DE3314029C2 - - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von 2-Thiophenessigsäurederivaten der Formel I
worin R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet
und R₁, R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, jeweils
ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder ein Halogenatom bedeuten.
Diese Produkte sind Zwischenprodukte, die bei der Herstellung
von pharmazeutischen Produkten, insbesondere antiinflammatorischen
Produkten verwendbar sind.
Endprodukte, die ausgehend von den nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren erhaltenen Produkten hergestellt werden können, sind
Insbesondere in der FR-PS 20 68 425 beschrieben.
Man kannte bereits mehrere Verfahren zur Herstellung der Produkte
der Formel I.
In der Literaturstelle M. BERÇOT-VATTERONI et al. Bull. Soc.
Chim. France 1961 S. 1820 wird das folgende Verfahren beschrieben:
In der Literaturstelle F. CLEMENCE et al. Eur. J. Med. Chem.
1974 (9) 390, wird das folgende Verfahren beschrieben:
In der französischen Patentanmeldung 23 98 068 der Firma
SAGAMI wird das folgende Verfahren beschrieben:
R₁=H oder Niedrigalkyl
R₂=H, ein Kohlenwasserstoffrest oder Halogen
Hal=Halogen
R₂=H, ein Kohlenwasserstoffrest oder Halogen
Hal=Halogen
Diese Verfahren umfassen zumindest 4 Stufen, ausgehend von Thiophen
oder einem substituierten Thiophen.
In J. Org. Chem. Band 45 Nr. 14 (1980), Seite 2754 bis 2763 ist
die Decarboxylierung des Di-(-)-methylesters der 1-Methyl-1-
(2-thienyl)-butylmalonsäure zur 3-Methyl-3-(2-thienyl)-hexansäure
beschrieben. Diese Reaktion betrifft Produkte, die von
den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen 2-Thiophenessigsäurederivaten
verschieden ist.
Man hat nun ein neues Verfahren zur Herstellung von Derivaten
der Formel I in drei Stufen ausgehend von einem Ester der
Thienyl-2-essigsäure, die gegebenenfalls an dem Thienylring
substituiert ist, entwickelt. Die Thienylessigsäure wird insbesondere
für die Synthese von antibiotischen Produkten, insbesondere
von Cephalosporinen verwendet. Die von der Thienyl-2-
essigsäure abgeleiteten Säureester sind somit in großen Mengen
und mit einem interessanten Preis zugänglich.
Die Ausgangsprodukte können einfach, ausgehend von den entsprechenden
Säuren nach üblichen Veresterungsmethoden hergestellt
werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß
man in Gegenwart einer starken Base ein Alkylcarbonat der Formel
(Alk₁)₂CO₃
worin Alk₁ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
mit einem Ester der Formel II
worin Alk₂ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
umsetzt, das erhaltene Produkt der Formel III
in Gegenwart einer starken Base mit einem
Produkt der Formel RX, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung
besitzt und X ein funktionelles Derivat oder ein Äquivalent
des funktionellen Derivates des Restes R bedeutet, umsetzt,
und das erhaltene Produkt der Formel IV
in an sich bekannter Weise einer Entcarbalkoxylierungsreaktion
unterzieht.
Unter den Bedeutungen, die die Substituenten R, R₁, R₂ und R₃
annehmen können, kann man die niederen Alkylreste, nämlich
Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.- oder
tert.-Butyl nennen. Die Substituenten R₁, R₂ und R₃ können auch
ein Halogenatom, nämlich Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeuten.
Die Bedeutungen Alk₁ und Alk₂ können eine der vorstehend für die
Reste R bis R₃ angegebenen Bedeutungen annehmen.
Die Ausgangsprodukte der Formel II können nach üblichen Methoden,
ausgehend von den entsprechenden Säuren hergestellt werden, die
insbesondere in der FR-PS 23 77 398 beschrieben sind.
Die Umsetzung des Alkylcarbonats mit dem Produkt der Formel II
kann in Gegenwart einer starken Base wie eines Alkalimetallalkoholats,
vorzugsweise Natriumäthylat, hergestellt in situ
durch Zugabe von Natrium in wasserfreies Äthanol durchgeführt
werden. Man kann indessen auch mit Hilfe von Natrium- oder
Kalium-tert.-butylat arbeiten. Man kann auch eine andere starke
Base wie Natriumhydrid oder ein anderes Alkalimetallhydrid verwenden.
