DE1543522A1 - Therapeutisch wirksame Acylaminophenolalkanole und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Therapeutisch wirksame Acylaminophenolalkanole und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Therapeutisch wirksame Acylaminophenolalkanole und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft Acylaminophenolalkanole der allgemeinen Formel
CH - CH - NH - Ac, ι t
OH R
(D
in der R Wasserstoff oder niederes Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen und Ac den Acylrest einer aliphatischen
gesättigten oder ungesättigten Mono- oder Dicarbonsäure, einer aromatischen oder heterocyclischen
oder einer komplexeren organischen Säure mit gegebenenfalls
physiologischer Eigenwirkung, wie beispielsweise Theophyllinessigsäure, bedeuten. Außerdem bezieht sich
die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung solcher Ac ylaminophenolalkanoIe.
909836/U92
Es ist bekannt, daß therapeutisch wirksame Hydroxyphenylalkanolamine
im Organismus ziemlich schnell zu unwirksamen Verbindungen abgebaut werden. In vielen Fällen ist
der rasche Abbau erwünscht. Es gibt aber Kreislauferkrankungen,
die einer Therapie mit weniger schnell abklingenden Pharmaka bedürfen.
Es wurde nun gefunden, daß die bisher unbekannten Verbindungen
vom Typ I
- Cii - CiI - NH - Ac,
f I
OH Ii
wobei K Wasserstoff oder niederes Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen und Ac einen Acylrest bedeuten, für eine
solche Therapie hervorragend geeignet sind. So ist z.B. das N-Acetyl-l-(31-hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol zwar im
Tierversuch an der Katze oral und parenteral im Gegensatz zu l-(3l-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol praktisch nicht
pressorisch wirksam. Es war daher überraschend, daß N-Acetyl-l-(3·-hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol im Schellongtest
am Menschen nach oraler Gabe bestimmte hypotone W Zustände sehr günstig beeinflußte; therapieresistende
iiypotoniker ließen schon 24 bis 36 Stunden nach Beginn
der Behandlung eine Kreislaufstabilisierung erkennen.
Von besonderem Vorteil ist, daß die Toxizität der Substanz wesentlich geringer ist als die der verwandten, nicht
N-acylierten in der Therapie gebräuchlichen Sympathicomiraetica.
Die bei hervorragender Wirkung auf den Kreislauf gegenüber bekannten Verbindungen erhöhte Verträglichkeit der erfindungsgemäßen
Verbindungen bedeutet für die Therapie einen wesentlichen Fortschritt.
909836/U92
Diese Verbindungen werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt,
daß man Amine der Formel
- CHOH - CH - NII0 (II),
1 Λ .
wobei it die für Formel (I) angegebene Bedeutung hat,
oder deren Säureadditionssalze in an sich bekannter Weise mit reaktionsfähigen Derivaten der genannten Carbonsäuren
v/ie Halogeniden, Anhydriden oder Estern umsetzt, oder daß man die Amine der Formel (II) mit entsprechenden Carbonsauren unter Zusatz wasserabspaltender Mittel, wie beispielsweise
Carbonyldiimidazol oder üicyclohexylcarbodiimid,
oder bei erhöhter Temperatur zur Reaktion bringt.
üu den erfindungsgemäß umzusetzenden Aminen gehören beispielsweise
JL-(3f-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol und
m-Hydroxy-norephedrin. Als Säurehalogenide finden unter
anderen Acetyl-, butyryl-, Benzoyl- und Nicotinoylchiorid,
aber auch PropionylbroBiid, Verwendung. Im Rahmen der.
Erfindung zu verwendende Anhydride sind beispielsweise Essig-, Bernstein-, Malein-, Glutar- und Benzoesäureanhydrid.
Als Ester können Propion-, Benzoe-, Nicotin-, Pivalin-, Chinolin-2-carbon- oder Theophyllin-7-essigsäuremethyl-
bzw, äthylester und viele andere eingesetzt werden.
