[go: up one dir, main page]

NL8301892A - Beta,gamma-dihydropolyprenylalcoholderivaten en farmaceutisch preparaat, dat een polyprenylverbinding bevat. - Google Patents

Beta,gamma-dihydropolyprenylalcoholderivaten en farmaceutisch preparaat, dat een polyprenylverbinding bevat. Download PDF

Info

Publication number
NL8301892A
NL8301892A NL8301892A NL8301892A NL8301892A NL 8301892 A NL8301892 A NL 8301892A NL 8301892 A NL8301892 A NL 8301892A NL 8301892 A NL8301892 A NL 8301892A NL 8301892 A NL8301892 A NL 8301892A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
compound
formula
compounds
added
main ingredient
Prior art date
Application number
NL8301892A
Other languages
English (en)
Other versions
NL194300B (nl
NL194300C (nl
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP57089806A external-priority patent/JPS58206517A/ja
Priority claimed from JP10620382A external-priority patent/JPS58225014A/ja
Priority claimed from JP18364382A external-priority patent/JPS5973533A/ja
Priority claimed from JP18364282A external-priority patent/JPS5973513A/ja
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of NL8301892A publication Critical patent/NL8301892A/nl
Priority to NL9900009A priority Critical patent/NL9900009A/nl
Publication of NL194300B publication Critical patent/NL194300B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL194300C publication Critical patent/NL194300C/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/02—Acyclic alcohols with carbon-to-carbon double bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/15—Unsaturated ethers containing only non-aromatic carbon-to-carbon double bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/203—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/03—Monocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/007—Esters of unsaturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/14—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds
    • C07C69/145—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12C—BEER; PREPARATION OF BEER BY FERMENTATION; PREPARATION OF MALT FOR MAKING BEER; PREPARATION OF HOPS FOR MAKING BEER
    • C12C11/00—Fermentation processes for beer
    • C12C11/02—Pitching yeast

