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DE2462380C2 - Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor- 2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)- inden-3-essigsäure und deren Säureadditionssalzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor- 2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)- inden-3-essigsäure und deren Säureadditionssalzen

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DE2462380C2
DE2462380C2 DE2462380A DE2462380A DE2462380C2 DE 2462380 C2 DE2462380 C2 DE 2462380C2 DE 2462380 A DE2462380 A DE 2462380A DE 2462380 A DE2462380 A DE 2462380A DE 2462380 C2 DE2462380 C2 DE 2462380C2
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DE
Germany
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acid
methyl
reaction
fluoro
indene
Prior art date
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Application number
DE2462380A
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English (en)
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DE2462380A1 (de
Inventor
Robert Francis Scotch Plains N.J. Czaja
Seemon Hayden Murray Hill N.J. Pines
Richard Ferriss Westfield N.J. Shuman
Roger James Metuchen N.J. Tull
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
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Filing date
Publication date
Priority claimed from US426864A external-priority patent/US3870753A/en
Priority claimed from US05/486,031 external-priority patent/US3970693A/en
Priority claimed from US05/509,602 external-priority patent/US3944600A/en
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of DE2462380A1 publication Critical patent/DE2462380A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2462380C2 publication Critical patent/DE2462380C2/de
Expired legal-status Critical Current

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Description

A O
I Il
G—C — C—Z
in der A eine Methylgruppe oder zusammen mit G Methyliden bildet; B Wasserstoff, eine Methylgruppe oder Halogen, G eine Methylgruppe oder CHjR-Gruppe ist oder zusammen mit A Methyliden bildet, wobei R Halogen, die Hydroxygruppe, einen entsprechenden Äther oder Ester oder die - N-(Ct-5-alkyl)rGruppe bedeutet, und Z Halogen is: und wobei,
(1) wenn A und G zusammen Methyliden sind, B eine Methylgruppe ist,
(2) wenn A und G jeweils Methylgruppen sind, B Halogen ist,
(3) wenn A eine Methylgruppe und B Wasserstoff sind, G CH2Fl ist,
mit Fluorbenzol unter Friedel-Crafts-Bedingungen;
(b) Umsetzung des erhaltenen Ketons der Formel
10
15
O B
in der A die Methylgruppe ist oder zusammen mit G Methyliden bildet; B Wasserstoff, eine Methylgruppe oder Halogen ist; G eine Methylgruppe oder CH.R-Gruppe ist oder zusammen mil A Mc-thyliden bildet, wobei R Halogen, die Hydroxygruppe. einen entsprechenden Äther oder Ester oder die - N-(Ci v alkyl)»-Gruppebedeuiet.und wobei.
(1) wenn A und G zusammen Methyliden sind, B eine Methylgruppe ist.
(2) wenn A und G jeweils Methylgruppen sind, B Halogen ist. und
(3) wenn A eine Methylgruppe und B Wasserstoff ist. G eine CH?R-Gruppe ist,
unter f riedel-Crafts-Bedingungen zu 5-Fluor-2-methyl-l-indanon;
(c) Umsetzung von 5-Fluor-2-methyl-l-indanon mit einer RrBenzylverbindung, in der Ri p-Methylthio oder p-Methylsulfinyl ist. unter Grignard^ oder Wiüig»Bedingungen zu 5-Fluor* 2-methyN I -(R^benzylJ-inden;
(d) Kondensation der lndenverbindung mit Glyoxylsäure, deren Ester oder Salz in Gegenwart einer starken Base zu 5-FIüof-2-rnelhyl-l-Riberizylinderiyliden*3-essigsäure, deren Ester oder Salz und
(e) wenn Ri Methylsulfinyl lsi: isomerisiereri def lndenylidenverbindutig aus Stufe (d) in Gegenwart einer Base oder einer Säure zum gewünschten Produkt, oder,
(f) wenn Ri Methylthio ist: Isomerisieren der Indenylidenverbindung aus Stufe (d) in Gegenwart einer Base oder einer Säure und anschließende Oxidation in an sich bekannter Weise zum gewünschten Produkt oder zunächst Oxidation des Produktes aus Stufe (d) in an sich bekannter Weise und anschließendes Isomerisieren in Gegenwart einer Base oder Säure.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß nach Stufe (d) zunächst die Isomerisierung durchgeführt wird.
20 5-Fluor-2-methyI-l-(p-methylsuIfinylbenzyliden)-inden-3-essigsäure ist gemäß US-PS 36 54 349 bekannt und besitzt entzündungshemmende \ktivität. Sowohl in dieser Patentschrift als auch in der GR-PS 41 736 werden verschiedene Darstellungsweisen für diese Verbindung beschrieben. Bei einer der beschriebenen Verfahrensweisen in der griechischen Patentschrift wird 5-Fluor-2-methyI-1 -(p-methylsulfinylbenzyl)-inden als Zwischenprodukt beschrieben. Diese Verbindung wird
JO mit einem dlykolsäureester umgesetzt; dann wird das Produkt zum Ester der 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyl)-indenyliden-3-essigsäure oxidiert, der dann zu der erwünschten Verbindung isomerisiert und hydrolysiert wird. Ebenfalls in der griechischen Patentschrift wird die Herstellung eines Indanonzwischenprodukies als Ausgangsmaterial für das Inden beschrieben, wobei die Herstellung des Indanons ganz anders als im erfindungsgemäßen Verfahren durchgeführt wird. Gemäß dieser griechischen Patentschrift wird 3-Nitrobenzaldehyd mit Propionanhydrid zu Nitrozimtsäure umgesetzt. Diese Verbindung wird dann zu der korrespondierenden Aminoverbindung reduziert und in einer weiteren Reaktion zu der «-Methy!-3-fluorhydrozimtsäure umgesetzt. Diese Verbindung wiederum wird zum Indanoncyclisiert.
Das gemäß Stufe a) des beanspruchten Verfahrens erhaltene Produkt ist aus der US-PS 37 32 292 bekannt, jedoch wird diese Verbindung dort auf andere Weise hergestellt.
