DE2202715A1

DE2202715A1 - Substituierte Indenylessigsaeuren

Info

Publication number: DE2202715A1
Application number: DE19722202715
Authority: DE
Inventors: Howard Jones; Tsung-Ying Shen; Fordice Michael Walter
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1971-01-21
Filing date: 1972-01-20
Publication date: 1972-07-27
Also published as: AU3779272A; NL7200058A; CA983951A; AU470567B2; FR2122589A1; GB1370028A; FR2122589B1; CH574405A5; JPS5654313B1

Description

Patentanwälte
Dr. Ing. Walter Abitz Dr. Diäter F. Morf Dr. Ham-A. Brauns

8 München 86,

2 U.

14259

MERCK & CC, INC. Rahway, New Jersey, VISt.A.

Substituierte Indenylessicsäuren

Die Erfindung betrifft neue, substituierte Indenylessigßäure-Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung. Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:

(D

worin

Ar) einen Aryl- oder Heteroarylrest;

209831/1180

R. ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Halogenalkylrest;

E₂ ein Wasserstoff atom, einen Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest;

R_, R^, Rc und Rg jeweils Wasserstoff atome, Halogen-, Acyl-, Cyano-, Alkinyl-, Allyloxy-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonyl-, Alkenylrestej

Rrp einen Alkyl sulfinyl- oder Alkylsulf onylrest;

Rg ein Wasserstoffatom, einen Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy-, Halogenalkoxy-, Hydroxyalkoxy-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylreste und :J

M einen Hydroxy-, niedrig-Alkoxy-, substituierten niederig-Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, N-Morpholino-, Hydroxyalkylamino-, Polyhydroxyalkylamino-, Dialkylaminoalkylamino-, Aminoalkylaminorest oder die Gruppierung OMe, worin Me ein Kation ist, bedeuten,

mit der Massgabe, dass wenigstens einer der Reste R₃., R^,, R₁- und R,- kein Wasserstoff atom oder Halogenatom ist, wenn Ro ein Wasserstoffatom, ein Halogenrest, ein Hydroxy- oder Halogenalkylrest ist.

Der Indenkern kann in der 1-Stellung durch ein Arylringsystem, z. B. Benzol, Naphthalin oder Biphenyl, oder ein Heteroarylringsystem, z. B. ein Pyrrol, Furan, Thiophen, Pyridin, Imidazol, Pyrazin, Thiazol und dgl, substituiert sein, das einen Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonyl-Substituenten enthält und kann ferner mit einem Halogenrest (Chlor, Fluor oder Brom), Hydroxyrest, Alkoxyrest (Methoxy-, Äthoxy-, Propoxyrest und dgl.) oder einem Halogenalkylrest (Fluormethyl-, Chloräthyl-, Trifluormethylrest und dgl.) substituiert sein.

Typisch als Beispiele aufgeführte Verbindungen der Erfindung sind folgende:

- 2 209831/1180

14259 ^

5-Fluor-2-methyl-1-(3' ,4-' -bismethylsulf inylbenzyliden)-3-indenylessigsäure, 5-Fluor-2-methyl-1-(3^I ,^-'-bismethylsulfonylbenzyliden)-3-indenylessigsäure, 5-Äthiny 1- 2-me thy 1-1 - (4 '-me thy 1 sul f inylb enzy lid en) 3-indenylessigsäure, 5-Acetyl~2-methyl-1-(V-methylsulf inylbenzyliden)-3-indenylessigsäure, 5-Äthinyl-2-methyl-1- (3-hydroxy-4' -methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure, 5-Äthinyl-2-methy1-1 - ( 3' -ß-hydroxyäthoxy-4' -methyl-BUlfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure, 5-Äthinyl-2-methyl-1- ( 3' -ß-chloräthoxy-4-¹ -methylsulf inylbenzyliden)-3-indenylessigsäure, 5-ithinyl-2-methyl-1-(3' -äthoxy-4' -methylsulf inylbenzyliden)-3-indenyle8sigsäure, 5-Allyloxy-2-methyl-1-(4'-methylsulf inylbenzyliden)-indenyl-3-essigsäure

und deren entsprechende Amide, Ester und pharmazeutischverträgliche Salze.

Es sei bemerkt, dass die Verbindungen der Erfindung in ihre eis- und trans-Isomeren durch bekannte Methoden isomerisiert werden können. Es sei ferner bemerkt, dass das cis-Isomere der erfindungsgemässen Verbindungen wesentlich wirksamer als das trans-Isomere ist. Folglich soll die Bezugnahme in der Beschreibung und in den Ansprüchen auf die Verbindungen der Erfindung nicht nur die Verbindungen an sich, sondern auch deren geometrische Isomere (eis, trans) einschliessen.

Der Fachmann wird ferner feststellen, dass die Alkylsulfinyl-Derivate der Erfindung racemische Gemische optisch-aktiver enentiomorpher Formen sind, die in ihre (+)- und (-)-Formen durch bekannte Methoden getrennt werden können. Ferner ergibt sich, wenn R,. ein niederer Alkylrest ist, ein weiteres, asymmetrisches Atom, das zu zwei weiteren enantiomorphen

209831/1180

14259 ^.

Formen führt, die auch vom Rahmen der Erfindung umfasst sind.

Der Fachmann wird ferner bemerken, dass einige der erfindungsgemässen Verbindungen polymorph sind und verschiedene kristalline Strukturen, Schmelzpunkte und Löslichkeitseigenschaften aufweisen.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung von Schmerzen, Fieber oder Entzündungen bei Patienten unter Anwendung einer Verbindung der Formel I, insbesondere einer besonders bevorzugten Verbindung als aktivem Bestandteil.

Die Verbindungen der Erfindung können zur Behandlung von Entzündungen unter Herabsetzung der Entzündung und Linderung von Schmerzen bei solchen Krankheiten verwendet werden, wie beispielsweise rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Gelenkrheumatismus, infektiöse Arthritis und rheumatisches Fieber.

Die Verbindungen der Formel I besitzen auch anti-pyretische und analgetische Wirksamkeit und werden in der gleichen Weise und in den gleichen Dosierungsbereichen verabreicht und verwendet, wie sie zur Behandlung von Entzündungen, wie im folgenden näher erläutert, verwendet werden.

Die Behandlung von Entzündungen nach dem Verfahren der Erfindung erfolgt durch topische, orale, rektale oder parenterale Verabreichung eines Mittels einer Verbindung der Formel I, insbesondere der besonders bevorzugten Verbindungen, in einem nicht-toxischen, pharmazeutisch-verträglichen Träger an Patienten.

Der nicht-toxische, pharmazeutische Träger kann beispielsweise entweder ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Beispiele für feste Träger sind Lactose, Maisstärke, GeIa-

209831/1180

14259

tine, Talk, Sterotix, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Kaolin, Saccharose, Agar, Pectin, Cab-o-sil und Akaziengummi. Beispiele für flüssige Träger sind Erdnussöl, Olivenöl, Seamöl und Wasser. In ähnlicher Weise kann der Träger oder das Verdünnungsmittel ein Verzögerungsmaterial einschliessen, wie "beispielsweise Glyceryl-monostearat oder Glyceryldistearat allein oder zusammen mit einem Wachs.

