DE2513197A1

DE2513197A1 - Cyclische verbindungen

Info

Publication number: DE2513197A1
Application number: DE19752513197
Authority: DE
Inventors: Basil Heath-Brown
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1974-03-25
Filing date: 1975-03-25
Publication date: 1975-10-09
Also published as: PL94151B1; AR206624A1; BR7501757A; PH11758A; ZA751460B; ATA224875A; DK138993B; FR2265395B1; SE7503302L; CH609696A5; CU34238A; ES445144A1; AT342599B; US3989717A; DD118632A5; NL7503268A; PH11630A; IL46823A0; ES435969A1; AU7900375A

Description

PATENTANWALT _Λ ^{£ J} ' «' '

DR. FRANZ LEDERER 2 5 Mäl7 1975

RAN 4081/68

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Cyclische Verbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel

•NH—R

worin R einen Methyl- oder Aethylrest

darstellt,
und Säureadditionssalze hiervon.

Als vorteilhafte Eigenschaft dieser Verbindungen und Salzen ist ihre anti-depressive Wirksamkeit zu erwähnen, wobei unerwünschte kataleptische Nebenwirkungen nicht auf-

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Me/25.2.1975

treten. Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch verwendbaren Salze hiervon können daher als anti-depressive Mittel verwendet werden. Die nicht-pharmazeutisch verwendbaren Salze können in an sich bekannter Weise in Verbindungen der Formel I oder in pharmazeutisch verwendbare Salze hiervon übergeführt werden.

Die Verbindungen der Formel I und die Säureadditionssalze hiervon können dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

II

worin R die obige Bedeutung hat,

reduziert, oder dass man in einem Urethan der allgemeinen Formel

III

CH₃ N —COOX

R
worin R die obige Bedeutung hat und X

einen niederen Alkylrest darstellt,

die Gruppe COOX abspaltet und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz hiervon überführt.

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Die Reduktion eines Ausgangsmaterials der Formel II wird vorzugsweise mittels Natrium in einem Gemisch von Tetrahydrofuran und flüssigem Ammoniak durchgeführt. Eine saure Reduktion kann auch durchgeführt werden, beispielsweise mittels Zink und Chlorwasserstoffsäure. In dem Fall ist jedoch die Ausbeute niedriger.

Die Abspaltung einer Gruppe COOX in einem Urethan der Formel III kann beispielsweise dadurch durchgeführt werden, dass man dieses Urethan mit einem Alkalimetallhydroxyd, vorzugsweise Kaliumhydroxyd, umsetzt. Zweckmässig wird die Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkanol, z.B. Methanol oder Aethanol, bei erhöhter Temperatur und unter Druck, beispielsweise in einem geschlossenen Gefäss, durchgeführt.

Die Ausgangsmaterialien der Formel II können durch zwei Methoden hergestellt werden.

In einer ersten Methode wird N-Amino-iminodibenzyl der Formel

IV

oder ein Säureadditionssalz hiervon zuerst mit Methyläthylketon zu einer Verbindung der Formel

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umgesetzt. Diese Umsetzung wird zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkanol, z.B. Methanol, Aethanol und dergleichen, bei normalem Druck und erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei etwa Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Als Säureadditionssalz des N-Amino-iminodibenzyls wird vorzugsweise ein Hydrohalogenid, insbesondere ein Hydrochlorid verwendet. Wird das freie N-Amino-iminodibenzyl als Ausgangsmaterial verwendet, wird vorzugsweise die Umsetzung in Gegenwart einer Säure, vorzugsweise einer Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, durchgeführt.

Die Verbindung der Formel V wird mit Formaldehyd und einem Amin der allgemeinen Formel

HN VIl

3 4
worin R und R je einen Methyl- oder Aethylrest bedeuten oder R einen

4
Methyl- oder Aethylrest und R einen

Benzylrest darstellt,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

VI

N R³

3 4
worin R und R die obige Bedeutung haben,

umgesetzt. Diese Umsetzung wird unter den Bedingungen einer Mannich-Reaktion mit den Aenderungen von Thesing und Semmler

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(Annalen 680, 1964, 52) durchgeführt.