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Br/Bl/lh/22 ^,Y-dihydropolyprenylalcoholderivaten en farmaceutisch preparaat, dat een polyprenylverbinding bevat.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe ƒ5/Jf-diliydropolyprenylalcoholderi vaten met de formule 1, een werkwijze ter bereiding daarvan en een farmaceutisch preparaat, dat een polyprenylverbinding met de formule 11, 5 12 of 13 of een andere polyprenylverbinding bevat, die bruikbaar is als een profylactisch therapeutisch middel voor humane en dierlijke immuno-deficientiekwalen en een fylactisch middel tegen infektieziekten bij mens en dier.
De nieuwe ƒ2 ,γ-dihydropolyprenylalcoholderivaten 10 beantwoorden aan de formule 1, waarin n een geheel getal van 5-7 is en R een waterstofatoom, een kleine alkylgroep of een alifatische of aromatische acylgroep voorstelt.
In deze formule (1) geeft de kleine alkylgroep in de definitie van R een tot Cg-alkylgroep met een 15 rechte of vertakte keten aan, zoals methyl, ethyl, n.propyl, isopropyl, n.butyl, isobutyl, 1-methylpropy1, tert.butyl, n.pentyl, 1-ethylpropyl, isoamyl en n.hexyl.
De nieuwe verbinding met de formule 1 kunnen volgens diverse methoden worden bereid, waarvan enkele 20 typische voorbeelden zullen worden gegeven.
Bereidingswi j ze 1 (a) De verbinding met de algemene formule 2, waarin n een geheel getal van 5-7 is, wordt bij aanwezigheid van een base omgezet met een alkylcyaanacetaat onder 25 vorming van een verbinding met de algemene formule 3, waarin n een geheel getal van 5-7 is en R een kleine alkylgroep voorstelt.
(b) De verkregen verbinding met de formule 3 wordt onder toepassing van een reduktiemiddel, zoals 30 natriumboorhydride, gereduceerd onder vorming van een verbinding met de algemene formule 4, waarin n en R de bovenstaande betekenis bezitten.
6301892 -2- * - € (c) De verkregen verbinding met de formule 4 wordt aan een ester- en nitrilhydrolyse onderworpen bij aanwezigheid van een sterk alkali, zoals kaliumhydroxide, voor het verkrijgen van een verbinding met de algemene 5 formule 5, waarin n de bovenstaande betekenis heeft.
(d) De verkregen verbinding met de formule 5 wordt bijvoorbeeld bij aanwezigheid van pyridine/koper gedecarboxyleerd voor het verkrijgen van een verbinding met de algemene formule 6, waarin n de bovengenoemde 10 betekenis heeft.
(e) De verkregen verbinding met de formule 6 wordt onder toepassing van een reduktiemiddel, zoals lithiumaluminiumhydride, vitriet, natrium-bis(2-methoxyethoxy) aluminiumhydride en dergelijke, gereduceerd tot één van de 15 beoogde verbindingen met de algemene formule l, namelijk de verbinding met de formule la, waarin n de bovengenoemde betekenis heeft.
(f) De alcoholische hydroxylgroep van de verbinding met de formule la wordt in een actieve groep, 20 zoals een tosyl- of mesylgroep, omgezet en de verbinding wordt dan met een betreffende alkylalcohol omgezet bij aanwezigheid van een base, zoals kaliumhydroxide, onder vorming van de alkylether hiervan. Een ester hiervan kan eveneens worden verkregen door omzetting van de verbinding 25 met een betreffend alifatisch of aromatisch acylchloride of zuuranhydride.
Bereidingswijze 2
Een verbinding met de algemene formule 2, waarin n een geheel getal van 5-7 is, wordt te zamen met triethyΙ-ΒΟ fosforazijnzuur bij aanwezigheid van een base aan de Wittig-Homer reaktie onderworpen onder vorming van de verbinding met de algemene formule 7, waarin n de bovengenoemde betekenis heeft.
De verkregen verbinding met de formule 7 wordt 35 onder toepassing van een base, zoals kaliumhydroxide, gehydrolyseerd onder vorming van een verbinding met de algemene formule 8, waarin n de bovengenoemde betekenis heeft.
8301892 * -3- '
De verbinding met de formule 8 wordt dan onder toepassing van metalliek natrium en dergelijke gereduceerd onder vorming van een verbinding met de algemene formule 6. De overeenkomstige alcohol en derivaten daarvan kunnen 5 worden verkregen volgens de voorschriften van bereidingswijze l.
Bereidingswijze 3
Een verbinding met de algemene formule 2, waarin n een geheel getal van 5-7 is, wordt te zamen met diethyΙ-ΙΟ fosfonoacetonitril bij aanwezigheid van een base aan de
Wittig-Hormer-reaktie onderworpen voor het verkrijgen van een verbinding met de algemene formule 9, waarin n de bovengenoemde betekenis heeft.
De verkregen verbinding met de formule 9 wordt 15 onder toepassing van een reduktiemiddel, zoals metalliek magnesium, in een oplosmiddelenmengsel, zoals methanol/THF, gereduceerd onder vorming van een verbinding met de algemene formule 10, waarin n de bovengenoemde betekenis heeft.
20 Vervolgens wordt de verbinding met de formule 10, bijvoorbeeld onder toepassing van kaliumhydroxide, gehydrolyseerd onder vorming van een verbinding met de algemene formule 6.
Daarna worden de voorschriften van bereidings-25 wijze 1 gevolgd voor het verkrijgen van de overeenkomstige alcohol en de derivaten daarvan.
De uitvinding heeft verder betrekking op een farmaceutisch preparaat, dat een farmaceutisch aanvaardbare drager en een farmaceutisch doeltreffende hoeveelheid van 30 een polyprenylverbinding bevat, gekozen uit de groep van polyprenylverbindingen met de formule 11, waarin n een geheel getal van 5-7 is en R een kleine alkylgroep of een alifatische of aromatische acylgroep voorstelt, met de formule 12, waarin a en b elk waterstof zijn of a en b 35 te zamen een binding vormen en n een geheel getal van 1 tot 10 is, met de formule 13, waarin a en b elk waterstof zijn of a en b te zamen een binding vormen en n een geheel getal van 1 tot 10 is, 3,7,11,15-tetramethylhexadeca- 8301892 1 % \ -4- l-en-3-ol, 3,7,11,15-tetramethyl-l ,6,10,14-he.xadecatetraeen- 3-ol, docosanol, fytol en isofytol.
Het bovenstaand gedefinieerde farmaceutische preparaat bevat met andere woorden als het werkzame 5 bestanddeel een nieuw ƒ3 ,γ-dihydropolyprenylalcoholderivaat, zoals bovenstaand vermeld of een andere polyprenylverbin-ding.
Elk van de bovenste gedefinieerde farmaceutische preparaten is effektief als een profylactisch, therapeutisch 10 middel voor humane en dierlijke immuno-deficientiekwalen. Meer in het bijzonder is een preparaat, dat de polyprenyl-verbinding met de formule 12 of 13 bevat bovendien bruikbaar als een fylactisch middel tegen infektieziekten bij mens en dier.
15 In de afgelopen jaren heeft immunologie een opmerkelijke vooruitgang geboekt en diverse ziekten vinden, naar nu wordt aangenomen, hun oorsprong in immuno-deficien-tie. Zo kunnen bijvoorbeeld kanker, microbisme, astma, rheumarthritis en autoimmuunziekte als ziekten worden 20 genoemd, die het gevolg zijn van immuno-deficientie.
Behalve gewoon microbisme tengevolge van alleen een invasie van pathogene bacteriën is de toename van gecompliceerd microbism, dat diverse fundamentele moeilijkheden met zich meebrengt, een ernstig probleem geworden.
25 Het bijvoorbeeld door kanker veroorzaakte microbisme is één van de ernstige klinische problemen. Kanker werkt als een triggermechanisme bij het verlagen van de algemene en lokale weerstand en in deze gemakkelijk te besmetten toestand zouden complicerende en secondaire ziekten kunnen 30 optreden. Infektie tengevolge van kanker neemt in het beginstadium meestal de vorm aan van een infektie via het ademhalingskanaal, het urinekanaal, via de placenta of via de huid en leidt in het laatste stadium meestal tot longontsteking en sepsis. Het mechanisme van de samenloop 35 van infektie tengevolge van deze tumor volgt in het algemeen het volgende proces.
Met het voortgang vinden van leukemie, kwaadaardige lymfoma of kanker wordt de funktie van normale 8301892 I * * -5- weefsels en cellen, in het bijzonder die van lymfatische cellen en granulocytcellen, verminderd, zodat een patient gemakkelijk wordt besmet en tegelijkertijd infektieziekten optreden. In een dergelijk geval leidt een dosis antibiotica 5 niet tot een radicale genezing, maar meestal tot problemen, zoals herhaalde infektie, microbiele substitutie of refractaire infektie. Een radicale genezing kan daarom bij toepassing van gebruikelijke antibiotica en chemo-therapeutica niet worden verwacht, omdat deze alleen kan 10 worden genezen nadat een biofylactische funktie is verbeterd. Op de ontwikkeling van geneesmiddelen voor het verbeteren van de biofylactische funktie van het organisme wordt dan ook vurig gehoopt.
Anderzijds zijn antibiotica in de eerste plaats 15 gebruikt voor het genezen van bacterieninfekties bij dieren, zoals veestapels en pluimvee, en diverse antibiotica hebben ook zeker het aantal soorten ernstige infektieziekten tengevolge van pathogene bacteriën verminderd. In de veefokkerij heeft het misbruik van antibiotica echter een 20 ernstig sociaal probleem veroorzaakt, zoals geneesmiddel-rechten in diverse produkten, toename van tegen geneesmiddelen resistente bacteriën en microbiele substitutie.
Het fylactische vermogen van de gastheer wordt met andere woorden aanzienlijk verminderd en een herstelfunktie tegen 25 infektieziekten wordt eveneens nadelig beinvloed, zodat het microbisme moeilijk te genezen is en de gastheer het gevaar loopt om aan hernieuwde infektie te leiden. Verder verminderen spontane infektieziekten (oppertunistische infektie) de produktiviteit van de veefokkerij en de daar-30 door veroorzaakte verliezen zijn groot. De immunologische competentie van de gastheer en de biofylactische funktie moeten dan ook worden verbeterd.
Onder deze omstandigheden hebben de uitvinders van de onderhavige uitvinding uitgebreide onderzoekingen 35 uitgevoerd bij het zoeken naar geneesmiddelen, die een immunologische funktie normaliseren en een biofylactische funktie verbeteren en zij hebben daarbij onverwacht gevonden, dat een polyprenylverbinding, zoals bovenstaand 8301892 -6- gedefinieerd, effektief is als een profylactisch/therapeutisch middel voor humane en dierlijke immuno-deficientie-kwalen en in het bijzonder als een fylactisch middel tegen infektieziekten bij mens en dier.
