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DE2530005C3 - 6,11-Dihydrodibenzo [b,e] thiepin-Derivate und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Substanzen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents

6,11-Dihydrodibenzo [b,e] thiepin-Derivate und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Substanzen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

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Publication number
DE2530005C3
DE2530005C3 DE2530005A DE2530005A DE2530005C3 DE 2530005 C3 DE2530005 C3 DE 2530005C3 DE 2530005 A DE2530005 A DE 2530005A DE 2530005 A DE2530005 A DE 2530005A DE 2530005 C3 DE2530005 C3 DE 2530005C3
Authority
DE
Germany
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dihydrodibenzo
nortropylidene
ecm
hydroxyethyl
acid
Prior art date
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Application number
DE2530005A
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English (en)
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DE2530005B2 (de
DE2530005A1 (de
Inventor
Pierre Henri Dr. Le Perreux Derible
Claude Dr. Nogent-Sur-Marne Dumont
Vesperto Maisons-Alfort Torelli
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
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Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of DE2530005A1 publication Critical patent/DE2530005A1/de
Publication of DE2530005B2 publication Critical patent/DE2530005B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2530005C3 publication Critical patent/DE2530005C3/de
Expired legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

15
20
in der A Wasserstoff oder die Gruppe —CO—Ri bedeutet, worin Ri eine Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen darstellt, ihre optisch aktiven Formen und die Additionssalze dieser Verbindungen 25 mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 11 -(3'-NortropyIiden)-6,11 -dihydrodibenzo[b,e]thiepin der Formel V
(V)
35
mit einer Verbindung der Formel VI
Br-CH2-CH2-O
umsetzt, die Verbindung der Formel VII
(VI)
(VII)
45
50
55
60
CH,- CH,-O-~<
O-
CH2-CH2-O-H
gewünschtenfalls in die optischen Isomeren aufspaltet und gewünschtenfalls in ein Salz überführt, oder mit einem Säurehalogenid der Formel VIII
HaI-CO-R1
in der Hai ein Halogenatom darstellt, umsetzt und das acylierte Produkt gewünschtenfalls in die optischen Isomeren aufspaltet und gewünschtenfalls in ein Salz überführt
3. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff und üblichen pharmazeutisch inerten Bindemitteln, Trägermaterialien und/ oder Hilfsstoffen bestehen.
30 Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Patentansprüche.
In Formel I steht der Ausdruck Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen beispielsweise für eine N-iethyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Pentadecyl- oder Heptadecyl-Gruppe.
Die Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren können beispielsweise Salze sein, die mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Alkansulfonsäuren und Arylsulfonsäuren gebildet sind.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die racemischen oder optisch aktiven Verbindungen der Formel I, in der Ri eine Alkylgruppe mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie die Additionssalze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind: N-(/?-Hydroxyäthyl)-11-[3'-nortropyliden]-6,l1-dihydrodibenzo[b,e]thiepin in racemischer oder optisch aktiver Form und dessen Säureadditionssalze, insbesondere das Hydrochlorid,
der Propionsäureester des N-(j9-Hydroxyäthyl)-11-[3'-nortropyliden]-6,l 1-dihydrodibenzo[b,e]thiepins in racemischer oder optisch aktiver Form und dessen Säurcadditionssalze.
der önanthsäurccster des N-(0-Hydroxyäthyl)-11-[3'-nortropyliden]-6,l l-dihydrodibenzo[b,e]thiepins in racemischer oder optisch aktiver Form und dessen Säureadditionssalze.
der Decansäureester des N-(JJ-Hydroxyäthyl)-U-[3'-nortropyl!den]-6,l l-dihydrodibenzo[b,e]thieptns in racemischer oder optisch aktiver Form und dessen Säureadditionssalze und
der Palmitinsäureester des N-(jJ-Hydroxyäthyl)-11 {3'-nortropylidenJ-6,1 l-dihydrodibenzo[b,e]thiepins in racemischer oder optisch aktiver Form und dessen Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der Formel I und deren Salze können in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegen. Die optisch aktiven Isomeren können in üblicher Weise getrennt werden. Beispielsweise kann man die Verbindungen der Formel 1 mit Hilfe von Salzen mit optisch aktiven Säuren in die optischen Antipoden aufspalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen bemerkenswerte anticholinergische Wirkungen.