Die Ausgangsmaterialien der Formel II werden durch Ab-

4
spaltung des Substituenten R in den Verbindungen der Formel VI

erhalten. Wenn R einen Benzylrest darstellt, kann diese Abspaltung durch katalytische Hydrierung durchgeführt werden. Als Hydrierungskatalysatoren werden zweckmässig Palladiumkatalysatoren, z.B. Palladium auf Kohlenstoff verwendet. Die katalytische Hydrierung wird zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkanol, z.B. Methanol oder Aethanol, bei Raumtemperatur und normalem

4
Druck durchgeführt. Wenn R in den Verbindungen der Formel VI einen Methyl- oder Aethylrest darstellt, kann dieser Rest durch Umsetzung mit einem Halogenameisensäure-niederen-alkylester, vorzugsweise mit Chlorameisensäureäthylester,und Umsetzung des erhaltenen Urethane mit einem Alkalimetallhydroxyd abgespaltet werden. Die Umsetzung mit einem Halogenameisensäure-niederen-alkylester wird zweckmässig mit einem Ueberschuss an einem solchen Ester und in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Benzol, Toluol, o-, m- oder p-Xylol, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei etwa Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. In Analogie zu der Ueberführung eines Ausgangsurethans der Formel III in eine Verbindung der Formel I wird dann das erhaltene Urethan in ein Ausgangsmaterial der Formel II übergeführt.

Eine Variante zur Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel II besteht darin, dass man N-Amino-iminodibenzyl der Formel IV oder vorzugsweise ein Säureadditionssalz hiervon, beispielsweise das Hydrochlorid mit l,3-Dimethyl-4-piperidon umsetzt und das erhaltene Hydrazon durch Umsetzung mit einem sauren Reagenz cyclisiert. Zweckmässig wird diese Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel,

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beispielsweise einem niederen Alkanol, z.B. Methanol oder Aethanol durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung dadurch bewerkstelligt, dass man ohne das Hydrazon aus dem Reaktionsgemisch zu isolieren, letzteres mit Chlorwasserstoffsäure in einem niederen Alkanol, beispielsweise mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure, behandelt. Es können auch andere saure Reagenzien verwendet werden. Beispielsweise kann trockener Chlorwasserstoff durch das Reaktionsgemisch geleitet werden. Das Hydrazon kann auch aus dem Reaktionsgemisch isoliert und durch umsetzung mit einer starken organischen Säure, beispielsweise einer niederen Alkancarbonsäure, z.B. Essigsäure, oder einer anorganischen Säure, beispielsweise Schwefelsäure oder Phosphorsäure_/cyclisiert werden. Wird eine anorganische Säure verwendet, so wird vorzugsweise die Cyclisierung in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol^ durchgeführt.

Die ürethan-Ausgangsmaterialien der Formel III können ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel

VIII

R
worin R die obige Bedeutung hat,

hergestellt werden.

In einer ersten Stufe wird eine Verbindung der Formel VIII mit einem Methylhalogenid, z.B. Methyljodid, falls R einen Methylrest darstellt_/oder einem Aethylhalogenid, beispielsweise Aethyljodid, falls R einen Aethylrest darstellt, umgesetzt. Diese Umsetzung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt.

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Das erhaltene quaternäre Salz wird dann in an sich bekannter Weise einer Hofmannsche Elimination, beispielsweise Umsetzung mit Silberoxyd in einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol und nachfolgendem Erhitzen des erhaltenen quaternären Hydroxyds in vacuo unterworfen. Durch diese Methode erhält man ein Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formeln

IX

1 2

worin R und R je einen Methyl- oder Aethylrest darstellen,

1 2

worin R und R die obige Bedeutung haben.

Durch Umsetzung eines Gemisches einer Verbindung der Formel IX und einer Verbindung der Formel X mit einer Säure, beispielsweise äthanolischer Chlorwasserstoffsäure,wird eine Verbindung der Formel IX erhalten.