Es können verschiedene pharmazeutische Formen der therapeutisch wirksamen Mittel verwendet werden. Wenn beispielsweise ein fester Träger verwendet wird, können die Mittel die Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Pastillen oder Pillen annehmen, die nach pharmazeutischen Standardmethoden hergestellt werden. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, kann das Präparat die Form einer weichen Gelatinekapsel, eines Sirups, einer wässrigen Lösung oder einen flüssigen Suspension annehmen. Suppositorien können in üblicher Weise durch Vermischen der erfindungsgemässen Verbindungen mit . einem geeigneten, nicht-reizenden Arzneimittelträger, der bei Raumtemperatur fest, jedoch bei der Rektaltemperatur flüssig ist, hergestellt werden. Derartige Materialien sind Kakaobutter und Polyäthylenglykol. Gele und Lotionen für topische Anwendungen können in üblicher Weise hergestellt werden.

Die wirksamen Verbindungen der Formel I und der Mittel gemäss der Erfindung werden in einer ausreichenden Menge zur Behandlung von Entzündungen,d. h. zur Herabsetzung der Entzündung, verabreicht. In vorteilhafter Weise enthalten die Mittel den aktiven Bestandteil, nämlich die Verbindungen der Formel I, in einer Menge von etwa 0,1 mg bis 50 mg je kg Körpergewicht Je Tag (5 mg bis 3,5 g je Patient je Tag), bevorzugt von etwa 1 mg bis 15 mg/kg Körpergewicht je Tag (50 mg bis 1 g je Patient je Tag).

- 5 -209831/1180

Das Behandlungsverfahren der Erfindung umfasst die Verabreichung einer Verbindung der Formel I, insbesondere einer besonders bevorzugten Verbindung im Gemisch mit einem nichttoxischen, pharmazeutischen Träger, beispielsweise der oben angeführten Art, an einem Patienten (Tier oder Mensch). Die Verbindungen der Formel I und insbesondere die besonders bevorzugten Verbindungen werden io einer Menge von 0,1 mg bis 50 mg/kg Körpergewicht je Tag, bevorzugt von etwa 1 mg bis etwa 15 nig je kg Körpergewicht je Tag verabreicht. Der schnellste und wirksamste entzündungshemmende Effekt wird durch orale Verabreichung einer täglichen Dosis von etwa 1 bis 15 mg/kg je Tag erhalten. Es sei jedoch bemerkt, dass, obgleich bevorzugte Dosierungsbereiche angegeben sind, die Dosierungshöhe für jeden speziellen Patienten von der Wirksamkeit der verwendeten, spezifischen Verbindung abhängt. Auch werden vom Fachmann auf dem Gebiet der therapeutischen Anwendung medizinischer Mittel, insbesondere solche der Formel I₁ viele andere Faktoren, welche die Wirkungen der Arzneimittel modifizieren, wie beispielsweise Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Ernährung, Zeit der Verabreichung, Verabreichungsweg, Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneimittelkombination, Reaktionsempfindlichkeiten und Schwere der speziellen Krankheit, berücksichtigt.

Bei der Herstellung der Verbindungen der Erfindung ist das Ausgangsmaterial eine ß-Arylpropionsäure. Diese Verbindung wird nach den im Fliesschema I₁ das verschiedene Alternativwege erläutert, beschriebenen Verfahren hergestellt. Es kann somit ein substituierter Benzaldehyd mit einem substituierten Essigester in einer Claisen-Reaktion oder mit einem a-halogenierten Propi ensäureester in einer Reformatsky-Reaktion kondensiert werden. Der erhaltene, ungesättigte Ester wird reduziert und hydrolysiert, und man gerhält das Benzylpropionsäure-Ausgangsmaterial. Andererseits ergibt ein substituierter Malonester in einer typischen Malon-

209831/1180

14259 *f

ester-Synthese und Säure-Hydrolyse des erhaltenen substituierten Esters direkt die Benzy!propionsäure, oder der Benzaldehyd kann mit Propionsäureanhydrid in einem reduzierenden Medium unter Bildung von Benzy !propionsäure umgesetzt werden.

Bezeichnungen:

X ist ein Halogenrest, gewöhnlich Gl oder Br;

E ist eine Veresterungsgruppe, gewöhnlich Methyl-, Äthyloder Benzylgruppe;

Ep ist ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Halogenalkyl-, . Alkenyl- oder Alkinylrest;

R₇,, R^, R_n- und R,- sind jeweils Wasserstoff atome, Halogen-, Acyl-, Cyano-, Alkenyl-, Alkinyl-, Allyloxy-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylreste.

Reagenzien:

1. Zn-Staub in wasserfreiem, inertem Lösungsmittel, ζ. Β. Benzol und Äther.

2. KHSO^ oder p-Toluolsulfonsäure.

3· NaOC₂H,- in wasserfreiem Äthanol bei Raumtemperatur.

4. H₂, Palladium-auf-Kohle, 2,8 kg/cm² (40 p.s.i.), Raumtemperatur.

5. NaOH in wässrigem Alkohol bei 20 bis i00°-r

6. NaOC₂Hc oder irgendeine andere starke Base, wie beispielsweise NaOH oder K-tert.-Butoxid.

7. Säure.

209831/1180

14259

(I) Herstellung von ß-Arylpropionsäure-Ausgangsmaterial

HO

I²

t-CH-

X-CH-COOE

R R

H-CH-COOE H

COOE

R.

,-CH-COO«

H₂-CH-COOE

/CM

^U2

H₂-C(COOE)₂

209831/1180

14259 3

Bei der Herstellung der Verbindungen der Erfindung ist wieder eine Reihe von Wegen, wie im Fliesschema II gezeigt, möglich. Die erste Stufe besteht im Ringschluss der ß-Arylpropionsäure unter Bildung eines Indanons, der durch eine Friedel-Crafts-Reaktion unter Verwendung eines Lewissäure-Katalysators oder durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure durchgeführt werden kann. Das Indanon kann mit einem a-Halogenester in der Reformatsky-Reaktion unter Einführung der aliphatischen Säureseitenkette unter Ersatz der Carbonylgruppe kondensiert werden. Die Einführung kann auch unter Anwendung einer Wittig-Reaktion erfolgen, in der das Reagens ein a-Triphenylphosphinylester ist, ein Reagens, welche die Carbonylgruppe durch eine Doppelbindung an einem Kohlenstoffatom ersetzt. Dies wird augenblicklich in das Inden umgelagert. Wenn der Weg der Reformatsky-Reaktion angewendet wird, muss das als Zwischenprodukt anfallende 3-Hydroxy-3-aliphatische Säure-Derivat zum Inden dehydratysiert werden. Die Einführung des 1-Substituenten erfolgt auf einem von zwei Wegen.Der erste besteht in der direkten Umsetzung des Indens mit dem Aldehyd der angegebenen Struktureigenschaften unter Verwendung einer starken Base als Katalysator und gegebenenfalls Erwärmung zur Bildung des Carbanions. Die Reaktion kann in einer Reihe von Lösungsmitteln, beispielsweise polaren Lösungsmitteln, wie Dimethoxyäthan, wässriges Methanol, Pyridin, flüssiges Ammoniak, Dimethylformamid'und dgl., oder sogar in nicht-polaren Lösungsmitteln, wie Benzol und dgl., durchgeführt werden. Das Indanon kann auch bromiert und dann zu einem Indenon dehydrobromiert werden und die Indenoncarbonylgruppe durch den Substituenten unter Verwendung der oc-Triphenylphosphinyl-Verbindungen der gewünschten Struktur ersetzt werden. Es sei bemerkt, dass E in der dritten Stufe und in der fünften Stufe eine niedere Alkylgruppe darstellt und somit einen niederen Alkylester der gewünschten Verbindung bildet. Dieser Ester kann dann unter Erhalt der freien Säuren hydro-

209831/1180

14259 Ji(

lysiert werden und unter Erhalt der Sulfoxide und Sulfone oxidiert werden, woraus die Salze, andere Ester und die Amide hergestellt werden können. Stufe 6 kann auch ausgeführt werden, wenn E ein Wasserstoffatom ist.