Diese Eigenschaften sind entsprechend der Art der Gruppe A und dem Verabreichungs'veg mehr oder weniger stark. So entfaltet die Verbindung der Formel I, in der A ein Wasserstoffatom darstellt, bei oraler Verabreichung eine Wirkung während mehrer Stunden. Demgegenüber zeigen die Verbindungen der Formel 1, in der A eine Gruppe der Formel —CO —Ri darstellt, wenn man sie in Form einer öllösung durch Injektion verabreicht, eine Wirkung während mehrerer Wochen.
Auf Grund dieser Eigenschaften können die racemischen oder optisch aktiven 6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-Derivate der Formel 1 sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren als Arzneimittel verwendet werden.
Diese Arzneimittel werden z. B. zur Behandlung von extrapyramidalen Syndromen, die durch die Verabreichung von Neuroleptica verursacht wurden, und zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit verwendet.
Die übliche Dosierung variiert mit dem verwendeten Produkt, dem behandelten Subjekt und der zu behandelnden Erkrankung und kann im Fall von Erwachsenen und bei oraler Verabreichung 2 mg bis 50 mg des Produkts der Formel I, in der A Wasserstoff bedeutet, umfassen. Im Fall der Verbindungen der Formel I, in der A eine Gruppe der Formel —CO —Ri darstellt, kann die übliche Dosierung beispielsweise 10 mg bis 200 mg betragen und dem Erwachsenen alle Woche oder alle Monate durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel 1 können in pharmazeutische Zubereitungen eingearbeitet werden, die über den Verdauungstrakt oder parenteral verabreicht werden sollen.
Diese pharmazeutischen Zubereitungen können z. B. fest oder flüssig sein und als pharmazeutische Formulierungen vorliegen, die üblicherweise in der Humanmedizin eingesetzt werden, beispielsweise in Form von einfachen oder dragierten Tabletten, Gelkügelchen, Granulaten, Suppositorien oder injizierbaren Präparaten. Diese Formulierungen werden in üblicher Weise hergestellt. Der oder die Wirkstoffe können in üblicher Weise in solchen pharmazeutischen Zubereitungen verwendete Bindemittel, Trägermaterialien oder Hilfsstoffe eingearbeitet werden, beispielsweise in Talkum, Gummi arabicum. Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, gegebenenfalls wäßrige Vehikel, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedenartige Netzmittel, Dispergiermittel oder Emulgiermittel und Konservierungsstoffe.
Das Produkt der Formel Il kann nach der
Verfahrensweise hergestellt werden, die in der FR-PS 16 00 891 beschrieben ist.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Hydrochloriddesdl-N-(Ji-Hydroxyäthyl)-n-[3'-nortropyliden]-6,l 1 -dihydrodibenzo[b,3]thiepins
Stufe A
dl-1 l-(3'-Nortropyliden)-6,l l-dihydrodibenzo[b,e]-thiepin
Zu 53 ecm wasserfreiem Benzol gibt man 17 g dl-11 [3'-Tropyliden]-6,11 -dihydrodibenzo[b,e]thiepin,
erhitzt die Suspension zum Sieden am Rückfluß und setzt langsam 34 ecm Chlorameisensäureäthylester zu.
Man rührt die Suspension während etwa 17 Stunden und engt dann die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit 170 ecm Äthylenglykol bedeckt.
Anschließend setzt man 17 g Kaliumhydroxydplätzchen zu und erhitzt auf einem Metallbad auf etwa 175 bis 185°C. Man erhitzt während 1 Stunde und 30 Minuten, gießt die Reaktionsmischung dann in 1000 ecm Wasser, saugt ab und wäscht mit Wasser. Man löst das erhaltene Produkt in Äther, trocknet die Lösung und dampft sie im Vakuum ein. V?an erhält 16,2 g eines rohen Produktes,
das man aus einer Äther/lsopropyläther-Mischung umkristallisiert. Man erhält 11,96 g dl-1 l-(3'-Nortropyli-
den)-6,1 l-dihydrodibenzo[b,e]thiepin, das man so, wie es ist, in der folgenden Stufe einsetzt.
