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DE2415350A1 - Acetophenonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents

Acetophenonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

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Publication number
DE2415350A1
DE2415350A1 DE2415350A DE2415350A DE2415350A1 DE 2415350 A1 DE2415350 A1 DE 2415350A1 DE 2415350 A DE2415350 A DE 2415350A DE 2415350 A DE2415350 A DE 2415350A DE 2415350 A1 DE2415350 A1 DE 2415350A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
compounds
nitroacetophenone
ester
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE2415350A
Other languages
English (en)
Inventor
Derek Richard Buckle
Barrie Christian Char Cantello
Harry Smith
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beecham Group PLC
Original Assignee
Beecham Group PLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beecham Group PLC filed Critical Beecham Group PLC
Publication of DE2415350A1 publication Critical patent/DE2415350A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
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    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Description

" Acetophenonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate "
Priorität: 3. April 3:973, Großbritannien, Nr. 15 882/7.$
Die Erfindung betrifft Acetophenonderivate, die für die Hemmung gewisser Äntigen-Antikörper-Reaktionen geeignet sind und daher'für die Prophylaxe und die Behandlung von Krankheiten, die durch allergische oder immunologische Reaktionen hervorgerufen werden, wie Asthma oder Heuschnupfen, sowie für die Behandlung von Rhinitis geeignet sind. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate.
Es wurde festgestellt, daß einige ω-Nitroacetophenonderivate bei Warmblütern gewisse Antigen-AntikÖrper-Reaktionen hemmen.
Gegenstand der Erfindung sind somit Acetophenonderivate der Bnormel I sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze oder Ester
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in der R,, R2, R_ und R^, gleich oder verschieden sind und je ein Wasserstoff- oder- Bilogpnatorn, einen Alkyl-, Alkoxy-, Aryl-, ArylalkyIrest oder einen heterocyclischen Rest bedeuten, oder zwei el·: Reste R-jj Rg3R-^ urd R^ zusaKmen mit den Kohlenstoffatomen, an dir- s.ie gebunden sind, einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, ausgenommen folgende Verbindungen:
2-Methoxycarboriyl-Ui-nitroacetophenon
2-A'thoxycarbonyl-c*>-nitroacetophenon ·
2-Carboxy--w-nitroacetophenon
2-Isopropoxycarbonyl-6-5~nitroa.cetophenon 2-Isobutoxycarbonyl-uj-nitroacetophenon .
Einige Verbindungen der Formel I sind aus der Literatur bekannt, und zwar die Verbindungen der Formel II
in der
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BAD ORIGINAL :
241535G
R = -CO2CH5; R1 = R2 = R^ = R4 = H (J.Gen.
Chem., 26 (1956), S. 10397
R - -CO2C2H5; R1 = R2 = R5 = R4 = H (dito ) R = -CO2H; R1 - R2 - R5 = R4 = H (dito ) R^ -CO2 180C5H7; R1"= R2 = R5 = R11 = H (J.Gen.
Chem. , 24 (1954), S. 725)
R = -CO2 100C4H9; R1 = R2 = R3 = R4 - H (diiP ) In der Literatur finden sich jedoch keine Hinweise darauf, daß diese Verbindungen eine biologische Wirkung, insbesondere eine anti-allergische Wirkung, haben.
Für R1, Rp, R-, und R4 in Formel I geeignet sind Methyl--, Äthyl-, n- und iso-Propyl--, n-, see.- und tert.-Butyl-·, riethoxy-, Äthoxy--, n- und iso-Propoxy-, n-, see- und tert.-Butror.y~, Phenyl-, Benzyl- und Pyridylreste. Auch Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome· sind geeignet. Außerdem können R, und R2, R? und R^ oder R-, und R^
zusammen mit den Kohlenstoffatomen defe Benzolrings -; einen 1,2-Phenyl- oder 1,2-Cyclohe:-:: r^/lrest bedeuten, der eine>i
oder mehrere der angegebenen Substituenten tragen kann.
Geeignete Ester der Verbindungen der Formel I sind Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylester·.. wie Methyl-, Äthyl-, n- und see.-Propyl-« n~, see.- und tert.-Butyl-, Phenyl-, Benzyl- und Indanylester, sowje komplexe Ester, wie Acyl oxy methyl- und 1'htha.lidy !ester.
Geeignete Salze der Verbindungen der Formel I sind Alkalimetallsslze, insbesondere Kalium- und Natriurnsalze, Erdalkalimeta.ll-
Er dme tallsalze
und / wie Aluminium- und Magnes'Jumsalze, sowie Salze tnit organischen Basen, wie Aminen oder Aminoverbindungen. Die saure Methylengruppe des ReStCS-TCO-CH2-NO2 in Formel I erlaubt die Bildung von
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BADORlGiMAL
Salzen,und jedes der oben angeführten Salze kann an diesem reaktiven Zentrum gebildet werden.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I sind 4-Kthyl-5-me thy 1-xi-ni tr oacetophenon-2-carbonsäure 4-Me thy 1-5-äthy 1-uj- nitroacetophenon- 2- carbonsäure
4,5-Diä thy 1-cö-ni tr oac et ophenon-2--ear bonsäure 4,5-I}i-n-ProPyl^~nitroacetophenon-2-car bonsäure sowie deren Salze und Spt-er. Besonders bevorzugte Ester sind de Methyl- und Äthylester·.