Bezeichnungen:

X, E, 1*2» R*, R^, Rn und Rg sind die gleichen wie im Fliessschema I;

Ar ist ein Aryl- oder Heteroarylrest; Ry. ist ein Wasserstoff atom, ein Alkyl- oder Halogenalkylrest; R ist ein Wasserstoffatom, oder ein niederer Alkylrest und

Rg ist ein Wasserstoffatom, ein Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy-, Halogenalkoxy-, Alkylsulfinyl-, Hydroxyälkoxy- oder Alkylsulfonylrest.

Reagenzien:

1. Friedel-Crafts-Reaktion unter Verwendung eines Lewissäure-Katalysators.

2. Erhitzen zusammen mit Polyphosphorsäure.

J. Reformatsky-Reaktion: Zn in inertem Lösungsmittel, Erhitzen.

4. p-Toluolsulfonsäure und CaCl₂ oder J₂ bei 200°.

5· Wittig-Reaktion unter Verwendung von (C^H₁-),P=CHCOOE "bei 20 bis 120° in Äther, Benzol, Toluol, Xylol und dgl.

6. Umsetzung mit Aldehyd oder Keton unter Verwendung einer starken Base als Katalysator (K-tert.-Butoxid oder irgend- - ein Alkoxid, NaOH, KOH, NaNH₀ und dgl.), gegebenenfalls Erwärmung unter Bildung des Carbanions in Lösungsmitteln, wie beispielsweise flüssiges Ammoniak, Dimethylformamid, 1,2-Dimethoxyäthan, Pyridin, wässriger Alkohol und dgl.

- 10 -

209831/1180

14259

(II) Herstellung von α-(1-substituierten Methylenyl-3-indenyl)-aliphatischen Säuren.

COOE

14259 l

Obgleich die beschriebenen Synthesen Ester der Säuren der Erfindung ergeben, werden einige gewünschte Ester einfacher durch Bildung eines einfachen Esters der endgültigen Säure, Hydrolysierung zu der freien Säure und erneute Veresterung erhalten. Die einfachen niederen Alkyl- oder Benzylester werden gewöhnlich bei der Synthese der Verbindungen verwendet. Andere Ester sind vom Standpunkt der therapeutischen Brauchbarkeit der Verbindungen günstiger, wie beispielsweise die Methoxymethyl-, Diäthylaminoäthyl-, Dimethylaminoäthyl-, Dimethylaminopropy1-, Diäthylaminopropyl-, N-Pyrollidinyl·- äthyl-, N-Piperidinyläthyl-, N-Morpholinyläthyl-, N-Äthyl-2-piperidinyläthyl-, N-Pyrollidinylmethyl-, N-Methyl-2-pyrollidinylmethyl-, 4-Methyl-i-piperazinyläthyl-, Hethoxyäthyl-, Äthoxyäthylester und dgl. Diese werden am häufigsten aus dem entsprechenden Alkohol/der Indenylsäure hergestellt.

Die Amide, sowohl das einfache Amid als auch die substituierten Amide, werden in ähnlicher Weise aus den Indenylsäuren und den entsprechenden Aminen hergestellt. Therapeutisch besonders geeignet sind das Morpholid, das Bis-(hydroxyäthyl)-amid und dgl.

In ähnlicher Weise werden Salze durch Neutralisierung der Indenylsäuren mit Basen oder durch doppelte Umsetzung anderer Salze erhalten. Insbesondere geeignet sind die Metallsalze, ζ. B. Alkali- oder Erdalkalisalze, und die Aminund' quaternären Ammoniumsalze, die wasserlöslich sind, jedoch sind für einige Zwecke auch die Schwermetallsalze, z. B. Eisen-, Aluminiumsalze und dgl., geeignet.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung:

- 12 209831/1180

Beispiel 1

A. (5_<4-Dimethylthio)-benzaldeh;yd

Zu einem Gemisch aus 168· g (1,1 Mol) Phosphoroxychlorid und 158 8 (1 »07 Mol) N-Me thyl-N-phenyl form amid werden tropfenweise unter Rühren 182,3 g (1,0 Mol) 1,2-Bis-methylmercaptobenzol bei 50° zugegeben. Das Gemisch wird auf 50° erwärmt und 2 Stunden dort gehalten, auf 25° gekühlt und in einem Gemisch aus Eis und gesättigtem Natriumacetat abgeschreckt. Der Feststoff wird abfiltriert, getrocknet und aus Äthylacetat/n-Hexan umkristallisiert, und man erhält (3,4-Dimethyl thio)-benzaldehyd.

B. eis- und trans-5-Pluor-2-methyl-1-(3^l,4-'-dimethylthiobenzyliden)-3-indenylessigsäuren

22 g (0,40 Mol) pulverförmiges Natriummethoxid werden zu einer Suspension aus 44,05 g (0,2 Mol) Methyl-5-fluor-2-methylindenyl-3-acetat und 46,2 g (0,22 Mol) (3,4-Dimethylthio)-benzaldehyd in 400 ml Methanol unter trockenem Stickstoff zugegeben. Man erhält eine klare Lösung, und dieses Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluss gehalten. Ein gleiches Volumen Wasser wird zugegeben und die Rückflussbehandlung weitere 30 Minuten zur Vervollständigung der Verseifung fortgesetzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit mehreren Volumen Wasser verdünnt. Stickstoff wird durchgeblasen, um irgendwelchen restlichen Äther zu entfernen. Durch Zugabe von 400 ml 50%iger, wässriger Essigsäure wird das Produkt ausgefällt. Der Niederschlag wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und zuerst in einem Exsiccator über Kaliumhydroxid-Kügelchen, dann bei 100° in einem Ofen getrocknet. Das Rohprodukt wird in Methylenchloridlösung aufgenommen und über Silicagel H zur Trennung der eis- und trans-Isomeren chromatographiert, die durch Integrierung des 2-CH,-Signals im NiIR-Spektrum bei 7»83

- 13 209831/1180

für die cis-Form und 8,20 ppm für die trans-Form identifiziert werden.

C. cis-5-Fluor-2-methyl-1-(3' ,V-bismethylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure

1113 g (0,0422 Mol) Natriummetaperjodat-trihydrat in 85 ml Wasser werden zu 3*62 g (0,01 Mol) cis-5-Fluor-2-methyl-1-(3',4^l-dimethylthiobenzyliden)-3-indenylessigsäure in 240 ml Methanol und 10 ml Aceton bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wird Übernacht gerührt, wonach lediglich eine Spur Ausgangsmaterial verbleibt und sich lediglich eine Spur Sulfon gebildet hat.Das Gemisch wird auf ein kleines Volumen eingeengt, mit Wasser verdünnt und filtriert. Der Niederschlag wird gut mit Wasser gewaschen, an der Luft und dann im Vakuum bei 50° getrocknet und aus Ithylacetat/ η-Hexan umkristallisiert und man erhält cis-5-Fluor-2-methyl-1-(3*,4^l-bismethylsulfinyl)-3-indenylessigsäure.