Diese Reaktion kann auch durch Phasentransfer unter
üblichen Bedingungen durchgeführt werden.
Man kann in dem aus dem Alkohol bestehenden Milieu arbeiten,
wenn man ein Alkalimetallalkoholat verwendet. man kann auch in
Gegenwart eines anderen Lösungsmittels, z. B. von Toluol arbeiten,
das auch zur Vertreibung des in dem Milieu anwesenden Alkoholüberschusses
verwendet werden kann.
Man kann die Anteile der verschiedenen Bestandteile nach dem
Fachmann bekannten Methoden variieren. So kann man z. B. die
Menge des Natriums zwischen 1 und 1,5 Äquivalenten, bezogen auf
den Ester der Formel II variieren, wenn man ein Natriumalkoholat
als Base verwendet.
Die Temperatur und die Reaktionsdauer können auch variabel sein.
Die Reaktionsdauer kann von etwa 2 bis 8 Stunden variieren.
Die Temperatur kann von 90 bis etwa 135°C (Rückfluß des Toluols
oder Xylols) variieren.
Schließlich kann das Carbonat der Formel (Alk₁)₂CO₃ in variablem
Anteil verwendet werden.
Das Produkt der Formel III, in dem R₁, R₂ und R₃ jeweils ein
Wasserstoffatom bedeuten und Alk₁ und Alk₂ jeweils einen Äthylrest
bedeuten wird mit seinem Herstellungsverfahren in der
Literaturstelle J. A. C. S. 68, 1934 (1946) beschrieben.
Die Überführung des Produkts der Formel III in ein Produkt der
Formel IV wird in Gegenwart einer starken Base durchgeführt,
die aus der gleichen Gruppe ausgewählt werden kann wie die vorstehend
genannte. Man arbeitet wie vorstehend vorzugsweise in
Gegenwart von Natriumäthylat, das in situ hergestellt wird.
Man arbeitet vorzugsweise in Gegenwart eines weiteren bzw.
anderen Lösungsmittels wie Toluol. Man kann auch unter Verwendung
einer Phasentransferreaktion arbeiten.
Das Derivat RX kann z. B. ein Alkylhalogenid wie das Chlorid,
Bromid oder Jodid darstellen. RX kann auch ein Alkylsulfat der
Formel R₂SO₄ darstellen (X bedeutet dann ein halbes Molekül SO₄).
Das Derivat RX kann auch ein anderes Alkylierungsderivat darstellen,
wobei der Rest X ein in der organischen Chemie bekanntes
funktionelles Derivat oder Äquivalent des funktionellen
Derivats darstellt.
Wie vorstehend kann man auch unter verschiedenen Bedingungen
im Hinblick auf Temperatur, Reaktionsdauer oder jeweilige Mengen
der Reaktanten arbeiten.
Ebenso kann man je Mol Produkt der Formel III 1 bis 1,5 Mol
Produkt RX verwenden.
Die Reaktionsdauer kann z. B. von 30 Minuten bis zu 3 Stunden
variieren, wobei die Temperatur vorzugsweise zwischen 50 und
100°C, bevorzugter zwischen 50 und 80°C gehalten wird.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens arbeitet
man in Gegenwart von Natriumäthylat nach Eliminierung des
Äthanols mit Hilfe eines Lösungsmittels wie Toluol, in dem die
Alkylierungsreaktion durchgeführt wird.
Die Überführung des Produkts der Formel IV in ein Produkt der
Formel I wird zunächst durch Behandlung mit einer alkalischen
Base durchgeführt, um ein Salz der erwarteten Säure zu erhalten,
welche Säure darauf durch Zugabe einer Säure isoliert wird.
Die erste Phase wird entweder in Wasser oder in einem mit Wasser
mischbaren Wasser-Lösungsmittel-Gemisch durchgeführt. Als
Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise einen niedrigen Alkohol
wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol. Man verwendet vorzugsweise
Natronlauge oder Kalilauge als alkalische Base. Man arbeitet
vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 20°C unter Rückflußtemperatur,
bevorzugter zwischen 50°C unter Rückflußtemperatur.