Die erfindungogoRinßen Verbindungen der Formel 1 können nach ver schiedenen Verfs.hren hergestellt werden.
Ein Verfahren zur Herstellung der Acetophenonderivate der ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel ill oder deren Salz Rn ο
(III)
in der R1, Rp, R^ und R2^ wie in Formel I definiert sind, mit einem
JL CL ^j T"
Alkohol zu einem Ester der Formel I umsetzt, gegebenenfalls die Estergruppe abspaltet und die entstandene freie Säure der Formel 3 entweder isoliert oder gegebenenfalls zu einem Salz umsetzt«
Das erfindungsgemäße Verfahren läuft nach dem folgenden Schema ab:
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BAD ORIGINAL
R4
,Verseifen O
1 Il
C-CH^NO,
Salzbildung ■ /
R1-
(III)
(IA)
C-CH2NO2
Die Verbindung IA ist an sich ein unerwünschtes Nebenprodukt, das jedoch als Zwischenprodukt für die Herstellung von Verbindungen der Formel I verwendet v/erden kann. Es muß von der Verbindung der Formel I abgetrennt werden. Das kann in herkömmlicher Weise, z,B. durch selektive Extraktion oder selektive Lösungsmittelfällung, erfolgen. Sind die Substituenten R-, bis % in der Ausgangsverbindung der Formel III unsymmetrisch, so entstehen theoretisch zwei Isomere der Verbindungen der Formel I, z.B.
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-OH
CO^CH
Im allgemeinen überwiegt das eine der Isomere und kann somit leicht abgetrennt werden. Gelegentlich überwiegt das eine Isomere so stark, daß die Spuren des anderen Isomeren nicht abgetrennt v/erden müssen.
Die Ester der Verbindungen der Formel I können als AusgangsVerbindungen für die freien Säuren der Formel I verwendet werden. Es genügt, die Estergruppe in herkömmlicher Weise je nach Art des Esters abzuspalten, z.B. durch Hydrolyse. Man kann aber auch Ester der Formel I, in'der R eine Methyl- oder A'thy !gruppe ist, in die entsprechende freie Säure durch alkalisehe Hydrolyse, z.B. mit Natriumhydroxid, umwandeln.
Pie Hydrolyse des Nebenproduktes der Formel IA führt zur entsprechenden freien Säure der Formel I. Die Hydrolyse erfolgt durch Angriff von Hydroxylionen am Kohlenstoffatom C^.
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— '7 —
R1 6 CH0NO..
Hydrolyse
(IA) (I)
Die derart hergestellte freie Säure der Formel I kann leicht in das entsprechende Salz oder den entsprechenden Ester umgewandelt werden. Ist der gewünschte Ester der Verbindung der Formel I nicht durch Alkoholyse des Nltroindandions der Formel III zugänglich, so kann man ihn aus de" entsprechenden Säure der Formel I durch Verestern herstellen.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Aceto·- phenonder-ivate der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IV
CH-NO,
(IV)
in der R^, R?, R-, und R^ wie in Formel I definiert sind, mit einer Base der Formel MOE1, in der M ein Alkali- oder Erdalkalinieta.ll» ion und R'O-ein Alkoholatrest ist, zu einer Verbindung der Formel IB umsetzt,
(Π3)
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BAD ORIGINAL
gegebenenfalls die Estergruppe abspaltet, die entstandene freie Säure entweder isoliert oder gegebenenfalls zu einem SaI* umsetzt.
In. dieser Reaktion erhält man z.B. mit einem Alkalimetall- oder Erdalkalirnetal\!alkoxid einen Alkylester der Formel I. Man kann
die Ba.se der Formel MOR1 auch durch eine basische Hydroxy Ivorbindungj wie Ma-/
/triurri- oder "kaliumhydroxid, ersetzen. Man erhält dann im allgemeinen die freie Säure der Formel I oder deren Salz, die wiederum verestert werden können.
Die freien Säuren der Formel I liegen in Lösungen im allgemeinen in Form eines Gleichgewichts vor:
R.
1 HO CH0NO2
Die erfindungsgeraäßen freien Säuren der Formel I können daher auch in Form ihrer Tautomeren der Formel V vorliegen.
