DE2462380A1

DE2462380A1 - Verfahren zur herstellung von 5-fluor- 2-methyl-1-(p-methyl-sulfinylbenzyliden)- inden-3-essigsaeure und deren saeureadditionssalzen

Info

Publication number: DE2462380A1
Application number: DE19742462380
Authority: DE
Inventors: Robert Francis Czaja; Seemon Hayden Pines; Richard Ferriss Shuman; Roger James Tull
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1973-12-20
Filing date: 1974-12-19
Publication date: 1977-02-10
Also published as: CA1044255A; ES432921A1; FI348974A7; YU41017B; NL170534B; CH616152A5; FI62287C; FR2255060A1; AU7623674A; DK629674A; AR206334A1; NO140857B; DK140835B; SE426818B; JPS5331153B2; DK140835C; FI62287B; SE440774B; GB1479519A; DE2460292A1

Description

Patentanwälte: 2 A 6 2 3 8

Dr. Ing. Walter Abitz _{1?/ September ig?6}

Dr. Dieter F. Morf _ις ^r _Yfl

Dr. Hans-Α. Brauns

München 88, PIenanauerstr. 28

P 2k 62 380. 1

MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.

Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-2-methyl-l-(pmethylsulfinylbenzyliden)--inden-3-essigsäure und deren

Säureadditionssalzen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5~ Pluor-2-methy1-1-(p-methyIsulfinyIbenzyliden)-inden-3~essigsäure.

Diese Inden-3-essigsäure ist gemäss US-PS 3 654 3^9 bekannt und besitzt flammhemmende Aktivität. Sowohl in dieser Patentschrift als auch in der GR-PS 4l 736 werden verschiedene Darstellungsvreisen für diese Verbindung beschrieben. Bei einer der beschriebenen Verfahrensweisen in der griechischen Patentschrift wird 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyl)-inden als Zwischenprodukt beschrieben. Diese Verbindung wird mit einem Glyko.lsäureester umgesetzt; dann wird das Produkt zum Ester der 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyl)-indenyliden-3-essigsäure oxidiert, der dann zu der erwünschten Verbindung

6 0 9 8 δ β /1 115

15576YA

isomerisiert und hydrolysiert wird. Ebenfalls in der griechischen Patentschrift wird die Herstellung eines Indanonzwischenprodukts als Ausgangsmaterial für das Inden beschrieben, wobei die Herstellung des Indanons ganz anders als im erfindungsgemässen Verfahren durchgeführt wird, wobei gemäss der griechischen Patentschrift 3-^itrobenzaldehyd mit Propionanhydrid zu Mtroziintsäure angesetzt wird; diese Verbindung wird zu der korrespondierenden Aminοverbindung reduziert und in einer weiteren Reaktion zu dereC-Methyl-3-fluorhydrozimtsäure umgesetzt, Diese Verbindung wiederum wird zum Indanon cyclisiert.

Gegenstand der Erfindung sind neue Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-2-aethy1-1-(p-raethy1sulfinylbenzyliden)-inden-3-essigsäure sowie die Herstellung des Indanonzwischenproduktes auf sehr viel kürzerem Weg und mit höheren Ausbeuten als in dem beschriebenen Verfahren.

Erfindungsgeraäss wurde gefunden, dass die Indenessigsäure durch Kombination von folgenden Reaktionsschritten hergestellt werden kann:

Umsetzung von 5-Fluor-2-rnethyl-l-(p-methylthiobenzyl)-inden mit Glyoxylsäure, deren Ester, Salz oder anderen Derivaten, die unter den Reaktionsbedingungen die freie Säure oder das Salz bilden können, zu 5-Fluor-2-methyl-l-(p-inethylthiobenzyl)-indenyliden-3-essigsäure, Ester oder Salz, Isomerisieren und anschliessendes Oxidieren zu dem erwünschten Produkt (Schritte 4, 6 und 7 im Fliessbild i). Alternativ hierzu kann die Indenyliden-3-essigsaure zunächst oxidiert und dann isomerisiert werden. In einer anderen erfindungsgemässen Ausführungsfora wird 5-Fluor-2-methyll~(p-methylsulfinylbenzyl)-inden mit Glyoxylsäure, deren Ester oder Salz, unter direkter Bildung von 5-Fluor-2-methyl-l-(pmethylsulfinylbenzyl)-indenyliden-3-essigsäure umgesetzt,, worauf dann diese Verbindung zu dem erwünschten Produkt isoraeri-

S098S6/1115

siert wird (Schritte k und 5 im Fliessbild i). Die 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinyl (oder raethylthio)-benzyl)-indenyliden-3-essigsäurensind neue Verbindungen und ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Diese Verbindungen sind geeignete Zwischenprodukte für die Herstellung von 5-Fluor-2-raethyl-l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-inden-3-essigsäure; sie sind aber auch geeignete Endprodukte, weil überraschenderweise gefunden wurde, dass sie ebenfalls flammhemmende Aktivität aufweisen und für die gleichen Zwecke geeignet sein können 'wie das Endprodukt des erfindungsgeraässen Verfahrens.

Darüber hinaus wird erfindungsgemäss 5-Fluor-2-methyl-l-(pmethylthiobenzyl (oder p-methylsulfinylbenzyl))-inden durch Umsetzung von 5-Fluor-2-methyl-l-indanon mit einer p-Methylsulfinylverbindung oder einer p-Methylthiobenzylverbindung unter ' Grignard- oder ¥ittig-Bedingungen hergestellt, das dann wie zuvor weiter umgesetzt wird (Schritte 3-5 oder 3,4,6 und 7 des Schemas i)

In einer weiteren erfindungsgeraässen Ausführungsform wird 5— Fluor-2-methyl-l-indanon durch Umsetzung eines geeigneten Ketons unter Friedel €rafts-Bedingungen zu dem erwünschten 5-Fluor-2-methyl-l-indan.on umgesetzt, das dann wie zuvor beschrieben weiter umgesetzt wird (Schritte 2 bis 5 oder 2 bis 4, 6 und 7 des Fliessbildes i).

Schliesslich betrifft die Erfindung auch die Herstellung des Ketons durch Umsetzung von Fluorbenzol mit einem geeigneten Säurehalogenid unter Friedel Crafts-Bedingungen und dessen weitere, zuvor beschriebene Umsetzung (Schritte 1 bis 5 oder 1 bis 4, 6 und 7 gemäss Formel i). Hierbei kann die Friedel Crafts-Reaktion so weit fortgesetzt werden, dass das als Zwischenprodukt gebildete Keton in situ zu dem 5-Fluor-2-methylindanon cyclisiert.

Die Erfindung wird anhand des folgenden Fliessbildes erläutert:

609886/11 16

Fliesschema I

A O I " + G-C-C-Z

I
B

F-/ XO A

C-C-G

I B

S-CH₃ or Οέ- S-CH₃

CH,

CH₂COOH

S-CH.

