DE1931081A1

DE1931081A1 - Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen

Info

Publication number: DE1931081A1
Application number: DE19691931081
Authority: DE
Inventors: Huguenin Dr Rene; Guttmann Dr Stephan
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1968-06-25
Filing date: 1969-06-19
Publication date: 1970-01-15
Also published as: DK127644B; IL32462A0; NL6908302A; FI49517C; CH508628A; ES368721A1; PL80112B1; SE355810B; GB1266744A; US3666762A; SU372813A3; CA947291A; BE734999A; IL32462A; FR2011659A1; AT308288B; BR6910095D0; FI49517B

Description

Patentanwalt· Dr. W. Schalk, DipL-Ing. P. Wirth Dipl.-Ing. G. Dannenberg Dr. V. Schmied-Kowarzik Dr. P. Weinhoid, Dr. D. GucW

6 FronkfurtfM- Gr. EichwihwnMr Sir. 39

Sandoz AG

Basel Case 10-2936

Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin FL Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet, ihre Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Erflndungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man die Verbindung der Formel II in Form ihrer Salze, z.B.des (2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-(propyl-l)octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazinhydrochlorids, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel resp. Lösungsmittelgemisch in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels mit reaktionsfähigen,

909883/1684

• - 2 - 10-2936

funktioneilen Derivaten von Säuren der allgemeinen Formel III kondensiert und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

Als reaktionsfähige, funktionelle Derivate von Säuren der allgemeinen Formel III werden ihre Säurechlorid-hydrochloride, ihre gemischten Anhydride mit Schwefelsäure oder ihre Azide verwendet.

^ Vorzugsweise wird die Kondensation der Verbindungen der Formel II in Form ihrer Salze mit den reaktionsfähigen, funktionellen Derivaten der Säuren der allgemeinen Formel III durchgeführt, indem man z.B. die Säurechlorid-hydrochloride der Säuren der allgemeinen Formel III in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, suspendiert und bei -10° bis 0° in Anwesenheit einer tertiären organischen oder einer schwachen anorganischen Base mit der Verbindung der Formel II in Form ihrer Salze reagieren lässt.

Eine andere bevorzugte Ausführungsform dieser Kondensation verläuft beispielsweise wie folgt:

Das gemischte Anhydrid einer Säure der allgemeinen Formel III mit Schwefelsäure wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, und in Gegenwart einer tertiären organischen Base bei -10° bis

■ 0° mit der Verbindung der Formel II*in Form ihrer Salze.

909883/1604

- 3 -. 10- 2956

kondensiert.

Nach einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Lösung eines Azides einer Säure der allgemeinen Formel III in Anwesenheit einer tertiären organischen Base bei Temperaturen von- etwa 0^p bis Zimmertemperatur in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit der Verbindung der Formel II in Form ihrer Salze umgesetzt.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, die Methylgruppe bedeutet, können erfindungsgemäss auch erhalten werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel IV. in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels methyliert und die so erhaltenen Methylierungsprodukte gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt. Als basische Kondensationsmittel v/erden z.B. Alkalimetallalkoholate oder Alkalimetallamide verwendet.

Eine vorzugsweise Ausführungsform des erfindungsgemässen Methylierungsverfahrens besteht darin, dass man einer Lösung eines nieder aliphatischen Alkohols, wie Aethanol, in flüssigem Ammoniak portionenweise metallisches Natrium oder Kalium zufügt und die Entfärbung der Lösung abwartet. Zu der so erhaltenen Lösung des Metallalkoholates wird bei einer Temperatur von -60 bis -30° unter gutem Rühren eine Verbindung der Formel IV zugesetzt und nach deren Lösung Methyljodid zugegeben, der Ammoniak ·—■

909883/1634

-4- ' 10-2936

am Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen wässriger Alkalimetallcarbonat-Lösung und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase mit V/asser .gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Methylenchlorid entfernt. Für diese Reaktion verwendet man pro KoI einer Verbindung der Formel IV vorzugsweise etwa 5 Mol Alkalimetallalkoholat und ungefähr den gleichen Ueberschuss Methyljodid.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können erfindungsgemäss auch durch katalytische Hydrierung von 2'ß-Isopropyl-

^ 5'a-n-propyl-ergopeptin oder l-Methyl-2'|3-isopropyl-5'a-npropyl-ergopeptln (allgemeine Formel XIII) erhalten werden. Vorzugsweise werden die zuletzt genannten Verbindungen in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel aufgenommen, mit dem Katalysator, z.B. Palladiumchlorid oder Palladium auf Aluminiumoxid, versetzt und bis zur Beendigung der Reaktion bei Zimmertemperatur oder leicht erhöhter Temperatur und Drucken zwischen Normaldruck und etwa 80 atü hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnähme wird vom

F Katalysator filtriert und die· entstandenen Verbindungen der allgemeinen Formel I auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt.