Beispiel 2

cis-5-Fluor-2-methyl-1-(3',4'-bismethylsulfonylbenzyliden)-3-indenylessigsäure

Zu 1,97 g (0,005 Mol) cis-5-Fluor-2-methyl-1-(3',4'-bismethylsulfinyl)-benzyliden-3-indenylessigsäure in 20 ΐαΐ Aceton werden langsam unter Rühren 0,011 Mol m-Chlorperbenzoesäure zugegeben. Das Gemisch wird unter Rühren erhitzt und bei 40° auf etwa zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einer Mindestmenge 50%igem Äthanol aufgenommen, filtriert und das Filtrat gekühlt. Das Rohprodukt wird abfiltriert und aus Methanol/Wasser umkristallisiert, wobei cis-5-Fluor-2-methyl-1-(3',4'-bismethylsulfonylbenzyliden)-3-indenylessigsäure erhalten wird.

- 14 209831/1180

14259 /Γ

Beispiel 3

A. p-Acetyl-a-methylzimtsaure

Ein Gemisch, aus 148,16 g (1 Mol) p-Acetylbenzaldehyd, 162,5 g (1,25 Mol) Propionsäureanhydrid und 96,1 g (1 Mol) Natriumpropionat wird unter Rühren 20 Stunden unter Stickstoff auf 135° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 50° gekühlt und in 2500 ml Wasser gegossen. Ein Feststoff fällt aus, de? sich nach Zugabe von 2500 ml gesättigter Kaliumcarbt^pnatlösung auflöst. Das Gemisch wird zweimal mit 3 Liter Anteilen Äther extrahiert. Zu der wässrigen Phase wird konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und Eis bis auf pH 2 zugegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet, und man erhält p-Acetyl-a-methylzimtsäure.

B. p-Acetyl-q-methylhydrozimtsäure

153 g (0,72 Mol) p-Acetyl-oc-methylzimtsäure und 5 E Platin- ^ oxid in 1500 ml Methanol werden bei 25° und 3»2 kg/cm (45 p.s.i.) hydriert, bis die theoretische Aufnahme beendet ist. Der Katalysator wird ab filtriert und das Ultrat auf etwa ein Drittel des Volumens eingeengt. 22,5 ml 155&Lge Kaliumhydroxidlösung werden zugegeben, und das Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluss gehalten, wonach es in Wasser gegossen und mit 2 κ 300 ml Äther extrahiert wird. Die wässrige Schicht wird mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure bei 10° angesäuert. Das abgetrennte Öl wird mit 3 x 300 ml Äther extrahiert, über MgSO^ getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird aus Aceton/n-Hexan umkristallisiert, und man erhält p-Acetyl-2-methylhydrozimtsäure.

C. p-(of,q'-Dichloräthyl-a-methylzimtsäure

Zu 154,5 g (0,75 Mol) p-Acetyl-a-methylhydrozimtsäure aus

- 15 209831/1180

der vorangehenden Stufe in 500 ml "isooctanfreien ungesättigten Bestandteilen" werden bei O "bis 5° unter Rühren 312,4 g (1,5 Mol) Phosphorpentachlorid langsam über 2 Stunden zugegeben. Man lässt das Gemisch auf Raumtemperatur (25°) kommen und setzt das Rühren bei 25° 18 Stunden fort. Unter kontinuierlichem Rühren wird das Gemisch unter Rückfluss erhitzt und 2 Stunden dabei gehalten. Das Gemisch wird auf 50° gekühlt und unter Rühren auf 500 g Eis und Wasser gegossen. Das Gemisch wird 2 weitere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Phase mit 2 χ 100 ml Benzol extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO^ getrocknet und im Vakuum zur Trockene konzentriert, wobei p-(ct',a'-Dichloräthyl)-a-methylzimtsäure erhalten wird.

D. 6-(a,q-Dichloräthyl)-2-methyl-1-indanon.

52,5 g (0,20 Mol) der Säure aus Beispiel 3-C werden zu 500 g Polyphosphorsäure zugegeben. Das Gemisch wird wirksam gerührt und auf einem Dampfbad 2 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird etwas gekühlt und auf 600 g Eis und Wasser gegossen. Der Niederschlag wird mit 3 x 200 ml Äther extrahiert und der ätherische Extrakt mit gesättigtem Kaliumcarbonat, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand aus 6-(oc,a-Dichloräthyl)-2-methyl-1-indanon wird ohne weitere Reinigung verwendet.

E. Methyl-5-(aia-dichloräthyl)-2-methylindenyl-3-acetat

Ein Gemisch aus 36*5 g (0,15 Mol) Indenon aus Beispiel 3-D, 9,11 g (0,20 Mol) aktiviertem Zinkstaub, 19,1 g (0,15 Mol) Methylbromacetat und einem Jodkristall in 750 ml trockenem Benzol wird 5 Stunden unter Rückfluss gehalten. Durch TLC (Dünnschicht-Chromatographie) wird nach dieser Zeit eine

- 16 209831/1180

wenigstens 95%ige Umwandlung in Produkt erhalten. Das Gemisch wird auf 750 ml 5%ige Schwefelsäure gegossen, mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt über HgSO. getrocknet und die ätherische Lösung konzentriert. Der rohe Ester wird in 265 ml Benzol wieder gelöst, und es werden 55 g Phosphorpentoxid zugegeben, und das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluss gehalten. Das Gemisch wird dekantiert, der Rückstand mit Benzol gewaschen und die Benzolschichten vereinigt, mit Wasser gewaschen und über MgSO₇, getrocknet. Nach Konzentrierung der trockenen, organischen Phase erhält man das Produkt Methyl-5-(a,a-dichloräthyl)-2-methylindenyl-3-acetat als ein Rückstand.

F. eis- und trans-5-Äthinyl-2-methyl-1-(4'-methylthiobenzyliden)-3-indenylessigsäuren

22 g (0,40 Mol) pulverförmiges Natriummethoxid v/erden zu einer Suspension aus 29»9 E (0,1 Hol) Hethyl-5-(a,a-dichloräthyl)-2-methylindenyl-3-acetat und 15,2 g (0,1 Mol) 4-Methylthiobenzaldehyd in 400 ml Methanol gegeben, und das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird gerührt, wenn Natriumchlorid ausfällt, um das Stossen herabzusetzen. Ein gleiches Volumen Wasser wird zugegeben und die Rückflussbehandlung 1 Stunde fortgesetzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und wie in Beispiel 1-B aufgearbeitet, wobei eis- und trans-5-Äthinyl-2-methyl-1-(4'-methylthiobenzyliden)-J-indenylessigsäuren erhalten werden.

G. cis-5-Äthinyl~2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure

Nach der Methode gemäss Beispiel 1-C werden 3,46 g (0,01 Mol) des cis-Produktes aus Beispiel 3-i¹ in rohe cis-5-Äthinyl-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure überführt. Das Rohmaterial wird in Methylenchlorid

- 17 -209831/1180

14259 AX

aufgenommen und über Silicagel Chromatograph!ert. Das Produkt wird mit methanolischer Chloroformlösung eluiert und das reine Material aus Aceton/n-Hexan umkristallisiert.

Beispiel 4

cis-5-Acetyl-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsaure

1»81 S (0,005 Mol) des Produktes aus Beispiel 3-G in 150 ml Äthylacetat wird mit 3,18 g (0,01 Mol) Quecksilber(II)-acetat 24 Stunden bei 25° gerührt. Schwefelwasserstoff wird in das Gemisch eingeleitet, um Quecksilber als Sulfid auszufällen. Das Gemisch wird durch Diatomeenerde filtriert, der Rückstand mit Äthylacetat gewaschen und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol/-n-Hexan umkristallisiert, und man erhält cis-5-Acetyl-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure.