Zur Analyse kristallisiert man eine Probe des Produktes durch Erhitzen und Abkühlen aus Methanol um. Das erhaltene Produkt besitzt einen Schmelzpunkt von 172° C.
Analyse:C2iH2iNS = 319,472
Berechnet: C 78,95, H 6,62, N 4,38, S 10,04%;
gefunden: C 79,1, H 6,7, N 4,2, S 9,9%.
Stufe B
dl-N-fj3-(RS)-Tetrahydropyranyloxyäthyl]-1 1-[3'-nortropyliden]-6,11 -dihydrodibenzo[b,e]thiepin
Unter Stickstoff vermischt man 30 ecm wasserfreies Tetrahydrofuran, 3 g einer 50%igen Dispersion von
so Natriumhydrid in Öl und 8,88 g dl-U-(3'-Nortropyliden)-6,ll-dihydrodibenzo[b,e]-thiepin. Man erhitzt die Suspension unter Stickstoff zum Sieden am Rückfluß und gibt nach 6 Minuten tropfenweise 9 ecm 2-(RS)-[2'-Bromäthoxy]-tetrahydropyran (J. Chem. Soc, 70 [1948],
4187) zu. Man hält während 15 Stunden am Rückfluß, kühlt mit Eis und gibt langsam eine Tetrahydrofuranlösung zu, die 10% Wasser enthält. Man verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und destilliert. Man erhält 19 g eines gelben Öls, das man mit einer mit Siliciumdioxyd gefüllten Säule chromatographisch reinigt. Man eluiert mit einer Hexan(Siedepunkt: 70°C)/Diäthyläther-Mischung (1/1), die 2% Triäthylamin enthält, und gewinnt vier Fraktionen.
brt Nach dem Auskristallisieren der verschiedenen in Äther gelösten Fraktionen erhält man 9,93 g dl-N-[;V-
(RS)-Tetrahydropyranyloxyäthyl]-t l-fJ'-nortropylidcn]-6,1 l-dihydrodibcnzo[b,e]thiepin, das dünn-
schichtchromatographisch homogen ist und den gleichen Rr-Wert aufweist und zwischen 125CC und 142°C schmilzt
Stufe C
dl-N-(0-Hydroxyäthyl)-l 1 -[3'-nortropyliden]-6,11 -dihydrodibenzo[b,e]thiepin
Man bringt 8,41 g dl-N-[j3-(RS)-TetrahydropyranyI-oxyäth}i]-l 1-[3'-nortropyliden]-6,l 1-dihydrodibenzo[b,e]thiepin in 84 ecm Methanol in Sespension, setzt 8,4 ecm Wasser und schließlich unter Kühlen mit Eis 8,4 ecm Chlorwasserstoffsäure zu.
Man läßt die erhaltene Lösung während etwa 2 Stunden und 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen, kühlt ab und stellt mit einer 2 n-Natriumhydroxydlösung alkalisch. Man extrahiert den gebildeten Niederschlag mit Methylenchlorid, wäscht, trocknet und engt zur Trockne ein. Man gewinnt 8,4 g eines rouen Produktes, das man aus Äther kristallisiert. Man erhält nach dem Trocknen 6,48 g dl-N-(j3-Hydroxyäthyl)-11-[3'-nortropyliden]-6,11 -dihydrodibenzo[b,e]thiepin.
Umkristallisation
Man löst 10,2 g dl-N-(j3-Hydroxyaryl)-11-[3'-nortropyliden]-6,ll-dihydrodibenzo[b,e]thiepin (das von zwei aufeinanderfolgenden Herstellungen stammt) in 50 ecm rückflußsiedendem Äthylacetat. Man filtriert die Lösung in der Hitze, spült mit Äthylacetat und engt das Filtrat ein. Man bringt die Kristallisation in Gang, kühlt während 1 Stunde mit Eis, saugt ab und wäscht mit der minimalen Menge eisgekühlten Äthylacetats und trocknet schließlich bei 800C im Vakuum.
Man erhält 7,5 g dl-N-(/S-Hydroxyäthyl)-11-[3'-nortropyliden]-6,ll-dihydrodibenzo[b,e]thiepin in Form eines farblosen Feststoffs, der bei 164° C schmilzt.