6 0 9 8Γ8 β Π 1 1 B

OHlGiNAL INSPECTED

15576YA j „

Die Kondensationsreaktion zwischen dem 5-Fluor-2-inethyl-l-(p-methylthio (oder methylsulfinyl)benzyl)-inden und Glyoxylsäure wird in Gegenwart einer starken Base durchgeführt. So können Basen wie Alkali- und Erdalkalihydroxide (NaOH, KOH) insbesondere in Gegenwart eines quaternären Aimnoniumhalogenids als Katalysator (wie C^ r-Trialkylbenzylammoniumhalogenid oder Tetra-C. ,--alkylainmoniumhalogenid; 0.1 bis 1.0 Mol Halogenid zu Hydroxid), Alkali- oder Erdalkali(C_1-1-)-alkoxid(NaOCH_, K-Tertiärbutoxid), Tetra-C, ,--alkylammoniumhydroxid oder Benzyltri-C₁_^-alkylaainioniurahydr oxide (Ben zyltrimethylammoniuniiiydr oxid) (Triton B) verwendet werden. Als starke Base wird vorzugsweise Trialkylbenzylammoniumhydroxid oder Tetraalkylammoniünihydroxid verwendet. Die Reaktion kann ohne Lösungsmittel durchgeführt werden; vorzugsweise wird jedoch ein Lösungsmittel verwendet, das entweder der Reaktionsniischung zugegeben oder zusammen mit der starken Base verwendet wird. . C,_,--alkanole (Methanol, Buta— nol), aromatische Lösungsmittel wie Benzol, Pyridin und Toluol oder Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Triglym, Dimethylsulfoxid, Wasser und Mischungen von Wasser und organischen Lösungsmitteln können verwendet werden. Tatsächlich kann jedes Lösungsmittel verwendet werden,in |dem das Inden und die Glyoxylsäure ausreichend löslich sind. Vorzugsweise wird als Lösungsmittel ein C.c-alkanol, insbesondere Methanol, verwendet. Das Molverhältnis von Base zu Glyoxylsäure sollte mindestens etwas grosser als 1 : 1 sein; es beträgt vorzugsweise etwa l_fl bis etwa hjO Mol Base zu Glyoxylsäure und insbesondere 1,2 bis 2^5. Das Molverhältnis von Glyoxylsäure zu Inden ist nicht kritisch und kann von etwa 1 bis 3jO Mole zu einem Mol und vorzugsweise etwa l|5biS; IjO Mol Inden betragen. Alternativ hierzu kann das Alkali- oder Erdalkalisalz oder der Aryl- oder Alkylester, insbesondere die C₁_--alkylderivate wie die Methyl-, Äthyl-, Butyl_T derivate anstelle der freien Glyoxylsäure oder irgendein anderes Säuresalz einer starken Base als Ausgangsmaterial verwendet werden. Unter diesen Umständen braucht die starke Base bei der

609888/111B

15576YA"

Reaktion mit Glyoxylsäuresalz oder -ester nicht in grösseren als katalytischen Mengen verwendet werden, obwohl ebenfalls die zuvor angegebenen Verhältnisse verwendet werden können. Die Reihenfolge der Zugabe der Reaktionspartner ist nicht kritisch; bevorzugt wird jedoch,die Glyoxylsäureverbindung der Reaktionsmischung von Inden und Base zugegeben. Die Reaktionszeit ist ebenfalls nicht kritisch, sondern wird bis zu praktisch vollständiger Umsetzung durchgeführt. Vorzugsweise wird jedoch die Reaktion 15 Minuten bis zu 5 Stunden und insbesondere etwa eine halbe bis zu drei Stunden durchgeführt. Die Reaktion kann bei Temperaturen im Bereich von etwa O⁰C bis etwa 150⁰C, vorzugsweise von etwa 10⁰C bis SO⁰C und insbesondere von 35°C bis 60°C durchgeführt ·; werden.

Nach vollständiger Kondensationsreaktion kann die Isomerisation der gebildeten 5-Fluor-2-methyl-l-(p-njetliylthio (oder niethylsulf inyl )benzyl)-indeny].iden-3-essigsäure in. Form ihres Säureadditionssalzes oder -esters ohne Isolation durchgeführt werden; das bedeutet, dass die gleiche Reaktionsmisehung der Glyoxylsäurereaktion zur Isomerisation verwendet werden kann. Das ist besonders dann möglich, wenn man die Isomerisation unter basischen Bedingungen durchführen will, weil die Reaktionsraischung der vorherigen Stufe bereits basisch ist; der einfache Fortgang der Reaktion führt zum Isomerisationsprodukt. Andererseits kann es möglich sein, dass man zur Isomerisation stärkere Basen verwenden will. Basen, wie sie für die vorhergehende Reaktion beschrieben wurden, können eingesetzt werden. Vorzugsweise wird diese Isomerisation jedoch unter Verwendung von Säure durchgeführt, so dass: das Reaktionsprodukt aus der vorhergehenden Stufe vorzugsweise zunächst isoliert wird. Es können verschiedene organische und/ oder anorganische Säuren verwendet werden wie C, j-'-^l.kyl.su.lfonsäuren (Methansulfonsaure), Arylsulfonsäuren (Toluolsulfonsäure), saure Ionenaustauscherharze (z.B. Dowex 50), Arylcarboxylsäuren (p-Nltrobenzoesäure), aliphatische Säuren (Alkansäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Trichloressigsäure und Trifluoressigsäure), Mineralsäuren (phosphorsäure,Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoff säure) ;

6Ö98f6⁶/Ti15

vorzugsweise werden jedoch Mineralsäuren oder Mischungen aus Mineralsäuren und organischen Säuren (vorzugsweise C₂_~-Alkansäuren) wie Salzsäure und Essigsäure, Bromwasserstoff- und Propionsäure verwendet. Das Verhältnis von Säure zu Indenyliden ist nicht kritisch; man kann geeigneterweise katalytische Säuremengen verwenden. Es muss lediglich erreicht werden, dass die Reaktionsmischung für den Fall, dass diese basisch ist, sauer gestellt wird. Vorzugsweise werden jedoch etwa o.l bis 50 Mol Säure zu Indenyliden und insbesondere 1.0 bis 20 Mole verwendet. Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden; werden Lösungsmittel verwendet, können die, die im Zusammenhang mit der Glyoxylsäurereaktion beschrieben wurden und inert sind, ebenso wie halogenierte Kohlenwasserstoffe wie aliphatische Halogenide (Äthylendichlorid) oder Halogenbenzole verwendet werden. Vorzugsweise wird die Reaktion mit einer Säure oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel durchgeführt. Wird eine schwache Säure als Lösungsmittel verwendet, wird bevorzugt ebenso eine starke Säure wie die Arylsulfonsäuren oder Mineralsäuren eingesetzt. Beispielsweise kann man die unsubstituierten Alkansäuren (zum Beispiel Essigsäure) als Lösungsmittel und die Arylsulfonsäuren (zum Beispiel Toluolsulfonsäure) und insbesondere Mineralsäuren (zum Beispiel Salzsäure) verwenden. Werden halogenierte Kohlenwasserstoffe als Lösungsmittel verwendet, werden bevorzugt Mineralsäuren als Katalysatoren und insbesondere wasserfreie Mine— ralsäuren. wie Chlorwasserstoff eingesetzt. Dauer und Temperatur der Reaktion ist nicht kritisch; je höher die Temperatur ist, desdo geringer ist die Reaktionszeit bis zur vollständigen Umsetzung. Die Reaktion kann bei Temperaturen von etwa 0⁰C bis etwa 150⁰C und vorzugsweise von etwa 5O⁰C bis 110⁰C durchgeführt werden. Die Dauer der Reaktion beträgt vorzugsweise mindestens 30 Minuten und kann bis zu einem oder mehrere Tage betragen. Nach der Isomerisierung kann das Produkt in an sich bekannter Weise wie durch Filtrieren, Extrahieren oder Ent—

609886/1115

15576YA

fernung des sauren Lösungsmittels durch Verdampfen isoliert werden.