Man kann die freien Säuren der Formel I sowie ihre Tautomere der Formel V auch direkt dadurch herstellen, daß man eine Verbindung der Formel VI
(VI)
in der R1, R2, R, und R^ wie in Formel I definiert sind, mit
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Nitromethan und einer Base umsetzt. Als Basen geeignet sind Alkalimetal]- und Erclalkalimet&llalka&de, wie Natriummetho;d.d oder --äthoxid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Por-iuel I haben antiallergische Aktivität. Die anti-allergische Aktivität der Verbindungen der Formel I beruht zumindest teilweise auf der Tatsache, daß sie in vivo zu nachweisbaren Mengen an Verbindungen der Formel III cyclisiert werden, deren anti-allergische Aktivität bekannt ist. Das bedeutet jedoch nicht, daß die Verbindungen der Formel I nicht ihre eigene anti-aller-glsche Wirkung haben, die in vivo jedoch verschieden von der der Verbindungen der Formel III zu sein scheint. So scheint die Wirkung der Verbindungen der Formel I wesentlich langer anzuhäufen als die der Verbindungen der Formel III.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind daher nicht nur als anti-allergische Mittel wertvoll sondern auch als Zwischenverb indungen für die Herstellung der bekannten anti-allergischen Verbindungen der Formel III. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man einen niederen Alky!ester der Formel I mit einer Base, wie Natriumhydrid oder Natrium, zu der entsprechenden cyclischen Verbindung der Formel III, in der R1, Rg, R-, und R^ wie in Formel I definiert sind, umwandelt. Die Cyclisierung kommt vermutlich dadurch zustande, daß die Base ein Proton aus der ' sauren Methylengruppe des Nitroacetophenons abzieht und durch nukleophilen Angriff der veresterten Carboxylgruppe den Alkohol eliminiert. So können z.B. niedere Alkylester von 4,5-Dimethyl-kj-
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nitroaeetophenon-2-carbonsäure mit Natriurnhydrid in einem Lösungsmittel, v;ie Toluol, zu 5j6~Dimethyl~2-nitroindan-l,3-dion in hcher Ausbeute umgesetzt v/erden. Entsprechend erhält man aus den niederen" Alkylestern von 4,5-Diwiethyl-iv;-nifcroacetophenon-2-carbonsäiu-e in hoher Ausbeute 5j6-Dimeth\'l-2-nitroindan-l,3--dion und aus den niederen Alkylestern von 4,5-Diäthyl--u>-nitroacetophenon-2-carbonsäure 5ί6-Diäthyl-2-nitroindan-l,;5-dion.
Die Erfindung betrifft ferner Arzneipräparate, die durch einen Gehalt an einem Acetophenonderivat der Formel I als Wirkstoff in Kombination mit üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gekennzeichnet sind. Die erfindung-sgemäßen Arzneipräparate können als feinstverteilte Pulver für die Insufflation, z.B. als Schnupf-
harter
mittel, oder in Kapseln aus/Gelatine oder aber in einem sterilen flüssigen Trägermittel für Injektionen vorliegen. In Form von Sirups, Tabletten, Kapseln oder Pillen können die er-findungsgernässen Arzneipräparate oral verabreicht werden. Vorzugsweise liegen die erfindungsgemäßen Arzneipräparate in Einzeldosis vor oder in einer Form, aus der sich der Patient eine Einzeldosis entnehmen kann. Gegebenenfalls können den erfindungsgemäßen Arzineipräparaten geringe Mengen einer Verbindung mit BronchiodilatPtwirkung, wie Isoprenalin.DL-I-(3,4-DihydroxyphenylJ-2-isopropylaminoäthanol^ zugesetzt werden, um den Hustenreiz bei der Insufflation zu unterdrücken und sofortige Erleichterung während eines asthmatischen Anfalls zu gewährleisten.
Die Effektivdosis der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I hängt von der entsprechenden Verbindung ab, im allgemeinen werden
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-U- .
jedoch Mengen von 0,1 bis 100 mg/kg/Tag verabreicht.
Im allgemeinen werden die erfindun^sgernäßen Arzneiprn.parote von geschriebenen oder gedruckten Vorschriften für die medizinische Verwendung begleitet, z.B. als anti-allergisches Mittel für die Prophylaxe oder die Behandlung von Asthma, Heuschnupfen oder Rhinitis.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Ein Gemisch aus 22,3 g (0,117 Mol) 2-Nitroindan-l,^-dion und loo ml Methanol wird am Rückfluß 4 Stundet! erhitzt, abgekühlt, in 1 1 Wasser gegossen, über Nacht stehen gelassen und dann filtriert. Der Peststoff wird mit 200 ml ^prozentiger- Hutriumbicarbonatlösung extrahiert. Das unlösliche Material wird abfiltriert, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält den ψ-Methylester, 3-Methoxy~>-nitromethylphthalid, Pp. 113 bis 11.40C.
Das Piltrat nach der Natriumbicarbonatextraktion wird angesäuert und filtriert. Der Peststoff wird aus Äthanol umkristallisiert, man erhält den oi-Methylester, 2--Methoxycarbnnyl-i»i~nitroacetophexionj Pp. 108 bis 109°C.