Analyse: C23H25NOS
Berechnet: C 76,00, H 6,93, N 3,85, S 8,82%;
gefunden: C 75,9, H 7,1, N 3,6, S 8,7%.
Stufe D
dl-N-(j3-Hydroxyäthyl)-1l-[3'-nortropyliden]-6,11 -dihydrodibenzo[b,e]thiepin-hydrochlorid
Zu 6,5 g dl-N-(j3-Hydroxyäthyl)-11-[3'-ncrtropyliden]-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin gibt man 20 ecm Isopropanol, 30 ecm Methanol, 2 ecm konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 25 ecm Wasser. Die erhaltene Lösung wird durch Filtrieren mit 50 mg Aktivkohle entfärbt. Man dampft das Filtrat bei einer unterhalb 300C liegenden Temperatur ein, versetzt der Rückstand mit 50 ecm Isopropanol und dampft ein weiteres Mal im Vakuum ein. Man teigt den erhaltenen kristallisierten Rückstand mit Isopropanol an, saugt ab, wäscht mit Isopropanol und schließlich mit Äther und trocknet. Man erhält 6,92 g dl-n-(|S-Hydroxyaryl)-11-[3'-nortropyliden]-6,11 -dihydrodibenzo[b,e]-thiepinhydrochlorid in Form eines farblosen Feststoffs, der bei 258 bis 2610C schmilzt.
Analyse: C2iH2bCINOS = 399.98
Berechnet:
C 69.06. H 6.55. Cl 8,863. N 3,50. S 8.02%;
gefunden:
C 68.9. H 6,5. Cl 8.8, η 3,3, S 8.0%.
Beispiel 2
Propionsäureester des
dl-N-(0-Hydroxyäthy!)-11-[3'-nortropyliden]-6,11 -dihydrodibenzo[b,e]thiepins
Stufe A
Hydrochlorid des Propionsäureesters des
dl-N-(j3-Hydroxyäthyl)-11-[3'-nortropyliden]-
6,11 -dihydrodibcnzo-[b,e]thiepins
Man suspendiert 6g dl-N-(/?-Hydroxyäthyl)-H-[3'-nortropyliden]-6,l 1 -dihydrodibenzo[b,e]thiepin-hydrochlorid in 60 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran und gibt dann 18 ecm Propionylchlorid zu.
Man bringt die Reaktionsmischung zum Sieden am Rückfluß, engt dann nach etwa 2 Stunden im schwachen Vakuum ein und destilliert etwa 45 ecm ab. Man kühlt mit Eis, saugt die Kristalle ab, wäscht sie mit Äther und trocknet sie. Man erhält ein rohes Produkt, das man in Methylenchlorid löst. Man filtriert und verdünnt das Filtrat mit Tetrahydrofuran. Man engt ein, kühlt mit Eis,
saugt ab und wäscht mit Äther. Man erhält 5,89 g des Hydrochlorids des Propionsäureesters des dl-N-(j3-Hydroxyäthyl)-! 1-[3'-nortropyliden]-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepins in Form eines farblosen Feststoffs, der bei etwa 210°C schmilzt.
Analyse: C26H30CINO2S
Berechnet:
jo C 68,47, H 6,63, Cl 7,77, N 3,07, S 7,03%; gefunden:
C 68,2, H 6,7, Cl 7,7. N 3,0, S 7,0%.
Stufe B
Propionsäureester des dl-N-(]3-Hydroxyäthyl)-11-[3'-nortropyliden]-6,11 -dihydrodibenzo[b,e]thiepins
Man bringt 5,79 g des Hydrochlorids des Propionsäureesters des dl-N-(j3-Hydroxyäthyl)-ll-[3'-nortropyliden]-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepins in 100 ecm Wasser und 120 ecm Methanol ein. Zu der erhaltenen Lösung setzt man bis zu einem alkalischen pH-Wert Natriumcarbonat zu. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und destilliert. Man erhält 5,3 g eines rohen Produktes, das man chromatographisch über Kieselgel reinigt, wozu man mit einer Chloroform/Methanol-Mischung (97,5/2,5) eluiert. Man gewinnt 5,08 g des Propionsäureesters des dl-N-(j9-Hydroxyäthyl)-11-[3'-nortropyliden]-6,l 1-dihydrodiben-
zo[b,e]thiepins in Form eines schwachgelben Öls.