Beispiel 5

A. cis-5-Acetyl-2-methyl-1-(4'-methylthiobenzyliden)-3-indenylessigsaure

3,46 g (0,01 Mol) eis-5-Äthinyl-2-methyl-1-(V-methylbhiobenzyliden)-3-indenylessigsäure, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Beispiel 3~^F, werden nach der Methode gemäss Beispiel 3-G in cis-5-Acetyl-2-methyl-1-(4'-methylthiobenzyliden)-3-indenylessigsäure überführt.

B. cis-5-Acetyl-2-methyl-1-(V-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure

1,82 g (0,005 Mol) des Produktes nach Beispiel 5-A werden nach der Methode gemäss Beispiel 1-C in cis-5-Acetyl-2-

- 18 -

209831/1180

methyl-1-(4^l-meth.ylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure überführt.

Beispiel 6

A. trans-^-Acetyl-^-methyl-i- (4¹ -methyl thiobenzyliden)-3-indenylessigsäure

1»73 g (0,005 Mol) des trans-Produktes aus Beispiel werden nach der Methode gemäss Beispiel 3-G iⁿ trans-5-Acetyl-2-methyl-1 - (4' -methyl thiobenzyliden)-3-indeny 1-essigsäure überführt.

B. trans-5-Acetyl-2-methyl-1-(4' -methylsulfinylbenzyliden)-3-indeny1essigsäure

0,364 g (0,001 Mol) des trans-Produktes aus Beispiel 6-A werden nach der Methode gemäss Beispiel 1-C in trans-5-Acetyl-2-methyl-i-(4¹ -methylsulfinylbeiizyliden)-3-indenylessigsäure überführt.

Beispiel 7

A. trans-5-Äthinyl-2-methyl-1-(4' -methylsulfinyl-. benzyliden)-3-indenylessigsäure

1>73 g (0,005 Mol) des trans-Produktes aus Beispiel 3-Ϊ¹ werden nach der Methode gemäss Beispiel 3-G· unter Erhalt von "trans-5-Äthinyl-2-methyl-1-(4' -methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure überführt.

B. trans-5-Äthinyl-5-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure

0,362 g (0,001 Mol) des trans-Produktes aus Beispiel 7-A werden nach der Methode gemäss Beispiel 3-A in trans-5-

- 19 209831 /1180

Acetyl-2-methyl-1-(4'-niethylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure überführt.

Beispiel 8

A. 3-Hydroxy-4-methylthiobenzaldehyd

0,35 Mol o-Hydroxythioanisol in 200 ml Methylenchlorid werdenjzu 66,67 6 (0,5 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid zugegeben. Das Gemisch wird gerührt und gekühlt, während Dichlormethylmethyläther tropfenweise zugegeben wird. Nach vollständiger Lösung wird das Gemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die flüssige Phase wird in 3OO g Eis und Wasser gegossen und das nicht-umgesetzte Aluminiumchlorid mit Methylenchlorid gewaschen, bis die Waschlösungen farblos sind. Die Waschlösungen und das dekantierte Material werden vereinigt. Die Schichten werden getrennt und die organische Schicht mit gesättigtem Kaliumcarbonat gewaschen, über MgSO. getrocknet und destilliert, wobei J-Hydroxy—4-methylthiobenzaldehyd erhalten wird.

B. eis- und trans-5-Ä'thinyl-2-methyl-1-(3'-hydroxy-4'-methylthiobenzyliden)-3-indenylessigsäuren

22g (0,40 Mol) pulverförmiges Natriummethoxid werden zu einer Suspension aus 29,9 g (0,1 Mol) Methyl-5-(cc,oc-dichloräthyl)-2-methylindenyl-3-acetat und 15,2.g (0,1 Mol) 3-Hydroxy-4-methylthiobenzaldehyd in 400 ml Methanol zugegeben, das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird, wenn Natriumchlorid ausfällt, gerührt, um das Stossen herabzusetzen. Ein gleiches Volumen Wasser wird zugegeben und die Rückflussbehandlung 1 Stunde fortgesetzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und wie in Beispiel 1-B aufgearbeitet, wobei eis- und trans-5-A'thinyl-2-methyl-1-(3'-hydroxy-4'-methylthiobenzyliden)-3-indenylessigsauren erhalten werden.

- 20 209831 /1180

C. cis-5-Äthinyl-2-methyl-1-(3^l-hydroxy-4'-niethylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure

11 »3 g (0,0422 Mol) Natriummetaperjodat-trihydrat in 85 ml Vasser werden zu 3,62 g(0,0i Mol) cis-5-Äthinyl-2-metliyl-1-(3'-hydroxy-4'-methylthiobenzyliden)-3-indenylessigsäure in 240 ml Methanol und 10 ml Aceton bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wird übernacht gerührt, wonach lediglich eine Spur Ausgangsmaterial verbleibt und sich nur eine Spur SuIfon gebildet hat. Das Gemisch wird auf ein kleines Volumen eingeengt, mit Wasser verdünnt und filtriert. Der Niederschlag wird gut mit Vasser gewaschen, an der Luft und dann im Vakuum bei 50° getrocknet und aus Äthylacetat/ η-Hexan umkristallisiert, wobei cis-5-Äthinyl-2-methyl-1-(3^l-hydroxy-4'-methylsulfinyl)-3-indenylessigsäure erhalten wird.

Unter Verwendung der gleichen Reaktionsbedingungen und Maßnah men werden, wenn o-Chlorthioanisol, o-Bromthiοanisol und o-Cyanothioanisol nach den Stufen A, B und G umgesetzt werden, cis-5-Äthinyl-2-methyl-1-(3^l-chlor-4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure, cis-^-Ä'thinyl-2-methyl-1-(3'-"brom-4^l-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure und cis-5-A'thinyl-2-methyl-1-(3'-cyano—V-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure erhalten.

Beispiel 9

A. o-(ß-Hvdroxyäthoyy)-thio anisol

1 g (0,1 Mol) o-Hydroxythioanisol werden in 6,8 g (0,1 Mol) Natriumäthoxid in 100 ml absolutem Äthanol gelöst und bei Zugabe von 8,1 g (0,1 Mol) ß-Hydroxyäthylchlorid gerührt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss gehalten und gekühlt. Das o-(ß-Hydroxyäthoxy)-thioanisol wird extrahiert.

- 21 2 0 9 8 3 1/118 0

Unter Verwendung der gleichen Reaktionsbedingungen und Massnahmen wird, wenn o-Hydroxythioanisol mit ß-Hydroxymethylchlorid, ß-Hydroxypropylchlorid oder ß-Hydroxybutylchlorid umgesetzt wird, o-(ß-Hydroxymethoxy)-thioanisol, o-(ß-Hydroxypropoxy)-thioanisol bzw. o-(ß-Hydroxybutoxy)-thiοanisol erhalten.

B. cis-5-Äthinyl-2-methyl-^/1-(3'-ß-hydroxyäthoxy-4^lmethylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure

Das Produkt aus Beispiel 9--A- wird nach den Methoden der Beispiele 8-A, 8-B und 8-C unter Erhalt von cis-5-A'thinyl-2-methyl-1-(3'-ß-hydroxyäthoxy:-V-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure umgesetzt.

In dieser Weise können die anderen Thioanisole gemäss Beispiel 9-A. unter Bildung der entsprechenden Indenylessigsäure hergestellt werden.

Beispiel 10

A. o-(ß-Chlorätho3cy)-thioanisol

0,1 Mol o-(ß-Hydroxyäthoxy)-thioanisol werden in überschüssigem Thionylchlorid unter Rückfluss gehalten und zur Trockene eingedampft, wobei o-(ß-Chloräthoxy)-thioanisol erhalten wird.