Wird die p-Methylthioverbindung als Ausgangsmaterial verwendet, kann die Oxydation der Methylthiogruppe zu der erwünschten Methylsulfinylgruppe in irgendeiner Reaktionsstufe durchgeführt werden, wie unmittelbar nach der Reaktion mit Glyoxylsäure oder nach der Isomerisierung, jedoch vorzugsweise nach der Isomerisierung. Die Oxydation kann in an sich bekannter Weise wie durch Oxydation mit H₂O₉, basischen Perjodaten oder Hypohalogeniden, vorzugsweise den Alkali- oder Erdalkaliperjodaten oder -hypohalogeniden oder organischen Persäuren wie Peressigsäure und Monoperphthalsäure durchgeführt werden. Das bevorzugte Oxydationsmittel jedoch ist HpOp. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Hierzu können C. _- Alkansäuren (z.B. Essigsäure), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform), Äther (z.B. Dioxan), C₁ --Alkanole (z.B. Isopropanol) oder deren Mischungen verwendet werden.

Das Molverhältnis von Oxydationsmittel zu Indenverbindung kann von 0.5 bis 10, jedoch vorzugsweise von 0.8 bis 1.5 betragen. Reaktionsdauer und Temperatur sind nicht kritisch; die Reaktion wird bis zur praktisch vollständigen Umsetzung geführt. Vorzugsweise beträgt jedoch die Reaktionsdauer 1 bis 18 Stunden und insbesondere 2 bis 6 Stunden bei einer Temperatur von 10 80⁰C und insbesondere von 25°- 50⁰C.

Wird ein Ester der Glyoxylsäure verwendet, wird die freie Säureverbindung während der Isomerisierung leicht erhalten, insbesondere, wenn etwas Wasser anwesend ist,und.wenn die Isomerisierung bei erhöhten Temperaturen durchgeführt wird. Der verwendete Ester selbst ist nicht kritisch; es können aliphatische, aromamatische oder heterocyclische Ester wie Alkylester (Methyl-,

609886/1 115

t-Butyl-, Phenyl-, Alkenylester) oder Arylester (Benzyl-, Phenylester) verwendet werden. Ebenso können Glyoxylsäuresalze wie die pharmazeutisch verträglichen Salze ebenso wie andere verwendet werden, die durch Hydrolyse in die freie Säure umgewandelt werden; hierzu zählen die Salze der Alkalioder Erdalkalimetalle (Na, K, Ca, Li) ebenso wie die Salze der Metalle, die zuvor bei der Priedel Crafts-Reaktion beschrieben wurden.

Das 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylthio (oder methylsulfinyl)-benzyl)-inden kann aus 5-Fluor-2-methyl-l-indan.on durch Umsetzung mit einer p-Methylthio (oder Methylsulfinyl)benzylverbindung unter Grignard-oder Wittig-Bedingungen hergestellt werden. Dieses Inden enthält die Doppelbindung in der 1- bis 2-Position. Unter bestimmten Bedingungen bei der Bildung sind jedoch auch einige der tautomeren Indenverbindungen anwesend. Werden diese Isomeren in Gegenwart einer Base wie bei der Umsetzung mit Glyoxylsäure umgesetzt, bildet sich das gleiche Indenylanion, das mit Glyoxylsäure in gleicher Weise zu der Indenverbindung reagiert. Beispielsweise wird die Grignard— Verbindung des p-Methylthiohenzylchlorids oder die Wittig-Verbindung des p-Methylsulfinylbenzyltriphenylphosphoniumchlorids mit 5-Fluor-2-methyl-l-indanon unter Grignard- oder Wittig-Bedingungen umgesetzt. Im Fall der Grignard-Reaktion wird die Benzylindenverbindung direkt erhalten; bei der Wittig-Reaktion erhält man in den meisten Fällen die Benzylidenindanverbindung. Im letzteren Fall wird das Benzyliden zu der Benzylverbindung unter sauren Bedingungen in an sich bekannter Weise isoraerisiert.

Die Benzylgruppe wird mit der Indanonverbindung über eine Grignard- oder Wittig-Reaktion unter an sich bekannten Bedingungen verknüpft. Beispielsweise wird bei der Grignard-Reaktion

9 -

609886/1115

zu metallischem Magnesium in absolutem Äther das entsprechende Benzylhalogenid (Cl, Br, F, J)(p-Methylthiobenzylhalogenid oder p-Methylsulfinylbenzylhalogenid) zugegeben und die Reaktionsmischung vorzugsweise auf 25 bis 35 G erhitzt. Obwohl mehr oder weniger als äquiraolare Mengen Magnesium verwendet werden kann, ist es vorteilhaft, einen 3 bis 6-fachen Überschuss, bezogen auf das Benzylhalogenid, zu verwenden. Obwohl Diäthyläther normalerweise als Lösungsmittel verwendet wird, können, andere Äther, wie beispielsweise di-n-Butyl-, Diisopentyläther, Anisol, cyclische Äther wie Tetrahydropyrane 4-Methyl-l,3-dioxan., Dihydropyran, Tetrahydrofurfurylmethyläther, Äthyläther, Furan und 2-Äthoxytetrahydrofuran verwendet werden. Ebenso können tertiäre Amine wie Dimethylanilin, Kohlenwasserstoffe wie Benzol und Toluol, ebenso wie viele andere Lösungsmittelarten, die in der Literatur beschrieben sind, verwendet werden. Das auf diese Weise hergestellte Grignard-Reagens ist für die Reaktion mit dem Indanon geeignet. Das Indanon und das Grignard-Reagens werden bei einer Temperatur von etwa O C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels und vorzugsweise 20 bis 35 C vermischt, wobei vorzugsweise das Indanon dem Grignard zugefügt wird. Die Konzentrationen der Reaktionspartner sind nicht kritisch; für beste Ergebnisse werden jedoch etwa äquimolare Mengen jeder Verbindung verwendet. Der auf diese Weise gebildete Komplex wird umgesetzt, wie es normalerweise bei Grignard-Reaktionen mit einer Säure üblich ist. Sowohl anorganische Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure als auch organische oder aliphatische Säuren wie Essigsäure, Propionsäure oder Methansulfonsäure können verwendet werden. Normalerweise wird mindestens ein 5 ~ 10%iger molarer Überschuss der Säure, bezogen auf den Komplex, verwendet. Vorzugsweise wird die Säure der Reaktionsmischung des Komplexes als verdünnte Lösung in Wasser zugefügt, obwohl andere Lösungsmittel für die Säure wie Alkohole, Äther oder aromatische Kohlenwasserstoffe verwendet werden können.Die Reaktionszeit beträgt normalerweise 0 bis 100 C; bevorzugt sind 20 - 40 C.

- 10 -

609866/ 1 1 1 B

Bei der Wittig-Reaktion wird beispielsweise Triphenylphosphin oder ein substituiertes Triphenylphosphin mit dem geeigneten Benzylhalogenid (p-Methylthio-oder p-Methylsulfinylbenzylhalogenid) in der Schmelze oder in Gegenwart von geeigneten Lösungsmitteln zur Bildung des Phosphoniumsalzes als Zwischenstufe um-.gesetzt. Zu solchen Lösungsmitteln zählen aromatische (z.B. Benzol, Nitrobenzol, Xylol), Äther (z.B. Diäthyläther), Acetonitril oder Dimethylformamid, aliphatische Lösungsmittel wie Nitromethan, Ameisensäure, Essigsäure und Äthylacetat, ebenso wie viele andere, in der Literatur beschriebene Lösungsmittel. Die Herstellung des Phosphoniumsalzes wird bei Temperaturen von O bis 20O⁰C und insbesondere 25 bis 75°C bei Normaldruck wie auch bei Unterdruck durchgeführt. Die molare Konzentration des Triphenylphosphins zu Benzylhalogenid kann von 2 Mol zu 1 Mol und vorzugsweise von 1.2 Mol zu 1 Mol variieren. Das Phosphoniumsalz wird nicht notwendigerweise isoliert und wird in die Wittig-Verbindung entweder durch die Organoraetall-Methode oder Alkoxid-Methode umgewandelt. Bei der ersten Verfahrensweise wird als üblicher Protonenakzeptor Phenylithium oder n-Butylithium und als Lösungsmittel Diäthyläther oder Tetrahydrofuran verwendet. Bei der letzteren Verfahrensweise kann ein Alkalimetallalkoxid als Protonenakzeptor und die korrespondierenden Alkohole als Lösungsmittel verwendet werden.