Aus den DE-OS 22 02 715 und 22 02 727 sind einander ähnliche Verfahren zur Herstellung einer Reihe von substituierten indenylessigsäuren bekannt. Wie sich jeweils aus den Reaktionsdiagrammen I (vgl. jeweils S. 8 dieser Druckschriften) ergibt, wird ausgehend von einem substituierten Benzaldehyd in einem 5stufigen Verfahren zunächst eine /J-Arylpropionsäure hergestellt, die in einem weiteren 5stufigen Verfahren zum gewünschten Endprodukt verarbeit wird, wie sich jeweils aus den Reaktionsdiagrammen II (jeweils S. 12 dieser Druckschrift) ergibt.
Somit sind bei diesen bekannten Verfahren zur Herstellung der gewünschten Endprodukte insgesamt 10 Verfahrensstufen notwendig. Demgegenüber ist das erfindungsgemäße Verfahren darauf ausgerichtet, ein ganz spezielles Produkt, nämlich 5*Fluor'2-methyM-(pmethylsulfonylbenzyIiden)-inden-3-essigsäure in einem möglichst einfachen und in guten Ausbeuten verlaufenden Verfahren herzustellen. Tatsächlich läuft das
beanspruchte Verfahren, ausgehend von Fluorbenzol tkmssalzen. .
und «-Bromisobulyrylbromid in einem nur 5stufigen In Stufe a) kann die Friedel-Crafts-Reaktion so weit
Verfahren ab. fortgesetzt werden, daß das als Zwischenprodukt
Gegenstand der Erfindung ist nun ein in den gebildete Keton in situ gemäß Stufe b) zu den
voistehenden Patentansprüchen definiertes Verfahren 5 S-Fluor^-methylindanonzyelisiert. .
zur Herstellung von 5-Fluor-2-methyI-1-(p-methyIsuIfinylbenzyliden)-inden-3-essigsäure und deren Säureaddi-Die Erfindung wird anhand des folgenden Formelschemas erläutert:
Fließschema I
Stufe c)
CH3
Stufe d)
CHCOOH
CH3
R1=S-CH3 oder Ot-S-CH3
CH
Die Kondensationsreaktion gemäß Stufe a) zwischen dem 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methyIthio (oder methylsulfinyl)benzyl)-inden und Glyoxylsäure wird in Gegenwart eineF starken Base durchgeführt So können Basen Alkali- und Erdalkalihydroxide (NaOH, KOH)
60
insbesondere in Gegenwart eines quaternären Ammonl· umhalogenids als Katalysator (wie Ci_6-Trialkyibenzylammoniumhalogenid oder Tetra-Ci-6-alkylammoniunv halogenid! 0,1 bis 1,0 Mol Halogenid zu Hydroxid), Alkali- oder Erdalkali(Ci-.5)-alkoxid(NaOCH3, K-Terti-S-CH3
ärbutoxid), Tetra-Ci-6-alkylammoniumhydroxid oder Benzyl-tri-C| _ 5-alkylammoniumhydroxide (Benzyllrimethylammoniumhydroxid) (Triton B) verwendet werden. Als Starke Base wird vorzugsweise Trialkylbenzylammoniumhydroxid oder Tetraalkylammoniumhydroxid verwendet. Die Reaktion kann ohne Lösungsmittel durchgeführt werden; vorzugsweise wird jedoch ein Lösungsmittel verwendet, das entweder der Reaklionsmischung zugegeben oder zusammen mit der starken Base verwendet wird. Q-5-Alkanole (Methanol, Buta-
■ nol), aromatische Lösungsmittel, wie Benzol, Pyridin und Toluol, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Triglym, Dimethylsulfoxid, Wasser und Mischungen von Wasser und organischen Lösungsmitteln können verwendet werden. Tatsächlich kann jedes Lösungsmittel verwendet werden, in dem das Inden und die Glyoxylsäure ausreichend löslich sind. Vorzugsweise wird als Lösungsmittel ein Q-s-AlkanoI, insbesondere Methanol, verwendet. Das Molverhältnis von Base zu Glyoxylsäure sollte mindestens etwas größer als 1:1 sein; es beträgt vorzugsweise etwa 1,1 bis etwa 4,0 MoI Base zu Glyoxylsäure und insbesondere 1,2 bis 2,5. Das fviolverhältnis von Glyoxylsäure zu Inden ist nicht kritisch und kann von etwa 1 bis 3,0 Mol zu einem MoI und vorzugsweise etwa 1,5 bis 1,0 Mol Inden betragen. Alternativ hierzu kann das Alkali- oder Erdalkalisalz oder der Aryl- odei Alkylester, insbesondere die Ci -5-AIkyIderivate wie die Methyl-, Äthyl-, Butylderivate anstelle der freien Glyoxylsäure oder irgendein anderes Säuresalz einer starken Base als Ausgangsmaterial verwendet werden. Unter diesen Umständen braucht die starke Base bei der Reaktion mit Glyoxylsäuresalz oder -ester nicht in größeren als katalytischen Mengen verwendet werden, obwohl ebenfalls die zuvor angegebenen Verhältnisse verwendet werden können, die Reihenfolge der Zugabe der Reaktionspartner ist nicht kritisch; bevorzugt wird jedoch, die Glyoxyisäureverbindung der Reaktionsmiichung von Inden und Base zugegeben. Die Reaktionszeit ist ebenfalls nicht kritisch, sondern wird bis zu praktisch vollständiger Umsetzung durchgeführt. Vorzugsweise wird jedoch die Reaktion 15 Minuten bis zu 5 Stunden und insbesondere etwa eine halbe bis zu Jrei Stunden durchgeführt. Die Reaktion kann bei Temperaturen im Bereich von etwa 0eC bis etwa 1500C. vorzugsweise von etwa 100C bis 8O0C und insbesondere von 35° C bis 60° C durchgeführt werden.