2^lß-Isopr.opyl-5'a-n-propyl-ergopeptin bzw. l-Methyl-2'ßisopropyl-5'a-n-propyl-ergopeptin werden unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 aus Lysergsäure bzw. 1-Methyllysergsäure und (2R,5S, 10aS,10bS)~2-Amino-3,6-dioxo-10b-

809883/1684

-■ 5 - 10-2936

hydroxy-2-isopropyl-5-(propyl-l)octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]-pyrrolo[2,l-c]pyrazin-hydrochlorid hergestellt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete (2R,5S,1OaS,10bS)-2-Amino-3*6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-(propyl-l)octahydro-8H-oxazolo[j5,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyra2in (Formel II) ist neu, und seine Herstellung bildet ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung. Es wird hergestellt, indem man L-Norvalin-methylester mit N-Carbobenzoxy-L-prolin unter Zuhilfenahme eines zur Herstellung von Peptidbindungen geeigneten Reagens, wie gemischte Säureanhydride, Aethoxyacetylen usw., vorzugsweise aber unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch zum N-Carbobenzoxy-L-prolyl-L-norvalin-methylester kondensiert. Der gebildete N-Carbobenzoxy-L-prolyl-L-norvalin-methylester wird hierauf im Rohzustand katalytisch hydriert, wobei die Carbobenzoxy-Schutzgruppe entfernt wird. Der dabei entstehende Dipeptidester reagiert bei Anwendung eines sauren Katalysators; wie z.B. Benzoesäure, unter Bildung von (3S,8aS)-l,4-Dioxo-j5-(prolyl-1) oc tahydropyrrolo [1,2-a] pyrazin (Formel V). Dieses wird anschliessend mit S(+)-2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäurechloridmonoäthylester in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Pyridin oder N-Aethyl-diisopropylamin, und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, vorzugsweise bei Temperaturen von -10°

909883/1684

, . - 6 - 1Ο-2926

bis +90° zur Verbindung der Formel VI acyliert. Diese'wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Essigsäureäthylester, Methanol, Aethanol, Eisessig/Wasser usw. gelöst und hierauf, vorzugsweise unter Verwendung eines vorhydrierten Palladium-Katalysators die O-Benzylgruppe hydrogenolytisch entfernt, wobei spontane Cyclisierung zum (2R,5S,1OaS,1ObS)-2-Aethoxycarbony1-3,6-dioxo-lOb-hydroxy-2-isopropy1-5-(propyl-l)octahydro-8H-oxazolo[3»2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin P (Formel VII) stattfindet. Diese Verbindung wird anschliessend zuerst durch Einwirkung von verdünnter, wässrig-alkoholischer Lauge oder verdünnter wässriger Lauge in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, zum (2R,5S,10aS,10bS)-2-Carboxy-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isoprcpyl-5-(propyl-l)octahydro-8H-oxazolo[3»2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin (Formel VIII) verseift und danach mit Phosphorpentachlorid resp. Phosphorpentabromid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Aether, in (2R,5S,10aS,1ObS)-2-Chloroformyl(resp. 2-Broraoformyl)-^,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-(propyl-l)ootahydro-8H-oxazolo[j5*2-a3pyrrolo-[2,l-e]pyrazin (Formel IX) übergeführt. Die Herstellung des Säurehalogenids der Formel IX kann auch Über die Alkalimetallsalze von (2R,5S,10aS,10bS)-2-Carboxy-5#6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-(propyl-l)octahydro-8H-oxazolo[3>2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin mit Oxalylchlorid erfolgen. Die Umsetzung des in einem inerten LÖsungs-

909883/1684

BAD ORIGINAL

- 7 - ' 10-2956

mittel, wie Methylenchlorid, gelösten■(2R_f5S,10aS,IObS)-2-Chloroformyl (resp. 2-Bromoformyl)-3, 6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-(?ropyl-l)octahydro-8K-oxazolo[3j 2-a]-pyrrolo[2,1-cjpyrazin mit Natriumazid führt dann zu dem ziemlich unbeständigen Säureazid der Formel X. Durch Erhitzen des Saureazids mit einem geringen Ueberschuss Benzylalkohol in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, während kurzer Zeit auf Siedetemperatur, gelangt man unter Stickstoffentwicklung über die intermediär entstehenden Isocyanate zum (2R,5S,1OaS,10bS)-2-Benzyloxycarbony 1 amino-35,6-dioxo-lCb-hydroxy-2~isopropy 1-5-(propy 1-1)-octahydro-SH-oxazolo[5,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin (Formel XI) und spaltet schliesslich die Benzyloxycarbonylgruppe in saurer Lösung unter Bildung eines Salzes von (2R,53, 1OaS,10bS)-2-Amino-J,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-(propyl-l)octahydro-8H-oxazolo[^,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin (Formel II) hydrogenolytisch ab.

Die erfindungsgeriäss erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bei Zimmertemperatur kristalline Substanzen, die mit starken organischen oder anorganischen Säuren beständige, bei Zimmertemperatur kristallisierte Salze bilden. Zur Salzbildung sind als anorganische Säuren die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure und als organische Säuren die Oxalsäure, Maleinsäure, Weinsäure und Methansulfonsäure geeignet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Heilmittel, die durch eine Anzahl pharmakologischer Eigenschaften ge-

3/1684

BAO ORIGINAL

~ 8 - 10-29^

kennzeichnet sind, wie eine zentrale Dämpfung der Kreislauf reflex©, eine Reduktion- dos Vasoraotorentonus und durch eine periphere syr.pathicolytische Wirkung mit Vasodilatation. Sie können daher bei der Behandlung zahlreicher Kreislauf-'erkrankungen Verwendung finden, wie eerebrale oder periphere Durchblutungsstörungen, sowie bei der Prophylaxe von vaskulären Kopfschmerzen. Sie eignen sich insbesondere auch für die symptomatische Behandlung der Hypertonie, indem sie deren subjektive Beschwerden günstig beeinflussen. Darüber ι hinaus bewirken die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I eine vermehrte Harnsekretion. Die Tagesdosis beträgt 0,1 - 0,5 mg parenteral oder 0,5 - 10 mg ρ.ο.

Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiforsen für orale, enterale oder parenterale Verabreichung verwendet v/erden. Zwecks. Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit pharmakologisoh indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet z.B.
für Tabletten und Drag^esj Milchzucker, Stärke, Talk,

Stearinsäure usw. für Injektionspräparatet Wasser, Alkohole, Glycerin,

pflanzliche OeIe und dergl. für Suppositorien: ' natürliche oder gehärtete OeIe,

Waohse u.a. mehr.

909883/1684 BAD. ORIGINAL

-■ 9 - 10-2

¥$31081

Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-/ Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, SUss- und Farbstoffe, Arcmantien U3W. enthalten.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern,.den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in Analogie zu den Narr.en anderer, bereits bekannter Mutterkorn-Peptidalkaloide mit Trivialnamen bezeichnet oder ihre Bezeichnung vom Grundgerüst der Formel XII abgeleitet. Die Verbindung der Formel XII soll als Ergopeptin bezeichnet werden. Die Alkaloide der allgemeinen Formel I v/erden durch das Präfix "Q,10-Dihydro" gekennzeichnet. Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R. Methyl bedeutet, wird das Präfix "l-Methyl" dem Namen vorangestellt.

809883/1684

BAD ORIGINAL

- IiH

N-CH

1O-29J56

II

90 98 83/1684

N-CH. III

H-N

^CH

O=

CH,

CH.

IV

Ü I

HN_nHJ=O

^H ?^H2

f CH

909883/1684

10-2936

VI

O=

=0

CH, .CH,

χ /

XH

Γ OH ί λ A-

0=1 N

=0

|^Η2

VII A= -C-O-

VIII A =

IX -C-OH Il
O

-C-HaX

-C-N,

XI A --NH-C-O-CH₂-^ 0

909883/1684

10-2936

H CO-In(H

H H

XII

CH.

XIII

809803/1834

- 14 - 10-2956

Beispiel It 2'ß-Isopropyl-5'α-n-propyl-Q,10-dihydro- '

ergopeptin

39 S (120 mM) 9>lO-Dihydrolysergsäurechlorid-hydrochlorid und 20 g (58 mMol) (2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-5,6-dioxo-10bhydroxy-2-isopropyl-5-(propyl-l)octahydro-3H-oxazolo[3j 2-a] pyrrolo[2,l-c]pyrazin-hydrochlorid werden in 300 ml Dimethylformamid suspendiert und bei -10° gerührt. Innerhalb Von 15 Minuten v/erden 12 ml wasserfreies Pyridin zugetropft, wobei die Suspension allmählich in Lösung geht. Man rührt noch 90 Minuten bei 25°, wobei sich ein kristalliner Niederschlag ausscheidet. Nach Zusatz von 10 ml 4 N Natriumcarbonatlösung dampft man unter vermindertem Druck bei 30° zur Trockne ab, löst den Rückstand in einem Gemisch von 100 ml .Methylenchlorid/Methanol (8:2) und 20 ml k N Natriumcarbonatlösung auf und trennt die Phasen. Die organische Phase wird mit 5 x 20 ml h N Natriumcarbonatlösung gewaschen, die vereinigten wässrigen Phasen mit k χ 50 ml Methylenchlorid/Methanol (8:2) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriun^lfat und Tierkohle getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester umkristallisiert. Man erhält 2'ß-Isopropyl-5'a-n-propyl-9,10-dihydroergopeptin

on

vom SiBp. 218-221° (Zers.)* [α]* = +18° (c = 1, Dimethylformamid). .

909883/1684

Beispiel 2: l-Methyl-2'S-isopropyl-5'a-n-Dropyl-9,10-dihydroergopeptin

In einer Lösung von 1,6 g metallischem Natrium in 10Ö0 ml flüssigem Ammoniak werden bei -30° 7*5 g (13*^ mM) hochvakuumtrockenes 2'ß-Isopropyl-5¹a-n-propyl-9jlO-dihydroergopeptin gelöst und das Reaktionsgemisch dann bei -JK3° tropfenweise mit einer Lösung von 11,5 S (80 mMcl) Methyljodid in 10 ml abs. Aether versetzt. Die erhaltene Suspension lässt man eine halbe Stunde unter Rühren bei -4o° ausreagieren. Zur Aufarbeitung wird der Ammoniak im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit auf 0° abgekühlter Pottaschelösung behandelt und das Gemisch dreimal mit tfethylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden mit V/asser nachgev/aschen, getrocknet und die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt,- Der Rückstand wird warm in Essigester umkristallisiert. Nochmaliges Umkristallisieren aus Essigester ergibt dUnnschichtchromatographisch reines l-Methyl-2^!ß-isopropyl-

20

5^la-n-propyl-9,10-dihydroergopeptin vom Snip. 256°, [al_D = -31° (c = 0,5, Pyridin), Keller'sehe Farbreaktion: violettblau, ■_.'""' ^:-'" V ■--. . _'-■'.:- - '. . ■ ■'"-'- ' . ^:'}i ; ,:/?:■' - -

Beispiel 3t (2R,5S,lOaS, 10bS)-»2»'Afr.ino->3>6^dioxo-10b-hydroxy-2-lsopropyl"5-(PfQOyI-I)octahydro-8H-oxazolo-[3» 2-aipyrrolo[2,1-o ) pyraz in-hydrochlprid