Beispiel 3
Önanthsäureester des
dl-N-(/?-Hydroxyäthyl)-11-[3'-nortropyliden]-6,11 -dihydrodibenzo[b,e]thiepins
Stufe A
Hydrochlorid des önanthsäureesters des
dl-N-(j3-Hydroxyäthyl)-11-[3'-nortropyliden]-
6,ll-dihydrodibenzo[b,e]thiepins
Nach der Verfahrensweise der Stufe A des Beispiel 2, jedoch ausgehend von 2,875 g dl-N-(ß-Hydroxyäthyl)-1 l-[3'-nortropyliden]-6,l l-dihydrodibenzo[b.e]thiepinb5 hydrochlorid in 28,7 ecm wasserfreien Tetrahydrofuran und 6 ecm Heptanoylchlorid bereitet man 2,52 g des Hydrochlorids des Önanthsäureesters des dl-N-(|3-HydroxväthylH l-r.3'-nortropylidenl-6,11-dihydrodiben-
zo[b,e]thiepins in Form eines farblosen Feststoffs, der bei IbO C schmilzt.
Analyse: C111H18ClNO2S
Berechnet:
C 70,35, H 7,47, Cl 6,92. N 2.7 3, Sb.2b%; gefunden:
C 70.3. H 7,6. Cl 7.0, N 2.6. S 6,2%.
Stufe B
Önanthsäureester des
dl-N-(0-Hydroxyäthyl)-ll-[3'-nortropyliden]-6,11 dihydrodibenzo[b,e]thiepins
Nach der Verfahrensweise der Stufe B des Beispiels 2, jedoch ausgehend von 2.46 g des Hydrochlorids des Önanthsäureesters des dl-N-(/j-Hydroxyäthyl)-11[3-nortropyliden]-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepins in
100 ecm Wasser und 60 ecm Äthanol, bereitet man 2,29 g des önanthsäureesters des dl-N-(/3-Hydroxyäthyl)-l l-[3'-nortropyliden]-6,l l-dihydrodibenzo[b,e]-thiepins in Form eines schwachgelben Öls.
Beispiel 4
Decansäureester des
dl-N-(#-Hydroxyäthyl)-l l-[J'-nortropyliden]-6,11 -dihydrodibenzo[b,e]thiepins
Man trägt 6,37 g dl-N-(/J-Hydroxyäthyl)-l l-[3'-nortropylidenj-ö.ll-dihydrodibenzofb.ejthiepin-hydrochlorid in 64 ecm Tetrahydrofuran ein und setzt dann 18 ecm Decanoylchlorid zu. Man erhitzt die Suspension während 3 Stunden und 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß und engt dann im Vakuum ein. Man erhalt ein schwachgelbes Öl, zu dem man 300 ecm Isopropyläther zusetzt. Man rührt und dekantiert dann den Isopropyläther ab. Die unlösliche Fraktion wird in 100 ecm Äthanol gelöst. Man setzt 50 ecm Wasser und dann eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung zu. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum ein. Man erhält 8,45 g des rohen Produktes, das man über eine mit Siliciumdioxid gefüllte Säule Chromatographien, wozu man mit einer Chloroform'Methanol-Mischung (97,5/2.5) eluiert. Nach dem Eindampfen der Eluate gewinnt man 6,53 g des π Decansäureesters des dl-N-(^-Hydroxyäthyl)-! 1 [3'-nortropyliden]-6.1 l-dihydrodibenzo[b,e]thiepins in
Form eines schwachgelben Öls.