Nach vollständiger Kondensationsreaktion kann gemäß Stufe e) oder f) die Isomerisation der gebildeten 5-Fluor-2-methyl-l*(p-methylthio (oder methylsulfinyl)- w benzyl) ndenyliden-3-essigsäure in Form ihres Säureadditionssalzes oder -esters ohne Isolation durchgeführt werden; das bedeutet, daß die gleiche Reaktionsmijchung der Glyoxylsäurereaktion zur Isomerisation verwendet werden kann. Das ist besonders dann möglich, wenn man die Isomerisation unter basischen Bedingungen durchführen will, weil die Reaktionsmiichung der vorherigen Stufe bereits basisch ist; der einfache Fortgang der Reaktion führt zum Isomerisationsprodukt. Andererseits kann es möglich sein, daß man zur Isomerisattjn stärkere Basen verwenden will. Basen, wie sie für die vorhergehende Reaktion besch; ieben wurden, können eingesetzt werden. Vorzugsweise wird diese Isomerisation jedoch unter Verwendung von Säure durchgeführt, so daß das Reaktionsprodukt aus der vorhergehenden Stufe vorzugsweise zunächst isoliert wird. Es können verschiedene organische und/oder anorganische Säuren verwendet werden wie Ci-5-AIkylsulfonsäuren(Methanlulfonväure), Arylsulfonsäuren (Toluolsulfonsäure), sau- eo re Ionenaustauscherharze (ζ. B. Dowex 50), Arylcarbonylsäuren (p-Nitrobenzoesäure), aÜphatische Säuren (Alkansäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Trichlores· sigsäure und Trifluoressigsäure), Mineralsäuren (Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure); vorzugsweise werden jedoch Mineralsäuren oder Mischungen auf Mineralsäuren und organischen Säuren (vorzugsweisi C2-5-Alkansäuren), wie Salzsäure und Essigsäure, Bromwasserstoff- und Propionsäure, verwendet Das Verhältnis von Säure zu Indenyliden ist nicht kritisch; man kann geeignetenveise katalytische Säuremengen verwenden. Es muß lediglich ei reicht werden, daß die Reaktionsmischung für den Fall, daß diese basisch ist, sauer gestellt wird. Vorzugsweise werden jedoch etwa 0,1 bis 50 Mol Säure zu Indenyliden und insbesondere 1,0 bis 20 Mole verwendet. Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden; werden Lösungsmittel verwendet, können die, die im Zusammenhang mit dtr Glyoxylsäurereaktion beschrieben wurden und inert sind, ebenso wie halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie aliphatische Halogenide (Äthylendichlorid) oder Halogenbenzole, verwendet werden. Vorzugsweise wird die Reaktion mit einer Säure oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel durchgeführt. Wird eine schwache Säure als Lösungsmittel verwendet, wird bevorzugt ebenso eine starke Säure, wie die Arylsulfonsäuren oder Mineralsäuren, eingesetzt. Beispielsweise kann man die uüsubstituierten Alkansäuren (zum Beispiel Essigsäure) als Lösungsmittel und die Arylsulfonsäuren (zum Beispiel Toluolsulfunsäure) und insbesondere Mineralsäuren (zum Beispiel Salzsäure) verwenden. Werden halogenierte Kohlenwasserstoffe als Lösungsmittel verwendet, werden bevorzugt Mineralsäuren als Katalysatoren und insbesondere wasserfreie Mineralsäuren wie Chlorwasserstoff eingesetzt. Dauer und Temperatur der Reaktion ist nicht kritisch; je höher die Temperatur ist, desto geringer ist die Reaktionszeit bis zur vollständigen Umsetzung. Die Reaktion kann bei Temperaturen von etwa 0°C bis etwa 1500C und vorzugsweise von etwa 500C bis 1100C durchgeführt werden. Die Dauer der Reaktion beträgt vorzugsweise mindestens 30 Minuten und kann bis zu einem oder mehrere Tage betragen. Nach der Isomerisierung kann das Produkt in an sich bekannter Weise, wie durch Filtrieren, Extrahieren oder Entfernung des sauren Lösungsmittels durch Verdampfen isoliert werden. .
Wird die p-Methylthioverbindung als Ausgangsinaterial verwendet, kann die Oxydation der methylthiogruppe zu der erwünschten Methylsulfinylgruppe in irgendeiner Reaktionsstufe durchgeführt werden, wie unmittelbar nach der Reaktion mit Glyoxylsäure oder nach der Isomerisierung, jedoch Vorzugs veise nach der Isomerisierung. Die Oxydation '<ann in an sich bekannter Weise, wie durch Oxydation mit H2O2, basischen Perjodaten oder Hypohalogeniten, vorzugsweise den Alkali- oder Erdalkaliperjodaten oder -hypohalogeniden oder organischen Persäuren wie Peressigsäure und Monoperphthalsäure, durchgeführt werden. Das bevorzugte Oxydationsmittel jedoch ist H..O2. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Hierzu können Ci 5-Alkansäuren (z. B. Essigsäure), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform), Äther (z. B. Dioxan), Ci. vAlkanole (z. B. Isopropanol) oder deren Mischungen verwendet werden.
Das Molverhältnis von Oxydationsmittel zu Indenverbindung k^nn von 0,5 bis 10, jedoch vorzugsweise von 0.8 bis 15 betragen. Reaktionsdauer und Temperatur sind nicht kritisch; die Reaktion wird bis zur praktisch vollständigen Umsetzung geführt. Vorzugsweise beträgt jedoch die Reaktionsdauer 1 bis 18 Stunden und insbesondere 2 bis 6 Stunden bei einer Temperatur vi>n 10—8O0C und insbesondere von 25-500C.
Wird ein Ester der Glyoxylsäure verwendet; wird die
freie Säureverbindung während der Isomerisierung leicht erhalten, insbesondere, wenn etwas Wasser anwesend ist, und wenn die Isomerisierung bei erhöhten Temperaturen durchgeführt wird. Der verv/endete Ester selbst ist nicht kritisch; es können aliphatische, aromatische oder heterocyclische Ester wie Alkylester (Methyl-, t-Butyl-, Phenyl*, Alkenylester) oder Arylester (Benzyl-, Phenylestef) verwendet werden. Ebenso können Glyoxylsäuresalze wie die pharmazeutisch verträglichen Salze oder andere Salze, die durch hydrolyse in die freie Säure umgewandelt werden» verwendet werden, hierzu zählen die Salze der Alkalioder Erdalkalimetalle (Na, K. Ca. Li) ebenso wie die Salze der Metalle, die zuvor bei der Friedel-Crafts-Re aktion beschrieben wurden.