909883/1684

-16/- 10-2956

^a) ί2^§2§1ζΪ£^ζ23:2ί2ζ5ζί2ι2Σΐζΐ2£^§}Υ^£2ί!22 pyrazin

24,9 S (0,1 Mol) N-Carbobenzoxy-L-prolin und 13,3 ε (0,1 Mol) frisch destillierter L-Norvalin-methylester werden in 100 ml Essigester gelöst und bei 5-10⁰G tropfenweise unter Rühren mit 22,6 g (0,11 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 25 ml Essigester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Std. bei Ao⁰O gerührt, der ausfallende Dicyclohexylharnstoff abfil- * triert und das Piltrat zuerst mit IN Salzsäure und dann mit IN ■ Ammoniumhydroxid gewaschen. Nach Einengen der Essigesterlösung gibt man Petroläther zu und filtriert den auskristallisierten N-Carbobenzoxy-L-prolyl-L-norvalin-methyl-

22
ester ab. Smp. 98⁰, [a3_D = +8° (o = 1 in Essigsäure).

36,2 g (0,1 Mol) N-Carbobenzoxy-L-prolyl-L-norvalin-methylester werden in 400. ml Methanol gelöst und mit 2 g Palladium (10 %±g) auf Aktivkohle bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Lö-■ sungsmittel im Vakuum entfernt und der ölige Rückstand in

909883/1684

100 ml m-Xylol gelöst. Die Lösung wird mit 40 mg Benzoesäure versetzt, ca. 20 ml des Lösungsmittels abdestilliert und anschliessend das Reaktionsgemisch während 5 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen der Lösung wird sie zur Kristallisation angesetzt.

Innerhalb einiger Tage bei ca. O⁰C erhält man kristallisiertes (3S,8aS)-l, 4-DiOXO-JJ-(propyl-1) oc tahydropyrrolo-[l,2-a]pyrazin (Formel V). Smp..134°C; [_α]^° = -135° (-2°), c = 1 # in Aethanol.

^b) (2515S₁IOaS₁IObS)-g^^^^^^^^ propyl-5-(propyl-l)octahydro-8K-oxazolo[3i2-a]pyrrolo-[2,l-c]pyraziri

78,4 g (400 mMol) (2S,8aS)-l,4-Dioxo->(propyl-l)octahydropyrrolo[l,2-a]pyrazin (Formel V) werden in 200 ml Dioxan gelöst, 144 g N-Aethyl-diisopropylamin und 120 g (400 mM) d-S-Benzyloxy^-isopropylmalonsäurechloridmonoäthylester zugegeben und während 3 Stunden unter Rühren auf 70° erwärmt. Die erhaltene dicke Masse, enthaltend die Verbindung der Formel VI, wird in 600 ml Eisessig gelöst und in Anwesenheit von 25 g 10 #iger Palladiumkohle bei 50° und Normaldruck hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffauf nähme werden nochmals 5 g Katalysator zugegeben und weiterhydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat bei 30° zur Trockne gebracht und der Rückstand in Essigester gelöst, rait IN

•909883/1684

.·. - 18- 10-2CTS6

Salzsäure und anschliessend mit" Γ Ν KaHCO-,-Lösung gewaschen und die organische Lösung zur Trockne abgedampft. Das erhaltene (2R,5S,10aS,10bS)-2-Aethoxycarbonyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-(propyl-l)octahydro-8H-oxazolo-[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin (Formel VII) wird in einem Gemisch von 100 ml Dioxan und 550 ml 2 N Natronlauge gelöst und 4 Stunden bei 25° aufbewahrt. Nach Abkühlen auf 0° wird mit 4 N Schwefelsäure auf pH 7,5 eingestellt, zur Hälfte ^ des Volumens eingedampft, mit Essigester gewaschen und die wässrige Phase mit 4 N Schwefelsäure auf pH 1 angesäuert und mit Essigester extrahiert. Dieser Essigesterextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne abgedampft und der Rückstand aus Aether umkristallisiert. Das so erhaltene (2R,5S, 10aS,10bS)-2-Carboxy-^,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-(propyl-l)octahydrO-8H-oxazolo[3»2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin

on (Formel VIII) schmilzt bei 147-149° (Zers.), [a]£ = +29°

(c = 1 in Dimethylformamid).
)

gjrrrolo [ 2,1-c ] pyrazin

27 g (130 mM) Phosphorpentachlorid werden in einem Gemisch von >20 ml wasserfreiem Diäthyläther und 320 ml Petroläther suspendiert, βθ·Minuten bei 25° gerührt, auf 10° abgekühlt, g (100 mM) (2R,5S,10aS,10bS)-2-Carboxy-3,6-dioxo-10b-

909882/168*

- 19 - 10- 2926

hydroxy-2-isopropyl-5-(propyl-l)octahydro-8H-oxazolo[5>2-a]-pyrrolo[2,l~c]pyrazin zugegeben und die Suspension während h Stunden bei 25° gerührt. Nach Filtration wird die kristalline Masse mit Aether/Petroläther (1:1) gewaschen und im Vakuum unter Feuchtigkeitsausschluss getrocknet. Man erhält so das (2R,5S,10aS,10bS)-2-Chloroformyl-3,6-dioxo~10bhydroxy-2-isopropy1-5-(propyl-1)octahydro-8H-oxazolo[3>2-a]- pyrrolo[2,l-c]pyrazin (Formel IX, Hai * Cl), Smp. 115-117°

