DE2659665A1 - Neue 1,4-dihydropyridin-derivate - Google Patents
Neue 1,4-dihydropyridin-derivateInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
betreffend
Neue 1,4-Dihydropyridin-Derivate
Neue 1,4-Dihydropyridin-Derivate
Es ist bereits bekannt, daß 1,4-Dihydropyridin-3>5-dicarbonsäureester
Kreislauf beeinflussende Eigenschaften aufweisen. So ist z.B. der Sjö-Dimethyl^XZ'-nitrophenyl)-1
,^-dihydropyridin^^-dicarbonsäuredimethylester (Nifedipin,
vergl. DT-PS 1 607 827) als Verbindung bekannt, die
coronarvasodilatierende Wirkung besitzt.
Es wurde nun überraschenderweise erkannt, daß bei diesen Dihydropyridinverbindungen die Substitution der
Carbonsäureestergruppe in 3-Stellung durch eine Nitrilgruppe
zu Verbindungen führen, die eine Verstärkung der gefäßerweiternden Wirkung, insbesondere auch auf die Gefäße
des Gehirns, zeigen. So wurde bei diesen 3-cyanosubstituierten 1 ,A-Dihydropyridin-S-carbonsaureestern eine deutliche
gefäßerweiternde Wirkung im Coronarsystem im Bereich der
Arteria femoralis und insbesondere in den Gehirnblutgefäßen nachgewiesen, was eine Verbesserung der Gehirndurchblutung
zur Folge hat.
038 2 8/0093
Me Erfindung betrifft daher neue 1,^-Dihydropyridine
der Formel
(D
1
in der R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 3 bis 12 C-Atomen bedeutet, der gegebenenfalls durch einen Alkoxy-, Phenyl-Poder Pyridylrest substituiert ist,
in der R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 3 bis 12 C-Atomen bedeutet, der gegebenenfalls durch einen Alkoxy-, Phenyl-Poder Pyridylrest substituiert ist,
y R^
oder für einen A-IL -z -Rest steht, in dem A eine niedere
oder für einen A-IL -z -Rest steht, in dem A eine niedere
R 2 ^
Alkylengruppe mit bis zu 4 C-Atomen ist und R und KD ein
niederer Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder ein Aralkyl-
2 "5 rest sein kann oder die Gruppe NR R einen 5- bis 7-gliedrigen
Ring, der gegebenenfalls noch andere Heteroatome wie 0, £3, IJH oder eine M-Alkylgruppe enthält, bedeutet.
Die neuen cerebraldilatorisch-wirksamen Verbindungen zeigen beispielsweise am narkotisierten Hund in Dosen von
0,01 bis 1 mg/kg i. v. eine Steigerung des Gehirnflows um
25 bis 40 '/'o. Wegen der bekanntlich schweren Beeinflußbarkeit
des Gehirnflows stellen somit die neuen Verbindungen eine echte Bereicherung der Pharmazie dar.
Die Herstellung der neuen Verbindung kann in an sich bekannter Weise dadurch erfolgen, dai3 man O-Nitrobenzaldehyd
und Aminocrotonsäurenitril mit
809828/0093
Ace te s si gsäurees te rn der Forirel
0 0
GIl3-C-GH2-C-O-P1 (ll)
In der R1 'lie ο. a. Bedeutung besitzt,
ode r iri t
Enatrinoe s te rn der Formel
0
Cu3-C=CIi-C-O-P1 (in)
in der R1 die o. g. Bedeutung besitzt,
in organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, Dioxan,
Sssigester, üisessig, Dimethylformamid, Acetonitril, vorzugsweise in einem Lösungsmittelgemisch aus Alkohol
und Eisessig, umsetzt. Die Reaktionstemperaturen können in einem Bereich zwischen 20° und etwa 150°C
variiert werden. Vorzugsweise arbeitet man bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
Die verwendbaren Ausgangsstoffe sind meistens bekannte
Verbindungen oder sie können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Als Beispiele für Acetessigsäureester,
die mit dem O-Nitrobenzaldehyd und dem Aminocrotonsäurenitril
umgesetzt werden können, seien genannt:
8098 2 8/0093
Ace tes si gsäurep ropyle s te r, A ce tessi Rsäureisopropyles ter,
Acetessigsäure tert.-butylester, Ace tessi gsä ure-n-hexy I-ester,
A cetesslgsäure-n-dodecylester, Ace te ss i sjsä ure-ßme
thoxyä thy le s te r, /ce te ssi gsä υ re-P-ä thoxyä thy le ste r,