Beispiel 2
(a) 20,5 g (0,107 Mol) 2-Nitroindan-l,3-dion in 100 ml Äthanol werden h Stunden am Rückfluß erhitzt, abgekühlt, in 1 1 Wasser eingegossen, über Nacht stehen gelassen und filtriert. Der
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Feststoff wird ^mal mit je 100 ml 5prozentiger NatriuLEbicar-bonatlösung extrahiert. Die Extrakte werden filtriert. Der uirlösliche Feststoff· besteht hauptsächlich aus dem ψ-Ätbylestor, ^-Äthoxy-J-nitroniethylphthalid, der mit etwas K-hthyleslor verunreinigt ist*
Die Filtrate nach der Natriutnbicarbonatextraktion werden angesäuert und filtriert. Der Feststoff wird aus Äthanol umkrlstallisiert, man erhält den o£-Äthylesfcer, 2-Äthoxycarbonyl-w-nitroacetophenon, Fp. 8l°C.
(b) Dor unreine ψ-Äthylester aus (a) wird in einem Gemisch aus
60 ml Essigsäure und 8 ml Salpetersäure (spezifisches Gewicht 1,42) gelöst, 17 Stunden stehen gelassen, in 200 ml V/asser
eingegossen und filtriert. Der Feststoff wird aus Methanol
umkristallisiert, man erhält j5-£thoxy-3-nitrome thy !phthalide
Fp. 91 bis 93°C.
Beispiel ^
(a) 10,0 g (0,046 Mol) 5,6~Dimethyl-2-nitroindari-l,3>-dion in 50 ml Methanol werden 4 Stunden am Rückfluß erhitzt und abgekühlt.
Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält den (X-Methylester, 2-Methoxyoarbonyl-4,5-dimethyl-w-nitroacetophenon, Fp. 1^9 bis 139,5°C.
(b) Das FiItrat wird in 500 ml Wasser gegossen, 2 Stunden stehen
gelassen und filtriert. Man erhält den unreinen γ—Methylester, der gemäß Beispiel 2 (b) aufgearbeitet wird. Man erhält den reinen ψ-Methylester, 5^6-Dimethyl-3-methoxy-^-nitro~
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methylphthalid, Fp. ΙΛ7 bis 15O0C (aus Äthanol).
(c) 2,0 g gemäß (b) hergestelltes 5>6-Diracthyl-3-methcxy~J>~nltroniethylphthalid werden init 20 ml jSprozentiQjm Natr-iurnmethoxid in Methanol versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dünn mit 70 eil Wasser versetzt, mit kalter konzentrierter Salzsäure angesäuert und filtriert..Der Feststoff wird aus Methanol umkristallisiert, man erhält 2-Methoxycarbonyl-4, 5-climethyl-t-Jo-nitroacetophenon, Fp. 1J58 bis 139°C.
Beispiel K
20,0 g 5j6-Dimethyl-2-nitroindan~l,3-dion in 100 ml Äthanol v/erden J5,75 Stunden am PJUckfluß erhitzt und abgekühlt. Nach dem Filtrieren und dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 2-Äthoxycarbonyl-^^-dimethyl-w-nitroacetophenon, Fp. 102 bis 102,5 C.
Beispiel 5
5,23 g 4,5-Dimethyl-2-nitroJ.ndan-l,3-ciion in 25 ml n-Propanol werden 4 Stunden am Rückfluß erhitzt und abgekühlt. Nach dem Filtrieren und dem Umkristallisieren aus n-Propanol erhält man 2-n-Propoxyca.rbonyl-4,5-diinethyl~to-nitroacetophenon, B1P. 95 bis 96 C,
Beispiel 6
5*01 g 5>6-Dirnethyl-2-nitroindan-l,5-dion in J>Q ml Isopropanol werden 7,75 Stunden am Rückfluß erhitzt und abgekühlt. Nach dem • Filtrieren und Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man
2-Isopropoxyc-arbonyl~4,5~dimethyl-&>-nitroacetophenon, Fp. 129 c.
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Beispiel 7
(a) 17,0 g (O,O64 Mol) 2-Nitro-4-phenylindan-l,3-dion in 70 ml Methanol werden 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte .gelbe Lösung wird in 70 ml Wasser gegossen und einige Stunden stehen gelassen. Dabei bildet sieh ein gelber Feststoff, der abfiltriert wird und 2mal mit je 400 ml 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung extrahiert wird. Der nach der Extraktion zurückbleibende Feststoff wird in Chloroform gelöst und lmal mit 200 ml 5pi1°zentiger Natriurnbicarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten Natr-iumbicarbonatextrakte v/erden angesäuert. Man erhält ein Gemisch von zwei pi-Estern, 2-Methoxycarbonyl~5~ phenyl-<L>-nitroacetophenon und 2-Me th oxy carbonyl-j5-phenyl ~t,jnitroacetophenon, im Verhältnis 4:1. Die Produkte werden aus Äthanol fraktioniert umkristallisiert, man erhält 2-Methoxyearbonyl~5-phenyl-£o-nitroaeetophenon, Fp. 132 C.
(b) Die Chloroformphase wird eingedampft, der gelbe Peststoff besteht aus dem ψ -Ester, 3-Methoxy-3-nitromethyl-7-pb.enyl~ phthalid, der aus Äthanol umkristallisiert wird, Fp. 159°C.