20

(Zers.), [a3_D = +33° (c = 1 in Methylenchlorid), das unbeständig ist und so rasch wie möglich für den folgenden Syntheseschritt verwendet wird. Bei Verwendung von Phosphorpentabromid als Halogenierungsmittel gelangt man zum entsprechenden (2R,5S,10aS,10bS) -2-Bromoformyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-(propyl-1)octahydro-8H-oxazolo[ 3,2-a]pyrrolo-[2,l-c]pyrazin (Formel IX, Hai = Br).

d) £2R,5S, 1OaS₁IObS) ^-Benzyloxycarbonylamino-^o-dioxol'0b-hydroxy-2-isopropyl-5-(propyl-1) octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2_il-c]pyrazin

Zu einer Mischung von 250 ml Methylenchlorid, Jk ml Wasser und 11,3 g (173 ^M) Natriumazid werden allmählich bei -5° unter sehr kräftigem Rühren 23,5 g (67 mM) (2R,5S,10aS, 10bS)-2-Chloroformyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-(propyl-l)octahydro-8H-oxazolo[3»2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin zugegeben und noch 6 Minuten gerührt. Nach Trennen der Phasen

909883/1604 *

- 20 - 10- 2936

wird die wässrige Phase mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 1 N Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, enthaltend die Verbindung der Formel X, wird in IJO ml wasser- und alkoholfreiem Chloroform gelöst, 10,Jg (96 mM) Benzylalkohol zugesetzt, 90 Minuten am Rückfluss erhitzt, eingedampft und der kristalline Rückstand aus Diäthyläther kristallisiert. Man erhält so das (2R,5S,10aS,10bS)-2-Eenzyloxyearbonylamino-;5,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-(propyl-l)-octahydro-8H-oxazolo[3>2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin (Formel XI) vom Smp. 204-205*, £<*]* = +35°(c = 1 in Pyridin).

Analog zum oben beschriebenen Verfahren gelangt man, ausgehend von (2R,5S,10aS,10bS)-2-Bromoformyl-3,6-dioxo-10bhydroxy-2-isopropyl-5-(propyl-l)octahydro-8H-oxazolo[5,2-a]-pyrrolo[2,l-c]pyrazin zu den gleichen Reaktionsprodukten der Formeln X und XI.

l-c]pyrazin-hydrochlorid

•^9*5 ε (Hl mM) (2R,5S,10aS,10bS)-2-Benzyloxycarbonylamino-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-(propyl-l)octahydro-8H-oxazolo[j5,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin werden in einem Gemisch von 200 ml Dimethylformamid und 500 ml Dioxan gelöst,

90988 37 1684

- 21 - . 10- 2936

y\ ml h N Salzsäurelösung in Dioxan und 12 g 10 # Palladium-Kohle zugegeben und bei Normaldruck und Zimmertemperatur hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird filtriert, der Katalysator mit Methylenchlorid gewaschen und das Piltrat zur Trockne gebracht. Nach Kristallisieren des Rückstandes aus 100 ml Tetrahydrofuran · wird das (2R,5S,1OaS,lObS)-2-AmInO^,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl~5-(propyl-l)octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo- [2,l-c]pyrazin-hydroehlorid (Formel II) vom Snip.--1^2°

20
(Zers.)* [a3_D = +15° (c = 1 in Dimethylformamid) erhalten.

Der als Ausgangsprodukt in Stufe b) verwendete d-2-3enzyloxy^-isopropylnalonsäurechloridmonoäthylester kann wie folgt hergestellt werden:

^a') 2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäurediäthylester 133 g (Oj5 Mol) 2-Benzyloxymalonsäurediäthylester und 110 g (0,6 Mol) Diisopropylsulfat werden vorgelegt und innerhalb von 90 Minuten eine aus 15 g Natrium und 300 ml abs. Aethanol bereitete 'Nat riumalkoholat lösung unter Rühren und leichtem Kühlen (etwa auf 35-45°) zugetropft. Man rührt anschliessend 2 Stunden bei 45° und dann 1 Stunde bei 6o°. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit Eisessig neutralisiert und 1,5 1 Wasser zugesetzt. Zur Aufarbeitung extrahiert man mehrmals mit Aether, wäscht die vereinigten ätherischen Phasen mit verdünnter wässriger Natriumcarbonatlösung und hierauf mit Wasser. Die ätherischen Auszüge wer-

909883/1684.:-.. ■-:-

- 22 - 10- 2936

den über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel

verdampft. Das zurückbleibende gelbe OeI wird zur Reinigung bei 0,1 mm Hg und einer Badtemperatur von 200° destilliert.

2-Benzyloxy-2-lsopropylmalonsäurediäthylester kann auch wie folgt hergestellt' werden:

Eine Lösung von 5,75 g (0,25 Mol) Natrium in 125 ml abs. P Aethanol wird bei 45° unter Ueberleiten von Stickstoff und kräftigem Rühren innerhalb von 2,5 Stunden langsam zu einem Gemisch von 53*2 g (0,2 Mol) 2-Benzyloxymalonsäurediäthylester und 51*0 g (0,3 Mol) Isopropyljodid getropft und die goldgelbe, dickflüssige Reaktionslösung anschliessend 2,5 Stunden bei 45° gerührt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur werden ca. 50 ml Eiswasser zugesetzt, mit 10 N Phosphorsäure auf pH 5 gestellt und mit Aether extrahiert. Die ätherische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung neutral

gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Rückstand ergibt nach Destillation im Hochvakuum unter Abtrennung eines geringen Vorlaufs ein farbloses OeI vom Sdp. 125-127°/0,03 mm Hg, n^¹ = 1,4827. Das OeI ist gaschromatographisch rein, das NMR. -Spektrum sichert die Struktur.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von 2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäurediäthylester verläuft wie folgt: ,„ 6,3 g (1,3 Mol) einer 50' #igen Natriumhydriddispersion