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Eine Verbindung der Formel IX oder ein Gemisch hiervon mit einer Verbindung der Formel X wird dann gewünschtenfalls in situ mit einem Halogenameisensäure-niederen-alkylester, vorzugsweise Chlorameisensäureäthylester umgesetzt, wobei man das erwünschte Urethan-Ausgangsmaterial der Formel III erhält. Diese Umsetzung wird in Analogie zu der oben be-

4 schriebenen Abspaltung eines Methyl- oder Aethylrestes R aus einer Verbindung der Formel VI durchgeführt.

Die Ausgangsmaterialien der Formeln II und III sind neu. Ein Beispiel einer Verbindung der Formel II ist:

6,7-Dihydro-2-methyl-l-(2-methylaminoäthyl)-indolo[1,7-ab] [l]benzazepin.

Beispiele von Verbindungen der Formel III sind:

1-[2-(N-Aethoxycarbonyl-N-methylamino)-äthyl]-1,2,6,7-tetrahydro-2~methylindolo[1,7-ab][ljbenzazepin und

1-[2-(N-Aethoxycarbonyl-N-äthylamino)-äthyl]-1,2,6,7-tetrahydro-2-methylindolo[l,7-ab][l]benzazepin.

Die Verbindungen der Formel I können durch Umsetzung mit anorganischen Säuren, beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen und mit organischen Säuren, beispielsweise Citronensäure, Weinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure und dergleichen in Säureadditionssalze übergeführt werden. Die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, insbesondere die Hydrohalogenide und speziell die Hydrochloride sind bevorzugt.

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Wie vorstehend erwähnt, besitzen die erfindungsgemässen Verbindungen eine überragende anti-depressive Wirkung. Zum Nachweis dessen wurden Gruppen von je 5 Ratten das zu prüfende Präparat in 3 Dosen von je 50 mg/kg p.o. (zweimal am Vortage, einmal am Versuchstag) appliziert. 6 Stunden nach der letzten Verabreichung erhielten die Tiere 20 mg/kg 2-Hydroxy-3-äthyl-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-llbH-benzo[a]chinolizin-hydrochlorid subkutan injiziert. Die gleiche Dosis wurde einer Gruppe von 5 nicht-vorbehandelten Ratten verabreicht. Die Bewertung umfasst zentrale und periphere Symtome, wie sie für tricyclische Antidepressiva charakteristisch sind [vgl. Ann. N.Y. Acad. Sei. 96, 1962, 279]. Beobachtet wurde insbesondere die Motilität (Klettern), Reizempfindlichkeit, suchendes Verhalten, sowie die Aufhebung der Ptosis. Diese Veränderungen wurden nach einem Bewertungsschema in Zahlen ausgedrückt.

Die getesteten erfindungsgemässen Verbindungen zeigten in diesem Test eine starke anti-depressive Wirkung, die sich in stark erhöhter charakteristischer Motilität, Reizempfindlichkeit, suchendes Verhalten sowie vollständige Aufhebung der Ptosis äusserte. So zeigte beispielsweise das trans-1,2,6,7-Tetrahydro-2-methyl-l-(2-methylaminoäthyl)-indolo-[1,7-ab][l]benzazepin-hydrochlorid eine 250%ige Wirkung im Vergleich zur Wirkung von Amitriptylin-hydrochlorid, d.h. 10,ll-Dihydro-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-hydrochlorid, ein bekanntes handelsübliches Antidepressivum.

Die geringe Toxzität der erfindungsgemässen Verbindungen kann an Hand der LD₁. -Werte (10 Tagewerte) nach 5 per oralen Applikationen. Diese Werte sind für trans-1,2,6,7-Tetrahydro-2-methyl-l-(2-methylaminoäthyl)-indolo[1,7-ab][l]benzazepinhydrochlorid 212 mg/kg bei Ratten und 140 mg/kg bei Mäusen. Die erfindungsgemässen Produkte können als Heilmittel, z.B.