Beispiel 8
Ein Gemisch aus 3,82 g (0,017 Mol) 3-Methoxy-3-nitrornethylph.th.alid und 50 ml 5prozentiger Natriumhydroxidlösung wird bei Raumtemperatur 40 Minuten gerührt, filtriert, angesäuert und 2 Stunden stehen gelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält w-Nitroacetophenon-2~carbonsäure, Fp. 127 bis 133°C.
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Beispiel 9
Ein Gemisch von 2,5 g (0,010 Mol) 2-Methoxycarbonyl-4,5-dimethyl-Uj-nitroacetopherion und 40 ml 5P'"ozentiger Natriumhydroxidlösung wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, angesäuert und JO Minuten stehen gelassen. Der Peststoff wird abfiltriert und aus Benzol umkristaliüsiert. Man erhält ^^-Dimethyl-i.v-nitroacetophenon-2-carbonsäure, Pp. 166 bis l67°C.
Beispiel 10
5i5 S (0,012 Mol) j5-Methoxy-5-nitromethyl-7~phenylphthalid werden bis zur vollständigen Lösung mit J55 ml 5prozentiger Natriumhydroxidlösung gerührt. Die Lösung wird filtriert, das Filtrat wird.auf pH 1 angesäuert. Das sich zuerst bildende gummiartige Produkt kristallisiert beim Kratzen. Man erhält einen weißen Feststoff, der aus Benzol umkristallisiert wird, uz-Nitro-^-phenylacetophenon-2-earbonsäure, Fp. 107°C.
Beispiel 11
Durch Behandeln von 5>6-Diäthyl-2-nitroindan-l,3-dion, 5~Methyl-6-äthyl-2-nitroindan-1,5-dion, S-Kthyl-o-methyl-S-nitroindan-1,3-dion, Siö-Di-n-propyl^-nitroindan-ljJ-dion, 4-Methoxy~6-äthyl-2-nitroindan-l,3-dion, 2-Nitrobenz-/f/-inda.n-l,3-dion und 4-Fluor~2~ nitroindan-l,3-dion mit Methanol und Äthanol gemäß den Beispielen 1, 2 (a), J (a), k, 5 und 6 erhält man folgende Verbindungen:
2-Me thoxycarbony 1-4,5-diäthyl-uj-nitroacetophenon 2-Äthoxycarbonyl-4,5-diäthyl-tü-nitroacetophenon 2-Methoxycarbonyl-4-methyl-5-äth3':l-tt>-nitroacetophenon
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2-Äthoxy ear-bony 1-4-me thy l-5-äthy3.-k>-nitroacetophenon 2-Methoxy ear-bony l-4-äthyl-^-me thyl-^~nitroacetophenon 2-iithoxycarbonyl-4-äth3'l~5-raethyl-...j-nitroacetopheiion 2-Äthoxy carbony 1-4,5-'äi-n-pr opy 1-co-nitroace tophenon
2-Mcthoxycarbonyl-4,5-di-ri"Propyl-o-j-nitroacetophenon 2-Me thoxy carbonyl-^-me thoxy-o-äthyl-w-nitroacetcphenoii und d.a,s 6,4-Isomere
2 ·- Ä thoxy c arb ony 1 - jS-rne th oxy - 5 - ä thy 1 -ω ~ni tr oac e t opne non und das 6,4-Isomere
2--Me thoxy carbony l--6o-nitrobenz-/f/-ace tophenon
2-fit-hoxy carbon jil"to^nitrobenz-/f/-ac c-tophonon
2 -Me thoxy c a rb ony 3. - J5- (und - G) - f luo r -co - ni t r- oac e t ο ph e non 2-Ä thoxy carbony 1-3- (und -6) -fluor-tii-nitroacetophcnon,
Beispiel 12
Eine Suspension von 7jO g (0,0^4 Mol) 4,5-Dimethy!phthalsäureanhydrid in 850 ml trockenem Äther wird mit 5,2 g (0,086 Mol) Nitromethan und anschließend mit einer Lösung von 0,9 ß (0,04 Mol) Natrium in 20 ml trockenem Äthanol versetzt. Es bildet Rich ein dicker Niederschlag, der nach 6stündigem Rühren abfiltriert und in 150 ml Eiswasser gelöst wird. Nach dem Ansäuern mit Salzsäure erhält man den 4,5-Dimethylphtho.lsäure-monomethyleüter alo weißen Feststoff, der sofort abfiltriert wird. Aus dem Piltrat fällt beim Stehenlassen über Nacht 2-Carboxy-4,5-dimethyl-u)-nitroacetophenon, Fp. 177 bis 1780C, aus.
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BAD ORIGINAL
Beispiel 13
(a) 0,452 g (lOprozentiger Überschuß) Dicyclohexylearbodiinrid v/erden auf einmal zu einer gerührten 100C kalten Lösung von
g (0,002MoI) 2-Carboxy~4,5-dirnethyIhUj-riitroaeetopbenon in 15 ml trockenem Aceton zugegeben. Das Gemisch wird in einem Eicbad 2 Stunden gerührt. Der ausfallende Dieyolohexy!harnstoff wird abfiltriert, in 15 ml Aceton aufgenommen und wieder filtriert. Nach dem Eindampfen der Acetonfi.ltrate erhält man in quantitativer Ausbeute 5,6~Dimethyl-3-nitromethylenphthalid als Gemisch von eis- und trans-Isomeren.