909883/1634

- 23 - 10-2936

in Paraffinöl v/erden vorgelegt und unter Kühlen auf 20-30° 218 g (1 Mol) 2-Hydroxy-2-isopropylmalonsäurediäthylester zugetropft. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung wird das Reaktionsgemisch auf 70° erwärmt und 205 g (1*2 Mol) Benzylbromid unter schwacher Kühlung (70-75°) tropfenweise zugesetzt. Man erwärmt anschliessend 2 Stunden auf 75°* setzt 130 ml abs. Alkohol zu und hält die Temperatur weitere 30 Minuten auf 75°. Nach Abkühlen auf'Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Eisessig neutralisiert, 4 Wasser zugesetzt, mit Aether extrahiert und der ätherische Extrakt mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die ätherische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, der Aether abdestilliert und der Rückstand am Hochvakuum bei einer Badtemperatur von l80° destilliert. Man erhält so reinen 2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäurediäthylester vom 'Kochpunkt 120-l40°/0,2 mm Hg.

b¹ ) 2-Benzyloxy-2-isoorot>ylmalonsäuremonoäthylester 924 g (3*0 mM) 2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäurediäthylester werden in 2400 ml Aethanol gelöst, unter Rühren 4400 ml (6,15 mM) einer l,40 N Lösung von Kaiiurnhydroxid in Aethanol zugegeben und das Reaktionsgemisch l6 Stunden bei 25° gerührt. Nach Zusatz von 3000 g Eis wird mittels ca. 120 ml konz. Phosphorsäure auf pH 8,0 gestellt und das Aethanol bei 30-40° im Vakuum entfernt. Nach Zusatz von 3OOO ml destilliertem Wasser wird mit ca. I80 ml 4 N Natronlauge

909883/1884

- 24 - 10-2936

auf pH 8-9 gestellt. Die so erhaltene hellgelbe Lösung wird mit 3 χ 1000 ml Aether extrahiert, wobei der ätherische Extrakt jedesmal mit je βθ ral einer 10 #igen Natriumbicarbonatlösung gegenextrahiert wird und die vereinigten Natriumbicarbonatextrakte der wässrigen Lösung. zugegeben werden. Die alkalische, wässrige Lösung wird auf -5° gekühlt, mit 3000 ml Aether übersehichtet und anschliessend unter starkem Rühren mit ca. 840 ml konz. Phosphorsäure langsam auf pH 2 angesäuert. Die beiden Phasen werden getrennt und die wässrige Phase noch mit 2 χ βΟΟ ml Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherlösungen werden solange mit je 600 ml Wasser gewaschen (4-5 mal), bis das Waschwasser den pH-Wert 4 erreicht hat, wobei das Waschwasser jedesmal mit 100 ml Aether zurückextrahiert wird. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden mit 2 χ 600 ml 30 #iger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrooknet, abfiltriert, eingeengt und im Hochvakuum zur Gewichtskonstanz getrocknet. Es hinterbleibt ein zähflüssiges, leicht gelbliches OeI, das sich im Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel), Fliessmittel: Methanol und Chloroform/Methanol (7$3), als

20
homogen erweist, nz = 1,4988.

3/1684

C¹ ) R(+)-2-Benzyloxy-2-lsopropylmalonsäurerr.onGäthylester Zu einer Lösung von 2330 g (8,32 Mol) rac. 2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäuremonoäthylester in 15 1 über Natriumdraht stehendem Aether werden unter heftigem Rühren und Feuchtigkeitsausschluss I²JoO g (8,83 Mol) ΐβ Stunden bei 50° im Hochvakuum getrocknetes £ -Pseudoephedrin zugegeben, mit 1 g des aus C-Pseudoephedrin und S(-)-2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäuremonoäthylester gebildeten Diastereomeren angeimpft und zwei Tage bei 0° stehen gelassen. Es bildet sich eine Kristallkruste, die abdekantiert und mit 1000 ml wasserfreiem Aether gewaschen wird. Die ätherische Lösung wird mit 3000 g Eis versetzt und unter sehr starkem Rühren vorsichtig mit konz. Phosphorsäure angesäuert. Nach Trennung der Phasen wird die wässrige Phase noch mit je J χ 1000 ml Aether extrahiert. Die vereinigten ätherischen Phasen werden nun mit je 5 x 2000 ml Wasser gewaschen und das Waschwasser jedesmal mit je 500 ml Aether, die der vereinigten Aetherphase zugegeben werden, extrahiert. Das pH.des letzten Waschwassers soll ca. 4 betragen. Nach Waschen der ätherischen Phase mit 2000 ml 30 $>-iger Kochsalzlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und die Lösung zur Trockne gebracht. Es verbleibt ein dickflüssigöliger Rückstand, der bei 30° im Hochvakuum während 16 Std. im Rotationsverdampfer unter langsamen Drehen zur Gewichtskonstanz getrocknet wird. Das rückbleibende, an R(+)-2-Benzyl-

909883/1684 ·

-²⁶- 1&TÜ81.