Bei der Umsetzung der Säurehalogenide oder Anhydride in
Pyridinlösung können statt der Amine der Formel (II) auch deren Säureadditionssalze wie Hydrochloride oder -bromide
zur Reaktion gebracht werden. Bei der Umsetzung von Carbonsäureestern wird eur quantitativen Umsetzung vorzugsweise ein Überschuß an Ester eingesetzt. Setzt man
909836/U92 bad original
die Amine dagegen mit Säurehalogeniden um, so ist zur
Erzielung einheitlicher Reaktionsprodukte das Arbeiten mit molaren Mengen in der Kälte zweckmäßig. Die Kondensation
von Aminen mit Carbonsäuren führt man zweckmäßig in inerten Lösungsmitteln durch, die mit V/asser nicht
mischbar sind, und führt das Reaktionswasser durch azeotrope Destillation ab. Die Kondensation mit Hilfe
von Dicyclohexylcarbodiimid wird in Alkoholen, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Pyridin oder anderen Lösungsmitteln
vorgenommen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in den nachstehenden Beispielen näher erläutert.
15,3 g 1-(3·-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol wurden in
150 ml Pyridin gelöst. Unter Rühren und Eiskühlung wurden in 20 Minuten 12,1 g Pivaloylchlorid zugetropft. Es wurde
noch zwei Stunden bei 25° C gerührt und dann im Vakuum zur Trockne gebracht. Der Rückstand wurde mit 0,05 Mol
Soda und 25 ml Wasser durchgearbeitet und erneut zur Trockne gebracht, worauf dem Rückstand das gebildete
Amid mit Alkohol entzogen wurde. Zur Abtrennung nicht umgesetzter Ausgangsverbindung wurde der Eindampfrückstand
in n-Butanol gelöst und mehrfach mit Phosphat-Puffer
(pH 8) ausgeschüttelt. Die im Butanol enthaltene Substanz wurde aus Essigester umkristallisiert und ergab
11,8 g (50 % d. Th.) N-Pivaloyl-l-(3*-hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol
in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 115 bis 117° C, die sich als dünnschichtchromatographisch
einheitlich erwiesen.
ClAeN03 - 237'3 berechnet " 5'93 *
"gefunden - 5,95 %
8AD ORIGINAL 909836/U92
56, t) g l-(3*-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol-hydrochlorid
wurden in 150 ml Pyridin gelöst und unter Kühren bei 200C
innerhalb zwei Stunden 30,ο g Essigsäureanhydrid zugetropft. Nach Stehen über Nacht wurde zur Trockne eingeengt,
der Rückstand mit 31,8 g wasserfreier Soda und 100 ml Wasser gelöst und erneut eingedampft. Der Rückstand
wurde dreimal mit 250 ml Isopropanol extrahiert; die vereinigten Extrakte ergaben.nach Eindampfen 52,4 g
festen Rückstand. Dieser wurde zweimal aus Isopropanol umkristallisiert und ergab 31 g (52 % d. Th.) dünnschichtchromatographisch
einheitliches N-Acetyl-1-(3f-hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol
vom Schmelzpunkt 113 bis 119° C.
Cx0H13NÜ3 - 190'2 . »berechnet = 7'1β %
gefunden " 7'0β %
16,4 g l-(3t-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol-monohydrat
wurden in 35 g Propionsäurepropylester 24 Stunden unter Rückfluß gerührt. Anschließend wurde im Vakuum zur
Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus Isopropanol-Essigester umkristallisiert. Man erhielt 12,1 g (58 %
d. Th.) N-Propionyl-l-(3'-hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol
vom Schmelzpunkt 112 bis 114° C.
ClAöNÜ3 - 2Ü9>25 »berechnet " 6'69 %
gefunden = 6'68 -
BAD ORIGINAL 90 9836/U92
1,67 g l-(3l-Hydroxyphenyl)-2-aminopiOpanoi wurden mit
20 ml Essigsäure-n-butylester 12 Stunden unter Uückfluß erhitzt. Nach Einengen zur Trockne wurde an Kieselgel
mit Benzol/Methanol (4 + 1) chromatographiert. Die Hauptfraktion
ist dünnschichtchroüiatographisch einheitlich und ergab nach Kristallisation aus Aceton/iither 0,88g
(42 1Jo d. Th. ).N-Acety 1-1-(3'-hydroxyphenyl)-2-aminopropanol
vom Schmelzpunkt 115 bis llö° C.
clA5NO3 = 2Ο9'ύ berechnet " ö'69 *
gefunden ~ ü'52 %
8,55 g l-(3f-iiydroxyphenyi)-2-aminoäthanol-monohydrat
wurden in 100 ml Aceton gelöst und mit ö g .bernsteinsäureanhydrid,
gelöst in iüO ml Aceton, vez*mischt. Nacn
einstundigem stehen wurde die Mischung noch jO Minuten
zum xtückflUio erhitzt und dann zur TrocKne gebracht. Der
ölige liückstand kristallisierte beim Anreiben mit JEssigsäureäthylester.