Die Reaktionsdauer kann zwischen 2 Stunden und 15 Stunden
liegen.
Die letztliche Ansäuerung wird vorzugsweise mit Hilfe konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure bewirkt. Die Reaktion wird
vorzugsweise unter Zugabe eines organischen Lösungsmittels wie
Toluol bewirkt. Man arbeitet bei einer Temperatur, die zwischen
Raumtemperatur und Rückflußtemperatur des Lösungsmittels variieren
kann.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren
zur Herstellung eines Produkts der Formel I′
worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man das vorstehend beschriebene Verfahren
ausgehend von einem Ester der Thienylessigsäure (II′)
durchführt.
Insbesondere verwendet man ein Produkt der Formel RX, worin
R einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet und vor allem ein Produkt
der Formel RX, worin R einen Methylrest bedeutet.
Es ist festzustellen, daß, wenn wie vorstehend angegeben die
vorliegende Erfindung ein Verfahren in drei Stufen betrifft,
das von den Produkten der Formel II zu Produkten der Formel
III, danach zu Produkten der Formel IV und schließlich zu
Produkten der Formel I führt, das Verfahren in zwei Stufen,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in Gegenwart einer
starken Base ein Produkt der Formel III
mit einem Produkt der Formel R-X, worin R die vorstehend angegebene
Bedeutung besitzt und X ein funktionelles Derivat oder
ein Äquivalent des funktionellen Derivats des Restes R darstellt,
umsetzt, um ein Produkt der Formel IV
zu erhalten und das Produkt der Formel IV einer Entcarboxylierungsreaktion
unterzieht, um das erwartete Produkt der Formel I
zu erhalten, eine besonders interessante Erfindung darstellt.
Das gleiche gilt sehr wohl für ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet,
ist, daß man von Produkten der Formel III′
ausgeht, um nach dem vorstehend angegebenen Verfahren die Produkte
der Formel IV′
und danach die Produkte der vorstehend angegebenen Formel I′
zu erhalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere das Verfahren
in drei Stufen, wie in den den beiden vorstehenden Absätzen
vorangehenden Absätzen beschrieben, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man dieses Verfahren ausgehend von Äthylcarbonat und
einem Produkt der Formel II durchführt, worin Alk₂ einen Äthylrest
bedeutet.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist die starke Base, die man
verwendet vorzugsweise Natriumäthylat. Ebenso verwendet man vorzugsweise
ein Alkylsulfat wie das Produkt der Formel RX, insbesondere
Methylsulfat.
Schließlich führt man das erfindungsgemäße Verfahren unter den
folgenden bevorzugten Bedingungen zur Herstellung der α-Methyl-
2-thiophenessigsäure durch: Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
daß man in Gegenwart von Natriumäthylat Äthylcarbonat
mit Thienyl-2-essigsäureäthylester umsetzt, um Thienyl-2-malonsäureäthylester
zu erhalten, den man mit Methylsulfat umsetzt,
um Thienyl-2-methylmalonsäureäthylester zu erhalten, den man
mit Natronlauge und danach mit Chlorwasserstoffsäure umsetzt,
um das erwartete Produkt zu erhalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Derivate der 2-Thiopen-malonsäure der
Formel IV, die zur Herstellung der Produkte der Formel I, wie
vorstehend beschrieben, erforderlich sind,
worin R, R₁, R₂, R₃, Alk₁ und Alk₂ die vorstehend angegebene
Bedeutung besitzen.