(b) Eine Lösung von 2,37 6 (0,9 Mol) 2-Carbox.y-4,5-dimethyl~£.onitroacetophenon in 15 ml Essigsäureanhydrid wird 10 Minuten am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Ethanol behandelt und filtriert. Man erhält 5j6-Dimethyl-3-nitrorneiiiylen~ phthalid als gelben kristallinen Peststoff, Pp. 211 bis 212°C (aus Essigsäure). In bezug auf die Nitrogruppe und den Arylrest ist dieses Produkt ein reines cis-Isomeres.
(c) Eine methanolische Lösung von 0,55 g (0,01 Mol) Natriummethoxid wird mit 0,003 Mol 5i6-Dimethyl-3-nitromethylenphthalid versetzt und bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach dem Entfärben der Lösung werden 50 ml V/asser zugesetzt. Aus der Lösung fällt 2-Methoxycarbonyl-üj-nitroacetophenon, Fp. 139 bis 139,5OC (aus Äthanol) aus.
Beispiel 14
Cyclisierung von 2-Methoxycar.bonyl-^-nitroacetophenon zu 2-Nitro-
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Indan-1,j-dion
Eine Suspension von 2,2J· g (0,01 Mol) 2~Methoxycarbonyl-6j<nitroaeetophenon in 30 ml trockenem Benzol wird mit 0,24 g • (0,01 Mol) Natriurnhydrid behandelt. Das Gemisch wird 6 Stunden auf 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit V/asser versetzt, die Phasen werden getrennt. Die wäßrige Phase wird angesäuert, man erhält 0,964 g der Ausgangs verbindung. Nach dem Eindampfen des wäßrigen Piltrats erhält man 2-Nitroindandion als gelben Feststoff, der aus V/asser und Salzsäure umkristallisiert wird, Pp." 110 bis 113°C.
Beispiel 15
Cyclisierung von 2-Methoxycarbonyl-4,S-dimethyl-fo-nitroacetophenon zu 5 J6"Dimethyl-2-nitroindan-l,3"di£n
Eine Suspension von 2j 15 g (0,01 Mol) 2--Methoxycarbonyl-4,5-di~ methyl-As-nitroacetophenon und 0,24 g (0,01 Mol) Natriumhydrid in J>0 ml trockenem Toluol wird 4 Stunden am Rückfluß erhitzt und gemäß Beispiel 14 aufgearbeitet. Man erhält 5,6-Dimethyl-2-nitroindan-l,3-dion, Pp. 111 bis Ilj5 C (a.us Wasser und Salzsäure).
Biologische Versuche
Einige.der in den Beispielen hergestellten 60-Nitroacetophenonderivate werden im passiven Haut-Anaphylaxie-Test biologisch untersucht.
(1) Gemäß I. Mota, "immunology", Bd. 7 (1964), S. 681, werden in Ratten hitzelabile homocytrope Antikörper produziert.
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Dazu wird männlichen Vvistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 250 bis J>00 g intraperitoneal 0,5 '"'I Bordatella pertur.Kls-Impfstoff, der ί χ 10 abgetötete Keims je tnl enthält, uiri subkutan 0,5 ml einer Emulsion von 100 mg O./albumin in 2 tnl Natriumchloridlösung und 5 nil inkompletten Freunds 1AdJuvans injiziert. Am l8. Tag wird den flatten durch Herzpnnktur d;uj Blut entnommen. Das Blut wird gesammelt und getrennt, da?s Serum wird bei -2O0C gelagert und erst vor Verwendung aufgetaut.
(2) Der passive Haut-^.gphylaxie-Test wird gemäß A. Ovary und O.E. Bier, "Prod. Soc. Exp. Riol. Med.11, Bd. 8l (1952), S. und J. Goose und A.M.J.N. Blair, "immunology", Bd. 16 (1969), S. 769, durchgeführt;
Je 0,1 m3. von 6 Proben einer zweifachen Serumverdünnungsreihe in 0,9-Prozentiger Natriumchloridlösung wird 250 Mr 350 g schweren Wistar-Ratten an verschiedenen Stellen des rasierten Rückens intradermal injiziert. 72 Stunden später wird den Tieren i.v. 0,3 ml einer lprozentigen Ovalbuminlösung und 0,1 ml einer 5prozentigen Lösung■eines hellblauen Farbstoffes in isotoner, mit Phosphat auf pH J,2 ge pufferter Natriurnchloridlösung injiziert. Nach 20 Minuten werden die Ratten getötet und der Durchmesser derblauen .. Flecken an den Antikörper-Injcktionsstellen gemessen.
Die Serumverdünnungsreihe wird so angesetzt, daß an der In-jektionsstelLe bei der höchsten Verdünnung keine Reaktion, bei der niedrigsten Verdünnung eine maximale Reaktion erfolgt. Im allgemeinen werden 6 Proben einer zweifachen Serumver-
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- 20 dünnungsreihe von 1/4 bis 1/128 verwendet.