In gleicher Weise können andere o-(ß-Hydroxyalkoxy)-thioanisole mit anderen Thionylhalogeniden unter Erhalt des entsprechenden o-(ß-Halogenalkoxy)-thioanisols, wie beispielsweise o-(ß-Brommethoxy)-thioanisol, o-(ß-Chlorpropoxy)-thioanisol oder o-(ß-Brombutoxy)-thioanisol, unter Rückfluss behandelt werden.

- 22 -

209831/1180

B. cis-5-Äthinyl-2-methyl-1-(3'-ß-chloräthoxy-4·- methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure

Das Produkt aus Beispiel 10-A wird nach den Methoden der Beispiele 8-A, 8-B und 8-C unter Erhalt von cis-5-Äthinyl-2-methyl-1-(3'-ß-chloräthoxy-V-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure umgesetzt.

In dieser Weise können die anderen Thioanisole aus Beispiel 10-A unter Bildung der entsprechenden Indenylessigsaure umgesetzt werden.

Beispiel ,11
A. o~Äthoxythioanisol

S (°»1 Mol) o-Chlorthioanisol werden in Mitrobenzol, das Kupferpulver (100 mg) und 6,8 g (0,1 Mol) Natriumäthoxid enthält, 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Las Produkt wird dampfdestilliert und das Destiallat getrocknet und unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert, wobei o-Äthoxythiοanisol erhalten wird.

Unter Verwendung der gleichen Reaktionsbedingungen und Massnahmen wird, wenn o-Chlorthioanisol mit Katriummethoxid, Natriumpropoxid und Natrium-tert.-butoxid umgesetzt wird, o-Methoxythioanisol, o-Propoxythiοanisol bzw. o-tert.-Butoxythioanisol erhalten.

B. cis-5-lthinyl-2-methyl-1-(3^t-äthoxy-4^!-methylsulfin;/l·- benzyliden)-3-indenylessigsäure

Das Produkt aus Beispiel 11-A wird nach den Methoden der Beispile 8-A, 8-B und 8-C unter Erhalt von cis-5-Ithinyl-2-methyl-1-(3'-äthoxy-4'-methylsulfinylbenayliden)-5-indenylessigsäure umgesetzt.

- 23 209831/1180

In dieser Weise können die anderen Thioanisole aus Beispiel 11-A unter Bildung der entsprechenden Indenylessigsäure umgesetzt werden.

Beispiel 12

A. cis-5-Hydroxy-2-methyl-1-(4-'-methylthiobenzyliden)-indenyl-3-essigsäure

10,Og cis^-Methoxy^-methyl-i-(4'-methylthiobenzyliden)-indenyl-3-essigsäure werden in 10,0 g Pyridin-hydrochlorid auf 190° während 15 Minuten erhitzt.

Die Schmelze wird in Eis gegossen und der Feststoff filtriert, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert, wobei cis-5-Hydroxy-2-methyl-1-(4'-methylthiobenzyliden)-indenyl-3-essigsäure erhalten wird.

B. cis-5-Hydroxy-2-raethyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-essigsäure

11»3 g (0,0422 Mol) Natriummetaperjodat-trihydrat in 85 ml Wasser werden zu 13,52 g (0,042 Mol) cis-5-Hydroxy-2-methyl-1-(4'-methylthiobenzyliden)-ijidenyl-3-essigsaure in 240 ml Methanol und 50 ml Aceton bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wird Übernacht gerührt, auf ein kleines Volumen eingeengt, mit Wasser verdünnt und filtriert. Der Niederschlag wird gewaschen, bei 70° getrocknet und aus A'thylacetat kristallisiert, wobei cis-5-Hydroxy-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-essigsäure erhalten wird.

C. Methyl-cis-5-hydroxy-2-methyl-1-(4'-methylsulfinyl benzyliden)-indenyl-3-acetat

12,2 g des Produktes aus Beispiel 12-B v/erden in 50 ml

- 24 -

209831/1 180

Methanol gelöst, und es wird 0,1 ml konzentrierte Schwefelsäure zugegeben. Die Lösung wird 1 Stunde unter Rückfluss gehalten, gekühlt und in 200 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die Lösung wird mit 2 χ 100 ml Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchloridlösung mit 2 χ 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei kristallines Methyl-cis-5-hydroxy-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-acetat zurückbleibt.

D. cis-5-Allyloxy-2-methyl-1-(4'-methylsulfinyrbenzyliden)-indenyl-3-es si gsäure

11,4- g (0,031 Mol) des Produktes aus Beispiel 12-C, 4,14- g (0,031 Mol) Kaliumcarbonat, 100 ml Aceton und 6,05 g (0,05 Mol) Allylbromid werden zusammen 2 lage unter Rühren am Rückfluss erhitzt. 10 ml Wasser werden zu der Lösung zugegeben, und diese wird 10 Minuten auf 50° erwärmt. Nach Kühlung und Eindampfung auf ein halbes Volumen schliesst sich Extraktion mit 2 χ 20 ml Methylenchlorid an. Die wässrige Phase wird angesäuert und cis-5-Allyloxy~2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-essigsäure wird gesammelt und getrocknet.

Beispiel 15

(~)-5-Acetyl-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-essigsäure

Zu 3,80 g (0,01 Mol) D,L-5-Acetyl-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-essigsäure in 160 ml Methanol werden 3»14- g (0,0107 Mol) Cinchonidin bei 25° zugegeben. Das Gemisch, das eine Lösung bildet, wird im Vakuum zur Trockene eingeengt. Mehrfache, fraktionierte Kristallisation aus Äthylacetat ergibt ein Salz mit konstanter Drehung und Schmelzpunkt. 0,194· g (0,00029 Mol) des Salzes werden in

- 25 - ■

209831/1 180

10 ml Methanol gelöst, und zu dem Gemisch werden 0,58 ml verdünnte, 0,5n-Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Der Niederschlag wird filtriert, gut mit Wasser gewaschen und bei 70° in einen Exsiccator getrocknet, wobei (-)-5-Acetyl-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-essigsäure erhalten wird.

Beispiel 14

(+)-5-Acetyl-2-methy1-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-essigsaure

(+)-angereichertes Material aus Beispiel 4 wird gesammelt und unter Erhalt von (+)-angereicherter Säure (2,43 g, 0,0065 Mol) wie in Beispiel 13 für das (-)-Isomere beschrieben, zersetzt. Das Salz wird mit 2,11 g (0,0065 Mol) Dihydrochinidin in 50 nil Methanol und mehrfache Umkristallisation bis zur konstanten Drehung und konstantem Schmelz punkt hergestellt. 0,134 g (0,0002 Mol) des Salzes werden wie in Beispiel 13 unter Erhalt der gewünschten Verbindung zersetzt.

Beispiel 15

Methyl-cis-5-fluor-2-methyl-1-(3',4'-bismethylsulfinylbenzyliden)-3-indenylacetat

11·_ν4 g (0,03 Mol) cis-5-Fluor-2-methyl-1-(3',4'-bismethylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure werden in 50 nil Methanol gelöst, 1, 0 ml konzentrierte Schwefelsäure wird zugegeben, und das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, in Äthylacetat gegossen und aufeinanderfolgend mit gesättigtem Natriumbicarbonat, Wasser und gesättigter Salzlösung extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über MgSO^ getrocknet, zur Trockene kon zentriert und der Rückstand aus Äthylacet/n-Hexan umkristallisiert.