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in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, z.B. orale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstofe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- und Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Zweckmässige pharmazeutische Dosierungsformen enthalten ca. 1 bis 200 mg einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes hiervon. Zweckmässige orale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0,1 mg/kg pro Tag bis etwa 7,5 mg/kg pro Tag. Zweckmässige parenterale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0,01 mg/kg pro Tag bis etwa 0,75 mg/kg pro Tag. Es können indessen die erwähnten Bereiche nach oben oder nach unten ausgedehnt werden, je nach individuellem Bedarf und Vorschrift des Fachmannes.

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Beispiel 1

92,2 g l-[2-(N-Aethoxycarbonyl-N-methylamino)-äthyl]-1,2,6,7-tetrahydro-2-methylindolo[1,7-ab][1]benzazepin werden 8 Stunden bei 150 C mit einer Lösung von 50 g Kaliumhydroxyd in 50 ml Wasser und 54 ml Aethanol im Autoklaven behandelt. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, mit Aether und Wasser gewaschen und der Aether mit 0,5 N Chlorwasserstoffs.äure extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden mit Ammoniak basisch gestellt und mit Aether extrahiert. Nach Eindampfen des Aetherextraktes erhält man einen Rückstand, der dann destilliert wird und man erhält 64,4 g (81,7% Ausbeute) gelbliches sirupartiges trans-1,2,6,7-Tetrahydro-2-methy1-1-(2-methylamino-

o -4 äthyl)indolo[1,7-ab][l]benzazepin, Siedepunkt 144-152 /10

-5 ο

bis 10 mmHg, dessen Hydrochlorid bei 198-200 C schmilzt.

Das oben verwendete Urethan nämlich 1-[2-(N-Aethoxycarbonyl-N-methylamino)-äthyl]-1,2,6,7-tetrahydro-2-methy1-indolo[1,7-ab]II]benzazepin kann wie folgt hergestellt werden:

a) 14,5 g 1,2,3,4,4a,8,9,14a-Octahydro-3-methylpyrido-[4¹,3':2,3]indolo[1,7-ab][1]benzazepin in 145 ml Benzol

werden bei 20 C mit 3,8 ml Methyljodid umgesetzt. Nach 1 Stunde wird das erhaltene Methjodid filtriert, das Filtrat eingeengt, mit 0,5 ml Methyljodid umgesetzt und bei Rückflusstemperatur erhitzt, wobei man eine kleine zusätzliche Menge Methjodid erhält. Gesamtausbeute 21,6 g (100%), Schmelzpunkt 251-252°C.

b) 20,7 g Methjodid werden bei 7 5-8O°C mit 207 ml Aethanol und 207 ml Wasser gerührt und mit ausgehend von 20,4 g Silbernitrat erhaltenem Silberoxyd umgesetzt. Nach

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1 Stunde wird der Feststoff abfiltriert und mit Aethanol/ Wasser (1:1) gewaschen. Das stark basische Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand bei 120 C 0,2 mmHg erhitzt, wobei man 10,4 g eines gelblichen Sirups erhält. Der Sirup wird auf 200 g Aluminiumoxyd chromatographiert und mit Benzol eluiert. Teilweise reines Material wird aus den sechs ersten 100 ml Fraktionen erhalten. Die vereinigten Fraktionen werden eingedampft und man erhält 6,4 g Sirup, welcher dann in Petroläther gelöst, durch 5-10 g Aluminiumoxyd geleitet, eingedampft und destilliert wird und man erhält 4,5 g eines Materials mit Siedepunkt von ca. 160 C/10 mmHg in Form eines gelblichen viskosen Sirups mit grünlich-blauer Fluoreszenz. Dieser Sirup ist ein Gemisch von 1-(2-Dimethylaminoäthyl)-6,7-dihydro-2-methylindolo-[1,7-ab] tUbenzazepin und 1-(2-Dimethylaminoäthyl)-1,2,6,7-tetrahydro-2-methylen-indolo[l,7-ab][llbenzazepin.

c) Dieses Gemisch von Basen kann auch wie folgt hergestellt werden:

117 g des nach Absatz a) hergestellten Methjodid werden bei 75 C mit 900 ml Aethanol und 900 ml Wasser gerührt und mit ausgehend von 82 g Silbernitrat hergestelltem Silberoxyd umgesetzt. Nach 20 Minuten bleiben keine Jodidionen übrig. Nach 10 Minuten wird das Gemisch filtriert, die Waschwässer werden mit dem Filtrat vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand dann 30 Minuten bei 120°C 0,2 mmHg erhitzt und man erhält 116 g eines Sirups des nach Absatz b) erhaltenen Gemisches von Basen (Ausbeute 94,4%)

d) 116 g des nach Absatz b) oder c) erhaltenen Sirups werden in 950 ml absolutem Tetrahydrofuran und 1600 ml flüssigem Ammoniak gelöst. 17,5 g Natrium werden in kleinen Mengen über eine Zeitspanne von 15-2O Minuten zugesetzt. Nach Zusatz von 0,5 g Natrium bleibt das Gemisch blau.

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Nach 10 Minuten wird das Gemisch mit 60 g Ammoniumchlorid versetzt und man lässt das Ammoniak abdampfen. Der Feststoff wird abfiltriert und die Filtrate unter vermindertem Druck eingedampft. Der Feststoff und der Rückstand werden vereinigt und nacheinander mit Wasser und 800 ml Petroläther behandelt. Die Aetherlösung wird getrocknet und durch 200 g Aluminiumoxyd geleitet, welches dann mit Petroläther gewaschen wird. Nach Eindampfen der Eluate und Destillation erhält man 84,6 g (72,5%) 1-(2-Dimethylaminoäthyl)-1,2,6,7-tetrahydro-2-methylindolo[1,7-ab][l]benzazepin in Form eines gelblichen Sirups, Siedepunkt etwa 148°C/1O~⁴ bis 10~⁵ mmHg.

e) 84,6 g 1-(2-Dimethylaminoäthyl)-1,2,6,7-tetrahydro-2-methylindolo[1,7-ab][l]benzazepin in 423 ml trockenem Benzol werden unter leichtem Abkühlen mit 33 ml Chlorameisensäureäthylester umgesetzt. Das Gemisch wird dann 16 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt. Dünnschichtchromatographie zeigt dass die Umsetzung nicht vollständig ist und die Lösung wird deshalb mit 0,5 N Chlorwasserstoffsäure extrahiert, solange bis die nicht-umgesetzte Base entfernt ist_yund die neutrale Benzolschicht wird behalten. Der saure Extrakt wird alkalisch gestellt, mit Benzol extrahiert und der Extrakt eingedampft, wobei man 49 g Base, 1-(2-Dimethylaminoäthyl)-1,2,6,7-tetrahydro-2-methylindolo[l,7-abl[l]benzazepin erhält. Diese Base wird in 245 ml Benzol gelöst, mit 25,4 ml Chlorameisensäureäthylester umgesetzt und 24 Stunden gekocht. Die Lösung wird mit 0,5 N Chlorwasserstoffsäure extrahiert und die neutrale Benzolschicht behalten. Der saure Extrakt wird wie oben beschrieben behandelt und man erhält 9 g Base, welche wiederum wie oben beschrieben mit Chlorameisensäureäthylester umgesetzt und dann mit 0,5 N Chlorwasserstoffsäure extrahiert wird. Die drei neutralen Benzolextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Eindampfen erhält man 92,2 g eines viskosen sirup-artigen Urethans, 1-[2-(N-Aethoxycarbonyl-N-methylamino)-äthyl]-1,2,6,7-tetrahydro-2-methylindolo-

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[1,7-ab][ljbenzazepin (91,7% Ausbeute).