Insbesondere betrifft die Erfindung Derivate der 2-Thiophenmalonsäure
der Formel IV′, die zur Herstellung
der Formel I′, wie vorstehend beschrieben,
erforderlich sind,
worin R, Alk₁ und Alk₂ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
Schließlich betrifft die Erfindung insbesondere den Thienyl-2-
methylmalonsäureäthylester, der zur Herstellung der α-Methyl-
2-thiophenessigsäure erforderlich ist.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Man mischt unter Stickstoff 225 cm³ absolutes Äthanol und 16,5 g
Natrium. Man beläßt den Äthanolrückfluß bis zur Auflösung und
engt danach unter vermindertem Druck zur Entfernung des Äthanols
zur Trockne ein. Man bringt auf Natriumäthylat von 100°C unter
Aufrechterhaltung einer Temperatur zwischen 90 und 95°C
150 cm³ Äthylcarbonat und danach während 10 Minuten 100 g
Thienyl-2-essigsäureäthylester und 100 cm³ Toluol. Man bringt
auf 105°C und destilliert während 2 Stunden etwa 120 cm³ des
Toluol-Äthanol-Äthylcarbonat-Gemisches. Man beläßt etwa zwei
weitere Stunden bei 105°C, kühlt dann auf 20°C ab und gießt in
600 cm³ Eiswasser, das 80 cm³ reine Chlorwasserstoffsäure von
22° Be enthält.
Man dekantiert, reextrahiert die wäßrige Phase mit Toluol und
wäscht die vereinigten Toluolphasen mit Wasser. Man engt die
Toluollösung unter vermindertem Druck ein. Man erhält das erwartete
Rohprodukt, das man unter einem vermindertem Druck von 2,66 hPa
(2 mm Hg) destilliert. Man erhält 134,4 g an erwartetem Produkt.
Kp₂=118-120°C.
Man bringt unter Stickstoff 10,45 g Natrium in 160 cm³ absolutes
Äthanol ein. Man beläßt den Rückfluß 45 Minuten und destilliert
60 cm³ Äthanol. Man gibt 300 cm³ Toluol zu. Man erwärmt unter
stetem Rühren zum Rückfluß und destilliert das Äthanol bei konstantem
Volumen durch Zugabe von Toluol. Man gibt so 250 cm
Toluol zu und gewinnt etwa 250 cm³ Äthanol-Toluol-Gemisch.
Man kühlt auf 20°C ab und fügt 100 g Thienyl-2-malonsäureäthylester
und 200 cm³ Toluol zu. Man rührt 20 Minuten. Man destilliert
150 cm³ Toluol-Äthanol-Gemisch unter vermindertem Druck ab und
bringt dann unter Stickstoff 100 cm³ Toluol ein. Man erwärmt auf
70°C und gibt während 30 Minuten etwa 60,9 g Dimethylsulfat zu.
Man beläßt 45 Minuten bei 80°C, kühlt auf 20 bis 25°C ab und
gibt 200 cm³ entmineralisiertes Wasser zu. Man rührt 15 Minuten,
dekantiert, wäscht die Toluolphasen mit 100 cm³ 5% Chlorwasserstoffsäure
von 22 Be enthaltendem Wasser und danach viermal mit
100 cm³ entmineralisiertem Wasser. Man destilliert 450 cm³
Toluol unter vermindertem Druck und läßt das Konzentrat bei
70°C unter einem Druck von 19,95-26,60 hPa (15 bis 20 mm Hg) während einer Stunde
und gewinnt 105 g an erwartetem Produkt.
Man gibt 100 g Thienyl-2-methylmalonsäureäthylester und 200 cm³
Äthanol in einer Lösung von 62,6 g Natronlauge in 400 cm³ entmineralisiertes
Wasser. Man bringt während 4 Stunden auf 50°C
und destilliert unter vermindertem Druck unter Beibehaltung einer
Temperatur unterhalb 50°C 300 cm³ eines Äthanol-Wasser-Gemisches.
Man bringt unter Stickstoff und gibt nach und nach 200 cm³
Toluol, dann 140 cm³ Chlorwasserstoffsäure von 22°Be zu. Man
bringt 1 Stunde 30 Minuten zum Rückfluß und kühlt dann auf 20°C
ab. Man dekantiert, wäscht die Toluolphase in mehreren Arbeitsgängen
mit 50 cm³ Wasser und engt unter vermindertem Druck
unter Destillation von 180 cm³ Toluol ein. Das Konzentrat wird
bei 70°C während einer Stunde unter einem Druck von 19,95-26,60 hPa (15 bis
20 mm Hg) desolvatisiert. Man erhält 58,8 g an erwartetem Produkt.