5 De verbindingen volgens de onderhavige uitvin ding zijn met andere woorden effektief bij het normaliseren van humane en dierlijke immunologische funkties en het verhogen van de weerstand tegen infektie. De verbindingen zijn daarom bruikbaar als een profylactisch/therapeutisch 10 middel voor humane en dierlijke immuno-deficientiekwalen en als een fylactisch middel tegen diverse infektieziekten.
Bij de mens zijn de verbindingen volgens de uitvinding effektief voor rheumarthritis, autoimmuunziekte, kanker, astma, diverse infektieziekten, zoals sepsis, 15 longontsteking, meningitis en andere virusinfektieziekten.
Bij dieren zijn de verbindingen volgens de uitvinding effektief tegen varkensdiarrhea, longontsteking (SEP, AR, Hearaophilus, Pasteurella) en TGE, longontsteking bij vogels (mycoplasma, Heamophilus) en Marek’s ziekten, 20 en runderdiarrhea, longontsteking en mastitis.
Bij het genezen van infektieziekten bij mens en dier met de verbindingen volgens de uitvinding, kan het therapeutische effekt aanzienlijk worden verbeterd door het gebruik van de onderhavige verbindingen in combina-25 tie met antibiotica. Dit is van groot belang, omdat het bovenvermelde sociale probleem van het misbruik van antibiotica eveneens kan worden toegepast.
In het geval van dieren, zoals veestapels en pluimvee, verhogen de verbindingen volgens de uitvinding 30 de weerstand van het organisme tegen infektie en de verbindingen zijn dan ook effektief als een basaalgeneesmiddel voor jonge dieren. Verder zijn zij effektief voor het mitigeren van spanningen tengevolge van het fokken aan mass, vervoer en dergelijke en zijn zij eveneens bruikbaar 35 voor het verbeteren van het vaccineringseffekt.
Een ander doel van de onderhavige uitvinding is daarom een nieuw profylactisch/therapeutisch preparaat voor humane en dierlijke immuno-deficientie te verschaffen.
8301892 -7- m
Verder heeft de uitvinding ten doel een nieuw fylactisch preparaat te verschaffen tegen infektieziekten bij mens en dier.
De volgende verbindingen zijn typische voor-5 beelden van polyprenylalcoholen met de formules 11 en 12, maar hierbij moet worden opgemerkt/ dat zij slechts ter toelichting dienen en op generlei wijze een beperking inhouden.
o 3,7,11,15,19,23,27,31-octamethyl-2,6,10,14,18, 20 22,26,30-dotriacontaoctaeen-l-ol o 3,7,11,15,19,23,27,31,35-nonamethyl-2,6,10,14,18, 22.26.30.34- hexatriacontanonaeen-l-ol o 3,7,ll,15,19,23,27,31,35,39-decamethyl-2,6,10,14, 18.22.26.30.34.38- tetracontadecaeen-l-ol 15 o 3,7,ll,15,19,23,27,31,35,39,43-undecamethyl-2,6, 10,14,18,22,26,30,34,38,4 2-tetratetraconta-undecaee n-1-o1 o 3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-2,6,10,14,18,22, 26-octacosaheptaeen-l-ol 20 o 3,7,11,15,19,23-hexamethyl-2,6,10,14,18,22- tetracosahexaeen-l-ol o 3,7,11,15,19-pentamethyl-2,6,10,14,18-eicosapen-tasen-l-ol ö 3,7,ll,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen -25 l-ol o 3,7,ll-trimethvl-2,6,10-dodecatrieen-l-ol o 3,7-dimethyl-2,6-octadie: en-l-ol o 3,7,ll,15,19,23,27,3l,35-nonamethyl-6,10,14,18, 22.26.30.34- hexatriacontaoctaeön-l-ol 30 o 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-decamethyl-6,10,14, 18.22.26.30.34.38- tetracontanonaeen- l-ol o 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43-undecamethyl- 6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-tetratetraconta-decaeen. - l-ol 35 o 3,7,ll,15,19-pentamethyl-6,10,14,18-eicosa-tetrae en-l-ol o 3,7,11,15-tetramethvl-6,10,14-hexadecatrieen -l-ol o 3,7,ll-trimethyl-6,10-dodecadie en-l-ol 8301892 -8- o 3,7-dimethyl-6-octeen-l-pl o 3,7,11,15/19,23-hexamethyl-6,10,14,18,22-tetracosapentaeen-l-ol o 3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-6,10,14,18,22, 5 26-octacosahexa.een-l-ol O 3,7,11,15,19,23,27,31-octamethyl-6,10,14,18,22, 26,30-dotriacontaheptaeen-l-ol
De verbindingen met de formules 11 en 12 kunnen yolgenë. diverse methoden worden bereid. Indien a en b 10 in de algemene formule 12 te zamen een binding vorming, kunnen de verbindingen bijvoorbeeld worden bereid volgens de methoden, die beschreven zijn door Burrell c.s. in J. Chem. Soc. (Cl, 1966, 2144, Popjak c.s. in J. Biol. Chem. 237, 56 (1962), O. Isler c.s. in Helv. Chim. Acta., 32., 15 2616 (1956) , ter visie gelegde Japanse octrooiaanvrage no. 31610/1978 en ter visie gelegde Japanse octrooiaanvrage no. 55506/1979.
Indien a en b in de formule J.2 beide waterstofatomen zijn kunnen de verbindingen alsmede de verbindingen 20 met de formule 11 worden bereid volgens de methode beschreven in bijvoorbeeld de ter visie gelegde Japanse octrooiaanvrage no. 76829/1980. Deze methode zal meer in bijzonderheden worden beschreven.
(a). Een verbinding met de formule 2, waarin 25 n een geheel getal van 1-10 is, wordt bij aanwezigheid van een base met een kleine alkylester van cyaanazijnzuur omgezet onder vorming van een verbinding met de formule 3, waarin n dezelfde betekenis als bovenstaand bezit en R een kleine alkylgroep voorstelt.
30 (b) De verkregen verbinding met de formule 3 wordt met een reduktiemiddel, zoals natriumboorhydride, gereduceerd voor het verkrijgen van een verbinding met de formule 4, waarin n en R de bovengenoemde betekenis hebben.
(c) De verkregen verbinding met de formule 4 35 wordt bij aanwezigheid van een sterk alkali, zoals kalium-hydride, gedecarboxyleerd voor het verkrijgen van een verbinding met de formule 10, waarin n dezelfde betekenis als bovenstaand heeft.
8301892 1 « .
-9- (d) De verkregen verbinding met de formule 10 wordt bij aanwezigheid van een sterk alkali, zoals kalium-hydroxide, gehydrolyseerd voor het verkrijgen van een verbinding met de formule 6.
5 (e) De beoogde verbinding met de formule 11 of 12, waarin a en b waterstof voorstellen, kan worden bereid door de verkregen verbinding met de formule 6 te reduceren onder toepassing van een reduktiemiddel, zoals vitriet, lithiumaluminiumhydride en dergelijke onder vorming 10 van de overeenkomstige verbinding met de formule la, waarin n een geheel getal van 1-10 is.
Ter toelichting van de verbindingen met de formule 13 kunnen de volgende voorbeelden worden genoemd: o 6,10,14-trimethyl-5,9,13-pentadecatrieen-2-on 15 o 6,10,14,18-tetramethyl-5,9,13,17-nonadeca-tetraeen-2-on o 6,10,14,18,22-pentamethyl-5,9,13,17,21-tr ico sapentaeen-2-on o 6,10,14,18,26-hexamethyl-5,9,13,17,21,25-20 heptacosahexa«n-2-on o 6,10,14,18,22,26,30-heptamethyl-5,9,13,17,21, 25,29-hentriacontaheptaeen-on o 6,10,14,18,22,26,30,34-octamethyl-5,9,13,17,21, 25,29,33-pentatriacontaoctaeen-2-on 25 o 6,10,14,18,22,26,30,34,38-nonamethyl-5,9,13,17, 21,25,29,33,37-nonatriacontanonaeen-2-on o 6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-decamethyl-5,9,13, 17,21,25,29,33,37,41-tritetracontadecaeen-2-on o 6,10-dimethyl-5,9-undecadieen-2-on 30 o 6-methyl-5-hepteen-2-on o 6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-decamethyltri-tetracontaan-2-on o 6,10,14,18,22,26,30,34,38-nonamethylnonatri-acontaan-2-on 35 o 6,10,14,18,22,26,30,34-octamethylpentatri-acontaan-2-on o 6,10,14,18,22,26,30-heptamethylhentriacontaan-2-on 8301892 -10- o 6,10,14,18,22,26-hexamethylheptacosaan-2-on o 6,10,14,18,22-pentamethyltricosapentaan-2-on o 6,10,14,18-tetramethylnonadecaan-2-on o 6,10,14-trimethylpentadecaan-2-on 5 o 6,10-dimethylundecaan-2-on o 6-methylheptaan-2-on
Hoewel de verbindingen met de formule 13 volgens diverse methoden kunnen worden bereid, vindt één van de meest gebruikelijke methoden plaats volgens het reaktie-10 schema van de figuur, waarin a, b en n elk de bovenstaand reeds vermelde betekenis hebben en X een halogeenatoom voorstelt.
Hierbij worden met andere woorden een prenyl-halogenide met de algemene formule 14 en ethylacetylacetaat 15 met de formule 15 bij aanwezigheid van een condensatie- middel, zoals metalliek natrium, metalliek kalium natrium-ethanolaat, natriumhydride en dergelijke, in een oplosmiddel, zoals ethanol, tert.butanol, dioxaan, benzeen en dergelijke, indien noodzakelijk, met elkaar tot condensatie 20 gebracht. Het verkregen condensatieprodukt wordt in het algemeen met een alkalische reagens, zoals een verdunde natriumhydroxideoplossing, een verdunde kaliumhydroxide-oplossing en dergelijke, behandeld zonder het condensatieprodukt te isoleren teneinde een estersplitsing en decar-25 boxylering teweeg te brengen en zo de beoogde verbinding met de formule 13 te verkrijgen.
Onderstaand volgen bereidingsvoorbeelden van de nieuwe verbindingen volgens de uitvinding. Deze voorbeelden zijn echter alleen ter toelichting bedoeld en 30 houden op generlei wijze een beperking in.
Voorbeeld I
3,7,11,15,19,23-hexamethyl-6,10,14,18,22- tetracosapentaeen-ol 40 g 6,10,14,18,22,26-hexamethyl-5,9,13,17,21, 35 25-heptacosahexaeen-2-on, 15 g ethylcyaanacetaat, 15 g azijnzuur en 500 ml aceton werden gemengd, bij 84-85°C onder terugvloeikoeling gekookt en onder roeren aan dehydro-generende condensatie onderworpen. Na een reaktieperiode 8301892 -11- van 7 uren werd het omzettingsprodukt met water gewassen en werd de organische laag geïsoleerd. Terwijl het residu met ijs werd gekoeld en geroerd, werd 100 ml van een ethanoloplossing toegevoegd, die 13 g natriumboorhydride 5 bevatte. Nadat de reduktie was voltooid, werd de overmaat reduktiemiddel met 10%'s azijnzuur ontleed en werd met water gewassen en geconcentreerd. Het concentraat werd in 200 ml propyleenglycol opgelost. Nadat 26 g kaliumhydroxide was toegevoegd, werd de oplossing 3 uren bij 160°C geroerd. 10 De reaktieoplossing werd met ijs gekoeld en nadat 100 ml 6N zoutzuur was toegevoegd, werd de oplossing met n.hexaan geextraheerd. Nadat de organische laag met water was gewassen en gedroogd, werd het produkt geconcentreerd.
