in 20-facher Verfünnung in Pulverform zubereitet.
5 0 g
1 0 0 g
20 5 g
1 0 g
4 g
g
1
- 50 -
Zubereitungsbeispiel· 3 (Tabletten)
Wirkstoff Maisstärke 5 Laktose
Kalziumcarboxymethylzellulose mikrokristalline Zellulose
Polyvinylpyrrolidon
Talkum
gesamt 100 g
Der Wirkstoff wurde zunächst in Aceton gelöst und dann auf mikrokristalline Zellulose absorbiert und getrocknet. Dann wurde er mit Maisstärke, Laktose und Kalziumcarboxymethylzellulose vermischt und dazu xfurde eine wässrige Lösung von Polyvinylpyrrolidon als Binder gegeben. Die Mischlösung wurde dann in üblicher Weise granuliert. Nach der Zugabe von Talkum als Schmiermittel wurde die Mischung zu 100 mg-Tabletten verarbeitet, wobei eine Tablette 5 mg des Wirkstoffs enthielt.
Zubereitungsbeispiel 4 (Injektionen)
Wirkstoff 10 g Nikkol HCO-60 (Produkt der Nikko
Chemical Co.) 37 g
Sesamöl 2 g
Natriumchlorid 9 g
Propylenglykol * 40 g
Phosphatpuffer (0,1M, pH 6,0) 100 ml
destilliertes Wasser bis auf 1.000 ml
Der Wirkstoff, Nikkol HC-60, Sesamöl und die Hälfte des Propylenglykols wurden vermischt und bei etwa 800C in der Wärme gelöst. Der Phosphatpuffer und destilliertes Wasser in dem zuvor Natriumchlorid und Propylenglykol gelöst worden waren, wurden auf etwa 800C erwärmt und zu der vorerwähnten Lösung gegeben, bis man 1.000 ml einer wässrigen Lösung erhielt. Diese wässrige Lösung wurde in 2 ml-Ampullen eingefüllt, in der Wärme versiegelt und die Ampullen wurden hitzesterilisiert. Eine Ampulle enthielt 20 mg des Hauptwirkstoffs.
Nachfolgend werden Zubereitungen gezeigt, bei denen 3,7,11,15,19,23,27,31-Octamethyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptaen-1-ol (nachfolgend als Wirkstoff bezeichnet) verwendet wurden.
Zuberextungsbeispiel 5 (Kapseln) 5 g
25 80 g
Wirkstoff 20 g
mikrokristalline Zellulose 22 g
Maisstärke 3 cf
Laktose- 130 g
30 Polyvinylpyrrolidon
gesamt
- 52 -
Die Komponenten wurden in üblicher Weise granuliert und in 1.000 Hartgelatinekapseln gefüllt. Eine Kapsel enthielt 5 mg des Wirkstoffs.
Zubereitungsbeispiel 6 (Pulver)
Wirkstoff 50 g
mikrokristalline Zellulose 400 g
Maisstärke 550 g
gesamt 1.000 g
Der Wirkstoff wurde zunächst in Aceton gelöst und dann auf mikrokristalliner Zellulose adsorbiert und getrocknet. Dann wurde er mit Maisstärke vermischt und in Pulverform in 20-facher Verdünnung zubereitet,
Zubereitungsbexspiel 7 (Tabletten) 5 g
Wirkstoff 10 g
Maisstärke 20 g
Laktose 10 g
Kalziumcarboxymethylzellulose 40 g
mikrokristalline Zellulose 5 g
Polyvinylpyrrolidon 10 g
Talkum 100 g
gesamt
Der Wirkstoff wurde zunächst in Aceton gelöst, dann auf mikrokristalliner Zellulose adsorbiert und dann
3318983
- 53 -
getrocknet. Dann wurde er mit Maisstärke, Laktose und Kalziumcarboxymethylzellullose vermischt und dazu wurde eine wässrige Lösung von Polyvinylpyrrolidon als Binder gegeben. Die vermischte Lösung wurde in üblicher Weise granuliert. Nach der Zugabe von Talkum als Schmiermittel wurde die Mischung zu 100 mg-Tabletten formuliert. Eine Tablette enthielt 5 mg des Wirkstoffs.
37 g
2 g
9 g
40 g
100 ml
1.000 ml
Zubereitungsbeispiel 8 (Injektionen)
Wirkstoff 10 g
Nikkol HCO-60(Produkt der Nikko
Chemical Co.)
Sesamöl
Natriumchlorid
Propylenglykol
Phosphorsäurepuffer (0,1M, pH 6,0)
destilliertes Wasser bis auf
Der Wirkstoff, Nikkol HCO-60, Sesamöl und die Hälfte des Propylenglykols wurden vermischt und bei etwa 800C in der Wärme gelöst. Dazu wurden der Phosphatpuffer und destilliertes Wasser, in dem zuvor Natriumchlorid gelöst worden war, sowie Propylenglykol gegeben und dann erhitzte man auf etwa 800C und gab die Lösung zu der vorerwähnten Lösung bis zu einem Gesamtvolumen von 1.000 ml. Die erhaltene wässrige Lösung wurde in 2 ml-Ampullen gefüllt, in der Wärme
verschlossen und die Ampullen wurden hitzesterilisiert. Eine Ampulle enthielt 20 mg des Wirkstoffs.
Zubereitungen unter Verwendung von 6,10,14,18,22,26-Hexamethyl-5,9,13,17,21,25-heptacosahexaen-2-on (nachfolgend als Wirkstoff bezeichnet).