Das 5-Fluor-2-methyl-1-(p-methylthio (oder methylsulfinyl)-benzyl)-inden gemäß Stufe c) kann aus 5-Fluor-2-methyl-l-indanon durch Umsetzung mit einer n-Methylthio (oder Methylsulfinyl)benzylverbindune unter Grignard- oder Wittig-Bedingungen hergestellt werden. Dieses Inden enthält die Doppelbindung in der I- bis 2-Position. Unter bestimmten Bedingungen bei der Bildung sind jedoch auch einige der tautomerten Indenverbindungen anwesend. Werden diese Isomeren in Gegenwart einer Base wie bei der Umsetzung mit Glyoxylsäure umgesetzt, bildet sich das gleiche Indenylanion, das mit Glyoxylsäure in gleicher Weise zu der Indenverbindung reagiert. Beispielsweise wird die Grignard-Verbindung des p-Methylthiobenzylchlorids oder die Wittig-Verbindung des p-Methylsulfinylbenzyltriphenylphosphoniumchlorids mit 5-Fluor-2-methyl-lindanon unter Grignard- oder Wittig-Bedingungen umgesetzt. Im Fall der Grignard-Reaktion wird die Benzylindenverbindung direkt erhalten; bei der Wittig-Reaktion erhält man in den meisten Fällen die Benzylidenindanverbindung. Im letzteren Fall wird das Benzyliden zu der Benzylverbindung unter sauren Bedingungen in an sich bekannter Weise isomerisiert.
Die Ben/ylgruppe wird mit der Indanonverbiridung über eine Grignard- oder Wittig-Reaktion unter an sich bekannten Bedingungen verknüpft. Beispielsweise wird bei der Grignard-Reaktion zu metallischem Magnesium in absolutem Äther das entsprechende Benzylhalogenid (Cl. Br. F. I) (p-Methylthiobenzylhalogenid oder p-Methylsulfinylbenzylhalogenid) zugegeben und die Reaktionsmischung vorzugsweise auf 25 bis 35° C erhitzt Obwohl mehr oder weniger als äquimolare Mengen Magnesium verwendet werden kann, ist es vorteilhaft, einen 3- bis 6fachen Überschuß, bezogen auf das Benzylhaiogenid, zu verwenden. Obwohl Diäthyläther normalerweise a's Lösungsmittel verwendet wird, können andere Äther, wie beispielsweise di-n-Butyl-, Diisopentyläther, Anisol, cyclische Äther wie Tetrahydropyran, 4-Methyl-13-dioxan, Dihydropyran, Tetrahydrofurfurylmethyläther, Äthyläther, Furan und 2-Äthoxytetrahydrofuran verwendet werden. Ebenso können tertiäre Amine, wie Dimethylanilin, Kohlenwasserstoffe wie Benzol und Toluol, ebenso wie viele andere Lösungsmittelarten, die in der Literatur beschrieben sind, verwendet werden. Das auf diese Weise hergestellte Grignard-Reagens ist für die Reaktion mit dem Indanon geeignet Das Indanon und das Grignard-Reagens werden bei einer Temperatur von etwa 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels und vorzugsweise 20 bis 35° C vermischt, wobei vorzugsweise das Indanon dem Grignard zugefügt wird. Die Konzentrationen der Reaktionspartner sind nicht kritisch; für beste Ergebnisse werden jedoch etwa äquimolare Mengen jeder Verbindung verwendet. Der auf diese Weise gebildete Komplex wird umgesetzt, wie es normalerweise bei Grignard-Reaktionen mit einer Säure üblich ist. Sowohl anorganische Minefalsäureri wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure als auch organische oder aliphatische Säuren wie Essigsäure, Propionsäure oder Methansulfonsäure können verwendet werden. Normalerweise wird mindestens ein 5-10%iger molarer Überschuß der Säure, bezogen auf den Komplex, verwendet. Vorzugsweise wird die Säure der Reaktionsmischung des Komplexes als verdünnte Lösung in Wasser zugefügt, obwohl andere Lösungsmittel für die Säure wie Alkohole. Äther oder aromatische Kohlenwasserstoffe verwendet werden können. Die Reaktionszeit beträgt normalerweise 0 bis 1000C, bevorzugt sind 20-40° C.
Bei der Wittig-Reaktion wird beispielsweise Trimphenylphosphin oder ein substituiertes Triphenylphosphin mit dem geeigneten Benzylhalogenid (p-Methylthio- oder p-MethylsuIfinylbenzylhalogenid) in der Schmelze oder in Gegenwart von geeigneten Lösungsmitteln zur Bildung des Phosphoniumsalzes als Zwischenstufe umgesetzt. Zu solchen Lösungsmitteln zählen aromatische (z. B. Benzol, Nitrobenzol, Xylol). Äther (z. B. Diäthyläther), Acetonitril oder Dimethylformamid, aliphatische Lösungsmittel, wie Nitromethan. Ameisensäure, Essigsäure und Äthylacetat, ebenso wie viele andere >n der Literatur beschriebene Lösungsmittel. Die Herstellung des Phosphoniumsalzes wird bei Temperaturen von 0 ois 2000C und insbesondere 25 bis 75°C bei Normaldruck wie auch bei Unterdruck durchgeführt. Die molare Konzentration des Triphenylphosphins zu Benzylhalogenid kann von 2 Mol zu 1 Mol und vorzugsweise von 1,2 Mol zu 1 Mol variieren. Das Phosphoniumsalz wird nicht notwendigerweise isoliert und wird in die Wittig-Verbindung entweder durch die Organometall-Methode oder Alkoxid-Methode umgewandelt. Bei der ersten Verfahrensweise wird als üblicher Protonenakzeptor Phenylithium oder n-Buty-Iithium und als Lösungsmittel Diäthyläther oder Tetrahydrofuran verwendet Bei der letzteren Verfahrensweise können ein Alkalimetallalkoxid als Protonenakzeptor und die korrespondierenden Alkohole als Lösungsmittel verwendet werden.
Das Wittig-Reagens wird normalerweise nicht isoliert, sondern im gleichen Reaktionsgefäß weiter umgesetzt Die Reaktion der Basen mit dem Phosphoniumsalz wird geeigneterweise in etwa äquimolaren Mengen durchgeführt, obwohl ein Basenüberschuß vorteilhaft sein kann. Die Reaktion kann bei Temperaturen von etwa 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsm·* tels und vorzugsweise im Bereich von 25 —500C durchgeführt werden. Nach Zugabe der Base wird dann die Indanonverbindung zugegeben, geeigneterweise in etwa äquimolaren Mengen mit dem Wittig-Reagens, obwohl ebenso mehr oder weniger verwendet werden kann. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, jedoch vorzugsweise im Bereich von 25 bis 500C bis zu vollständiger Umsetzung durchgeführt werden. Dann kann das Indenzwischenprodukt in an sich bekannter Weise isoliert werden. In den Fällen, bei denen das Wittig-Reagens zunächst isoliert wird, kann die Umsetzung mit dem Indanon in einer einfachen Weise in einer Vielzahl inerter Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignet sind Lösungsmittel wie Aiher, Benzol, Äthylacetat, Hexan oder Petroläther.