42 g van het ruwe dicarbonzuur, dat als ruw 15 omzettingsprodukt werd verkregen, werd in 200 ml pyridine opgelost. Nadat 1 g koperpoeder was toegevoegd, werd de oplossing gedurende 2 uren onder terugvloeikoeling gekookt om de decarboxylering teweeg te brengen. Pyridine werd in vacuo afgedestilleerd en 100 ml water en 300 ml n.hexaan 20 werden toegevoegd. Het koperpoeder werd in vacuo afgefiltreerd, waarna 200 ml IN HC1 bij het filtraat werd gevoegd. De organische laag werd met water gewassen, vervolgens gedroogd en daarna geconcentreerd.
. Het concentraat werd door kolomchromatografie 25 aan kiezelgel gezuiverd tot een kleurloos olieachtig materiaal, waarbij 30 g 3,7,11,15,19,23-hexamethyl-6,10,14, 18,22-tetracosapentaeenzuur werd verkregen.
Onder afkoeling met ijs en roeren werd het produkt druppelsgewijs bij 300 ml van een ethersuspensie 30 van 4 g lithiumaluminiumhydride gevoegd. Nadat de suspensie zonder onderbreking gedurende 30 min. was geroerd, werden achtereenvolgens 4 ml water met 4 ml van een 15%'s natrium-hydroxideoplossing en 12 ml water toegevoegd. Het geprecipiteerde kristallijne materiaal werd afgefiltreerd en 35 tweemaal met 200 ml ether gewassen. Het filtraat werd geconcentreerd en het concentraat werd door kolomchromatografie aan kiezelgel gezuiverd tot een kleurloze olieachtig materiaal, waarbij in de titel vermelde 3,7,11,15,19,23- 8301892 -12- hexamethyl-6,l0,14,18,22-tetracosapentaeen-ol werd verkregen. De fysisch-chemische eigenschappen van het produkt waren als volgt:
Elementair analyse: als C^qH^O 5 C H
Berekend (%) : 84,04 12,23
Gevonden (%) : 84,06 12,23
Infrarood absorptiespectrum (nujol): V cm 1: iUClJv 3300, 2930, 1650, 1450, 1380 10 NMR spectrum: £(CDCl^): 5,07 (m, 5H), 3,65 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,8 - 2,2 (m, 18H, 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 15H), 1,1 - 1,8 (m, 6H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H).
Massa (M/E): 428 15 Voorbeeld II
3,7,11,15,19,23,27-heptamethy1-6,10,14,18,22, 26-octacosahexaeen-ol 82 g 3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-2,6,10,14, 18,22,26-octacosaheptaeenzuur werd in 1 liter n.amylalcohol 20 opgelost, waarna 74 g metalliek natrium in gedeelten werden toegevoegd, terwijl de oplossing krachtig werd geroerd. Nadat het metallieke natrium geheel was opgelost, werd de reaktieoplossing in ijswater uitgegoten en door toevoeging van 300 ml 6N zoutzuur op zure reaktie ingesteld. 25 De oplossing werd daarna met 1 liter n.hexaan geextraheerd, met water gewassen, gedroogd en geconcentreerd. Als ruw produkt werden 78 g kleurloos olieachtig 3,7,11,15,19,23, 27-heptamethy1-6,10,14,18,22,26-octacosahexaeenzuur verkregen. Het produkt werd daarna druppelsgewijs bij 500 30 ml van een ethersuspensie van 10 g lithiumaluminiumhydride gevoegd, terwijl met ijs werd gekoeld en geroerd. Nadat het roeren nog 30 min was voortgezet, werden achtereenvolgens 10 ml water met 10 ml van een 15%'s natriumhydroxideoplossing en 30 ml water toegevoegd. Het geprecipiteerde kristal-35 lijne materiaal werd afgefiltreerd en tweemaal met 200 ml ether gewassen. Het filtraat werd geconcentreerd en het concentraat werd door kolomchromatografie aan kiezelgel gezuiverd, waarbij het in de titel genoemde 3,7,11,15,19,23, 8301892 -13- 27-heptamethyl-6,10,14,18/22,26-octacosahexaeen-ol als een kleurloos olieachtig materiaal werd verkregen.
De fysisch-chemische eigenschappen waren als volgt:
5 Elementair analyse: als C^gHggO
C H
Berekend (%) : 84,61 12,17
Gevonden (%) : 84,60 12,18
Infrarood absorptiespectrum (nujol) : \J maxcm 1: 10 3300, 2930, 1650, 1450, 1380 NMR spectrum: 6 (CDC13) 5,07 (m, 6H) , 3,65 (t, J = 7 Hz, 2H) , 1,8 - 2,2 (m, 22H), 1,67 (s, 3H) , 1,59 (s, 18H) , 1,1 - 1,8 (m, 6H), 0,90 (d, J = 1 Hz, 3H).
15 Massa (M/E): 496 Voorbeeld III
3,7,11,15,19,23,27,3l-octamethyl-6,10,14,18,22, 26,30-dotriacontaheptaeen-ol 21 g 3,7,11,15,19,23,27,31-octamethyl-2,6,10,14, 20 18,22,26,30-dotriacontaoctaeennitril werd in 250 ml methanol en 100 ml THF opgelost, waarna 24 g metalliek natrium werden toegevoegd. De reaktieoplossing werd 30 min bij kamertemperatuur geroerd en werd met ijs gekoeld, toen schuimvorming en warmteontwikkeling werden vastgesteld.
25 Nadat de reaktieoplossing gedurende 2 uren tot omzetting was gebracht, werden 500 ml 6N zoutzuur toegevoegd en werd het omzettingsprodukt met 500 ml n.hexaan geextraheerd.
De organische laag werd geconcentreerd en het concentraat werd door kolomchromatografie aan kiezelgel gezuiverd, 30 waarbij 16 g 3,7,11,15,19,23,27,31-octamethyl-6,10,14,18, 22,26,30-dotriacontaheptaeennitril werden verkregen.
De vetkregen verbinding werd in 100 ml propyleen-glycol opgelost en, nadat 12 g kaliumhydroxide werden toegevoegd, werd de oplossing gedurende 3 uren bij 160°C 35 geroerd. De reaktieoplossing werd met ijs afgekoeld en nadat 100 ml 6N zoutzuur waren toegevoegd werd een extractie onder toepassing van n.hexaan uitgevoerd. De organische laag werd met water gewassen, gedroogd en vervolgens 8301892 -14- geconcentreerde waarbij als ruw produkt 16 g 3,7,11,15,19, 23.27.31- octamethyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptaeen-zuur werden verkregen. Het produkt werd druppelsgewijs bij 200 ml van een ethersuspensie van 2 g lithiumaluminium-5 hydride gevoegd. Nadat het roeren gedurende 30 min was voortgezet, werden achtereenvolgens 2 ml water met 2 ml van een 15%'s natriumhydroxideoplossing en 6 ml water toegevoegd. Het neergeslagen kristallijne materiaal werd afgefiltreerd en tweemaal met 100 ml ether gewassen.
10 Het filtraat werd geconcentreerd, waarna het concentraat door kolomchromatografie aan kiezelgel werd gezuiverd, waarbij 14 g van het in de titel genoemde 3,7,11,15,19,23, 27.31- octamethyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptaeen-ol in de vorm van een witte was werd verkregen.
15 De fysisch-chemische eigenschappen waren als volgt:
Elementair analyse: als C^gHggO
C H
Berekend (%) : 85,03 12,13 20 Gevonden (%) : .85,04 12 ,12
Infrarood absorptiespectrum (nujol):V maxcm 1: 3300, 2930, 1650, 1450, 1380.
NMR spectrum: £ (CDCl^): 5,07 (m, 7H) , 3,65 (t, J = 7 Hz, 2H). , 1,8 - 2,2 25 (m, 26H) , 1,67 (s, 3H) , 1,59 (s, 18H) , 1,1 - 1,8 (m, 6H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H).
Massa (M/E): 564 Voorbeeld IV
3,7,11,15,19,23,hexamethyl-6,10,14,18,22-30 tetracosapentaenylmethylether 4 g 3,7,11,15,19,23-hexamethyl-6,10,14,18,22-tetracosapentaeen-ol werd in 20 ml pyridine opgelost, waarna 10 g p.tolueensulfonylchloride werden toegevoegd.
De oplossing werd gedurende 2 uren bij kamertemperatuur 35 geroerd. Hierna werden 20 g ijswater toegevoegd, waarna de oplossing gedurende 30 min werd geroerd. Vervolgens werd een extractie uitgevoerd onder toepassing van 100 ml n.hexaan. Het extract werd achtereenvolgens gewassen met 8301892 -15- 1N zoutzuur en vervolgens water, gedroogd en geconcentreerd. Het concentraat werd in 20 ml dioxaan opgelost. Vervolgens werden 10 ml natriummethanolaat (een 28%'s oplossing in methanol) toegevoegd, waarna de oplossing gedurende 4 uren 5 werd geroerd en onder terugvloeikoeling gekookt. De reaktie-oplossing werd met ijs afgekoeld, waarna 50 ml 6N zoutzuur werden toegevoegd. Hierna werd een extractie uitgevoerd onder toepassing van 200 ml n.hexaan. De organische laag werd met water gewassen, gedroogd en geconcentreerd. Het 10 concentraat werd door kolomchromatografie aan kiezelgel gezuiverd, waarbij 3 g van de in de titel genoemde 3,7,11, 15,23-hexamethyl-6,10,14,18,22-tetracosapentaenylmethyl-ether in de vorm van een kleurloze olie werden verkregen.
De fysisch-chemische eigenschappen waren als 15 volgt:
Elementair analyse: als C^H^O
C H
Berekend (%) : 84,09 12,29
Gevonden (%) : 84,09 12,30 20 Infrarood absorptiespectrum (nujol) : >) maxcm 2930, 2830, 1650, 1450, 1380 NMR spectrum: £ (CDCl^) : 5.08 (m, 5H) , 3,37 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3,30 (s, 3H) , 1.8 - 2,2 (m, 18H) , 1,67 (s, 3H) , 1,59 (s, 15H) , 25 1,1 - 1,8 (m, 5H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H).
Massa (M/E): 442 Voorbeeld V
3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-6,10,14,18,22, 26-octacosahexaenylacetaat 30 3,5 g 3,7,ll,l5,l9,23,27-heptamethyl-6,l0,14, 18,22,26-octacosahexaeen-ol werden in 20 ml pyridine opgelost, waarna 10 ml azijnzuuranhydride werden toegevoegd. Nadat 20 g ijswater was toegevoegd, werd' de oplossing gedurende 1 uur geroerd, waarna werd geextraheerd onder 35 toegepassing van 100 ml n.hexaan. Het extract werd met IN zoutzuur en vervolgens met water gewassen, gedroogd en geconcentreerd. Het concentraat werd door kolomchromatografie aan kiezelgel gezuiverd, waarbij 3 g van het in de 8301892 -16- titel genoemde 3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-6,10,14/18, 22,26-octacosahexaenylacetaat in de vorm van een kleurloze olie werd verkregen.
De fysisch-chemische eigenschappen waren als 5 volgt:
Elementair analyse: als C37Hg20
C H
Berekend (%) : 82,46 11,60
Gevonden (%) : 82,45 11,60 10 Infrarood absorptiespectrum (nujol) : $ maxCI11 1: 2930, 1735, 1650, 1450, 1380.
NMR spectrum:S^CDCl^) : 5.07 (m, 6H) , 4,08 (t, J = 7 Hz, 2H) , 2,02 (s, 3H) , 1.8 - 2,2 (m, 22H) , 1,67 (s, 3H) , 1,59 (s, 18H) , 15 1,1 - 1,8 (m, 5H) , 0,90 (d, J - 7 Hz, 3H) .
Massa (M/E): 538 Voorbeeld VI
3,7,11,15,19,23,27,31-octamethyl-6,10,14,18, 22 ,26,30-dotriacontaheptaenylbenzoaat 20 3,2 g 3,7,11,15,19,23,27,3l-octamethyl-6,10,14 18,22 ,26,30-dotriacontaheptaan-ol werden opgelost in 20 ml pyridine, waarna 5 g benzoylchloride werden toegevoegd.
De oplossing werd gedurende 2 uren bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens werd een 20 g ijswater toegevoegd en 25 werd de oplossing gedurende 30 min geroerd. Vervolgens werd geextraheerd onder toepassing van 100 ml n.hexaan.