Die erfindungr.geraäßen Verbindungen 'werden auf ihre Fähigl-'o1 c. den Durchmesser der blauen Flecken an den Antikörper—Xnjektionssteilen zu verkleinern, die bei den Kontrollen keine maximale Rmktion zeigen, untersucht» Eine bestimmte Zeit vor der intravenösen Ovalburniri«Injektion wird einer Gruppe von 6 Tieren die erfindungsgemäße Verbindung verabreicht, und zvviv in den Kacken al? Lösung der Verbindung in isotoner phospliatgepuffertur NaGl-Löjimg Ct^-j als Suspension in lprozeiitiger Kethy!cellulose. Der Durchmesser der blauen Flecken, die sich bei der Testgruppe entwickeln, wird mit dem Durchmesser der Flecken einer Kontrollgruppe von 6 Tieren verglichen, die in gleicher Weise behandelt wurden, jedoch keine erfindungsgemäiBe Verbindung erhielten.
Prozenthemmung des passiven Haut-Anaphylaxie-Tests = 100 (1 - τ-), wobei a. die mittlere Summe der Durohmesser der blauen Flecken ist, die in der Testgruppe an den Antikörper-Injektionsstellen entstehen, bei denen aüle Kontrolltiere keine maximale Reaktion zeigen,und b die mittlere ßumui der Durchmesser der blauen Flecken 1st, die in der Kontrollgr\ippe an den Antikör-per-Injektionsstellen entstehen, bei denen alle Tiere keine maximale Reaktion zeigen.
Die erfindungsgemäße Verbindung wird vorzugsweise in einem Puffer, pH 7j2, gelöst, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und dann verabreicht. Bei Verbindungen, die ein unlöslichey Natriumsalz bilden, wird die freie Nitrοverbindung mit 2,5 η
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Natriumhydroxid umgesetzt., dan Sulz abfiltriert und rait VIecser alkalifr-ei gewaschen. Die getrockneten Salze v/erden dcün als Suspension in lprozontiger· Kethylcellulose verabreicht.
In der Tabelle sind die Ergebnisse des passiven Haut-/m?i.phylaxio-Tests zusaminersgesteilt.
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Produkt vo
Beispiel
Struktur
)CH2N0
CO2Pi
Ph
COCH2NO2
Me
Me
COCH0NO,
Ph
CO^H
Passiver Haut-Anaphylaxic-Tcr.t bei Hatten
Dosis
(mg/kg)
25
100
25
100
25
100
25
100
25
100
25
100
25
100
25
100
25
25
84
Zeit (Min.)
0 0
50 30
0 0
60 60
0 0
30 30
0 0
60 60
0 0
"30 30
Hemmung
16 30 20 41
8 14
-13 -2
12 48
37
33 57 13 32
23 11 21
Me = Methyl, Et = Äthyl, Pr11 - n-Propyl, Prx = iso-Propyl, Ph = Phenyl
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Claims (1)

1. Acetophenonderii vafcc der Formel I «οκάο dorsn pharr-iakolcgi^eh vertragliche Sal;-;e- oder Ester
R-
(D
COOH
Ri,
in der R,,
R7 und
gleich oder- verschieden sind und je ein Wasserstoff- oder Halogen:-torn, einem Alley I-, Alkoxy-, Aryl-, Arylalky Ires fc ode?1 einen hetei-ocyclischcn Rest bc-doutor., oder iu-fci cc. ResteR1 ,R-,,ΙΗ-, und Κι, zusammen mit don Kohlcnütoffataiiaa, cd. die s:ie
i. n. J 'r
gebunden sind, einen carbocyclischen oder heterocyclischen Hing bilden, au-genowr.ien folgende Verbindungen:
2 -Me t hox y c a r b ony 1 -ΐύ~ nitroaeeto ph ο non 2~Kthoxy ear-bony 1-Ld-nitroacetophenon 2-Carbo>;y-i>-3'jitroauetophenori 2- Is opr opojxy c arb o]iy l-w-ni t r oac e t ophencn 2-Isobutoxycarboriyl-lA>-nitroi!-cetophenon.
2. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet«, daß in Formell R1 , R0, R^ imd H^ je ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, einen Methyl-, Äthyl-, n- und iso-Tropyl-., n-sek.- und tert.-Butyl-, Hethoxy-, Äthoxy-, n- und Iso-Propo^.1-, n-, sek,- und tert.-Butoxy-, Phenyl-, Benzyl- und Pyridylrest bedeuten.
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3· Verbindung01"1 nach Annpruoh 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Formel I R- und Γ κ jo ein Vir-ssurntoffatom, H0 und Rv je eirion
Kothy 1-, Äthyl-, n-Pr-opyl- oder n-Butylrest bedeuten.
h. V"rl'iiy]üirvrn nach Anirpruoh ], da-Ouroh gekennijeichnct, daß zw der Reste R1,R0,R-, und R2, .zufiatnmon mit den Kohlen..'.:tof.fatanr-ai. .-a; ui sie gebunden sind, einen Phenyl-, Cyclohexyl- oder Cyclohe.xepylring bilden.