Das Wittig-Reagens wird normalerweise nicht isoliert, sondern im gleichen Reaktionsgefäss weiter umgesetzt. Die Reaktion der Basen mit dem Phosphoniumsalz wird geeigneterweise in etwa äquimolaren Mengen durchgeführt, obwohl ein Basenüberschuss vorteilhaft sein kann. Die Reaktion kann bei Temperaturen von etwa O⁰C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels und vorzugsweise im Bereich von 25 - 50⁰C durchgeführt werden. Nach Zugabe der Base wird dann die Indanonverbindung zugegeben, geeigneterweise in etwa äquimolaren Mengen mit dem Wittig-Reagens, obwohl ebenso mehr oder weniger verwendet werden kann. Die Umsetzung kann

- 11 -

609686/1115

15576yA^:

bei Temperaturen von O C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, jedoch vorzugsweise im Bereich von 25 bis 5O°C bis zu vollständiger Umsetzung durchgeführt werden. Dann kann das Indenzwischenprodukt in an sich bekannter Weise isoliert werden. Id den Fällen, bei denen das tfittig-Reagens zunächst isoliert wird, kann die Umsetzung mit dem Indanon in einer einfachen Weise in einer Vielzahl inerter Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignet sind Lösungsmittel wie Äther, Benzol, Äthylacetat, Hexan oder Petroläther.

Das 5-Fluor-2-methyl-l-indanon wird aus einem Keton der allgemeinen Formel:

hergestellt, in der A eine Methylgruppe oder mit G zusammen eine Methylidengruppe ist; B ist Wasserstoff, Methylgruppe oder halogen (Cl, Br, F,J); G ist eine Methylgruppe, CHLR-oder zusammen mit A eine Methylidengruppe, wobei R Halogen (Cl, Br, F, J), Hydroxygruppe, dessen Äther oder Ester (wie beispielsweise von Alkanolen, insbesondere von Alkanolen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,/ Alkansäuren (insbesondere Alkansäuren mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen), aromatische Säuren (insbesondere aromatische Säuren mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen), Mineralsäuren, Methanol, Propanol, Essigsäure, Propionsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure und ähnliche)oder -N-(C₁ --alkyl)-, insbesondere Methyl und Äthyl; und, wenn A und G zusammen Methyliden sind, ist B Methyl; ist A und G jeweils Methyl, ist B

- 12 -

609886/1115

15576Y¹A"

Halogen; und wenn A Methyl und B Wasserstoff, ist G CH₉R; die Reaktion wird unter Priedel Crafts -Bedingungen unter Bildung von 5-Fluor-2-niethyl-l-indanon durchgeführt. Vorzugsweise wird als Ausgangsketon 2-Brom-4'-fluor-2-methylpropiophenon (wenn A und G jeweils Methyl sind und B Halogen ist) eingesetzt, ebenso kann als Ausgangsketon auch 4·- Fluor-2-inethylacrylophenon, 3-Chlor—k¹-!luor-2-methylpropiophentjn, h'-Fluor-3-hydroxy-2-Inethylpropiophenon oder 3-Diraethylamino-4^t-fluor-2-raethylpropiophenon verwendet werden. Geeigneterweise wird die Reaktion unter normalen Friedel Crafts-Bedingungen durchgeführt. Beispielsweise wird das Keton in Gegenwart von Friedel Crafts-Katalysatoren wie Lewis-Säuren, Metallalkylen und Alkoxiden, Bronsted-Säuren, sauren Oxiden und Sulfiden, Kationenaustauscherharz, metathetische kationenbildende Agentien und stabile Carbonium- und verwandte Komplexe umgesetzt. Zu geeigneten Lewis-Säuren zählen Säurehalogenidtypen (Metallhalogenide) wie Aluminiumchlorid oder -bromid, BeCl₉, CdCl₉, ZnCl₉, BF-, BCl-, BBr,, GaCl,, GaBr„, TiCl^, TiBr^, ZrCl^, SnCl^, SnBr^, SbCl-, SbCl-, BiCl-, FeCl„ und UCl.. Ist das Keton das c<- oderP-HaIoisobutyrophenon, können die Metalle selbst als Katalysatoren verwendet werden, weil im Laufe der Reaktion die Halogenverbindung mit dem Metall unter Bildung des korrespondierenden Metallhalogenide reagiert, das dann die weitere Reaktion katalysiert. Diese Klasse der Friedel Crafts-Katalysatoren ist bevorzugt und insbesondere die Verwendung eines Aluminium— oder Eisenhalogenide. Geeignete Metallalkyle und -alkoxide sind beispielsweise Aluminium- oder Boralkyle (Methyl-, Äthyl-, Propyl) oder Alkoxide (Methoxid, Athoxid oder Propoxid). Zu geeigneten Bronsted-Säuren zählen beispielsweise Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Perchlorsäure, Chlorsulfonsäure, Fiuorsulfonsäure, Alkyl- und Arylsulfonsäuren (z.B. Äthansulfonsäuren, p-Toluolsulfonsäuren) und verwandte aromatische Sulfonsäuren, ebenso wie Chloressigsäuren und Trifluoressigsäuren. Zu den als Katalysatoren geeigneten sauren

- 13 -

609086/1115

Oxiden und Sulfiden zählt eine grosse Vielzahl fester Oxide und Sulfide. Besonders geeignet sind Aluminiumoxid und Siliciumoxid und Mischungen aus Aluminiumoxid und Siliciumoxid, obwohl auch andere Katalysatoren verwendet werden können, wie BeO, Cr₂O₃, P₂O₅, TiO₂, ThO₂, Al₃(SO^)₃, Al₃O₃. χ Cr₃O₃, Al₃O₃ . Fe₂O₃, Al₂O, . CoO, Al₃O₃, MnO, Al₃O₃ . V ₂0 , Cr₃O₃ . Fe₃O₃, MoSg oder MoS-. Zusätzlich sind Kationenaustauschharze, die feste Säuren sind, als Katalysator ebenso wie Agentien, die metathetische Kationen bilden, wie wasserfreie Silbersalze (AgClO₄, AgBF₄, AgSbF₆, AgPPg, AgAsF₅ und Ag₃PO₄), geeignet.

Obwohl die Konzentration an Friedel Crafts-Katalysatqren nicht kritisch ist, werden bevorzugt 1_T1 bis 2 Mol Katalysator und vorzugsweise 1,4 bis I₁S Mol Katalysator je Mol Keton verwendet. Die Umsetzung wird geeigneterweise in einem normalerweise bei Friedel Crafts-Reaktionen verwendeten Lösungsmittel durchgeführt, zu denen organische Lösungsmittel wie C5_Q, Fluorbenzol, polylialogenierte, aromatische Kohlenwasserstoffe, Nitrobenzol, aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte, aliphatisclie Kohlenwasserstoffe und Nitroalkane zählen. Die Reaktion wird ausreichend lange bis zur vollständigen Umsetzung bei Temperaturen von etwa O⁰C bis etwa 150°C und vorzugsweise von 20 bis 100⁰C durchgeführt.