Das 5-FIuor-2-methyI-l -indanon gemäß Stufe b) wird
aus einem Keton der allgemeinen Formel:
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hurgestellt, in der A eine Methylgruppe oder mit G zusammen eine Methylengruppe ist; B ist Wasserstoff, Melhylgruppe oder Halogen (Cl, Br, F, j); G ist eine Methylgruppc, CH2R- oder zusammen lfiit A eine Methylidengruppe. wobei R Halogen (Cl. Br, F, J), Hydroxygruppe. dessen Äther oder Ester (wie beispielsweise von Alkanolen. insbesondere von Alkanolen mit I bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkansäuren (insbesondere Alkansäuren mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen), aromati sehen Säuren (insbesondere aromatische Säuren mit 7 bi* 9 Kohlenstoffatomen), Mineralsäuren. Methanol. Piupäriüi. essigsäure. Prcpicr -,Sure. Methansulfonssure. 2a p-Toluolsulfonsäure. Phosphorsäure und ähnliche) oder -N-(Ci s-Alkyl)?, insbesondere Methyl und Äthyl: und, wenn A und G zusammen Methyliden sind, ist B Methyl: ist A und G jeweils Methyl, ist B Halogen; und wenn A Methyl und B Wasserstoff, ist G CH2R. Die Reaktion wird unter Friedel-Crafts-Bedingungen unter Bildung von 5-Fluor-2-methyl-l-indanon durchgeführt. Vorzugsweise wird als Ausgangsketon 2-Brom-4'-fluor-2-mcthylpropiophenon (wenn A und G jeweils Methyl sind und B Halogen ist) eingesetzt, ebenso kann als Ausgangsketon auch 4'-Fluor·2-methylacrylophenon, Z Chlor-4'-fluor-2-methylpropiophenon, 4'-Fluor-3-hydroxy-2-methylpropiophenon oder 3-Dimethylamino-4'-fluor-2-methylpropiophenon verwendet werden. Geeigneterweise wird die Reaktion unter normalen Friedel-Crafts-Bedingungen durchgeführt. Beispielsweise wird das Keton in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren, wie Lewis-Säuren, Metallalkylen und Alkoxiden, Bronsted-Säuren, sauren Oxiden und Sulfiden, Kationenaustauscherharz, metathetische kationenbildende Agentien und stabile Carbonium- und verwandte Komplexe, umgesetzt Zu geeigneten Lewis-Säuren zählen Säurehalogenidtypen (Metallhalogenide) wie Alunvniumchlorid oder -bromid, BeCl2, CdCl2. ZnCl2. BF3, BCI3. BBr3, GaCI3, GaBr3, TiCl4. TiBr4, ZrCl4, SnCI4. SnBr4, SbCl5, SbCl3. BiCl3. FeCl3 und UCl4. Ist das Keton das α- oder 0-Haloisobutyrophenon, können die Metalle selbst als Katalysatoren verwendet werden, weil im Laufe der Reaktion die Halogenverbindung mit dem Metall unter Bildung des korrespondierenden Metallhalogenids reagiert, das dann die weitere Reaktion katalysiert Diese Klasse der Friedel-Crafts-Katalysatoren ist bevorzugt und insbesondere die Verwendung eines Aluminium- oder Eisenhalogenids. Geeignete Metallalkyle und -alkoxide sind beispielsweise Aluminium- oder Boralkyle {Methyl, Äthyl-, Propyl) oder Alkoxide (Methoxid, Äthoxid oder Propoxid).
Zu geeigneten BTonsted-Säuren zählen beispielsweise Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Perchlorsäure, Chlorsulfonsäure, Fluorsulfonsäure, Alkyl- und Arylsulfonsäuren (z.B. Äthansulfonsäuren, p-Toluolsulfonsäuren) und verwandte aromatische Sulfonsäuren, ebenso wie Chloressigsäuren und Trifluoressigsäuren. Zu den als Katalysatoren geeigneten sauren Oxiden und Sulfiden zählt eine große Vielzahl fester Oxide und Sulfide. Besonders geeignet sind Aluminiumoxid und Siliciumoxid und Mischungen aus Aluminiumoxid und Siliciumoxid, obwohl auch andere Katalysatoren verwendet werden können, wie BeO, Cr2Oi, P2O5, TiO2, ThO2, Ai2(SOi)3. AI2Oi · .VCr2O3, AI2O3 · Fe2O3, Al2Oi · CoO. AI2O3, MnO, AI2Oj ■ V2Oi, Cr2Oj · Fe2O3, MoS2 oder MoSj. Zusätzlich sind Kationcnaustauschharze, die feste Säure sind, als Katalysator ebenso wie Agentien, die metathetischc Kationen bilden, wie wasserfreie Silbersalze (AgClO4, AgBF4, AgSbF6, AgPF6, AgAsF6 und Ag3PO4), geeignet.
Obwohl die Konzentration an Friedel-Crafts-Katalysatoren nicht kritisch ist, werden bevorzugt 1,1 bis 2 Mol Katalysator und vorzugsweise 1,4 bis 1,8 Mol Katalysator je Mol Keton verwendet. Die Umsetzung wird geeigneterweise in einem normalerweise bei Friedel-Crafts-Reaktionen verwendeten Lösungsmittel durchgeführt, zu denen organische Lösungsmittel, wie CS2, Fluorbenzol, polyhalogenierte, aromatische Kohlenwasserstoffe, Nitrobenzol, aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte, aliphatische Kohlenwasserstoffe und Nitroalkane, zählen nip Reaktion wird ausreichend lange bis zur vollständigen Umsetzung bei Temperaturen von etwa O0C bis etwa 150° C und vorzugsweise von 20 bis 100° C durchgeführt.