UV-Spektrum (Äthanol) -,,
Max.: 229.5 nm f = 22 000
Infl.: 259 nm f = 9 250
Max.: 300 nm f = 2 200
Beispiels --
Palmitinsäureester des
dl-N-(/J-HydroxyäthyI)-11 -[3'-nortropylidcn ]-6,1 l-dihydrodibenzo[b,e]thiepins
Man trägt 5 g dl-N-(/i-Hydroxyäthyl)-11 [3'nortropy- w, lidenl-6,1 l-dihydrodibenzo[b.e]tiepin-hydrochlorid in 50 ecm Tetrahydrofuran ein und setzt dann 15 ecm Palmiiylehlorid zu. Man erhitzt die Mischung während etwa 8 Stunden und 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß, engt im Vakuum ein und verdünnt das zurückbleibende Öl mit eisgekühltem Wasser. Man stellt ,nit Triäthylamin alkalisch, extrahiert mit Mcthylenchlond. gewinnt die Methylenchloridphasc, sauen mit Essigsäure an und filtriert.
Man wäscht das Filtrat mil Wasser, trocknet und dampft es im Vakuum ein. Man gewinnt 1 3 g einer Mischung aus dem Palmitinsäureester und der Palmitinsäure, die man über eine mit Siliciumdioxyd gefüllte Säule Chromatographien. Man eluiert zunächst mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (1/1), die 2% Essigsäure enthält, und schließlich zur Elution der Palmitinsäure mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung, die 2% Triäthylamin enthält. Nach dem Eindampfen der Eluate nimmt man das zurückbleibende öl mit Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 5,9 g des Palmitinsäureesters des dl-N-(/i-
Hydroxyälhyl)-1 l-[3'-nortropyliden]-6,1 1-dihydrodibenzo[b,e]thiepins in Form eines schwachgelben Öls.
UV-Spektrum (Äthanol)
Max.: 228 nm e = 22 800
Infl.: 260 ηm
Max.: 300-301 nm t = 2 200
Beispiel 6
Entsprechend der folgenden Formulierung bereitet man Tabletten:
dl-N-(/}-Hydroxyäthyl)-ll-[3'-nor-ί"ι tropyliden]-6,l l-dihydrodibenzo[b.c]-
thiepin-hydrochiorid
Bindemittel ad I Tablette mit einem Gewicht von
(Bindemittel: Lactose, Stärke.Talkum, in Magncsiumstearat)
5 mg 200 mg
Beispiel 7
Entsprechend der folgenden Formulierung bereitet man eine injizierbare Lösung:
Propionsäureesterdesdl-N-(/i-Hydroxyäthyl)-! l-[3'-nortropyliden]-6.1 l-di-
hydrodibenzo[b.e]thiepins 25 mg
Sesamöl ad 1 ml
Beispiel S
Entsprechend der folgenden Formulieiung bereitet man eine injizierbare Lösung:
Decansäureester des dl-N-(/i-\ lydroxyäthyl)-ll-[3'-nortropylidcn]-6,l 1-dihydrodibenzo[b,e]thiepins
Sesamöl
ad
25 mg 1 ml

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-Derivate der Formel I
hydrolysiert, das Reaktionsprodukt der Formel Γ
(D
CH2-CH2-O-A
IO
DE2530005A 1974-07-04 1975-07-04 6,11-Dihydrodibenzo [b,e] thiepin-Derivate und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Substanzen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen Expired DE2530005C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7423280A FR2276823A1 (fr) 1974-07-04 1974-07-04 Nouveaux derives de la dibenzo(b.e)thiepine et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments desdits produits

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2530005A1 DE2530005A1 (de) 1976-01-22
DE2530005B2 DE2530005B2 (de) 1978-02-16
DE2530005C3 true DE2530005C3 (de) 1978-09-28

Family

ID=9140885

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Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2530005A Expired DE2530005C3 (de) 1974-07-04 1975-07-04 6,11-Dihydrodibenzo [b,e] thiepin-Derivate und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Substanzen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Country Status (18)

Country Link
US (1) US3975529A (de)
JP (1) JPS5123279A (de)
BE (1) BE830985A (de)
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CH (1) CH608806A5 (de)
DD (1) DD120443A5 (de)
DE (1) DE2530005C3 (de)
DK (1) DK139972B (de)
ES (1) ES439080A1 (de)
FR (1) FR2276823A1 (de)
GB (1) GB1485344A (de)
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IL (1) IL47520A (de)
LU (1) LU72893A1 (de)
NL (1) NL7507989A (de)
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SU (1) SU692562A3 (de)
ZA (1) ZA754118B (de)

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