Das Ausgangsketon wird in einfacher Weise durch Kondensation eines geeigneten Säurehalogenids der Formel

A O j I
G-C-C-Z

t
B

in der A, B und G die ihnen zuvor gegebene Bedeutung besitzen, und Z ist halogen, mit Fluorbenzol unter Friedel Crafts-Bedingungen wie zuvor beschrieben hergestellt. Darüber hinaus kann

— lh —

60988Θ/1 1 15

bei Bedarf das Säurehalogenid mit dem Fluorbenzol unter Bildung des Ketons kondensiert werden und in situ direkt zu dem 5-Fluor-2-methyl-l-indanon umgesetzt werden. Soll die Umsetzung in dieser Weise durchgeführt werden, wird zusätzlicher Friedel Crafts-Katalysator zur Durchführung der beiden Stufen zugegeben.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Eine Mischung aus 45.7 g (0.3 Mol) 4^f-Fluor-propiophenon, 9 g (0.3 Mol) Paraformaldehyd, h g (0.03 Mol) wasserfreiem Kaliumkarbonat und 200 ml Methylalkohol werden zwei Tage bei 35°C gerührt. Das Reaktionsprodukt wird in Wasser eingegeben und mit Salzsäure angesäuert und in Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen und unter Vakuum eingeengt; es wird 4^l-Fluor-3-hydroxy-2-methylpropiophenon erhalten.

Beispiel 2

Eine Mischung aus lS_f2 g (o.l Mol) V-Fluor-3-hydroxy-2-methylpropiophenon und 12 g Phosphorpentoxid in 100 ml Xylol werden ■ eine Stunde am Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wird abgekühlt und mit Wasser versetzt; die Xylolschicht wird mit wässrigem Natriurahydroxidund Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird unter Vakuum eingeengt; es wird 5-Fluor-2-methyl-l-indanon erhalten.

- 15 -

609886/1115

Beispiel 3

Eine Aufschlämmung aus Ik g (0.105 Mol) wasserfreiem Aluminium-Chlorids in lk_fh g (0.15 Mol) Fluorbenzol und 2h ml Schwefelkohlenstoff werden auf Ip⁰C gekühlt. Dann werden 23^8 g (o.l Mol) «(.-Bromisobutyrylbromid hei 15 bis 20⁰C über einen Zeitraum von 10 bis 15 Minuten zugegeben. Die Reaktion wird 5 Minuten bei 20 C gerührt und dann auf Eis gegeben. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt; es wird 2-Brom-4^t-fluor-2-methylpropiophenon erhalten.

Beispiel

Zu einer Aufschlämmung aus 120,2 g (0.9 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid in 5^ ml Schwefelkohlenstoff werden 122,6 g (0.5 Mol) 2-Brom-4'-fluor-2-methylpropiophenon bei 15 bis 20⁰C über einen Zeitraum von einer Stunde zugegeben. Die Mischung wird über einen Zeitraum von 1 Stunde auf 50⁰C erwärmt, bei 5O⁰C drei Stunden gerührt und auf Eis gegeben. Das Produkt wird mit Toluol extrahiert. Die Toluolschicht wird mit wässrigem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt; es wurde 5-Fluor-2-methyl-l-indanon erhalten.

Beispiel 5

Eine Aufschlämmung von 29jh g (O₁22 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid in 38_;4 g (Oj4 Mol) Fluorbenzol unter Stickstoff wird

- 16 -

609886/1115

auf 15°G gekühlt. Dann wird tropfenweise über einen Zeitraum von 30 Minuten bei Temperaturen von 15 bis 20⁰C Methylacrylchlorid (21_f9 g, 0,2 Mol) zugegeben. Die Mischung wird 10 Minuten auf 30⁰C erwärmt, bei 30⁰C 10 Minuten gerührt und auf Eis gegeben. Das Produkt wird mit Hexan extrahiert. Die Hexanschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt; es wurde 4'-Fluor-2-methylacrylophenon erhalten.

Beispiel 6

50 g (0,3 Mol) 4'-Fluor-2-methylacrylophenon werden zu einer Aufschlämmung von 60^1 g (0_#45 Mol) wasserfreiem Aluminium-Chlorid in 27 al Schwefelkohlenstoff bei 20 bis 25⁰C über einen Zeitraum von einer Stunde zugegeben. Die Mischung wird über einen Zeitraum von einer Stunde auf 45°C erwärmt und bei dieser Temperatur eine Stunde gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsprodukt auf Eis gegeben. Die ölig-wässrige Schicht wird mit Toluol extrahiert. Die Toluolschicht wird mit wässrigem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen und unter Vakuum eingeengt; es wurde 5-Fluor-2-methyl-l-indanon erhalten.

Beispiel 7

Zu einer Aufschlämmung von 22^7 g (0^17 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid und 9,6 g (0_Tl Mol) Fluorbenzol werden 14,1 g (O.l Mol) ß-Chlorisobutyrylelilorid über einen Zeitraum von

— 17 —

609886/1115

15576YÜ

30 Minuten bei 20 bis 23*C zugegeben. Die Mischung wird bei 20 bis 25 C 30 Minuten sich selbst überlassen und dann auf Eis gegeben. Das Produkt wird mit Hexan extrahiert. Die Hexanschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt; es wurde 3-Chlor-V-fluor-2-methylpropiophenon erhalten.

Beispiel 8

10 g (0j05 Mol) 3-Chlor-4'-fluor-2—methylpropiophenon werden zu 20 ml konzentrierter Schwefelsäure bei 20 bis 25°C zugegeben und anschliessend auf 50 C erhitzt. Nach dreistündigem Rühren bei 50 C wird das Reaktionsprodukt auf Eis gegeben. Das Produkt wird mit Hexan extrahiert. Die Hexanschicht wird im Vakuum eingeengt; es wird 5-Fluor-2-niethyl-l-indanon erhalten,

Beispiel 9

Eine Mischung aus 15,2,g (0,1 Mol) 4'-Fluorpropiophenon, 8,2 g (0,1 Mol) Dimethylaminhvdrochlorid, 3,6 g (0.12 Mol) Paraformaldehyd in 20 ml absolutem Alkohol wurden bei 95 his 100 C drei Stunden gerührt. Die Mischung wird abgekühlt und das abgeschiedene Produkt abgefiltert. Das Produkt wird in Wasser gelöst und mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Die freie Base wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt; es wurde 3-Dimethylamino-4^t-fluor-2-methylpropioplienon erhalten.

IS -

60988S/1115

Beispiel 10

Eine Mischung aus k2 g (0,2 Mol) 3-Dimethylamino-ⁱi^f-fluor-2-laethylpropiophenon und 100 ml konzentrierter Schwefelsäure wird

/ auf 90 C über einen Zeitraum von einer Stunde erwärmt und bei dieser Temperatur zwei Stunden gerührt. Dann wird abgekühlt und auf Eis gegeben; das Produkt wird mit Toluol extrahiert. Die Toluolschicht wird mit wässrigem Natriumhydroxid und ¥asser gewaschen und unter Vakuum eingeengt; es wurde 5-Fluor-2-methyl-1-indanon erhalten.