Das Ausgangsketon wird gemäß Stufe a) in einfacher Weise durch Kondensation eines geeigneten Säurehalogenids der Formel
A O
G—C—C—Z
in der A, B und G die ihnen zuvor gegebene Bedeutung besitzen, und Z ist Halogen, mit Fluorbenzol unter Friedel-Crafts-Bedingungen wie zuvor beschrieben hergestellt. Darüber hinaus kann bei Bedarf das Säurehalogenid mit dem Fluorbenzol unter Bildung des Ketons kondensiert werden und in situ direkt zu dem 5-FIuor-2-methyl-l-indanon umgesetzt werden, wird zusätzlicher Friedel-Crafts-Katalysator zur Durchführung der beiden Stufen zugegeben.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
a) Eine Aufschlämmung aus 14 g (0,105 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorids in 14,4 g (0,15 Mol) Fluorbenzol und 24 ml Schwefelkohlenstoff werden auf 15° C gekühlt Dann werden 23,8 g (0,1 Mol) «-Bromisobutyrylbromid bei 15 bis 20°C über einen Zeitraum von 13 bis 15 Minuten zugegeben. Die Reaktion wird 5 Minuten bei 20° C gerührt und dann auf Eis gegeben. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert Die Chloroformschicht wird mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt; es wird 2-Brom-4'-fluor-2-methylpropiophenon vom Kp. 52 bis 53°C/0,08 Torr in einer Ausbeute von 95% erhalten.
b) Zu einer Aufschlämmung aus 120,2 g (03 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid in 54 ml Schwefelkohlenstoff werden 122,6 g (0,5 Mol) 2-Brom-4'-fluor-2-methylpropiophenon bei 15 bis 20° C über einen Zeitraum von einer Stunde zugegeben. Die Mischung wird über einen Zeitraum von 1 Stunde auf 50° C erwärmt, bei 50° C drei Stunden gerührt und auf Eis gegeben. Das Produkt wird mit Toluol extrahiert. Die Toluolschicht wird mit wäßrigem Natriumhydroxid und Wasser
25
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gewaschen und im Vakuum eingeengt; es wird 5-F!uor-2-methyl-l-indanon vom Kp.75°C/0,1 bis 0,2 Torr in einer Ausbeute von 95% erhallen.
e) 25 g (1,04 Mol) Magnesiumspäne werden in einen trockenen Kolben unter Stickstoff mit 400 ml Äther eingebracht. Dann werden 10 ml einer 0,05 molaren P'Methylthiobenzylmagnesiumchloridlösung in Äther zugegeben; die MisCliung wird auf 300C erwärmt. Dann werden etwa 2 bis 3% von 39,7 g (0,23 Mol) p-Methylthiobenzylchlorid in 75 ml Toluol zugegeben. Nach 3- bis 5minütigem Rühren wird ein Temperaturanstieg auf 32 bis 330C beobachtet, der anzeigt, daß die Reaktion initiiert ist. Nach 5minütigem Warten wird der Rest des Benzylchlorids tropfenweise über eine Zeitraum von 90 Minuten zugegeben. Anschließend wird 30 Minuten gerührt. Dann werden 32.6 g (0,199 Mol) 5-Fluor-2-methyI-l-indanon tropfenweise über einen Zeitraum von 45 Minuten zugegeben. Nach 30minütigem Warten wird dann die milchige überstehende Mischung vom Magnesium dekantiert. Kolben und Magnesium werden mit Toluol gespült. Das Reaktionsprodukt wird dann mit 120 ml 3n-Schwefelsäure versetzt. Die untere Schicht wird abgetrennt, der organischen Schicht werden 80 ml von 1:10 konzentrierter Schwefelsäure. Essigsäure zugegeben; die Zweiphasenmischung wird eine Stunde lang heftig gerührt und anschließend mit !0OmI Wasser versetzt. Die untere Schicht wird abgetrennt und die organische Schicht mit 100 ml Wasser und 200 ml Natriumhydroxid (2n) gewaschen. Nach einer abschließenden Wasserwäsche wird die organische Schicht eingeengt und ergibt in einer Ausbeute von 85% 5-FIuor-2-methyl-1-(p-methylthioben/yl)-inden vom F. 58 bis 59"C. Wird p-Methylsulfinylbenzylchlorid anstelle von p-Methylthiobenzylchlorid in der vorstehenden Reaktionsstufe verwendet. wird als entsprechendes Inden 5-Fluor-2-methyl-l-(pmethylsulfinylbenzyl)-inden erhalten.
d) 41,8g (147mMol) 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylthioben^ H .· .en werden mit 150 ml methanolischer Trito! B Losung (53,2 g Trockenbasis; 317,5 mMol) versetzt; das Reaktionsprodukl wird unter Stickstoffatmosphäre auf 35°C erwärmt. Dann werden 14,63 g Glyoxylsäure (198 mMol) zugegeben und auf 50 bis 55°C erwärmt. Das Produkt wird bei 50°C eine Stunde sich selbst überlassen. Dann wird mit 250 ml Wasser verdünnt und mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert. Das in 90%iger Ausbeute anfallende Produkt wird umkristallisiert und ergibt reine 5-Fluor-2-methyl-l-(p-Methylthiobenzyl)-indenyIiden-3-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 185,5 bis 188°C
Wird anstelle von Triton B in der vorstehenden Reaktionsstufe Natriumhydroxid und Tetramethylammoniumchlorid oder Tetramethylammoniumhydroxid verwendet; wird die IndenyIiden-3-essigsäure erhalten.
Wird in der vorstehenden Reaktionsstufe 5-Fluor-2-methyl-1 -(p-methylsulfinylbenzyl)-inden anstelle der entsprechenden Methylenverbindung verwendet, wird die5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylsuIfinylbenzyl)-indenyliden-3-essigsäure erhalten.
Q Eine Suspension aus 34,2 g 5-FIuor-2-methyl-l-(pmethylthiobenzyI)-indenyIiden-3-essigsäure (gemäß Stufe d) in 342 ml Eisessig und 137 ml konzentrierter Salzsäure werden 10 Stunden unter Stickstoff bei 90°C gerührt Die Reaktion wird über einen Zeitraum von 2 bis 3 Stunden auf Zimmertemperatur abgekühlt und bei 20 bis 25°C weitere 3 Stunden sich selbst überladen. Dann wird filtriert, mit einer Mischung von 70 :30 Essigsäure : Wasser (etwa 100 ml) gewaschen; anschlie-
45
50 ßend wurde mit Was'^r gewaschen, um die überschüssige Säure zu entfernen. In 93%iger Ausbeute wird 5- Fluor*2*methyl-1 -(p-methylthiobenzyliden)-inden-3-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 183°C erhalten.