Het extract werd met IN zoutzuur en vervolgens met water gewassen, gedroogd en geconcentreerd. Het concentraat werd door kolomchromatografie aan kiezelgel gezuiverd, 30 waarbij 2,7 g van het in de titel genoemde 3,7,11,15,19, 23,27,31-octamethyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptaenyl-benzoaat in de vorm van een witte was werd verkregen. Elementair analyse: als C^H^2C>2
C H
35 .Berekend (%) : 84,37 10,85
Gevonden (%) : 84,38 10,83
Infrarood absorptiespectrum (nujol) : ^ maxcm 1 3030, 2930, 1720, 1650, 1450, 1380.
8301892 -17- NMR spectrum: ^(CDCl^) : 7,20 - 8,15 (m, 5H) , 5,07 (m, 7H) , 4,36 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,8 - 2,2 (m, 26H1 , 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 21H) , 1,1 - 1,8 (m, 5H) , 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H) . 5 Massa (M/E): 668
Het effekt van de verbinding volgens de onderhavige uitvinding zal nu in bijzonderheden worden beschreven aan de hand van de onderstaande proefvoorbeelden.
10 Proefvoorbeelden: 1. Fylactisch effekt (1) Proefmethode
De volgende proefverbindingen werden intra-musculair in de in tabel A vermelde betreffende hoeveel-15 heden toegediend aan mannelijke slc:ICR muizen (6-7 weken oud met een gewicht van 22-30 g). Na 24 uren werd klinisch verkregen Escherichia coli subcutaan toegediend in een
* Q
hoeveelheid van 2,8 x 10 /muis. De overlevingsgraad werd bepaald uit het aantal overlevenden op de zevende dag na 20 de infektie.
(2) Proefverbindingen Verbinding Ai met de formule 17 3,7,ll-trimethyl-6,10-dodecadieen-l-ol.
Verbinding B:met de formule 18 25 3,7,11,l5-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraeen-l-ol.
Verbinding C: met de formule 19 3,7,11,15-tetramethyl-6,10,14-hexadecatrieen-l-ol Verbinding D: met de formule 20 3,7,11,15,l9-pentamethyl-6,10,14,18-eicosatetraeen-l-ol 30 Verbinding E; met de formule 21 3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-2,6,10,14,18,22,26-octacosaheptaeen-l-ol Verbinding F: met de formule 22 3,7-dimethyl-2,6-octadieen-l-ol 35 Verbinding G: met de formule 2 3 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-decamethyl-2,6,10,14,18,22, 26,30,34,38-tetracontadecaeen-l-ol 8301892 -18- * Verbinding H: met de formule 24 3/7/11/15/19,23/27,31/35/39 ,43-undecamethyl-6,10,14,18, 22,26,30,34,38,42-tetratetracontadecaeen-l-ol Verbinding I: met de formule 25 5 3,7,11/15,19,23-hexamethyl~6,10,14,18,22-tetracosapenta- een-l-ol
Verbinding J; met de formule 26 3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-6,10,14,18,22,26-octa-cos ahexaeen-l-ol 10 Verbinding K; met de formule 27 3,7,11,15 ,19 ,23,27,31-octamethyl-6,10,14,18,22 ,26,30-dotriacontaheptaeen-l-ol
Vergelijkende verbinding: MDP (AcMur-L-Ala-D-Glu) (3) Resultaten 15 De resultaten zijn aangegeven in tabel A.
TABEL A
Proefverbinding Dosis Overlevingsverhouding na 1 week, aantal overleven- _ _ den/aantal proefdieren
Verbinding A 100 mg/kg 6/10 60 (%) 20
Verbinding B 100 mg/kg 6/10 60 (%)
Verbinding C 100 mg/kg 7/10 -» 70 (%)
Verbinding D 100 mg/kg 6/10 60 (%)
Verbinding E 50 mg/kg 9/10 -» 90 (%) 100 mg/kg 10/10-^100 (%) 25 Verbinding F 100 mg/kg 3/10 30 (%)
Verbinding G 100 mg/kg 10/10-4 100 (%)
Verbinding H 100 mg/kg 7/10 70 (%)
Verbinding I 100 mg/kg 9/10 90 (%)
Verbinding J 50 mg/kg 6/10 -* 60 (%) 30 100 mg/kg 10/10-»100 (%)
Verbinding K 50 mg/kg 5/10 -» 50 '(%) 100 mg/kg 9/10 90 (%)
Wit (niet behandeld) 1/80-^1,25 (%)
Kontrole 3,5 mg/kg 4/10 40 (%) 33 Verbinding CMDP) 8301892 -19- 2. Faqocytose-bequnstigend effekt van macrofaqe (1) Methode en resultaten van de proef
Elke proefverbinding werd intramusculair aan mannelijk slc:ICR muizen (8 weken oud, met een gewicht 5 van 22-30 g) toegediend in een hoeveelheid van 100 mg/kg.
Na 24 uren werd de koolstofuitscheidingsproef uitgevoerd om het fagocytose-begunstigende effekt van macrofagen te meten. De koolstofuitscheidingsproef werd uitgevoerd volgens de methode beschreven door G. Biozzi, B. Benacerraf en 10 B.N. Halpem in Brit. J. Exp. Path. , 2_4, 441-457.
De resultaten zijn in tabel B aangegeven.
In tabel B geeft de waarde van de fagocytose- wijziging een relatieve waarde aan betrokken op de half- waardetijd van de kontrole, die op 100 wordt gesteld.
15 TABEL B
Proef- Aantal Halfwaarde- Verandering van verbinding dieren tijd de fagocytose ___ (min: sec) _(%_)_
Kontrole (niet be- 20 handeld) 48 8:01 100
Verbinding A 4 5:34 70
Verbinding D 4 ** 5:30 . 69
Verbinding E 4 5:18 66
Verbinding G 3 6:43 84 2^ Verbinding 14 5:20 67
Verbinding J 4 5:15 65
Verbinding K 4 3:25 43 2Q Uit tabel B blijkt, dat indien de fagocytose wordt begunstigd, de halfwaardetijd daalt. Bij 20 (%) of meer, dat wil zeggen indien de numerieke waarde ervan minder dan 80 is, wordt de fagocytose sterk begunstigd.
Van de verbindingen volgens de uitvinding bezitten verbin-35 dingen A, D, E, I, J en K daarom, zoals duidelijk is, een bijzonder sterk fagocytose-begunstigend effekt.
Uit de bovenbeschreven proefvoorbeelden is het duidelijk, dat de verbindingen volgens de onderhavige 8301892 -20- uitvinding de immunologische funktie normaliseren en de weerstand tegen infektie verhogen.
De verbindingen met de formule 13 werden op dezelfde wijze als bovenstaand beschreven onderzocht.
5 Proefverbindingen
Verbinding L: met de formule 28 6,10,14/18,22,26-hexamethyl-5,9,13/17/21,25-heptacosahexaeen-2-on
Verbinding M: met de formule 29 10 6/10,14,18,22,26,30,heptamethyl-5,9,13,17,21,25 ,29-hentria- contaheptaeen-2-on Verbinding N; met de formule 30 6.10- dimethyl-5,9-undecadieen-2-on Verbinding O: met de formule 31 15 6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-decamethyl-5,9,13,17,21,25, 29,33,37,4l-tritetracontadecaeen-2-on Verbinding P: met de formule 32 6.10- dimethylundecaan-2-on Verbinding Q: met de formule 33 20 6,10,l4-trimethylpentadecaan-2-on
Verbinding Rt met.de formule 34 6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-decamethyltritetracontaan-2-on Vergelijkende verbinding: MDP (AcMur-L-Ala-D-Glu)
Proefresuitaten 25 De resultaten zijn in tabel C aangegeven.
TABEL C
Proefverbinding Dosis Overlevingsverhouding na 1 week, aantal overlevenden/ _ _ aantal subjecten_
Verbinding L 50 mg 4/10 40 (%) 30 100 mg 9/10 90 (%)
Verbinding M 100 mg 8/10 80 (%)
Verbinding N 100 mg 4/10 -? 40 (%)
Verbinding O 100 mg 4/10 40 (%)
Verbinding P 100 mg 8/10 80 (%) 35 Verbinding Q 100 mg 10/10 100 (%)
Verbinding R 100 mg 3/10 30 (%) wit (onbehandeld) 1/80 1,25(%)
Kontroleverbinding 3,5 mg/kg 4/10 —* 40 (%) (NDP) 8301892 -21-
TABEL D
Proef- Aantal Halfwaarde- Fagocytosewij zi- verbinding dieren tijd gingen (%) _ _ (min: sec)
Verbinding L 4 6:00 75
Verbinding M 4 7:00 87 wit (niet- 5 behandeld) 48 8:01 100
Verbindingen L en M als typische voorbeelden van de onderhavige uitvinding bezitten dus een uitermate sterk effekt bij het begunstigen van fagocytose.
10 De volgende verbindingen S, T, ü en V werden op dezelfde wijze onderzocht als bovenstaand beschreven. Proefverbinding
Verbinding S: met de formule 35 3.7.11.15- tetramethylhexadeca-l-eèn-3-ol 15 Verbinding T: met de formule 36 3.7.11.15- tetraraethyl-l,6,10,14-hexadecatetraeen-3-ol Verbinding ü: met de formule 37
Docosanol
Verbinding V: met de f o mule 38 20 Fytol
Vergelijkende verbinding: MDP (AcMur-L-Ala-D-Glu)
Proe fre s uit aten
De resultaten zijn aangegeven in tabel E.
TABEL E
25 Proefverbinding Dosis Overlevingsverhouding na 1 week aantal /aantal __ __ overlevenden ' subjecten
Verbinding S 100 mg/kg 10/10 100 (%)
Verbinding T 100 mg/kg 10/10 100 (%) 30 Verbinding U 100 mg/kg 3/10 30 (%)
Verbinding V 100 mg/kg 10/10 100 (%) wit (niet behandeld) 1/80 1,25 (%)
Kon t r o le ve rb in- ding (MDP) 3,5 mg/kg 4/10 40 (%) 8301892 -22-
TABEL F
Proef- Aantal Halfwaardetijd Fagocytose-verande- verbinding dieren (min;sec)_ ring (%)_
Wit (niet- behandeld) 48 8:01 100
Verbinding T 3 7:41 96 5 Verbinding V 4 5:48 72
Uit tabel F blijkt, dat, indien de fagocytose wordt verbeterd, de halfwaardetijd daalt. Bij 20 (%) of meer, dat wil zeggen indien de numerieke waarde ervan 10 kleiner dan 80 is, wordt de fagocytose echter sterk begunstigd. Van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding vertoont daarom verbinding V een bijzonder sterk fagocytose-begunstigend effekt.
De verbindingen volgens de uitvinding bezitten 15 een uitermate geringe toxiciteit en bijzonder grote veiligheid en kunnen daarom continu in doses worden toegediend gedurende een lange periode. In dit opzicht zijn de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding eveneens zeer waardevol.
20 Toen de bovenbeschreven verbindingen (A tot K) peroraal aan SD-ratten (met een gewicht van ongeveer 200 g) in een hoeveelheid van 500 mg/kg werden toegediend, werden in het geheel geen dode proefdieren en in het geheel geen nevenreakties waargenomen.
25 De dosering van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding als profylactisch/therapeutisch middel tegen humane immuno-deficientiekwalen of als een fylactisch middel tegen humane infektieziekten wisselt in aanzienlijke mate afhankelijk van het type en de ernst 30 van de ziekte en afhankelijk van de aard van de verbindingen, en is niet bijzonder beperkend. In het algemeen wordt ongeveer 10 tot 4000 mg en bij voorkeur 50 tot 500 mg per volwassene per dag hetzij peroraal hetzij parenteraal toegediend. Wanneer de verbindingen als een fylactisch 35 middel tegen infektieziekten worden toegediend, kunnen zij natuurlijk gedoseerd in combinatie met antibiotica 8301892 -23- worden toegediend. Voorbeelden van doseringsvormen zijn poeders, fijne deeltjes, korrels, tabletten, capsules, injecties enz. Bij de bereiding van het preparaat wordt het geneesmiddel op een gebruikelijke wijze bereid onder 5 toepassing van een gebruikelijke drager. Bij de bereiding van een vast preparaat voor perorale toediening worden bijvoorbeeld een excipients en, indien noodzakelijk, een bindmiddel, een desintegrerend middel, een glijmiddel, een kleurende stof, een smaakverbeterend middel en 10 dergelijke aan het hoofdbestanddeel toegevoegd, waarna het mengsel op gebruikelijke wijze in de vorm van een tablet, bekleed tablet, korrels, poeder, capsule en dergelijke wordt gebracht.