oxy-2-isopropylmalonsäuremonoäthylester angereicherte Oel wird in 12 1 über Natriumdraht stehendem Aether gelöst und unter Feuchtigkeitsausschluss und heftigem Rühren 1127 g (6,81 Mol) 16 Stunden bei 50° im Hochvakuum getrocknetes d-Pseudoephedrin zugegeben. Nach Auflösung (2-3 Minuten) und Impfen mit dem aus d-Pseudoephedrin und R(+)-2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäureäthylester gebildeten Dlastereomeren wird die Lösung während 2 Tagen bei 0° stehen gelassen. Die

^ Kristallkruste wird dekantiert und die kristalline Masse mit je 5 x 1000 ml wasserfreiem Aether gewaschen. Das so erhaltene, aus R(+)-2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäuremonoäthylester und d-Pseudoephedrin gebildete Diastereomere wird in 5000 ml Aether suspendiert, unter Rühren 3000 g Eis und 685 wl konz. Phosphorsäure zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige Phase mit je 3 x 1000 ml Aether extrahiert und' die vereinigten ätherischen Lösungen mit je 5 χ 1000 ml Wasser gewaschen, die jedesmal mit je 300 ml Aether

)) gegengewaschen werden. Das pH des letzten Waschwassers soll h betragen. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden mit 1000 ml 30 #iger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingeengt und im Hochvakuum unter langsamen Drehen in einem Rotationsverdampfer getrocknet. Der Rückstand ist im Dünnsehichtchromatogramm auf Kieselgel in Chloroform/Methanol (7:3) (Entwicklung mit

20 *

Kaliumpermanganat) homogen. [α]_β = 8,2° (c = 5,0 in Aethanol),

■609883/1684

d^f ) s( + )-2-Ber.zylox:.^r-g-isopropylmalor.säurechloridrr.onoäthyl ester

981 g (3» 5 M) R(+)-2-Benzyroxy~2-isopropylmalonsäuremonoäthylester werden in 15ΟΟ ml Methylenchlorid gelöst, auf -20° abgekühlt, eine Lösung von 5βθ ml (3,85 M ) Dimethylformamid in 530 ml Methylenchlorid zugegeben, anschliessend unter kräftigem Rühren eine Lösung von 328 ml (4,55 M) Thionylchlorid in 328 ml Methylenchlorid zugetropft, das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch noch während l6 Stunden bei 25° gerührt. Das Methylenchlorid wird bei 30° im Vakuum abgedampft und die Badtemperatur anschliessend von 30° auf 70° erhöht. Sobald die Destillation aufhört, wird diese im Hochvakuum während 3 v/eiteren Stunden bei 70° Badtemperatur fortgesetzt, wobei ein weisses Nebenprodukt, das mit V/asser sehr heftig reagiert, sublimiert. Es bleibt"eine heterogene, dunkelbraune Mischung zurück, die über Nacht bei -15° aufbewahrt wird. Eine dunkle kristalline Masse scheidet sich aus. Die Flüssigkeit wird unter Feuchtigkeitsausschluss abdekantiert und unter Feuchtigkeitsaussehluss im Hochvakuum zweimal ohne Fraktionierung bei einer Badtemperatur von l4o° destilliert, wobei jede Destillation 3 Stunden nicht überschreiten soll (Destillationstemperatur 120°/ 0,3 mm Hg und 1O5°/O,O5 mm Hg). Man erhält so eine leicht gelbliche Flüssigkeit. n£^u = 1,5008, [a]£ = 51,3° (c =5.0 in Benzol).

9 0 9 8 8 3/1684

Beispiel 4; 2' ß-Isopropyl-5 'a^n-propyl-O-, 10-dihydroergopeptin

5*64 g 2'ß-Isopropyl-5'a-n-propyl-ergopeptin werden in 50 ml Methylenchlorid/Methanol 1:1 gelöst und an 2,5 g vorhydriertem Pd auf Aluminiumoxid in 15 ml Methanol bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach 2 Stunden bleibt die Hydrierung bei einer Wasserstoffaufnahme von 220 ml stehen. Man filtriert vom Katalysator, wäscht mit Methylenchlorid nach, engt das Piltrat zu einem Schaum ein und kristallisiert die Titelverbindung aus Essigester, Nach 4 Stunden Trocknen im Hochvakuum bei 100°.· Zp. 218-221°, [a]£^u = .+ 18° (c = 1, Dimethylformamid).

909883/1684

Claims

Patentansprüche:

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin FL Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.

2. 2'/3-Isopropyl-5'a-n-propyl-9,10-dihydroergopeptin.

J. l-Methyl-2^-isopropyl-5'a-n-propyl-9»10-dihydroergopeptin.

4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder

a) die Verbindung der Formel II in Form ihrer Salze in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel resp. Lösungsmittelgemisch in Anwesenheit eines basischen Kondensationsmittels mit reaktionsfähigen, funktioneilen Derivaten von Säuren der allgemeinen Formel III, worin R, obige Bedeutung hat, kondensiert,

b) Verbindungen der allgemeinen Formel XIII, worin R ' obige Bedeutung hat, katalytisch hydriert, oder

c) Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R₁ die Methylgruppe bedeutet, dadurch herstellt, dass man eine Verbindung der Formel IV in Anwesenheit von starken

Basen methyliert

909883/1684

und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel· I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, Absatz a), dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähige, funktioneile Derivate von Säuren der allgemeinen Formel III, worin IU obige Bedeutung hat, ihre Säurechlorid-hydrochloride, ihre gemischten Anhydride mit Schwefelsäure oder, ihre Azide verwendet .