Beispiel 2

11,3 g des Urethans, 1-[2-(N-Aethoxycarbonyl-N-äthylamino)-äthyl]-1,2,6,7-tetrahydro-2-methylindolo[1,7-ab][ 1] benzazepin, welche durch drei sukzessive Umsetzungen von 1-(2-Diäthylaminoäthyl)-1,2,6,7-tetrahydro-2-methylindolo-[1,7-ab][llbenzazepin mit Chlorameisensäureäthylester erhalten wurde, werden 8 Stunden bei 140°C mit einer Lösung von 5,9 g Kaliumhydroxyd in 5,9 ml Wasser und 53 ml Aethanol im Autoklaven behandelt. Das entstandene Gemisch wird wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt und man erhält das basische Produkt zusammen mit nicht hydrolysiertem Urethan, welches dann einer zweiten Behandlung mit Kaliumhydroxyd unterworfen wird. Die vereinigten basischen Produkte werden destilliert und man erhält 5,9 g (64,7% Ausbeute) gelbliches sirup-artiges trans-1-(2-Aethylaminoäthyl)-1,2,6,7-tetrahydro-2-methylindolo[1,7-ab][1]benzazepin, Siedepunkt 140°C/ 2 χ 10 mmHg, dessen Hydrochlorid bei 169-171 C schmilzt.

Das oben verwendete Urethan kann wie folgt hergestellt werden:

22,8 g !^,S^^a^^
[4¹,3':2,3]indolo[l,7-ab][llbenzazepin werden 24 Stunden mit 200 ml Benzol und 16 ml Aethyljodid bei Rückflusstemperatur erhitzt. Das erhaltene rohe Aethjodid wird unter Aether gemahlen und man erhält 32,9 g (95,3%) Material.

In zu Absatz c) von Beispiel i analoger Weise wird das Aethjodid einer Hoffmannsche Eliminierung unterworfen, wobei 329 ml Aethanol, 329 ml Wasser und eine Portion ausgehend von 30,3 g Silbernitrat erhaltenes Silberoxyd verwendet werden. Man erhält 21,3 g (89,8%) eines nicht destillierten

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sirup-artigen Produktes, welches hauptsächlich aus l-(2-Diäthylaminoäthy1)-1,2,6,7-tetrahydro-2-methylen-indolo-[1,7-ab][l]benzazepin und aus 1-(2-Diäthylaminoäthyl)-6,7-dihydro-2-methylindolo[l,7-ab][l]benzazepin besteht.

21,3 g dieses Produktes werden in zu Absatz d) von Beispiel 1 analoger Weise mit 213 ml Tetrahydrofuran, 426 ml Ammonia und 3 g Natrium reduziert. Man erhält 15,3 g (71,5% Ausbeute) sirup-artiges 1-(2-Diäthylaminoäthyl)-1,2,6,7-tetrahydro-2-methylindolo[l,7-ab][l]benzazepin, Siedepunkt 14O°C/2 χ 10 mmHg, dessen Oxalat bei etwa 155 C schmilzt.

10,9 g 1-(2-Diäthylaminoäthyl)-1,2,6,7-tetrahydro-2-methylindolo[1,7-ab][l]benzazepin werden in zu Absatz e) von Beispiel 1 analoger Weise mit Chlorameisensäureäthylester destilliert, wobei anstatt Benzol Toluol als Lösungsmittel verwendet wird.

Beispiel 3

7,4 g 6,7-Dihydro-2-methyl-l-(2-methylaminoäthyl)-indolo[1,7-ab][l]benzazepin werden in 74 ml Tetrahydrofuran und 148 ml flüssigem Ammoniak gelöst und mit 1,17 g Natrium reduziert. Nach Zusatz von 0,12 g Natrium bleibt das Gemisch blau. Nach Zersetzung mit 3 g Ammoniumchlorid wird das Gemisch in zu Beispiel 1 analoger Weise behandelt. Das basiche Produkt wird bei etwa 150 C/10 mmHg destilliert und man erhält trans-1,2,6,7-Tetrahydro-2-methyl-l-(2-methylaminoäthyl) -indolo [1,7-ab] [l]benzazepin, dessen Hydrochlorid bei 198-2OO°C schmilzt.