Wird bei der vorstehenden Umsetzung 5-Fluor-2-methyl· I -(p-methyIsulfinylbenzyl)-indenyliden-3-essigsäure anstelle der entsprechenden Methylthioverbindung verwendet, wird 5-FIuor'2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzy!iden)-inden-3-essigsäure erhalten. Die Reaktion kann in einem aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise 1,2-Dichloräthan, unter einem Druck von 7,03 atü HCI-Gas bei 50 bis 100°C durchgeführt werden. 17 g (50 mMol) 5-Fluor-2-methyI-1 -(p-methylthiobenzyl)-indenyliden-3-essigsäure werden in 94 ml Chloroform und 40 ml Essigsäure unter Stickstoff gerührt und auf eine Temperatur von 30°C gebracht. Dieser Aufschlämmung werden in einer Minute 5,3 ml wäßriges Wasserstoffperoxid (9,6 n, 51 mMol) zugelügt. Uann wird die Temperatur auf 35°C gebracht und 6 Stunden bei 35°C Innentemperatur sich selbst überlassen. Dann werden 125 ml Wasser zugefügt und die Chloroformschicht im Vakuum auf kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand wird aus 75 ml Äthanol umkristallisiert und die Aufschlämmung auf 0 bis 5'C gekühlt und sich selbst überlassen. Das Produkt wird abfiltriert und mit 15 ml kaltem (0-5°C) 2BA-Äthanol gewaschen und bei 80°C im Vakuum getrocknet. Es werden mit 92%iger Ausbeute 16,3 g 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-inden-3-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 183 bis 185"C erhalten.
Wird anstelle von Wasserstoffperoxid im obigen Beispiel Natriumperiodat oder Kaliumhypochlorit verwendet, wird ebenfalls die erwünschte Verbindung
erhalten· Beispiel
a) Eine Aufschlämmung von 29.4 g (0,22 Mol) wasserfreiem \luminiumchlorid in 38,4 g (0,4 Mol) Fluorbenzol wird unter Stickstoff auf 15°C gekühlt. Dann wird tropfenweise über einen Zeitraum von 30 Minuten bei Temperaturen von 15 bis 20rC N.ethylacrylchlorid (21,9 g. 0.2 Mol) zugegeben. Die Mischung wird lOMinutenauf30°Cerwärmt,bei30°C lOMinuten gerührt und auf Eis gegeben. Das Produkt wird mit Hexan extrahiert. Die Hexanschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt; es wird 4'-Fluor-2-methylacrylophenon vom Kp. 37 bis 39°C/o,04 Torr in einer Ausbeute von 90% erhalten.
b) 50 g (03 Mol) 4'-FIuor-2-methylacryIophenon werden zu einer Aufschlämmung von 60,1 g (0,45 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid in 27 ml Schwefelkohlenstoff bei 20 bis 25°C über einen Zeitraum von einer Stunde zugegeben. Die Mischung wird über einen Zeitraum von einer Stunde auf 45°C erwärmt und bei dieser Temperatur eine Stunde gerührt Anschließend wird das Reaktionsprodukt auf Eis gegeben. Die ölig-wäßrige Schicht wird mit Toluol extrahiert Die Toluolschicht wird mit wäßrigem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen und unter Vakuum eingeengt; es wurde 5-Fluor-2-methyI-l-indanon vom Kp. 75°C/ 0,1 -0,2 Torr in einer Ausbeute von 70% erhalten. Die Weiterverarbeitung zum gewünschten Endprodukt erfolgt gemäß Beispiel 1.
Beispiel 3
a) Zu einer Aufschlämmung von 22,7 g (0,17 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid und 9,6 g (0,1 Mol)
Fluorbenzol werden 14,1 g {0,1 Mol) jS-Chlorisobufyrylchlorid über einen Zeitraum von 30 Minuten bei 20 bis 25°C zugegeben. Die Mischung wird bei 20 bis 25°C 30 Minuten sich selbst überlassen und dann auf Eis gegeben. Das Produkt wird mit Hexan extiahiert. Die Hexanschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt; es wird 3-Chlor-4'-fluor-2-methylpropiophenon vom Kp. 65 bis 67°C/0,04 Torr in einer Ausbeute von 50% erhalten.
b) 10 g (0,05 Mol) S-ChloM'-fluor^-methylpropiophenon werden zu 20 ml konzentrierter Schwefelsäure bei 20 bis 25°C zugegeben und anschließend auf 500C erhitzt. Nach dreistündigem Rühren bei 50°C wird das Reaktionsprodukt auf Eis gegeben. Das Produkt wird mit Hexan extrahiert. Die Hexanschicht wird im Vakuum eingeengt; es wird 5-Fluor-2-methyl-l-indanon vom Kp. 75°C/0,l -0,2 Torr in einer Ausbeute von 50% «rhalten. Die Weiterverarbeitung zum gewünschten ΡγϊΛγ»γ/\ΛιιΙμ »rfnlcjt oAmäft Rpisnipl I
Beispiel 4
a) und b) Einer Aufschlämmung aus 120,2 g (0,9 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid in 54 ml Schwefelkohlenstoff und 51,4 g (0,535 Mol) Fluorbenzol werden unter Stickstoff 115 g (0,5 Mol) Λ-Bromisobutyrylbromid zugegeben. Die Zugabe wird über einen Zeitraum von 75 Minuten bei Temperaturen von 15 bis 200C durchgeführt Dann wird üher einen Zeitraum von 75 Minuten auf 500C erwärmt, bei dieser Temperatur 3 1/2 Stunden gerührt und dann das Produkt auf Eis gegeben. Das Produkt wird mit Toluol extrahiert. Die Toluolschicht wird mit wäßrigem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen und unter Vakuum eingeengt; es werden 79 g (96%) 5-Fluor-2-methyl-l-indanon vom Kp. 75°C/0,l-0,2 Torr erhalten. Die Weiterverarbeitung zum gewünschten Endprodukt erfolgt gemäß Beispiel 1.
Beispiel 5
a) Eine Aufschlämmung von 14 g (0,105 Mol) wasserfreien Aluminiumchlorids in 14,4 g (0,15 Mol) Fluorbenzol und 24 ml Schwefelkohlenstoff wird auf 15° C abgekühlt. Es werden 0,1 Mol a-(Dimethylaminoäthyl)-propionylbromidhydrobromid über 10 bis 15 Minuten bei 15 bis 200C zugefügt. Es wird 5 Minuten bei 200C gerührt, dann wird das Produkt auf Eis gegeben. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit-wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt; es wird 2-Brom-4'-fluor-2-methylpropiophenon erhalten. Die Weiterverarbeitung zum gewünschten Endprodukt erfolgt gemäß Beispiel 1.