Zur Analyse wurde nochmals aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 12,1 g (96 % d. Th.)
N-Succinyl-l-(3l-hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol vom
Schmelzpunkt 133 bis 134° C in Form weißer Kristalle, die in Wasser, Methanol und Äthanol leicht löslich waren.
C12H15NO5 = 25ΰ'3 berechnet = 5'5^ * -
gefunden " 5,^%
In gleicher Weise wie in Beispiel 5 wurden 17,1 g 1-(ö*-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol-monohydrat mit 9,8 g
Maleinsäureanhydrid umgesetzt. Manferistallisierte aus
«!ethanol um und erhielt 12,1 g N-Maleinyl-l-(3'-hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol
vom Schmelzpunkt 181 bis 1Ö3° C (Zers.)o Die Substanz löste sich in niederen Alkoholen
und wässriger Bicarbonatlösung.
909836/U92 ^I£
C12HiaNO5 - 251'2 »berechnet " 5'58 %
gefunden- * δ,4β %
17,1 g 1-(3*-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol-monohydrat
wurden mit 50 g Nicotinsäuremethylester verschmolzen und vier Stunden bei 160 C gerührt. Dann wurde überschüssiger
Nicotinsäureester weitgehend im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in 250 ml Wasser gelöst, dreimal mit
Äther ausgeschüttelt und erneut zur Trockne gebracht. Der ftindampfrücfcstand wurde an Kieselgel mit Benzol/
Methanol (4+1) chromatographiert und ergab als Hauptfraktion 12,5 g (48 % d. Th.) N-Nicotinoyl-l-(3·-hydroxyphenyl
)-2-aminoäthanol vom Schmelzpunkt 146 bis 148° C1
das zur analyse aus Äthanol/Äther umkristallisiert wurde.
ClAA°3 - 258'3 »berechnet " 10'85 %
N - lü,5ii %
gefunden
15,b g 1-(3*-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol und 25,2 g
Theophyllin-7-essigsäuremethylester wurden im llundkolben
geschmolzen und bei aufgesetztem Steigrohr zwei Stunden auf 120 bis 125° C gehalten. Nach Erkalten wurde der
kristalline Kuchen aus reichlich Methanol umgelöst. Es wurden 22,7 g (61 % d. Th.) N-Theophyllin-7-acetyll-(3t-hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol
in Form weißer, dünnschichtchromatographisch einheitlicher Kristalle vom Schmelzpunkt 210 bis 212° C erhalten.
C17H19N5°5 * 373'4 »berechnet " 18'78 %
Viunden - ".« *
909836/1492
8,55 g 1-(.3·-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol-monohydrat
und 6,1 g Benzoesäure wurden unter Zusatz von 1 Tropfen konz. Schwefelsäure in 200 ml Xylol unter Zwischenschaltung
eines Wasserabscheiders am Rückfluß gekocht. Nach Abscheidung von ca. 2 ml Wasser war die Reaktion beendet.
Man zog Xylol im Vakuum weitgehend ab, nahm in Methylenchlorid auf, wusch dreimal mit Wasser und engte zur
Trockne ein. Der Rückstand wurde aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhielt 11,4 g N-Benzoyll-(3·-hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol
vom Schmelzpunkt 149 bis 150° C. Die Substanz bildete farblose Kristalle,
die in Wasser, Säuren und Alkalien unlöslich und in niederen Alkoholen leicht löslich waren.