Man bringt unter Stickstoff 12,54 g Natrium in 192 cm³ absolutes
Äthanol ein. man beläßt den Rückfluß 45 Minuten und destilliert
dann 72 cm³ Äthanol. Man gibt 360 cm³ Toluol zu. Man erwärmt
zum Rückfluß, um das Äthanol bei konstantem Volumen durch Zugabe
von Toluol abzudestillieren. Man gibt so 300 cm³ Toluol zu und
gewinnt das gleiche Volumen an Toluol-Äthanol-Gemisch. Man kühlt
auf 20°C ab und gibt 120 g Thienyl-2-malonsäureäthylester und
240 cm³ Toluol zu. Man rührt 20 Minuten und destilliert dann
unter vermindertem Druck 180 cm³ an Toluol-Äthanol-Gemisch
und bringt dann unter Stickstoff 120 cm³ Toluol ein. Man erwärmt
auf 75°C und gibt dann während 30 Minuten 99,3 g Diäthylsulfat
zu. Man bringt während einer Stunde zum Rückfluß, kühlt
auf 20 bis 25°C ab und gibt 240 cm³ entmineralisiertes Wasser
zu. Man rührt 15 Minuten, dekantiert und wäscht die Toluolphase
mit 120 cm³ entmineralisiertem Wasser, das 5% Chlorwasserstoffsäure
von 22°Be enthält, und danach mit viermal
120 cm³ Wasser. Man engt die Toluolphase unter vermindertem
Druck nach Trocknen über Natriumsulfat ein. Man desolvatisiert
das Konzentrat unter einem Druck von unter einem Druck von 19,95-26,60 hPa (15 bis 20 mm Hg) bei 70°C
während einer Stunde. Man gewinnt 145,6 g an erwartetem Produkt.
Dieses Produkt wird durch Destillation unter einem Druck von 0,66 hPa
(0,5 mm Hg) gereinigt. Man gewinnt 113 g Produkt, das bei einer
Temperatur von 95 bis 120°C destilliert.
Man rührt unter Stickstoff bis zur vollständigen Auflösung ein
Gemisch von 62,6 g Natronlauge in 400 cm³ entmineralisiertem
Wasser, gibt dann 105,4 g Thienyl-2-äthylmalonsäureäthylester
und danach 200 cm³ Äthanol zu. Man bringt 4 Stunden auf 50°C
und destilliert danach unter einem Druck von 20 mm Hg bei einer
Temperatur von 50°C etwa 300 cm³ an Äthanol-Wasser-Gemisch. Man
bringt dann unter Stickstoff 200 cm³ Toluol, danach 140 cm³
Chlorwasserstoffsäure von 22°Be ein. Man bringt eine Stunde
30 Minuten zum Rückfluß, kühlt auf 20°C ab, dekantiert, extrahiert
die wäßrige Phase mit 50 cm³ Toluol und wäscht in mehreren
Arbeitsgängen die Toluolphase mit 50 cm³ Wasser. Man trocknet
die Toluolphase über Natriumsulfat und engt unter einem Druck
von 19,95-26,60 hPa (15 bis 20 mm Hg) bei 70°C zur Trockne ein. Man beläßt unter
diesen Bedingungen eine weitere Stunde und gewinnt 66,3 g an
erwartetem Produkt.
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 2-Thiophenessigsäure
der Formel I
worin R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet
und R₁, R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein
können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart einer starken
Base ein Alkylcarbonat der Formel(Alk₁)₂CO₃worin Alk, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet, mit einem Ester der Formel II
worin Alk₂ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet, umsetzt, das erhaltene Produkt der Formel III
in Gegenwart einer starken Base mit einem Produkt der Formel
R-X umsetzt, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt
und X ein funktionelles Derivat oder ein Äquivalent des
funktionellen Derivats des Restes R bedeutet, und das erthaltene
Produkt der Formel IV
in an sich bekannter Weise einer Entcarbalkoxylierungsreaktion
unterzieht.
2. Derivate der 2-Thiophen-malonsäure der Formnel IV
worin R, R₁, R₂, R₃, Alk₁ und Alk₂ die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung besitzen.
3. Derivate der 2-thiophen-malonsäure der Formel IV′
worin R, Alk₁ und Alk₂ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
besitzen.
4. Thienyl-2-methylmalonsäureäthylester.
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