Acetessigsäurebenzylester, A ce te ssi esäure-o£ -^yri dyliTie
thy les te r, Ace te ssi gsäure-R-pyri cly lire thyles te r, Acetessigsäure-(?-
dir et hy I arinoä thy les te r, Acetessigsäure-i?-
diäthyI aminoπ thy le ste r, Ace tessi ksau re-P-(N,N-methylbenzylamino)-äthylester,
Acete3sigsHure-fl-(N-irorpholino)äthylester,
Acetessi£»säure-ß-(N-pipuridino)äthylester, Acetessigsäure-E-(N-thion:orpholiiio)äthylester,
Acetessigsäure-n-(N,N'-methylpiperazinyUäthylester
Als Enarainocarbonsäureester eignet sich für diese Umsetzung insbesondere der
ß-Aroinocrotonsäurepropylester, ß-Aminocrotonsäureisopropylester,
ß-An;inocro tonsäure tert.-butylester, ß-Aminocrotons
äure-n-hexy les ter, fi -Airinocro ton sä ure-n-do de cy les te r,
fi-Air.inocro tonsäure-2-tr.e thoxyä thy les ter, ß-Aminocro ton säure —
2-ä thoxyä thyles te r , P-Airinocro tonsäurebenzyles ter , ß-Aminocro
tons ä ure- 2-py ri dy lire thyles te r, ß-Airinocrotonsäure-3-pyridylre
thyles te r, R- Airinocrot on sä ure- 2- di ir ethyl amino ä thyles
ter , R-Airiinocrotonsäure-2-diäthylairinoä thyles ter, ß-Aminocrotonsäure-2-(N-morpholino)nthylestcriß-Aminocrotonsäure-2-(N
,N-benzylme thyl-am.ino) ä thyles te r
Im folgenden sei die Erfindung anhand einiger Beispiele zur Herstellung der neuen Dihydropyridin-Derivate
erläutert:
8 09828/0093
Be i s ρ i e 1 e
2, 6 -Di me thy 1-3 -cyano- 4 (2 ' -Ni t rophenyl) -1 ,4 -dihydropyri din-5-carbonsäurepropy
lester
10 g 2-Nitrobenzaldehyd werden zusammen mit 5,4 g Aminoc
ro tonsäureni tr i I und 9,5 g Airinocro tonsäurep ropyle s ter
in 30 ml Äthanol unter Zusatz von ca. 5 inl Eisessig 1 Stunde
unter Pückfluß erhitzt« Nach dem Erkalten kristallisiert das
Produkt aus. Zur Feinijping wird, aus Äthanol umkristallisiert,
Schmelzpunkt: 185-190° C Ausbeute: 9,4 g (42% )
809828/0093
2^6-Dime thyl-3-cyano-4 (2'-NitrQphenyl)-l,4-dihydropyridin-
5-carbonsäurelsopropylester
CH.
CIl.,
Analog Beispiel 1 aus 10 $ 2-11 i trobenzal dehyd, 5,4 g Air.inocro
tonsäureni tri 1 und 9,5 j» Ar.inocro tonsäurei sopropyles te r
in 30 ml Äthanol unter Zusatz von ca. 5 ml Eisessig.
Schmelzpunkt: 169-171 C (Äthanol)
Ausbeute: 6,R g (30 %)
2,6-Dime thyl-3-cyano-4(2'-Nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-5·
carbonsäure-tert.-butylester
NO,
cn
CO -(}- CH CH
CH
808828/00 93
4, 76 g 2-Nitrobenzaldehyd, 2,55 g Aminocrotonsäureiiitril
und 5 g Ace te ssigsäure-tert, -buty les ter werden
in 20 ml Äthanol unter Zusatz von 5 nl Eisessig 2 Std.
auf 100 C erhitzt. Man läßt anschließend im Kühlschrank
auskristallisieren und reinigt durch Säulenchromatographie
(Al-O , Chloroform : Essigester 4,5 : I )
Schmelzpunkt! 186-189° C (Äthanol); Ausbeute: 2 g (20 Z)
In analoger Weise werden erhalten!
2,6-Dime thyi-3-cyano-4(2'-Nitropheny1)-1 ,4-dihydropyri din-5-carbon
sä ure-η—he xy le s te r
2,6-Dimethy1-3-cyano-4(2'-NitrophenyI)-I,4-dihydropyridin-5-carbonsäure-n-dodecyIester
2, 6-Diire thy 1-3-cyano-4 ( 2 ' -Nitropheny I) -1 ,4 -dihydropyridine
5-carbon sä ure-ß-methoxyäthylester
CO2-CII2-CII2-O-CH3
Analog Beispiel 1 aus 10 g 2-Ni trobenza Idehyd, 5 ,4 g Arninocrotonsäurenitril
und 10,6 g Aminocrotonsäure-ß-methoxyäthylester
in 30 ml Äthanol unter Zusatz von ca. 5 ml Eisessig.
Schmelzpunkt: 164-168° C (Äthanol); Ausbeute: 11,3 g (48 %)
809828/0093 . 8_
no
In analoger Weise wird erhalten:
2, 6-Diir.e thyl-3-cy ano-4 (2 '-Ni trophenyl) -1 ,4-dihydro
pyridin-5-carbonsäure-ß-äthoxyäthyIester
2,6-Dimethyl-3-cyano-4(2'-NitrophenyI)-I,4-dihydropyridin·
5-carbonsäurebenzylester
10 g 2-Ni trobenza Idehyd , 5,4 g Aiainocro tonsäureni tr i I
und 12,7 g Acetessigsäurebenzyiester werden in 30 ml Äthanol
unter Zusatz von 5 ml Eisessig 2 Stunden auf 100° C erhitzt.