Zubereitungsbeispiel 9 (Kapseln)
Wirkstoff 5 g
mikrokristalline Zellulose 80 g
Maisstärke . 20 g
Laktose 22 g
Polyvinylpyrrolidon 3 g
gesamt 130 g
Nachdem man in üblicher Weise granuliert hatte, wurden die Komponenten in 1.000 Hartgelatinekapseln gefüllt, wobei jede Kapsel 5 mg des Wirkstoffs enthielt,
Zubereitungsbeispiel 10 (Pulver)
Wirkstoff 50 g
mikrokristalline Zellulose 400 g
Maisstärke 550 g
gesamt 1.000 g
- 55 -
Der Wirkstoff wurde zunächst in Aceton gelöst und dann auf mikrokristalliner Zellulose adsorbiert und anschliessend getrocknet.
Das getrocknete Produkt wurde mit Maisstärke vermischt und die Mischung wurde in Pulverform, enthaltend den Wirkstoff in 20-facher Verdünnung/ zubereitet.
Zubereitungsbeispiel 11 (Tabletten)
Wirkstoff 15 Maisstärke Laktose Kalziumcarboxymethylzellulose mikrokristalline Zellulose
Polyvinylpyrrolidon 20 Talkum
gesamt 100 g
Der Wirkstoff wurde zunächst in Aceton gelöst und dann auf mikrokristalliner Zellulose adsorbiert und anschliessend getrocknet. Maisstärke, Laktose und Kalziumcarboxymethylzellulose wurden zugegeben und mit der trockenen Masse vermischt. Nach Zugabe einer wässrigen Polyvinylpyrrolidonlösung als Bindemittel wurde die Mischung in üblicher Weise granuliert. Dann wurde Talkum als Schmiermittel zugegeben und 100 ml-Tabletten, die jeweils 5 mg des Wirkstoffs enthielten, formulier.
5 g
10 g
20 g
10 g
40 g
5 g
10 g
25
- 56-
Zubereitungsbeispiel 12 (Injektionen)
Wirkstoff , pH 6,0) 10 g
Nikkol HCO-60 bis auf 37 g
Sesamöl 2 g
Natriumchlorid 9 g
Propylenglykol 40 g
Phosphatpuffer (0,1M 100 ml
destilliertes Wasser 1.000 ml
10
Der Wirkstoff, Nikkol HCO-60, Sesamöl und die Hälfte des Propylenglykols wurden vermischt und in der Wärme bei 800C gelöst. Pfosphatpuffer und destilliertes Wasser, in dem man zuvor Natriumchlorid gelöst hatte, sowie Propylenglykol wurden auf 800C erwärmt und zu der vorerwähnten Lösung unter Erhalt von 1.000 ml einer wässrigen Lösung gegeben. Die Lösung wurde in 2 ml-Ampullen eingefüllt und diese wurden in der Wärme verschlossen und hitzesterilisiert. Eine Ampul-Ie enthielt 20 mg des Wirkstoffs.
30

Claims (2)

HOFFMANN · EITLE & PARTNER PATENT- UNO RECHTSANWÄLTE PATENTANWÄLTE DIPL.-ING. W. EITLE · DR. RER. NAT. K. HOFFMANN · DIPL.-ING. W. LEHN DIPL.-iNG. K. FDCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN · DR. RER. NAT. H.-A. BRAUNS · DIPL.-ING. K. GCRG DIPL.-ING. K, KOHLMANN · RECHTSANWALT A. NETTE 38 707 o/wa EISAI CO., LTD., TOKYO / JAPAN ß, ff·—Dihydropolyprenylalkoholderivate und Arznelmittel, welche diese enthalten PATENTA NS P R Ü C H E
1.) Ein ß,7—Dihydropolyprenylalkoholderivat der allgemeinen Formel (I)
CH3 CH3
H-(CH0J-C=CH-CH0-) CH0-CH-CH0-CH0OR (I)
Δ Ζ η JL 2. 2.
worin η eine ganze Zahl von 5 bis 7 und R Wasserstoff, eine Niedrigalkylgruppe oder eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe bedeuten. TO
2. Ein ß,^—Dihydropolyprenylalkoholderivat gemäss
Anspruch 1, worin R Wasserstoff bedeutet.
Arzneimittel/ dadurch gekennzeichnet, dass es neben einem pharmazeutisch annehmbaren Träger eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Polyprenylverbindung, ausgewählt aus der Gruppe von Polyprenylverbindungen der folgenden Formeln:
CH3 CH3
worin η eine ganze Zahl von 5 bis 7 und R eine Niedrigalkylgruppe oder eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe bedeuten;
CH3 CH2
H- (CH0-C=CH-CH0-) CH0-C-CH-CH0-CH0OH (XII)
Δ Δ η Δ , , Δ Δ
a b
20
worin a und b jeweils Wasserstoff bedeuten oder a und b zusammen eine Bindung bilden und η eine ganze Zahl von 1 bis 10 bedeutet;
CH3 CH3
H—(-CH0-C-CH-CH0-) CH0-C=O (XIII)
Δ ι , Δ Π Δ
a b
worin a und b Wasserstoff oder a und b zusammen eine Bindung bedeuten und η eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist;
β « ♦ »ft · * «I ·
•α « ο «η·« »· · Ββ «te β «*» 9 ·
33189
3,7,11,15-Tetramethylhexadeca-i -en-3-ol, 3,7,11,15-Tetramethyl-1,6,10,14-hexadecatetraen-3-ol, Docosanol, Phytol und Iso-phytol, enthält.
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