- 26 209831/1180

Beispiel 16

cis-5--fcetyl-2-methyl-1-(3'-fluor-4'-nietliylsulfiiiylbenzyli den;-3-indenylac et amid

3,98 g (0,01 MoI) cis-5-Acetyl-2-methyl-1-(3'-fluor-4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsaure werden mit ml Thionylchlorid 25 Minuten erwärmt. Das Gemisch wird auf 25° gekühlt und unter Rühren in eiskalte, konzentrierte Ammoniaklösung gegossen. Das ausgefällte Amid wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol/Wasser umkristallisiert, wobei cis-5-Acetyl-3-methyl-1-(3'-fluor-(V-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylacetamid erhalten wird.

In ähnlicher Weise werden, wenn Ammoniak durch eine äquivalente Menge der folgenden Amine ersetzt wird, die entsprechenden Amide erhalten.

Morpholin

Dimethylamin

Äthanolamin

Benzylamin

N,N-Diäthyläthylendiamin

Benzylglycinat

Piperidin

Pyrrolidin

N-Methylpiperazin

N-Phenylpiperazin

N-Hydroxyäthylpiperazin

Piperazin

Diäthylamin

Diäthanoiamin

Anilin

p-Äthoxyanilin

p-Chloranilin

- 2? -209831 /1180

14259 4?

ρ-Fluoranilin

p-Trifluormethylanilin

Butylamin

Cyclohexylamin

Methylamin

D-Gl uc ο s ami n

Tetra-o-acetyl-d-glucosamin

D-Galactosylamin

D-Mannosy1amin

Ν,Ν-Dimethylglycinamid

Ν,Ν-Dibutylglycinamid

N-Methyl-2-aminomethylpiperidin N-Methyl-2-aminomethylpyrrolidin

ß-Äthoxyäthylamin

Di-(ß-äthoxyäthyl)-amin

ß-PhenäthyIamin.

α-Phenäthylamin

Dibenzylamin

D-Mannosamin

Beispiel 17

tert.-Butyl-cis-5-methylsuirinyl-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)->-indenylacetat

5,98 g (0,01 Mol) cis-5-Methylsulfinyl-2-methyl-1-(V-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure werden zu 30 ml Isobutylen und 0,1 ml konzentrierter Schwefelsäure zugegeben. Das Gemisch wird fest verschlossen und 18 Stunden bei 25° geschüttelt, auf 0° abgeschreckt und das Ganze in einen Scheidetrichter, der 50 ml Äther, 25 ml Wasser, 25 ml Eis und 1,0g Natriumhydroxid enthält, gegossen. Die Schichten werden getrennt, die wässrige Schicht mit 2 χ 40 ml Äther extrahiert, die ätherischen Extrakte mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und über

- 28 209831 /1180

getrocknet. Der ätherische Extrakt wird zur Trockene konzentriert und der Rückstand aus A'thylacetat/n-Hexan umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.

Beispiel 18

AmEoniuni-cis-5-allyloxy-2-niethyl-1-(4^l-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylac etat

Zu 0,394 g (0,001 Hol) cis-5-Allyloxy-2-rnethyl-1-(4^l-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure in 10 ml Methanol wird 1 ml methanolisches 1n-Ainmoniak zugegeben. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.

Beispiel 19

Calcium-cis-5-äthinyl-2-methyl-1-(4^l-methylsulfinylbenzyliden)->3-indenylacetat

Zu einer Aufschlämmung aus 0,72? g (0,002 Mol) cis-5-Athinyl-2-metnyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure in 10 ml Wasser werden 0,076 g (0,001 Mol) hydratisiertes Calciumoxid zugegeben, und das Gemisch wird Minuten gerührt. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockene eingeengt, mit 10 ml Methanol aufgeschlämmt und wieder zur Trockene"eingeengt, v/obei die gewünschte Verbindung erhalten wird.

Beispiel 20

Aluminium-cis-5-acetyl-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylacetat

Zu einer Lösung aus 0,246 g (0,001 Mal) Aluniiniuni-tert.-butoxid in ^O ml Äther werden 1,131 {5 (0,003 Mol) eis-5-

~ 2\) 2 0 9 8 Π >■' ι Ϊ J Ci

Acetyl-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure in 50 ml Pyridin unter Rühren bei 10° zugegeben. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.

Beispiel 21

Natrium-cis-5-äthinyl-2-methyl-1-(4^l-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylacetat

Zu 0,362 g (0,001 Mol) cis-5-Äthinyl-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure in Methanol werden 10 ml methanolisches 0,1 n-Natriummethoxid zugegeben. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockene konzentriert, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird.

Beispiel 22

Methoxymethyl-cis-5-allyloxy-2-methyl-1~(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylacetat

0,055 Mol Chlormethylmethyläther werden zu einer Suspension aus 0,05 Mol cis-5-Allyloxy-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure und 0,15 Mol wasserfreiem Kaliumcarbonat in 250 ml wasserfreiem Aceton zugegeben. Das Gemisch wird Übernacht bei Raumtemperatur gerührt. Etwa 200 ml Diäthyläther werden zugegeben und das Gemisch wird filtriert. Das Filtrat wird einmal mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Es wird dann filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird auf 200 g mit Säure gewaschenem Aluminniumoxid unter Verwendung von Äther/Petroläbher (von 10 bis 60 % Äther, bezogen auf das Volumen, variierend) als Eluiermittel chromatographiert, wobei Methoxymethyl-cis-5-allyloxy-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylacetat erhalten wird.

- 30 -

2 0 9 B 3 1 / 1 1 8 0

Beispiel 23

ß-Dimetliylaniinoäthyl-cis-3-allyloxy-2-met]iyl--1-(p-methyl-sulfinyrbenzyliden)-3-indenylacetat

Eine Lösung aus 0,0054- Mol NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung aus 0,005 Mol cis-5-Allyloxy-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure und 0,0054- Mol 2-Diäthylaminoäthanol in 17 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wir übernachtbei Umgebungstemperatur gerührt. Der Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert, und es v/erden 2 ml Eisessig zu dem Filtrat zugegeben. Nachdem das Gemisch 1 Stunde gestanden hat, wird es filtriert, und es werden 200 ml Äther zu dem Eiltrat zugegeben. Die Lösung wird dann dreimal mit 100 ml 2,5n-HCl extrahiert, und die Extrakte werden vereinigt, zweimal*mit 100 ml Ither, eiskalt, gewaschen, mit konzentrierten NH^OH leicht alkalisch gemacht und dreimal mit 100 ml Äther extrahiert. Die Äther extrakte werden vereinigt, zehnmal mit 100 ml Wasser zur Entfernung von Spuren Ausgangsamin gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der ölige Bückstand besteht aus ß-Diäthylaminoäthyl-cis-5-allyloxy-2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)-5-indenylacetat.

Wenn 2-Dimethylaminoäthanol, 3-Dimethylamino-i-propanol, 5-Diäthylamino-1-propanol, N-ß-Hydroxyäthylpiperidin, N-ß-Hydroxyäthylpyrrolidin, N-Hydroxymethylpyrrolidin ,N-Methyl-2-hydroxymethylpyrrolidin, N-Äthyl-2-hydroxymethylpiperidin, 1-ß-Hydroxyäthyl-4'-methylpiperazin oder N-ß-Hydroxyäthylmorpholin in dem obigen Verfahren anstelle von 2-Diäthylaminoäthanol verwendet wird, werden die entsprechenden ß-Dimethylaminoäthyl-, y-Dimethylaminoprop7/l-, γ-Diäthylaminopropyl-, ß-N-Piperidiiryläthyl-, ß-H-Pyrroli-

- 31 209831 /1180

dinyläthyl-, N-Pyrrolidinylmdthyl-_} α'-(1'-Methylpyrrolidinylmethyl)-, 4-Methyl-i-piperazinyläthyl-, N-Äthyl-2-piperidinyläthyl- und N-Morpholinyläthylester erhalten.