6. Verfahren nach Anspruch 4, Absatz a), und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Säurechlorid-hydrochloride der Säuren der allgemeinen Formel III, worin R, obige Bedeutung hat, verwendet und die Kondensation zwischen -10° bis 0° in Gegenwart von tertiären organischen oder schwachen anorganischen Basen durchführt.

7. Verfahren nach Anspruch 4, Absatz a), und 5* dadurch gekennzeichnet, dass man die gemischten Anhydride von Säuren der allgemeinen Formel III, worin R, obige Bedeutung hat, mit Schwefelsäure verwendet und die Kondensation zwischen -10° und 0° in Gegenwart von tertiären organischen Basen durchführt.

8. Verfahren nach Anspruch 4, Absatz a), und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Azide von Säuren der allgemeinen Formel III, worin R₁ obige Bedeutung hat, verwendet

909883/1684

und die Kondensation zwischen 0° und Raumtemperatur und in Gegenwart von tertiären organischen Basen durchführt.

9. Verfahren zur Herstellung von 2'ß-Isopropyl-5^fa-npropyl-9,10-dihydroergopeptin nach Anspruch 4, Absatz a), 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 9,10-Dihydrolysergsäurechlorid-hydrochlorid mit (2R,5S,1OaS,lObS)-2-Amino-3,ö-dioxo-lOb-hydroxy^-isopropyl-S-(propyl-l)octahydro-8H-oxazolo[3»2-a]pyrrolo[2,l-c']pyrazin-hydrochlorid in Gegenwart von Pyridin kondensiert.

10. Verfahren nach Anspruch 4, Absatz b), dadurch gekennzeichnet, dass man Palladiumchlorid oder Palladiummetall auf Aluminiumoxyd als Katalysator verwendet.

11. Verfahren nach Anspruch 4, Absatz b), dadurch gekennzeichnet, dass man bei Zimmer- oder leicht erhöhter Tempe_r ratur und einem Druck zwischen Normaldruck und 80 atü hydriert.

12. Verfahren nach Anspruch 4, Absatz c), dadurch gekennzeichnet, dass man als Base Alkalimetallalkoholat verwendet.

13. Verfahren nach Anspruch 4, Absatz b), dadurch gekennzeichnet, dass man als Base Alkalimetallamid verwendet.

909883/1684

14. Verfahren nach den Ansprüchen 4, Absats e), 12 und

15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Methylierung in flüssigem Ammoniak mit Hilfe von Methyljodid durch-führt. · -

15. Verfahren nach Anspruch 4, Absatz c), 12 und l4, dadurch gekennzeichnet, dass man pro Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel IV etwa 5 Mol Alkalimetallalkoholat und ungefähr den gleichen Ueberschuss Methyljodid einsetzt.

16. Verfahren nach Anspruch 4, Absatz c), 12, 14 und 15, dadurch gekennzeichnet, dass man 2'ß-Isopropyl-5'a-npropyl-9,10-dihydroergopeptin zum l-Methyl-2'ß-isopropyl-5'a-n-propyl-9>10-dihydroergopeptin methyliert.

17. Verfahren zur Herstellung von (2R,5S,10a8,10bS)-2-Amino-3,6-dioxo-10b-hydroxy~2-isopropyl-5-Cpropyl-l)octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrroloi2,l-c]pyrazin (Formel II) in Porm eines Salzes, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Norvalin-methy!ester mit N-Carbobenzoxy-L-prolin zu N-Carbobenzoxy-L-prolyl-L-norvalin-methylester kondensiert, die Carbobenzoxygruppe katalytisch abspaltet, wobei ein spontaner Ringschluss unter Bildung von (JS,SaS)-I,4-Dioxo-5-(propyl-1)octahydropyrrolo[l,2-aJpyrazin (Formel V) stattfindet, dieses mit S(+)-2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäurechlorid-monoäthylester in Gegenwart eines tertiären Amins

BAD ORIGINAL

9 0 9 8 R 3 / 1 6 8 i

zur Verbindung der Formel VI aeyliert, hierauf die Benzylgruppe hydrogenolytiseh abspaltet, wobei ein spontaner, stereospezifiseher Ringschluss zum (2R,5S,1OaS,10bS)-2-Aethoxycarbonyl-Jio-dioxo-lOb-hydroxy^-isopropyl-S-(propyl-l)octahydro-8H->oxazolo[3* 2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin (Formel VII) stattfindet, dieses zum (2R,5S,10aS,10bS)~2-Carboxy-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5~(propyl-1)octahydro-8H-oxazolo[3j2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin (Formel VIII) verseift, dieses mit Phosphorpentachlorid resp. Phosphorpentabromid in (2R,5S,1OaS,10bS)-2-Chloroform-(resp. 2-Bromoformyl)-3» 6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-(propyll)oetahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazin (Formel IX) überführt, dieses durch Reaktion mit Natriumazid zum Säureazid der Formel X umsetzt„ das durch Reaktion mit Benzylalkohol zum (2R,5S₅lÖaS*IQbS)»2~Benzyloxycarbonylamino-3j6-dioxo-10b~hydroxy~2-isopropyl-5-(propyl-1)octahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin (Formel Xl) umgewandelt wird, und schliesslich daraus die Benzyloxycarbony!gruppe in saurer Lösung hydrogenolytiseh abspaltet.

18„ Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es zumindest eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R, Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet, oder deren Säureadditionssalze enthält»

Der Patentanwalt

809883/166 4⁽ U \f