Beispiel 11

Einer Aufschlämmung aus 120,2 g (0,9 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid in 5*t ml Schwefelkohlenstoff und 51,4 g (0,535 Mol) Fluorbenzol unter Stickstoff werden 115 g (0,5 Mol) -Broniisobutyrylbromid zugegeben. Die Zugabe wird über einen Zeitraum von 75 Minuten bei Temperaturen von 15 bis 20⁰C durchgeführt. Dann wird über einen Zeitraum von 75 Minuten auf 50⁰C erwärmt, bei dieser Temperatur 3 l/2 Stunden gerührt und dann das Produkt auf Eis gegeben. Das Produkt wird mit Toluol extrahiert. Die Toluolschicht wird mit wässrigem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen und unter Vakuum eingeengt; es wurden 79 g (96$) 5-Fluor-2-methyl-l-indanon erhalten.

Beispiel 12

25 g (l/O'i Mol) Magnesiunispäne wurden in einen trocknen Kolben

- 19 -

609886/1115

unter Stickstoff mit 400 ml Äther eingebracht. Dann werden 10 ml einer 0,05 molaren p-Methylthiobenzylmagnesiumchloridlösung in Äther zugeben; die Mischung wird auf 30°C erwärmt. Dann werden etwa 2 bis 3 ⁴^ von 39.7 g (θ_/23 Mol) p-Methylthiobenzylchlorid in 75 nil Toluol zugegeben. Nach 3 bis 5minütigem Rühren wird ein Temperaturanstieg auf 32 bis 33°C beobachtet, der anzeigt, dass die Reaktion initiiert ist. Nach 5minütigem Warten wird der Rest des Benzylchlorids tropfenweise über einen Zeitraum von 90 Minuten zugegeben. Anschliessend wird 30 Minuten gerührt. Dann werden 32,6 g (0,199 Mol) p-Fluor-2-methyl-1-indanon tropfenweise über einen Zeitraum von h5 Minuten zugegeben. Nach 30minütigem Warten wird dann die milchige, überstehende Mischung vom Magnesium dekantiert. Kolben und Magnesium werden mit Toluol gespült. Das Reaktionsprodukt wird dann mit 120 ml 3ⁿ-Schwefelsäure versetzt. Die untere Schicht wird abgetrennt, der organischen Schicht werden 80 ml von 1 : 10 konzentrierter Schwefelsäure, Essigsäure zugegeben; die Zweiphasenniischung wird eine Stunde lang heftig gerührt und anschliessend mit 100 ml Wasser versetzt. Die untere Schicht wird abgetrennt und die organische Schicht mit 100 ml Wasser und 200 ml Natriumhydroxid (2n) gewaschen. Nach einer abschliessenden Wasserwäsche wird die organische Schicht eingeengt und ergibt 5-Fluor-2-me thy]—l—(p-methylthiobenzyl)-inden. Wird p-Methylsulfinylbenzylchlorid anstelle von p-Methylthiobenzylchlorid in obigem Beispiel verwendet, wird als entsprechendes Inden das p-Methylsulfinylbenzylinden erhalten.

Beispiel 13

17;3 S p-Methylthiobenzylchlorid werden zu 28 g Triphenylphosphin

- 20 -

609886/1115

in 80 ml Benzol zugegeben. Die Reaktion wird 4 Stunden erwärmt, dann abgekühlt und das Produkt p-Methylthiobenzyltriphenylphosphoniuraehlorid durch Filtrieren gewonnen. Es wurden 19 g niit einen Schmelzpunkt von 257 bis 25S C erhalten.

Bei Verwendung von p~Methylsulfinylbenzylchlorid wird p-Metliylsulfinylbenzyltriphenylphosphoniurachlorid erhalten, das unter Gasabgabe bei 253 bis 262°C schmilzt.

Beispiel 14

A. I69 mg (1,5 πκη) Kaliumtertiärbutoxid werden in 2 ml DMSO gelöst und mit 6f>l mg (l/5 mal) ρ-Methylthiobenzyltripheny]-phosphoniüiiiciilorid, gelöst in 1 ml DMSO, behandelt. Dieser Lösung werden 270 mg (1,65 nim) 5-Fluor-2-methyl-i-indanon in 2 ml DMSO zugegeben. Die Lösung wird 15,5 Stunden bei 75 C erwärmt. Es werden Benzol und Wasser zugegeben; die Benzolschicht wird 5nial mit Wasser gewaschen. Die Benzol— schicht wird über Na₀SO. getrocknet und bis zur Trockne unter Vakuum eingeengt. Das Produkt wiegt 915/6 mg. Das Material wird über S g Silicagel mit Benzol zur Entfernung von Triphenylphosphinoxid gegeben. Das Eluat wiegt 372 mg, nachdem das Lösungsmittel entfernt wurde. Dann wird erneut durch 15 g Silicagel unter Verwendung von Hexan chromatografiert; dabei werden 95/5 nig 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylthiobenzyliden)-indan mit einem Schmelzpunkt von 67 bis 70°C isoliert.

B. 50 mg der Benzylidenverbindung von A werden mit 1 ml Essigsäure, die 100 mg Schwefelsäure enthält, gemischt und eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wird dann

- 21 -

609886/1115

mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird im Vakuum eingeengt; es wird 5-Pluor-2-methyl l-(p-methylthiobenzyl)-inden erhalten.

Bei Verwendung von p-Methylsulfinylbenzyltriphenylphosphoniuinchlorid wird das entsprechende p-Methylsulfinylbenzylinden erhalten.

Beispiel 15

500 mg (1,755 ram) 5~Fluor-2-methyl-l-(p-niethylthiobe.ijzyl)-inden werden in 5 nil Chloroform gelöst. Dieser Lösung werden 30 5» Wasserstoffperoxid (äquivalent zu 2,6^5 mra) zugegeben. Die Xteaktionsmischung wird bei Zim/nertemperatur eine Stunde sich selbst überlassen und anschliessend mit 5 nil Eisessig versetzt und wiederum eine Stunde sich selbst überlassen. Die Reaktionsniischung wird dann mit 25 ml einer 1 : 1—Mischung von Benzol und Äther verdünnt und mit 6 mal 25 nil einer folgen wässrigen Natriumehloridlösung extrahiert. Die Lösung wird, dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Umkristallisieren aus eiskaltem Isopropanol führt zu 5-Fluor-2-niethyl-l-(p-niethylsulfinylbenzyl)-inden.

Beispiel 16

41.8 g (1^7 inMol) des Indens geraäss Beispiel 12 werden mit 150 ml methanolischer Triton B-Lösung (53_f2 g Trockenbasis; 317»5 mMol) versetzt; das Reaktionsprodukt wird unter Stick—

- 22 -

609886/1115

stoff atmosphäre auf 35°C erwärmt. Dann werden I*ij63 g Glyoxylsäure (198 raMol) zugegeben und auf 50 bis 55 C erwärmt. Das Produkt wird bei 50°C eine Stunde sich selbst überlassen. Dann wird mit 250 ml Wasser verdünnt und mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert. Das in 90%iger Ausbeute anfallende Produkt wird umkristallisiert und ergibt reine \5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylthiobenzyl)-indenyliden-3-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 185^5 bis 188⁰C.

Wird anstelle von Triton B im obigen Beispiel Natriumhydroxid und Tetramethylamraoniumclilorid oder Tetramethylammoniumhydroxid verwendet, wird die Indenyliden-3-essigsäure erhalten.

Wird in obigem Beispiel 5-Fluor-2-methyl-l-(p-niethylsulfinylbenzyl)-inden anstelle der entsprechenden Methylthioverbindung verwendet, wird die 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyl)-indenyliden-3-essigsäure erhalten.