CI5H15NO3 - 257·3 . »berechnet " 5'45 %
»gefunden- - 5,24 *
15,3 g 1-(3'-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol und 12,2 g
Benzoesäure wurden in 100 ml Pyridin gelöst, und bei -10° C wurden 20,6 g Dicyclohexylcarbodiimid portionsweise
eingetragen. Im Verlauf von fünf Stunden ließ man auf Raumtemperatur erwärmen und saugte vom Dicyclohexylharnstoff
ab. Das FiItrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Man erhielt
in 72 %iger Ausbeute N-Benzoyl-1-(3·-hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol,
das in Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt und Analyse mit der gemäß Beispiel 9 erhaltenen Substanz
identisch war.
Zur Erfindung gehört alles dasjenige, was in der Beschreibung enthalten ist einschließlich dessen, was abweichend
von den konkreten Ausführungsbeispielen für den Fachmann naheliegt.
Patentansprüche: 909836/U92
BAD ORIGINAL
Claims (15)
1. Acylaminophenolalkanole der allgemeinen Formel
- Cxi - CH - NH - ac ,
in der H Wasserstoff oder niederes Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen und Ac den Acylrest einer aliphatischen
gesättigten oder ungesättigten Mono- oder Dicarbonsäure, einer aromatischen oder heterocyclischen
oder einer komplexeren organischen Säure mit gegebenenfalls physiologischer- Eigenwirkung, wie
beispielsweise Theophyllinessigsäure, bedeuten.
2. N-Pivaloy1-1-(J1-hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol.
3. N-Acetyl-l-iJ1-hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol·.
4. N-Propionyl-l-(Jl-hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol.
5. N-Acety 1-1- (Li · -hydroxyphenyl)-2-aminopropanol.
ΰ. N-Succinoyl-l-Cb'-hydroxyphenyl):*2-aminoäthanol.
7. N-Maleiny1-1-Caf-hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol.
BAD ORIGINAL
9 0983 6/U92
:ie Unterlagen (Art. 7 sn /**.2 N-.: t..te,. ousÄnderunflsge..Y.4.9. um»}
:ie Unterlagen (Art. 7 sn /**.2 N-.: t..te,. ousÄnderunflsge..Y.4.9. um»}
8. N-Nicotinoyl-l-(3'-hydroxyphenyl)-2-arainoäthanol.
9. N-Theophyllin-T-acetyl-l-iS'-hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol
10. N-Benzoy1-1-(3'-hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol.
11. Verfahren zur Herstellung von Äcylaminophenolalkanolen nach Anspruch 1 bis 10 der allgemeinen Formel
- CH - CH - NH - ac (I),
I I
OH Λ
in der Il Wasserstoff oder niederes Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen und Ac den Acylrest einer
aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Mono- oder Dicarbonsäure, einer aromatischen oder heterocyclischen
oder einer komplexeren organischen Säure mit gegebenenfalls physiologischer Eigenwirkung, wie
beispielsweise Theophyllinessigsäure, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Amine der Formel
- CHOH - CH - NH0 (II), ι Λ
It
wobei H die oben für Formel (D angegebene Bedeutung hat, oder deren Säureadditionssalze in an sich bekannter
Weise mit reaktionsfähigen Derivaten der genannten Carbonsäuren, wie Halogeniden, Anhydriden oder Estern
umsetzt, oder daß man die Amine der Formel (II) mit entsprechenden Carbonsäuren unter lusatz wasserabspaltender
Mittel, wie beispielsweise Caibonyldiimidazol
909836/U92 BAD ORIGINAL
oder Dicyclohexylcarbodiimid oder bei erhöhter Temperatur zur Reaktion bringt.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man Amine der Formel (II) mit überschüssigem
Ester am üückfluß kocht.
13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol der Säurehalogenide oder Anhydride in
Pyridin in der Kälte mit 1 Mol Amin oder Aminhydrochlorid
umsetzt.
14. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet,
daß man bei Umsetzung von Aminen und Carbonsäuren das gebildete Keaktionswasser durch azeotrope destillation
mit Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Xylol oder ilalogenkohlenwasserstoxfen abführt.
15. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Umsetzung von aminen mit Carbonsäuren
unter Zusatz von Carbonyldiimidazol oder Cyclohexylcarbodiimid in einem Lösungsmittel wie Methanol,
Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Pyridin -. gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur - arbeitet.
908836/1492
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|---|---|---|---|
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| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
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