Voorbeelden van excipientia zijn lactose, 15 maïszetmeel, geraffineerde suiker, glucose, sorbitol, kristallijne cellulose en dergelijke. Voorbeelden van bindmiddelen zijn polyvinylalcohol, polyvinylether, ethyl-cellulose, methylcellulose, arabische gom, tragarcanth, gelatine, shellac, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl-20 zetmeel, polyvinylpyrrolidon en dergelijke. Voorbeelden van desintegrerende middelen zijn zetmeel, agar, gelatine-poeder, kristallijne cellulose, calciumcarbonaat, natrium-water stof carbon aat, calciumcitraat, dextrine, pectine en dergelijke. Voorbeelden van glijmiddelen zijn magnesium-25 stearaat, talk, polyethyleenglycol, siliciumoxide, geharde plantaardige olie en dergelijke. Voorbeelden van kleurende stoffen zijn de stoffen, waarvan het gebruik voor farmaceutica officieel is toegelaten. Voorbeelden van smaak-verbeterende middelen zijn cacoapoeder, menthol, aromati-30 serende poeder, pepermuntolie, bomeol,gepoederde kaneel-bast en dergelijke. Een suikerbekleding, gelatinebekleding en dergelijke kan op geschikte wijze op deze tabletten en korrels worden aangebracht.
Bij het bereiden van een injectiepreparaat 35 worden, indien noodzakelijk, een pH-regelend middel, een buffer, een stabiliseermiddel, een conserveermiddel, een solubiliseermiddel en dergelijke aan het hoofdbestanddeel toegevoegd en wordt het injectiepreparaat voor subcutane, 8301892 -24- intramusculaire of intraveneuze injectie op gebruikelijke wijze bereid.
De geneesmiddelen volgens de onderhavige uitvinding kunnen eveneens hetzij peroraal hetzij parenteraal 5 aan vee en pluimvee worden toegediend. De perorale toediening vindt in het algemeen plaats door het geneesmiddel uit voeder toe te voegen. Parenterale toediening kan plaatsvinden door op gebruikelijke wijze een injectie-preparaat te bereiden en het preparaat parenteraal, intra-10 musculair of intraveneus toe te dienen.
Onderstaand volgen voorbeelden van preparaten, waarin 3,7,11,15,19,23,27,31-octamethy1-2,6,10,14,18,22,26 , 30-dotriacontaoctaeen-l-ol (onderstaand aangeduid als het ''hoofdbestanddeel") wordt gebruikt, dat één van de verbin-15 dingen van de onderhavige uitvinding is.
Preparaatvoorbeeld 1 (capsule) hoofdbestanddeel 5 g microcrystallijne cellulose 80 g maïszetmeel 20 g 20 lactose 22 g polyvinylpyrrolidon 3 g
Totaal 130 g
De bestanddelen werden op gebruikelijke wijze 22 gegranuleerd, waarna hiermee 1000 harde gelatinecapsules werd gevuld. Eén capsule bevatte 5 mg van het eigenlijke geneesmiddel.
Preparaatvoorbeeld 2 (poeder) hoofdbestanddeel 50 g 30 microkristallijne cellulose 400 g maïszetmeel 550 g
Totaal 1000 g
Het hoofdbestanddeel werd eerst in aceton opgelost, vervolgens op microkristallijne cellulose 35 geadsorbeerd en daarna gedroogd. Vervolgens werd het met maïszetmeel gemengd en in een poedervorm van 20-voudige verdunning gebracht.
8301892 -25-
Prep araatvoorbee ld 3 (tabletten) hoofdbestanddeel 5 g maïszetmeel 10 g lactose 20 g 5 calciumcarboxymethylcellulose 10 g microkristallijne cellulose 40 g polyvinylpyrrolidon 5 g talk 10 g
Totaal 100 g 10 Het hoofdbestanddeel werd eerst in aceton opge lost en daarna op microkristallijne cellulose geadsorbeerd en vervolgens gedroogd. Daarna werd het met maiszetmeel, lactose en calciumcarboxymethylcellulose gemengd en werd een waterige oplossing van polyvinylpyrrolidon als bind-15 middel toegevoegd. De gemengde oplossing werd vervolgens op gebruikelijke wijze gegranuleerd. Nadat talk als glijmiddel was toegevoegd en gemengd, werden uit het mengsel tabletten van 100 mg bereid. Eén tablet bevatte 5 mg van het hoofdbestanddeel.
20 Preparaatvoorbeeld 4 (injectie) hoofdbestanddeel 10 g
Nikkol HCO-60 (produkt van Nikko
Chemical Co.) 37 g sesamolie 2 g natriumchloride 9 g 25 propyleenglycol 40 g fosfaatbuffer (0,1 M, pH 6,0) 100 ml
Gedestilleerd water q.s. tot 1000 ml
Het hoofdbestanddeel, Nikkol HCO-60, sesamolie en de helft van het propyleenglycol werden gemengd en 30 door verwarming op ongeveer 80°C tot oplossing gebracht. Fosfaatbuffer en gedestilleerd water, waarin tevoren natriumchloride en propyleenglycol waren opgelost, werden tot ongeveer 80°C verwarmd en aan de bovenbeschreven oplossing toegevoegd voor het bereiden van 1000 ml van een 35 waterige oplossing. De verkregen waterige oplossing werd verdeeld over ampullen van 2 ml. Na het thermisch dicht-lassen werden de ampullen thermisch gesteriliseerd.
8301892 -26- Eên ampul bevatte 20 mg van het hoofdbestand- deel.
Onderstaand volgen voorbeelden van preparaten, waarin 3,7,11,15,19,23,27,31-octamethyl-6,10,14 ,18,22 ,26 , 5 30-dotriacontaheptaeen-l-ol (onderstaand aangeduid als het "hoofdbestanddeel") werd gebruikt, dat één van de verbindingen van de onderhavige uitvinding is. Preparaatvoorbeeld 5 (capsule) hoofdbestanddeel 5 g 10 microkristallijne cellulose 80 g maiszetmeel 20 g lactose 22 g polyvinylpyrrolidon 3 g
Totaal 130 g
De bestanddelen werden op gebruikelijke wijze gegranuleerd en gebruikt voor het vullen van 1000 harde gelatinecapsules. Eén capsule bevatte 500 mg van het hoofdbestanddeel.
Preparaatvoorbeeld 6 (poeder) 20 hoofdbestanddeel 50 g microkristallijne cellulose 400 g maïszetmeel 550 g
Totaal 1000 g
Het hoofdbestanddeel werd eerst in aceton 25 opgelost, vervolgens op microkristallijne cellulose geadsorbeerd en daarna gedroogd. Het werd vervolgens met maïszetmeel gemengd en tot een poedervorm met een 20-voudige verdunning verwerkt.
Preparaatvoorbeeld 7 (tablet) 30 hoofdbestanddeel 5 g maïszetmeel 10 g lactose 20 g calciumcarboxymethylcellulose 10 g microkristallijne cellulose 40 g 35 polyvinylpyrrolidon 5 g talk 10 g
Totaal 100 g 8301892 -27-
Het hoofdbestanddeel werd eerst in aceton opgelost, vervolgens op microkristallijne cellulose geadsorbeerd en daarna gedroogd. Het werd vervolgens met maïszetmeel, lactose en calciumcarboxymethylcellulose 5 gemengd, waarna een waterige oplossing van polyvinylpyrro- lidon als bindmiddel werd toegevoegd. De gemengde oplossing werd daarna op gebruikelijke wijze gegranuleerd. Nadat talk als glijmiddel was toegevoegd en gemengd, werd het mengsel verwerkt tot tabletten van 100 mg. Eén tablet 10 bevatte 5 mg van het hoofdbestanddeel.
Preparaatvoorbeeld 8 (injectie) hoofdbestanddeel 10 g
Nikkol HCO-60 (produkt van Nikko
Chemical Co.) 37 g sesamolie 2 g 15 natriumchloride 9 g propyleenglycol 40 g fosforzuurbuffer (0,1 M, pH 6,0) 100 ml gedestilleerd water totaal 1000 ml 20 Het hoofdbestanddeel, Nikkol HCO-60, sesamolie en de helft van het propyleenglycol werden gemengd en door verwarming op ongeveer 80°C tot oplossing gebracht. Fosfaatbuffer en gedestilleerd water, waarin tevoren natriumchloride en propyleenglycol waren opgelost, werden 25 tot ongeveer 80°C verwarmd en aan de bovenbeschreven oplossing toegevoegd voor het bereiden van 1000 ml van een waterige oplossing. De verkregen waterige oplossing werd gebruikt voor het vullen van ampullen van 2 ml.
Na het thermisch dichtlassen werden de ampullen thermisch 30 gesteriliseerd.
Eén ampul bevatte 20 mg van het hoofdbestanddeel.
Preparaten, waarin 6,10,14,18,22,26-hexamethyl-5 ,9,13,17,2l,25-heptacosahexaeen-2-on (onderstaand aan-35 geduid als het "hoofdbestanddeel") werd gebruikt, volgen onderstaand.
8301832 * t -28-
Prep ar aatvoorbee ld 9 (capsule) hoofdbestanddeel 5 g microkristallijne cellulose 80 g maïszetmeel 20 g 5 lactose 22 g polyvinylpyrrolidon 3 g
Totaal 130 g
Na het granuleren op gebruikelijke wijze werden deze bestanddelen gebruikt voor het vormen van 1000 harde ^ gelatinecapsules. Elke capsule bevatte 5 mg van het hoofdbestanddeel.
Preparaatvoorbeeld 10 (poeder) hoofdbestanddeel 50 g microkristallijne cellulose 400 g ^ maïszetmeel 550 g
Totaal 1000 g
Het hoofdbestanddeel werd eerst in aceton opgelost, vervolgens op microkristallijne cellulose gead-sorbeer en daarna gedroogd.
20 Nadat het gedroogde materiaal'met maïszetmeel was gemengd, werd het mengsel op gebruikelijke wijze tot de poedervorm met een 20-voudige verdunning van het hoofdbestanddeel verwerkt.
Preparaatvoorbeeld 11 (tablet) 25 hoofdbestanddeel 5 g maïszetmeel 10 g lactose 20 g calciumcarboxymethylcellulose 10 g microkristallijne cellulose 10 g 30 polyvinylpyrrolidon 5 g talk 10 g
Totaal 100 g
Het hoofdbestanddeel werd eerst in aceton opgelost, vervolgens op microkristallijne cellulose gead-35 sorbeerd en daarna gedroogd. Vervolgens werden maïszetmeel, lactose en calciumcarboxymethylcellulose toegevoegd en met het gedroogde materiaal gemengd. Nadat een waterige 8301892 -29- waterige oplossing van polyvinylpyrrolidon als bindmiddel was toegevoegd, werd het mengsel op gebruikelijke wijze gegranuleerd. Na toevoeging van talk als glijmiddel werden tabletten van 100 mg vervaardigd. Elk tablet bevatte 5 5 mg van het hoofdbestanddeel.
Preparaatvoorbeeld 12 (injectie) hoofdbestanddeel 10 g
Nikkol HCO-60 (produkt van Nikko
Chemical Co.) 37 g sesamolie 2 g natriumchloride 9 g propyleenglycol 40 g fosfaatbuffer (0,1 M, pH 6,0) 100 ml gedestileerd water q.s. tot 1000 ml 15 Het hoofdbestanddeel, Nikkol HCO-60, sesamolie en de helft van het propyleenglycol werden gemengd en door verwarming tot ongeveer 80°C tot oplossing gebracht. Fosfaatbuffer en gedestilleerd water, waarin tevoren natriumchloride en propyleenglycol waren opgelost, werden 20 tot ongeveer 80°C verwarmd en aan de bovenbeschreven oplossing toegevoegd voor het bereiden van een waterige oplossing van 1000 ml. Met de verkregen waterige oplossing werden ampullen van 2 ml gevuld. Na het thermisch dicht-lassen werden de ampullen thermisch gesteriliseerd.
25 Eén ampul bevatte 20 mg van het hoofdbestand deel.
-- 8301892