Das oben verwendete 6,7-Dihydro-2-methy1-1-(2-methylaminoäthyl) -indolofl,7-ab][l]benzazepin kann wie folgt hergestellt werden:

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61,3 g N-Amino-iminodibenzyl-hydrochlorid in 250 ml Aethanol werden unter Rühren mit 31,8 g l,3-Dimethyl-4-piperidon umgesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Rückflusstemperatur erhitzt, auf 55 C abgekühlt und dann mit 167 ml 3 N äthanolischer Chlorwasserstoffsäure behandelt. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Rühren gekocht, filtriert und das Filtrat wird abgedampft. Der Rückstand wird mit dem Filterkuchen vereinigt und mit Wasser und Aether behandelt. Unlösliches Material wird abfiltriert und dann wird die saure wässerige Schicht alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Das Extrakt wird gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand destilliert, wobei man 36,5 g der rohen Base 6,7-Dihydro-2-methyl-l-(2-methylaminoäthyl)-indolo-

o -4 [1,7-ab][llbenzazepin, Siedepunkt etwa 160 C/10 mmHg erhält.

Die rohe Base wird in Aethanol gelöst und mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure zum Hydrochlorid umgesetzt. Man erhält 28,6 g Hydrochlorid. Danach kristallisieren die Lösungen nicht mehr und sie werden durch Schütteln mit einem Ueberschuss an Ammoniak und Aether in die Base übergeführt. Die Base wird noch einmal destilliert und mit äthanolischer Chlorwasser stoff säure behandelt und man erhält 2 g Hydrochlorid. Die vereinigten Hydrochloridmengen werden aus Aethanol umkristallisiert und man erhält 27,9 g (38,4% Ausbeute) 6,7-Dihydro-2-methyl-l-(2-methylaminoäthyl)-indolo[1,7-ab] [I]-benzazepin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 21O-212°C. Das reine Hydrochlorid wird in Wasser suspendiert und mit einem Ueberschuss an Ammoniak und Aether ausgeschüttelt und man erhält die reine Base 6,7-Dihydro-2-methy1-1-(2-methylaminoäthyl)-indolo[1,7-ab]][llbenzazepin in Form eines gelblichen viskosen Sirups, Siedepunkt etwa 160 C/10 mmHg.

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Beispiel 4

Die in den Beispielen 1 und 3 verwendeten Ausgangsmaterialien, d.h. das Urethan 1-[2-(N-Aethoxycarbonyl-N-methylamino)-äthyl]-1,2,6,7-tetrahydro-2-methylindolo[1,7-ab] [l]benzazepin und das 6,7-Dihydro-2-methyl-l-(2-methylaminoäthyl)-indolo[1,7-ab][llbenzazepin können ausgehend von dem l-(2-Dimethylaminoäthyl)-6,7-dihydro-2-methylindolo[l,7-ab] [llbenzazepin durch Demethylierung mit Chlorameisensäureäthylester und Behandlung mit Kaliumhydroxyd in zu dem letzten und dem ersten Absatz von Beispiel 1 analoger Weise hergestellt werden. Das oben verwendete l-(2-Dimethylaminoäthyl)-6,7-dihydro-2-methylindolo[l_/7-ab][llbenzazepin kann wiederum wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch von 4,9 g N-Aminoiminodibenzyl-hydrochlorid, 1,8 g Methyläthylketon und 20 ml Aethanol wird 1 Stunde bei Rückflusstemperatur erhitzt. Das warme Gemisch wird filtriert und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser und Aether behandelt und die Aetherschicht gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird bei

ο -4

etwa 150 C/10 mmHg destilliert und aus Leichtoel kristallisiert und man erhält 2,4 g 6,7-Dihydro-l,2-dimethylinolo-[1,7-ab][llbenzazepin, Schmelzpunkt 76-77 C.

2,34 ml 5,4 N äthanolisches Dimethylamin werden unter Abkühlen 13,6 ml Eisessig zugesetzt. 0,95 ml einer 40%igen Formaldehydlösung und dann 2,1 g 6,7-Dihydro-l,2-dimethylindolo[l,7-ab][llbenzazepin werden zugesetzt. Das Gemisch wird 7 Stunden bei 90 C erhitzt, unter vermindertem Druck eingedampft und in Wasser und Aether aufgenommen. Der Aether wird getrennt und mit 2 N Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die vereinigten sauren wässerigen Extrakte werden alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Dieser Aetherextrakt

ο -4 wird eingedampft und bei etwa 130 C/10 mmHg destilliert

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und man erhält 1,8 g (69,5% Ausbeute) 1-(2-Dimethylaminoäthyl)-6,7-dihydro-2-methylindolo[l,7-ab][l]benzazepin dessen Oxalat bei 154-155°C schmilzt.