- 32 209831 /1180

Claims

Paten t a nsprüche

■8

R₇, R^, R₁- und

einen Aryl- oder Heteroarylrest; ,. ein Wasserstoff atom, einen Alkyl- oder Halogenalkyl-

rest;

~ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest;

^, R₁- und R^ jeweils V/assersto ff atome, Halogen-, Acyl-, Cyano-, Alkinyl-, Allyloxy-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonyl-, Alkenylreste; R₁-? einen Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylrest; Rg ein Wasserstoffatom, einen Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy-,

Halogenalkoxy-, Hydroxyalkoxy-, Alkylsulfinyl- oder ■ Alkylsulfonylrest und
M einen Hydroxy-, niedrig-Alkoxy-, substituierten niedrig-Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, N-Morpholino-, Hydroxyalkylamino-, Polyhydroxyalkylamino-, Dialkylaminoalkylamino-, Aminoalkylaminorest oder die Gruppierung OHe, worin He ein Kation ist, bedeuten,
mit der Iiassgabe, dass wenigestens einer der Reste R₇,

209831 /1180

14259 3*

R^, Rn und R^ kein Wasserstoffatom oder Halogenrest ist, wenn Rg ein Wasserstoffatom, ein Halogenrest, ein Hydroxyrest oder ein Halogenalkylrest ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass einen Phenylrest darstellt.

3· Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R. ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest; Rp ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest; R-, ein Wasserstoff atom:
3
R^ einen Acyl-, niedrig-Alkinyl- oder Allyloxyrest; Rt- und Rg Wasserstoff atome;

Rr₇ einen niedrig-Alkylsulfiriyl- oder niedrig-Alkylsulfonylrest;

Rq ein Wasserstoffatom, einen Halogen-, Hydroxy-, niedrig-Alkoxy- oder Halogen-niedrig-alkylrest und

M einen Hydroxy-, niedrig-Alkoxy-, substituierten niedrig-Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, N-Morpholino-, Hydroxyalkylamino-, Polyhydroxyalkylamino-, Dialkylaminoalkylamino-, Aminoalkylaminorest oder die Gruppierung OMe, worin Me ein Kation ist, bedeuten. · *
4. Verbindung nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass II ein Hydroxyrest ist.
5. Cis- und trans-Isomere einer Verbindung nach Anspruch 4.
6. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R. ein Wasserstoffatom;

Rp einen Methylrest;

R, ein Wasserstoff atom;

3
R^, einen Acetylrest;

R₁- und R^- Wasserstoff atome;
5 b

- 34 -209831 /1180

14259 $Γ

einen Methylsulfinylrest;

R₀ ein Wasserstoffatom und ο

Yl einen Hydroxyrest bedeuten. .
7. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R,. ein Wasserstoff atom;

Rp einen Methylrest;

R-, ein Wasser stoff atom;

R. einen Äthinylrest;

Rr- und R_c Wasserstoff atome;

Rr₇ einen Hethylsulfinylrest;

Ro ein Wasserstoff atom und

M einen Hydroxyrest bedeuten.
8. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R, ein Wasserstoffatom; ^λ Rp einen Methylrest; R, ein Wasserstoff atom; R₂^ einen Allyloxyrest;

Rr- und R^- Wasserstoff atome: 5 b '

einen Methylsulfinylrest; _t

R_D ein Wasserstoffatom und

N einen Hydroxyrest bedeuten.
9· Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R^. ein Wasserstoff atom; Rp einen Methylrest; R-, ein Wasserstoffatom: R^ einen jithinylrest; R₁- und R^- Wasserstoff atome; Rr₇ einen Methylsulf inylrest; Rq einen llydroxyrcst und Il einen Hydroxyrest bedeuten.

209831/1

14259

^L8
10. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R. ein Wasserstoffatom;

einen Methylrest; ein Wasserstoffatom; i^ einen Allyloxyrest; I₁- und IL- Wasserstoff atome; einen Methylsulfinylrest; einen Hydroxyrest und M einen Hydroxyrest bedeuten.
11. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R. ein Wasserstoffatom; Hp einen Methylrest; R, ein Wasserstoffatom; R₁. einen Allyloxyrest; Br und IL- Wasserstoff atome; Bn einen Methylsulfinylrest; Rg einen Ä'thoxyrest und M einen Hydroxyrest bedeuten.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

-CHCO₂H

- 36 209831/1180

worin

(Ij) einen Aryl- oder Heteroarylrest;

E. ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Halogen-

alkylrest;
Rp ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Halogenalkyl-,

Alkenyl- oder Alkinylrest;
R_, R^, R₁- und R^- jeweils Wasserstoff atome, Halogen-, Acyl-, Cyano-, Alkinyl-, AlIyIoxy-, Alkylsulfiny1- oder Alkylsulfonyl-, Alkenylreste;

Rr₇ einen Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylrest und Ro ein Wasserstoffatom, einen Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy-, Halogenalkoxy-, Hydroxyalkoxy-, Alkyl-

sulfinyl- oder Alkylsulfonylrest bedeuten, mit der Hassgabe, dass wenigstens einer der Reste R^, R., Rj- und Eg kein Wasserstoffatom oder Halogenrest ist, wenn Rg ein Wasserstoffatom, ein Halogenrest, Hydroxyrest oder Halogenalkylrest ist, dadurch gekennzeichnet, dass

(a) eine Indenylessigsäure mit einem Aldehyd umgesetzt wird und

(b) die erhaltene i-Alkylthiobenzyliden-3-indenylessigsäure oxidiert wird.
13· Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1.
14-. Arzneimittel nach Anspruch 13, gekennzeichnet durch einen Gehalt an cis-5-i¹luor-2-methyl-1-(3^l ,V-bismethylsulfinylbenzyliden")-3-indenylessigsäure.
15· Arzneimittel nach Anspruch 13₅ gekennzeichnet durch einen Gehalt an cis-5-Fluor-2~methyl-1-(3' ,V-bismethylsulfonyl)-benzyliden-3-indenylessigsäure.

■ - 37 209831 /1180
16. Arzneimittel nach Anspruch 13, gekennzeichnet durch einen Gehalt an cis-5-Äthinyl-2-methyl-1-(4^l-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsaure.
17· Arzneimittel nach Anspruch 13, gekennzeichnet durch einen Gehalt an cis-5-Acetyl-2-methyl-1-(4^l-methylsulfinylbenzyliden )-3-indenylessigsaure.
18. Arzneimittel nach Anspruch 13» gekennzeichnet durch einen Gehalt an cis-5-Ä'thinyl-2-methyl-1-(3'-hydroxy-4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure.
19· Arzneimittel nach Anspruch 13, gekennzeichnet durch einen Gehalt an cis-5-Äthinyl-2-methyl-1-(3'-ß-hydroxyäthoxy-4¹-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsaure.
20. Arzneimittel nach Anspruch 13, gekennzeichnet durch einen Gehalt an cis-5-Äthinyl-2-methyl-1-(3'-ß-chloräthoxy-4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure.
21. Arzneimittel nach Anspruch 13, gekennzeichnet durch einen Gehalt an cis-5-Äthinyl-2-methyl-1-(3'-äthcxy-4'-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure.
22. Arzneimittel nach Anspruch 13, gekennzeichnet durch einen Gehalt an cis-5-Allyloxy-2-methyl-1-(4'-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-essigsäure.

- 38 -209831/1180