Das Produkt kristallisiert in der Kälte aus und wird durch
Umkristallisieren zunächst aus Eisessig, dann aus Äthanol
gereinigt,
Schmelzpunkt: 178-180° G Ausbeute: 7,5 g (30 Z)
8 0 9828/0093
2,6-Dime thy1-3-cyβηο-4(2'-Ni tropheny1)-1 ,4-dihydropyri din-5-carbonsäureoC-py
ri dy L-r.ethy Le ε te r
Analog Beispiel 5 aus 14,1 g 2-NitrobenzaIdehyd, 7,64 r
Aininocroton sä ureni tri I und IR, 2 v, Airino er oton sä ure-c£-py ridylme
thyles te r in 40 irl Äthanol unter Zusatz von ca, 5 nl Eisessig.
Schmelzpunkt: 220° C Ausbeute: 7 s>
(19 %)
2,6-Dime thy 1-3-cyano-4(2'-Ni tropheny1)-1 ,4-dihydropyridin-5·
c arbon säure-ß- (N-tnorpholino) äthylester
809828/0093
n 2659685
10 g 2-Ni trobenza Idehyd und 5,4 j? Aüiinocro ton säurenl tri 1
werden zusammen mit 14,2 % Ace tessigsäure-ß-(N-morphoiino)-Mthylester
in 30 ml Äthanol unter Zusatz von ca, 5 ml Eisessig
2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach den Erkalten
wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert,
der Rückstand in Chloroform auf genommen und mit 2N-Salzsäure
extrahiert. Die wäßrige Phase wird wit 2N-Natronlauge basisch
gestellt und mit CHCl- extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet
(Na_S0.) eingeengt und der Rückstand mit athanolische r Salzsäure
versetzt. Das Produkt wird ni t Äther ausgefällt.
Schmelzpunkt (Hydrochlorid) : 262-264° C
Ausbeute : 11,7g (39,9 %)
In analoger Weise erhält man:
2,6-Dimethyl-3-cyano-4(2t-Nitrophenyl)-S,4-dihydropyridin-5-carbonsäure-ß-piperidino-äthyleste
r-hydrochlor!d,
2j6-Dimethyl-3-cyano-4(2l-'Nitrophenyl)-! »A-dihydropyritlin-S-carbonsäure-fl-(N9N-benzylme
thylairinojä thy Ie s te r-hydrochlorid
Zur Herstellung der Arzneimittel werden die neuen Ester verbindungen
in Kapseln abgefüllt oder mit üblichen Hilfsstoffen
zu Tabletten oder Dragees verarbeitet, wobei sie in einer Menge von 30 - 60 mg je Dosierungseinheit verwendet
werden. Gegebenenfalls können sie auch mit anderen durcholutungsfordernden
Wirkstoffen kombiniert v/erden, z.B. mit Nikotinsäure oder deren Derivaten wie ß-Pyridylcarbinol oder Inositolnicotinat
oder mit Theophyllinderivaten.
.../Patentansprüche
109828/0093
Claims (3)
- Patentansprüche"Ί
in der R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 3 bis 12 C-Atomen bedeutet, der gegebenenfalls durch einen Alkoxy-, Phenyl-Poder Pyridylrest substituiert ist,^ Roder für einen A-Nn^ ^ -Rest steht, in dem A eine niedere Alkylengruppe mit bis zu 4 C-Atomen ist und R und Rr ein niederer Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder ein Aralkylrest sein kann oder die Gruppe NR RJ einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls noch andere Heteroatome wie 0, S, NH oder eine N-Alkylgruppe enthält, bedeutet.8 09828/0093 ORIGINAL INSPECTED-Z- - 2. Verfahren zur Herstellung der 1,4-Dihydropyridin-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter V/eise O-Nitrobenzaldehyd und Amxnocrotonsäurenitril mitAce tes sigsäurees tern der ForirelO 0CH3-G-CU2-C-O-P1 (il)oder mitin der R die o, a. Bedeutung besitzt,Enaminoestern der FormelCH-C = CH-C-O-R ( III)in der R die o» a» Bedeutung besitzt,in einem organischen Lösungsmittel umsetzt
- 3. Arzneimittel, gekennzeichnet durcheinen Gehalt an 1,4-Dihydropyridin-Derivaten gemäß Anspruch 1 und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen.8 0 9 8 2 8/0093
Priority Applications (4)
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| DE19762659665 DE2659665A1 (de) | 1976-12-30 | 1976-12-30 | Neue 1,4-dihydropyridin-derivate |
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| DE19762659665 DE2659665A1 (de) | 1976-12-30 | 1976-12-30 | Neue 1,4-dihydropyridin-derivate |
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