Beispiel 6
Die Stufen a) und b) erfolgen gemäß Beispiel 1.
c) 13,44 g (0,56 Mol) Magnesiumspäne werden in einem trocknen Kolben unter Stickstoff zusammen mit 125 ml Äther und einem Jodkristall eingebracht 6 ml von 65 ml einer Lösung von 24,2 g (0,14 Mol) p-Methylthiobenzylchlorid in Äther werden zugegeben. Nach 3- bis Sminütigem Rühren verschwindet die Jodfärbung und die Reaktion beginnt. Nach 5 Minuten wird der Rest der Benzylchloridlösung tropfenweise über einen Zeitraum von 45 Minuten zugegeben. Es wird mit 10 ml Äther eingespült; die Reaktion wird 2 Stunden gerührt 21 g (0,128 Mol) S-FIuor^-methyl-l-indanon, gelöst in 50 ml Äther, werden über 30 Minuten tropfenweise zugefügt. Die Reaktionsmischung wird eine Stunde sich selbst überlassen; dann wird die milchige, überstehende Mischung vom Magnesium in tor» ml Essigsäure dekantiert. Kolben und rückständiges Magnesium werden 4 mal mit 50 ml Benzol gespült; die Spülflüssigkeit wird der sauren Lösung zugefügt. 200 ml Wasser werdem zugegeben; die Schichten werden getrennt, und die organische Schicht wird mit 5 mal 200 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Na2SÜ4 wird zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wird aus Hexan zu reinem 5-Fluor-2-meihyl-1-(p-methy!thiobenzyl)-inden mit einem Schmelzpunkt von 58 bis 59°C umkristallisiert (Ausbeute 90%). Die Weiterverarbeitung zum gewünschten Endprodukt erfolgt gemäß Beispiel 1.
Beispiel 7
Die Stufen a) und b) erfolgen gemäß Beispiel 1.
c) 173 g p-Methylthiobenzylchlorid werden zu 28 g Triphenylphosphin in 80 ml Benzol zugegeben. Die Reaktion wird 4 Stunden erwärmt, dann abgekühlt und das Produkt p-Methylthiobenzyltriphenylphosphoniumchlorid durch Filtrieren gewonnen. Es werden 19 g mi· einem Schmelzpunkt von 257 bis 258° C erhalten.
Bei Verwendung von p-Methylsulfinylbenzylchlorid wird p-Methylsulfinylbenzyltriphenylphosphoniumchlorid erhalten, das unter Gasabgabe bei 258 bis 262°C schmilzt.
A. 169 mg (1,5 mm) Kaliumtertiärbutoxid werden in 2 ml DMSO gelöst und mit 651 mg (1,5 mm) p-Methylthiobenzyltriphenylphosphoniumchlorid, gelöst in 1 ml DMSO, behandelt. Dieser Lösung werden 270 mg (1,65 mm) 5-Fluor-2-methyl-l-indanon in 2 ml DMSO zugegeben. Die Lösung wird 15,5 Stunden bei 75° C erwärmt. Es werden Benzol und Wasser zugegeben; die Benzolschicht wird 5mal mit Wasser gewaschen. Die Benzolschicht wird über Na2SO4 getrocknet und bis zur Trockne unter Vakuum eingeengt. Das Produkt wiegt 915,6 mg. Das Material wird über 8 g Silicagel mit Benzol zur Entfernung von Triphenylphosphinoxid gegeben. Das Eluat wiegt 372 mg, nachdem das Lösungsmittel entfernt wurde. Dann wird erneut durch 15 g Silicagel unter Verwendung von Hexa^- chromatografiert; dabei werden 95,5 mg 5-Fluor-2-methyI-l-(pmethylthiobenzyliden)-indan mit einem Schmelzpunkt von 67 bis 7O0C isoliert (Ausbeute 20%).
B. 50 mg der Benzylidenverbindung von A werden mit 1 ml Essigsäure, die 100 mg Schwefelsäure enthält, gemischt und eine Stunde bei Zimmertemperatu gerührt Die Mischung wird dann mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert Der Ätherextrakt wird im Vakuum eingeengt; es wird 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylthiobenzyl)-inden vom F. 58 bis 59° C, in einer Ausbeute von 95% erhalten. Die Weiterverarbeitung zum gewünschten Endprodukt erfolgt gemäß Beispiel 1. Bei Verwendung von p-MethylsuIfinylbenzyltriphenylphosphoniumchlorid wird das entsprechende p-Methylsulfinylbenzylinden erhalten.
Beispiel 8
Die Stufen a) bis d) erfolgen gemäß Beispiel 1.
f) Eine Suspension aus 34 g 5-Fluor-2-methyl-l-(pmethylthiobenzyl)-indenyliden-3-essigsäure in 150 ml
Äthyler.dichlorid wird auf ?0°C in einem Autoklaven mit Glasinnenfläche erhitzt. Chlorwasserstoff wird bis zu einem Druck von 6,68 atü zugeführt Unter diesen
Bedingungen wird die Reaktion 10 Stunden grrührt; dann wird das überschüssige Gas abgelassen. Daniir wird auf 0 bis 5°C abgekühlt und nach einer Stunde filtriert und mit frischem Äthylenchlorid gewaschen. In 80%iger Ausbeute wird 5-Fluor-2.methyl-l-{p-methylthiobenzy-Iiden)-inden-3-essigsäure vom F. 180 bis 183" C erhalten. Die Weiterverarbeitung zum gewünschten Endprodukt erfolgt gemäß Beispiel t.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-2-methyl-1 -(p-methyIsuinnyIbenzyliden)-inden-3-essigsäure und deren Säureadditionssalzen, gekennzeichnet durch
(a) Umsetzung eines Säurehalogenids der Formel
DE2462380A 1973-12-20 1974-12-19 Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor- 2-methyl-1-(p-methylsulfinylbenzyliden)- inden-3-essigsäure und deren Säureadditionssalzen Expired DE2462380C2 (de)

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US05/509,602 US3944600A (en) 1973-12-20 1974-09-30 Indenylidene-3-acetic acid process for preparing indene acetic acids

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