Claims (1)

  1. 3. Farmaceutisch preparaat, gekenmerkt door een farmaceutisch aanvaardbare drager en een farmaceutisch effektieve hoeveelheid van een polyprenylverbinding 10 gekozen uit polyprenylverbindingen met de formule 11, waarin n een geheel getal van 5-7 is en R een kleine alkylgroep of een alifatische of aromatische acylgroep voorstelt, de formule 12, waarin a en b elk waterstof voorstellen of 15 a en b te zamen een binding voorstellen en n een geheel getal van 1-10 is, de formule 13, waarin a en b elk waterstof voorstellen of a en b te zamen een binding vormen en n een geheel getal van 1-10 is, 20 3,7,ll,15-tetramethylhexadeca-l-een-3-ol, 3,7,11,15- tetramethyl-1,6,10,14-hexadecatetraeen-3-ol, docosanol, fytol en iso-fytol. 8301892
NL8301892A 1982-05-28 1983-05-27 Farmaceutisch preparaat, dat een polyprenol als werkzaam bestanddeel bevat, alsmede voor toepassing daarin geschikte polyprenolen. NL194300C (nl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL9900009A NL9900009A (nl) 1982-05-28 2000-12-05 Beta, gamma-dihydropolyprenylalcoholderivaten en farmaceutisch preparaat, dat een polyprenylverbinding bevat.