5. Verbixidiingen nach Ar:Spruch 1 bis 4 in Form eines nloderun
6. Verbindungen imch Anspruch 1 bis 5 in Form eines Methyl-, Ä'tbyl- oder n- Propylesters .
7. Verbindungen nacli Anspruch 1 bis 5 in Form eines Acyloxymethyl- oder Phthalidylesters.
8. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 in Form eines Natriurnsalzes.
9· ty-,5-üiäthyl-2-carboxy-£oiiitroo.eetophenon und seine pharmakologiseh verträglichen Salze.
10. ^-Methyl-5~äthyl-2~carboxy-£0-nitroacetophenon und seine pharraakologisch verträglichen Salze.
11. 4-itthyl-5~Riöthyl~2-carboxy-6J-nitroacetophenon und seine pharmakologisoh verträglichen Salze.
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ORlGfWAL
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- vjS -
12. 4i5-Di-n-propyl"2~csrt)oxy-o-nltroacetopherjo.a und seine phar· tr.akolop-isch verträglichen Salze.
Ij5. ^,S-Diniethjil-to-nitroacetophsnon-^-carbonsäLirc ur.ä ihre phcr-HiD kol ogi s ch vcv t r ä gl i ch on Sa]. ze .
14 c 2-McthoxycarbOiiyl-4,5-d-i-niothy Ι-ίίύ-nitroacetophenon.
15. 2-Äthoxy car-bony 1-4,5-dlme thy l-ij-nitrof-oetophenon.
16. 2-n~ Propoxy car bony 1-4,5-clime thy 1-to-nitr oace t oplienon.
17· Verfahren zur Herstellung der Acetophenonderivate nach Anspruch 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man eine ¥er-b:indung der Formel ITI oder deren Salz
(III)
in der R, ^ 1L·,, Ilv und R1, nach Anspruch 1 definiert sind-, mit . einem Alkohol zu einem Ester der Formel I umsetzt, gegebenenfalls die Estergruppe abspaltet und die entstandene freie Säure der-Formel I entweder isoliert oder gegebenenfalls zu einem Salz ufuf>ct;;t.
18. Verfahren zur- Herstellung der Acetophenonderivate nach Anspruch 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IA oder- IV
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- 27 -
^l CH-NO2
in denen R1 bis R1, nach Anspruch 1 definiert sind und R1O-- ei?; Aiko-· holat istjtnit einer basischen KyaKKylverbu^idu; o un;GHt::'t, die outotoiidcne freie Säure der- Formel I oder deren Salz gegebenenfalls vereotvr-t oder cügebenenfcills die freie Säure der· Formel 1 au einem Salz umsetzt.
19» "Vorfahreii nach Anspruch 18, dadurch poke-rjnzcj i-.hnct, d.aiä lüan als basische Hydroxy !verbindung ein Alkalimetallhydroxid verv.u,ndet.
20. Verfahren zur Herstellung der Acetophenondei-ivate n'.ch Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IV
in der R1, Rg, R^ und R^, nach Anspruch 1 definiert sind, mit einer Base der Formel MOR', in der M ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetall j on undR1O-ein AlLnoholatrest istj umsetzt, gegebenenfalls die Estergruppe abspaltet und die entstandene freie Säure der Formol I entweder isoliert oder gegebenenfalls zu einem SrJz umsetzt .
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21, Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß tr.an als Base ein Alkali me tails.I.koxid verwendet.
22. Verfahren nach Anspruch 20 und 2.1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base- Natriurnmeftaoüd oder -Hthoxid verwendet.
23· Verfahren zur Herstellung der Acetophenonderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel VI
(VI)
in der PL, R_, R-, und R2, nach Anspruch 1 definiert sind,, t-i.i t Nitromethan und einer Base umsetzt, die entstandene freie Säure der For-tiiul I gegebenenfalls verestert oder zu einem SaI? urr.t.f t
24. Verfahren nach Anspruch 2j5, dadurch gekenn^oichnet, d.-ȧ man als Ba.se ein Allralimetallalkoxid verwendet.
25. Verfahr-f η zur Herstellung der Nitroindandiondcrivate do Formel III
in der
R.
(Ill)
,, Rv und IK nach Anspruch 3 definiert sind, dadurcn
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— 2·) —
gekennzeichnet, daß man einen Ester der Formel 1, in der R, bis Rj, nach Anspruch 1 definiert sind, mit einer Base umsetzt.
26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß mar· als Base Hatriumhydrid oder Natrium verwendet.
27. Verfahren nach Anspruch 25 und 26, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I verwendet, in der R, und 1l}, je ein VJa.sserstoffatoni, R? und R^, je einen Methyl-, Äthyl- oder n-Propylrest bedeuten.
28. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt art einem Acetophenonderivat nach Anspruch 1 bis 15 als Wirkstoff in Kombination mit üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
29. Arzneipräparate nach Anspruch 28, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an einer Verbindung mit Bronchiodllatorwirkung, v?ie DL- l-{~j>,4-Dihydroxypheny 1)-2-isopropylaminoäthanol.
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