Beispiel 17

Eine Suspension aus 34,2 g 5-Fluor-2-raethyl-l-(p-methylthiobenzyl)-indenyliden-3-essigsäure (gemäss Beispiel l6) in 3^2 ml Eisessig und 137 ml konzentrierter Salzsäure werden 10 Stunden unter Stickstoff bei 90⁰C gerührt. Die Reaktion wird über einen Zeitraum von 2 bis 3 Stunden auf Zimmertemperatur abgekühlt und bei 20 bis 25 C weitere 3 Stunden sich selbst überlassen. Dann wird filtriert, mit einer Mischung von 70 : 30 Essigsäure : Wasser (etwa 100 ml) gewaschen; anschliessend wurde mit Wasser gewaschen, um die überschüssige Säure zu entfernen. In 93%iger Ausbeute wird 5-Fluor~2-methyl-l-(p-methylthiobenzyliden)-inden-3r-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 183°C erhalten.

609806/1115

76YA

lVird im vorangegangenen Bei. :.ρΐ.Ί 5-Fluor-2-._;;'ithyl-l-(p-iue tliylsul f inylbonzyl)-indenylide:]-3-essigsäure anstelle der entsprechenden Methyl tliLoverbindung verwendet, wird 5-Fluor-2- :aethyl-l-( p-methylsul f inylbonzyl. iden )-inden-3-essigsäure erhalten. Die Reaktion kann in einem aprotischen Lösungsmittel ,λνΐβ beispielsweise 1 ,2-Dichloräthan unter einem Druck von 7,03 a LU HCl-Gas bei 50 bis 100°C durchgeführt werden.

Beispiel 1S

17 g (50 niMol) des Produktes aus Beispiel 17 wird in 94 ml Chloroform und ^;i0 ml Essigsäure unter Stickstoff gerührt und auf eine Temperatur von 30 C gebracht. Dieser Aufschlämmung werden 5_f3 nil in einer Minute vrissriges Vasserperoxid (9.6n, 51 iiMol) zugefügt. Dann wird uie TeniperaLur auf 33'·" gebracht und G Stunden bei 33 C Innen tempera tür sich selbst überlassen. Dann werden 125 ml I.'asser zugefügt und die Chloroformsciiicht im Vakuum auf kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand wird aus 75 π 1 Äthanol urakris tallisiert und die Aufschwemmung auf 0 bis 3°C gekühlt und sich selbst überlassen. Das Produkt wird abfiltriert und mit 15 ml kaltem (0 - 5°C) 2BA-Äthanol gewaschen und bei SO C im Vakuum getrocknet. Ss werden mit 92fiiger Ausbeute l6_t3 g 5-Fluor-2-;:iethyl-ib-(p-/.ie thylsulf inylbenz3'liden)-inden-3-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 1S3 bis 135⁰C erhalten.

Vird anstelle von Wasserstoffperoxid im oljigen Beispiel Natriumperjodat oder Kaliumhypochlorid verwendet, wird ebenfalls die erwünschte Verbindung erhalten.

- 2Ί -

SAD

609886/1115

Beispiel 19

Eine Aufschlämmung von lh g (0jlo5 Mol) wasserfreien Aluminiumchlorids in l'ij-'ig (0,15 Mol) Fluorbenzol und 2-Ί ml Schwefelkohlenstoff wird auf 15°C abgekühlt. Es werden 0.1 MoIcC-(Dimethylaminoäthyl)propionylbromidhydrobroraid über 10 bis 15 Minuten bei 13 ο is 20⁰C zugefügt. Es wird 5 Minuten bei 20 C gerührt; dann wird das Produkt auf Eis gegeben. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit wässrigem NatriUiHOiearbonat gewaschen, über wasserfreiem Natrium,¹- . sulfat getrocknet und eingeengt; es wird 2-Brom—4^r-f1uor-2-methyl· propiophenon erhalten.

Beispiel 20

13.Vi g (O_t56 Mol) Magnesiumspäne werden in einem trocknen Kolben unter Stickstoff zusammen mit 125 nil Äther und einem Jodkristall eingebracht. 6 ml von 63 ml einer Lösung von 2-'i_f2 g (θ_?14 Mol) p-Methylthiobenzylchlorid in Äther werden zugegeben. Nach 3 bis 5rainütigein Rühren verschwindet die Jodfärbung und die Reaktion beginnt. Xach 5 Minuten wird der Rest der Benzyl— Chloridlösung tropfenweise über einen Zeitraum von 45 Minuten zugegeben. Es wird mit 10 ml Äther eingespült; die Reaktion wird 2 Stunden gerührt. 21g (0,12S Mol) 5-Fluor-2-inethyl-lindanon, gelöst in 50 ml Äther, werden über 30 Minuten tropfenweise zugefügt. Die Reaktionsmischung wird eine Stunde sich selbst überlassen; dann wird die milchige, überstehende Mischung vom Magnesium in 100 ml Essigsäure dekantiert. Kolben und rückständiges Magnesium werden mit k mal 50 ml Benzol gespült; die Spülflüssigkeit wird der sauren Lösung zugefügt. 200 ml Wasser

²⁵ SAD ORIGINAL

609886/1115

werden zugegeben; die Schichten werden getrennt,und die organische Schicht wird mit 5 mal 200 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Na₀SO, wird zur Trocl-iue eingeengt. Das Rohprodukt wird aus Hexan zu reinem 3-Fluor-2-niethyl-l-(p-n3ethyl— thiobenzyl)-inden mit einem Schmelzpunkt von 58 bis 59 C uinkristallisiert.

Beispiel 21

Eine Suspension aus 3^!i g 5-Pluor-2-nie thyl~l-(p-me thylthiobenzyl)-indenyliden-3--&3sigsäure in 150 ml Äthylendichlorid wird auf 70 C in einem Autoklaven mit Glasinnenfläche erhitzt. Chlorwasserstoff wird bis zu einem Druck von 6.68 atii zugeführt. Unter diesen Bedingungen wird die Reaktion 10 Stunden gerührt; dann wird das überschüssige Gas abgelassen. Dann wird auf 0 bis 5°C abgekühlt und nach einer Stunde filtriert und mit frischem Athyleneliciilorid gewaschen. In 80$iger Ausbeute wird 3-Fluor-2-inethyl-l--(p-;;]e fchylthi obenzyliden )—inden— 3-essigsäure erhalten.

- 26 -

6 0 9 8 Ö 6 / 1 1 15

Claims

576 YA *

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-2-methyl-l-(pmethylsulfinylbenzyliden)-inden-3~essigsäure oder deren Säureadditionssalzen, gekennzeichnet durch

(a) Umsetzung von 5-5¹luor~2-methyl-l-indanon mit einer FL-Benzylverbindung, in der R^ p-Methylthio oder p-Methylsulfinyl ist, unter Grignard- oder Wittig-Bedingungen zu 5-Fluor-2-methyl-l-(R..-benzyl)-inden;

(b) Kondensation der Indenverbindung mit Glyoxylsäure, deren Ester oder Salz zu 5-Pluor-2-methyl-l-R₁-benzylindenyliden-3-essigsäure, deren Ester oder Salz;

(c) wenn R. Methylsulfinyl ist: Isomerisieren der Indenylidenverbindung aus Stufe (c) zu dem erwünschten Produkt; oder,

(d) wenn R^ Methylthio ist: Isomerisieren der Indenylidenverbindung aus Stufe (c) und anschliessende Oxydation zu dem gewünschten Produkt oder zunächst Oxydation des Produktes aus Stufe (c) und anschliessendes Isomerisieren.

2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Stufe (a) unter Grignard-Bedingungen durchführt, wobei R. p-Methylthio ist.

3. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass nach Stufe (b) zunächst die Isomerisierung durchgeführt wird.