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP57089806A JPS58206517A (ja) 1982-05-28 1982-05-28 免疫機能不全による疾患の予防・治療剤
JP8980682 1982-05-28
JP10620382 1982-06-22
JP10620382A JPS58225014A (ja) 1982-06-22 1982-06-22 免疫機能不全による疾患の予防・治療剤
JP18364382 1982-10-21
JP18364382A JPS5973533A (ja) 1982-10-21 1982-10-21 β，γ−ジヒドロポリプレニルアルコ−ル誘導体
JP18364282 1982-10-21
JP18364282A JPS5973513A (ja) 1982-10-21 1982-10-21 免疫機能不全による疾患の予防・治療剤

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL8301892A true NL8301892A (nl) 1983-12-16
NL194300B NL194300B (nl) 2001-08-01
NL194300C NL194300C (nl) 2001-12-04

Family

ID=27467677

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8301892A NL194300C (nl) 1982-05-28 1983-05-27 Farmaceutisch preparaat, dat een polyprenol als werkzaam bestanddeel bevat, alsmede voor toepassing daarin geschikte polyprenolen.

Country Status (12)

Country Link
US (3) US4624966A (nl)
AT (1) AT389871B (nl)
CA (1) CA1310660C (nl)
CH (1) CH654823A5 (nl)
DE (2) DE3318989C2 (nl)
DK (1) DK171640B1 (nl)
ES (3) ES8406992A1 (nl)
FR (5) FR2527597B1 (nl)
GB (7) GB2122610B (nl)
IT (1) IT1164256B (nl)
NL (1) NL194300C (nl)
SE (4) SE461650B (nl)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2122610B (en) * 1982-05-28 1987-04-01 Eisai Co Ltd A polyprenyl compound and a pharmaceutical composition containing a polyprenyl compound
JPS6112622A (ja) * 1984-06-29 1986-01-21 Kuraray Co Ltd 造血幹細胞の分化増殖促進剤
JPH0759504B2 (ja) * 1986-01-23 1995-06-28 エーザイ株式会社 ポリプレニルアルコ−ル含有注射剤
US5071879A (en) * 1989-04-28 1991-12-10 Lidak Pharmaceuticals Systemic antiviral treatment
US5070107A (en) * 1989-04-28 1991-12-03 Lidak Pharmaceuticals Systemic antiviral treatment
JP3166991B2 (ja) * 1992-08-17 2001-05-14 日清製粉株式会社 （ｓ）−２，３−ジヒドロポリプレノール化合物を有効成分とする癌増殖抑制および／または癌転移抑制剤
US5602184A (en) * 1993-03-03 1997-02-11 The United States Of America As Represented By Department Of Health And Human Services Monoterpenes, sesquiterpenes and diterpenes as cancer therapy
CA2156063C (en) * 1993-12-13 1999-06-29 David H. Katz Sucrose ester c-20 to c-28 alcohol formulations
TW338042B (en) * 1995-10-31 1998-08-11 Clary Kk Process for producing all trans-form polyprenols
GB2310138A (en) * 1996-02-19 1997-08-20 Juris Rubens Immunomodulating plant polyprenols
US5952392A (en) * 1996-09-17 1999-09-14 Avanir Pharmaceuticals Long-chain alcohols, alkanes, fatty acids and amides in the treatment of burns and viral inhibition
US6440980B1 (en) * 1996-09-17 2002-08-27 Avanir Pharmaceuticals Synergistic inhibition of viral replication by long-chain hydrocarbons and nucleoside analogs
CA2269680A1 (en) * 1996-12-12 1998-06-18 Pharmacia & Upjohn Company An oil composition of dihydropolyprenols
CA2234326C (en) * 1997-04-25 2001-07-31 Yoshin Tamai Process for preparing polyprenols
US6784207B2 (en) * 2000-08-04 2004-08-31 Roche Vitamins Inc. Phytanic acid derivative compositions
JP2005519868A (ja) * 2001-10-16 2005-07-07 アバニール・ファーマシューティカルズ ｎ−ドコサノールによるウイルス阻害
US7015022B2 (en) * 2002-06-07 2006-03-21 University Of Medicine & Dentistry Of New Jersey Mammalian catalase-dependent oxidation processes and methods for stimulating oxidative activities
US20050158329A1 (en) 2004-01-21 2005-07-21 Ghosh Swapan K. Novel phytol derived immunoadjuvants and their use in vaccine formulations
US11110043B2 (en) 2015-11-16 2021-09-07 Wwu Alkenone-based formulations for topical applications

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR4055M (nl) * 1964-01-20 1966-04-04
GB1459233A (en) 1973-08-29 1976-12-22 Inst Rech Chim Biolog Medicament containing a higher alkanol
US4059641A (en) * 1975-11-18 1977-11-22 Sankyo Company Limited Polyprenyl derivatives
JPS5391137A (en) * 1977-01-19 1978-08-10 Sumitomo Chem Co Ltd Stabilization of agrichemicals
JPS53145922A (en) * 1977-05-26 1978-12-19 Eisai Co Ltd Remedy for peptic ulcer containing prenyl ketone compound
GB2002231B (en) * 1977-08-10 1982-03-17 Eisai Co Ltd Hypertension treating agent
US4199587A (en) * 1977-08-10 1980-04-22 Eisai Co., Ltd. Method of treating hypertension with polyprenyl alcohol ester
JPS6058209B2 (ja) * 1978-12-01 1985-12-19 エーザイ株式会社 β，γ−ジヒドロポリプレニルアルコ−ルおよびそれからなる血圧降下剤
FR2443245A1 (fr) * 1978-12-07 1980-07-04 Nisshin Flour Milling Co Nouveaux agents anti-ulcere et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0041235B1 (en) * 1980-05-30 1985-02-13 Eisai Co., Ltd. Alpha,beta-dihydropolyprenyl derivatives for treating liver diseases
CA1165240A (en) * 1980-07-09 1984-04-10 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions
JPS5791932A (en) * 1980-11-28 1982-06-08 Kuraray Co Ltd Polyprenyl compound
JPS57106618A (en) * 1980-12-24 1982-07-02 Eisai Co Ltd Anticancer agent consisting of polyprenyl compound
EP0059258B1 (en) * 1980-12-24 1984-05-30 Eisai Co., Ltd. Pharmaceutical preparations comprising polyprenyl compounds, especially as anti-cancer agents, and pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of cancer and skin diseases
GB2122610B (en) * 1982-05-28 1987-04-01 Eisai Co Ltd A polyprenyl compound and a pharmaceutical composition containing a polyprenyl compound
EP0561305B1 (en) * 1992-03-17 1999-08-11 Eisai Co., Ltd. Skin whitening composition containing teprenone

Also Published As

Publication number Publication date
GB8508217D0 (en) 1985-05-09
FR2532848B1 (fr) 1986-04-11
IT8321364A1 (it) 1984-11-30
US6111131A (en) 2000-08-29
IT8321364A0 (it) 1983-05-30
GB2159710A (en) 1985-12-11
SE8801515D0 (sv) 1988-04-22
GB8508220D0 (en) 1985-05-09
DE3318989C2 (de) 1996-11-21
GB8508219D0 (en) 1985-05-09
FR2532848A1 (fr) 1984-03-16
FR2527597B1 (fr) 1989-02-10
FR2532844A1 (fr) 1984-03-16
SE502924C2 (sv) 1996-02-19
DE3348500C2 (de) 1998-10-22
GB8314419D0 (en) 1983-06-29
CA1310660C (en) 1992-11-24
DK239483D0 (da) 1983-05-27
GB2122610B (en) 1987-04-01
ES8507444A1 (es) 1985-09-01
IT1164256B (it) 1987-04-08
SE8801514D0 (sv) 1988-04-22
GB2159055A (en) 1985-11-27
FR2532843A1 (fr) 1984-03-16
SE502923C2 (sv) 1996-02-19
SE502922C2 (sv) 1996-02-19
CH654823A5 (fr) 1986-03-14
GB2159712A (en) 1985-12-11
ES8506567A1 (es) 1985-07-16
GB2159712B (en) 1987-04-01
FR2532844B1 (fr) 1986-10-03
GB2122610A (en) 1984-01-18
FR2569108B1 (fr) 1990-03-02
US4624966A (en) 1986-11-25
SE8303013D0 (sv) 1983-05-27
SE8303013L (sv) 1983-11-29
FR2527597A1 (fr) 1983-12-02
ES522789A0 (es) 1984-09-01
DE3318989A1 (de) 1983-12-01
FR2569108A1 (fr) 1986-02-21
SE461650B (sv) 1990-03-12
SE8801515L (sv) 1988-04-22
GB2159054B (en) 1987-04-08
GB2159054A (en) 1985-11-27
GB8508214D0 (en) 1985-05-09
GB2159055B (en) 1987-04-08
SE8801514L (sv) 1988-04-22
ES529753A0 (es) 1985-07-16
GB2159711A (en) 1985-12-11
GB2159710B (en) 1987-04-08
AT389871B (de) 1990-02-12
DK171640B1 (da) 1997-03-03
ES8406992A1 (es) 1984-09-01
GB2159713A (en) 1985-12-11
ES529754A0 (es) 1985-09-01
ATA197283A (de) 1989-07-15
SE8801513D0 (sv) 1988-04-22
SE8801513L (sv) 1988-04-22
GB8508218D0 (en) 1985-05-09
NL194300B (nl) 2001-08-01
US6288128B1 (en) 2001-09-11
GB2159711B (en) 1987-04-01
NL194300C (nl) 2001-12-04
DK239483A (da) 1983-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8301892A (nl) Beta,gamma-dihydropolyprenylalcoholderivaten en farmaceutisch preparaat, dat een polyprenylverbinding bevat.
US3862332A (en) Method of lowering serum cholesterol
EP0002228B1 (en) Hydroxy naphthoquinone derivatives, their preparations for treating and preventing theileriosis in cattle and sheep, processes for their synthesis; naphthoquinone derivatives
US5280048A (en) β,γ-dihydropolyprenyl alcohol derivatives and pharmaceutical composition containing a polyprenyl compound
EP0334967B1 (en) Keratosis-treating agent
US5658958A (en) β, γ-dihydropolyprenyl alcohol derivatives effective at mitigating stress in animals
NL9900009A (nl) Beta, gamma-dihydropolyprenylalcoholderivaten en farmaceutisch preparaat, dat een polyprenylverbinding bevat.
US5434157A (en) 6-aryl pyrimidine compounds and method for treating viral infections and inducing interferon production
US3541217A (en) Omicron-chlorobenzylaminoguanidine for treating bovine ketosis
GB2159709A (en) Pharmaceutical compositions of polyprenyl ketones
BE896865A (fr) Derives de l'alcool beta, alpha-dihydropolyprenylique et composition pharmaceutique contenant un compose de polyprenyle.
JPS61172843A (ja) 過敏症疾患治療剤としてのアリールアルコキシフエニルアリルアルコール類
JPS6144836A (ja) 置換スチレン誘導体
JPS5973533A (ja) β，γ−ジヒドロポリプレニルアルコ−ル誘導体
JPH0228108A (ja) 免疫機能不全による疾患の予防・治療剤
FR2532846A1 (fr) Composition pharmaceutique comprenant a titre de principe actif le 3,7,11,15 - tetramethyl -1,6,10,14-hexadecatetraene-3-ol
JPH0452278B2 (nl)
FR2532847A1 (fr) Composition pharmaceutique comprenant a titre de principe actif le 3,7,11,15-tetramethylhexadeca-1-ene-3-ol
JPS58225014A (ja) 免疫機能不全による疾患の予防・治療剤
FR2532845A1 (fr) Composition pharmaceutique comprenant a titre de principe actif le docosanol

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
V4 Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent

Effective date: 20030527