Beispiel 5

In üblicher Weise werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:

trans-1,2,6,7-Tetrahydro-2-methyI-1-(2-methylaminoäthy1)-indolo-

[1,7-ab][llbenzazepin-hydrochlorid	Gesamtgewicht	56,5	g
Lactose	120,5	g
Talk	7,2	g
Magnesiumstearat	0,8	g
Maisstärke	115,0	g
300,0	g

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Claims

Patentansprüche

/ 1/. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

NH-R

worin R einen Methyl- oder Aethylrest darstellt,

und von Säureadditionssalzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

II

NH-R

worin R die obige Bedeutung hat,

reduziert, oder dass man in einem Urethan der allgemeinen Formel

III

N —COOX

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worin R die obige Bedeutung hat und X einen niederen Alkylrest darstellt,

die Gruppe COOX abspaltet und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Säureadditionssalz hiervon überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die in einer Verbindung der Formel III enthaltene Gruppe COOX durch Umsetzung mit einem Alkalimetallhydroxyd abgespaltet wird.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung der Verbindung der Formel I, worin R Methyl darstellt und von Säureadditionssalzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II oder III, worin R Methyl darstellt als Ausgangsmaterial verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3 zur Herstellung von trans-1,2,6,7-Tetrahydro-2-methyl-1-(2-methylaminoäthyl)-indolo[1,7-ab][l]benzazepin-hydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, dass man 6,7-Dihydro-2-methyl-l-(2-methylaminoäthyl)-indolo[1,7-ab][Ijbenzazepin als Ausgangsmaterial der Formel II oder 1-[2-(N-Aethoxycarbonyl-N-methylamino)-äthyl]-1,2,6,7-tetrahydrö-2-methylindolo[1,7-ab][l]benzazepin als Ausgangsmaterial der Formel III verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung der Verbindung der Formel I, worin R Aethyl darstellt und von Säureadditionssalzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II oder III, worin R Aethyl darstellt als Ausgangsmaterial verwendet.

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6. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 5 zur Herstellung von trans-1-(2-Aethylaminoäthy1)-1,2,6,7-tetrahydro-2-methylindolo[l,7-ab][llbenzazepin-hydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, dass man l-[2-(N-Aethoxycarbonyl-N-äthylamino)-äthyl]-1,2,6,7-tetrahydro-2-methylindolo[1,7-ab][I]-benzazepin als Ausgangsmaterial der Formel III verwendet.

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7. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit antidepressiven Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R einen Methyl- oder Aethylrest darstellt,

oder ein Säureadditionssalz hiervon als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten nichttoxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.
8. Präparat mit anti-depressiven Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH,

NH-R

worin R einen Methyl- oder Aethylrest darstellt,

oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz hiervon sowie ein pharmazeutisches Trägermaterial und/oder Excipientien enthälf_{Q g g} ^ ₁ _f _{fl g} _η _ß

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9 . Verbindungen der allgemeinen Formel

NH-R

worin R einen Methyl- oder Aethylrest darstellt,
und Säureadditionssalze hiervon.
10 . Verbindungen nach Anspruch 9 der Formel I, worin R einen Methylrest darstellt^und Säureaddxtionssalze hiervon.
11 . Verbindung nach Anspruch 9 oder iq, nämlich trans-1,2,6,7-Tetrahydro-2-methyl-l-(2-methylaminoäthyl)-indolo-

t1,7-ab][1]benzazepin-hydrochlorid.
12 . Verbindung nach Anspruch 9 der Formel I, worin R einen Aethylrest darstellt und Säureadditionssalze hiervon.
1³ . Verbindung nach Anspruch 9 oder 12 _r nämlich. trans-1-(2-Aethylaminoäthyl)-1,2,6,7-tetrahydro-2-methylindolo[1,7-ab][1]benzazepin-hydrochlorid.

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