- 27 -

0 9 8 8 6/1115

576 YA

Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-2-methyl-l-(pmethylsulfinylbenzyliden)-inden-3-essigsäure oder deren Salzen, gekennzeichnet durch

(a) Umsetzung eines Ketons der Formel

in der A die Methylgruppe ist oder zusammen mit G Methyliden bildet; B Wasserstoff, eine Methylgruppe oder Halogen ist; G eine Methylgruppe oder CH₂R-Gruppe ist oder zusammen mit A Methyliden bildet, wobei R Halogen, die Hydroxygruppe, einen entsprechenden Äther oder Ester oder die -N-(C^^-alkyl) -Gruppe bedeutet, und wobei,

(1) wenn A und G zusammen Methyliden sind, B eine Methylgruppe ist,

(2) wenn A und G jeweils Methylgruppen sind, B Halogen ist, und

(3) wenn A eine Methylgruppe und B Wasserstoff ist, G eine CH₂R-Gruppe ist,

unter Friedel-Crafts-Bedingungen zu 5~Fluor-2-methyl-1-indanon;

(b) Umsetzung von 5-Fluor-2-methyl-l-indanon mit einer R₁-Benzylverbindung, in der R₁ p-Methylthio oder p-Methylsulfinyl ist, unter Grignard- oder Wittig-Bedingungen zu 5-Fluor-2-methyl-l-(R₁-benzyl)-inden;

- 28 -

Θ09886/1115

576 YA $3

(c) Kondensation der Indenverbindung mit Glyoxylsäure, deren Ester oder Salz zu 5-Pluor-2-methyl-l-R₁-benzylindenyliden-3-essigsäure, deren Ester oder Salz;

(d) wenn R₁ Methylsulfinyl ist: Isomerisieren der Indenylidenverbindung aus Stufe (c) zu dem erwünschten Produkt; oder,

(e) xvenn R^ Methylthio ist: Isomerisieren der Indenylidenverbindung aus Stufe (c) und anschliessende Oxydation zum erwünschten Produkt oder zunächst Oxydation des Produktes aus Stufe (c) und anschliessendes Isomerisieren.

5. Verfahren gemäss Anspruch 4,. dadurch gekennzeichnet, dass als Keton in Stufe (a) .4 '-Fluor^-halogen^-methylpropiophenon und in Stufe (c) Glyoxylsäure verwendet wird.

6. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe (b) eine p-Methylthiobenzylverbindung verwendet, und dass nach Stufe (c) zunächst isomerisiert wird.

7. Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-inden-3-essigsäure oder deren Salzen, gekennzeichnet durch

(a) Umsetzung von 4^f-Pluor-2~halogen-2-methylpropiophenon unter Friedel-Crafts-Bedingungen zu 5-Pluor-2-methyl-1-indanon;

(b) Umsetzung von 5-Fluor-2-methyl-l-indanon mit einer p-Methylthiobenzylverbindung unter Grignard- oder Wittig-Bedingungen zu 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylthiobenzyD-inden;

- 29 -

609886/1 1 15

15 576 YA

(c) Kondensation der Indenverbindung mit Glyoxylsäure in Gegenwart einer Base zu der entsprechenden 3-Indenylidenessigsäureverbindung;

(d) Isomerisieren der 3-Indenylidenessigsäureverbindung

in Gegenwart einer Base oder Säure zu 5-Fluor-2-methyll-(p-methylthiobenzyliden)-inden-3~essigsäureverbindung;

und

(e) Oxydation der Inden-3-essigsäureverbindung zum erwünschten Produkt oder bei Bedarf zunächst Oxydation des Produktes aus Stufe (c) und anschliessendes Isomerisieren.

8. Verfahren gemäss Anspruch -7, dadurch gekennzeichnet, dass man 4^f-Fluor-2-brom-2-methylpropiophenon verwendet und die Isomerisation in Gegenwart einer Säure durchführt.

9. Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-inden-3-essigsäure oder deren Salzen, gekennzeichnet durch

(a) Umsetzung eines Säurehalogenids der Formel

A O

I -

G-C-C-Z

in der A eine Methylgruppe oder zusammen mit G Methyliden bildet; B Wasserstoff, eine Methylgruppe oder Halogen, G eine Methylgruppe oder CH-R-Gruppe ist oder zusammen mit A Methyliden bildet, wobei R Halogen, die Hydroxygruppe, einen entsprechenden Äther oder Ester oder die -N-(C .,--alkyl) -Gruppe bedeutet, und Z Halogen ist und wobei,

(1) wenn A und G zusammen Methyliden sind, B eine Methylgruppe ist,

6 0 9 θ δ 6 Ά 1 Ϊ S

576 YA ^

(2) wenn A und G jeweils Methylgruppen sind, B Halogen ist,

(3) wenn A eine Methylgruppe und B Wasserstoff sind, G CH₂R ist,

mit Fluorbenzol unter Friede1-Crafts-Bedingungen zu 5-'Fluor-2-methyl-l-indanon;

(b) Umsetzung von 5~Fluor-2-methyl-l-indanon mit einer FL-Benzylverbindung, wobei R₁ p-Methylthio oder p-Methylsulfinyl ist, unter Grignard- oder Wittig-Bedingungen zu 5-Fluor-2-methyl-l-(R₁-benzyl)inden;

(c) Kondensation der Indenverbindung mit Glyoxylsäure, deren Ester oder Salz zu 5-Fluor-2-methyl-l-R benzylindenyliden-3-essigsäure, deren Ester oder Salz;

(d) wenn R₁ Methylsulfinyl ist: Isomerisieren der Indenylidenverbindung aus Stufe (c) zum erwünschten Produkt; oder,

(e) wenn R₁ Methylthio ist: Isomerisieren der Indenylidenverbindung aus Stufe (c) und anschliessender Oxydation zum gewünschten Produkt oder zunächst Oxydation des Produktes aus Stufe (c) und anschliessendes Isomerisieren.

IQ. Verfahren gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säurehalogenid ein od-Halogenisobutyrylhalogenid verwendet, wobei R₁ eine p-Methylthioverbindung ist, und Stufe (c) unter Grignard-Bedingungen durchführt.

11. Verfahren gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man in Stufe (c) Glyoxylsäure verwendet und nach Stufe (c) zunächst die Isomerisation durchführt.

- 31 -

80988671 1 15

576 YA 3!L

12. Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-2-methyl-l-(pmethylsulfinylbenzyliden)-inden-3-essigsäure oder deren Salzen, gekennzeichnet durch

(a) Umsetzung eines oi-Halogenisobutyrylhalogenids unter Friedel-Crafts-Bedingungen mit Fluorbenzol zu 5-Fluor-2-methyl-l-indanoh;

(b) Umsetzung des 5-Fluor-2-methyl-l-indanons mit einer p-Methylthiobenzylverbindung unter Grignard- oder Wittig-Bedingungen zu 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methyIthiobenzy1)-inden;

(c) Kondensation der Indenverbindung mit Glyoxylsäure in Gegenwart einer Base zu der entsprechenden 3-Indenylidenessigsäureverbindung;

(d) Isomerisieren der 3-Indenylidenessigsäureverbindung in Gegenwart einer Base oder Säure zu der 5-Fluor-2-methyll-(p-methyIthiobenzyliden)-inden-3~essigsäureverbindung; und

(e) Oxydation der Inden-3-essigsäureverbindung zum erwünschten Produkt oder bei Bedarf zunächst Oxydation des Produkts aus Stufe (c) und anschliessendes Isomerisieren.

13. Verfahren gemäss Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet;, dass man oC-Brom-isobutyrylsäurebromid verwendet und die Isomerisierung in Gegenwart einer Säure durchführt.

- 32 -

609886/1115