DE1668387C3

DE1668387C3 - S-Methylsulfonyl-S-hydroxy-S-(3-dimethyl-aminopropyl)-5H-dibenzo eckige Klammer auf a, d eckige Klammer zu -cycloheptene und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1668387C3
Application number: DE1668387*CA
Authority: DE
Inventors: Edward Louis Gwynedd Valley Pa. Engelhardt (V.St.A.)
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1962-08-13
Filing date: 1963-08-01
Publication date: 1975-11-06
Also published as: FR3072M; DK113993B; SE315586B; ES291114A1; CH444850A; NL139181B; FI41392B; DK107160C; DE1668387B2; NO118487B; US3275689A; AT254165B; DE1668387A1; SE315585B

Description

CH.,

10

(4) a) das so erhaltene S-Methylmercapto-S-hydroxy-5-(3-dimethyIaminopropyl)-derivat in an sich bekannter Weise, zweckmäßig mit Wasserstoffperoxid in Eisessig oxidiert und gegebenenfalls gebildetes N-Oxid mit Reduktionsmitteln wie Natriumsulfit oder Schwefeldioxid reduziert oder zunächst

(2) b) das in Stufe (1) erhaltene 3-Methylmer-

captoketon in an sich bekannter Weise mit Wasserstoffperoxid oxidiert,

(3) b) das so erhaltene 3-Methylsulfonylketon

in üblicher Weise mit einem Grignard-Reagens der allgemeinen Formel

J-- SO₂CH₃

HaIMiICH₇CHXH₂N

HO

CH₂CH₂CH₂N

CM.,

CH₃

20 CH₃

CU,

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen •ach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß nan

(1 leine Verbindung der allgemeinen Formeln in der Hai ein Halogenalom bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und

(4) b) das so erhaltene Grignard-Addukt in üblicher Weise hydrolysiert.

Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindunuen der Formeln

oder

35

40

HO CHXHXH₁N

)— υ

CH₃

CH,

bzw.

45

in denen X Brom oder Jod bedeutet, mit einem Cupromethylmercaplid in Gegenwart einer hochsiedenden organischen Base bei erhöhter Temperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches umsetzt,
(2) a) das so erhaltene 3-Methylmercaptoketon in an sich bekannter Weise mit einem Grignard-Reagens der allgemeinen Formel

v\

HO

■ Ί

J-- SO₂CH₃

CHjCH₂CH₂N

CH₃

CH,

HaIMgCHXHXH₂N

60

CH₃

in der Hai ein Halogenatom bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt,

(3) a) das dabei erhaltene Grignard-Addukl in üblicher Weise hydrolysiert und

und Verjähren zu deren Herstellung.

Man erhält die erfindungsgemäßen Verbindungen, wenn man

(I) eine Verbindung der allgemeinen Formeln

bzw.

in denen X Brom oder Jod bedeutet, mit einem Cupromethylmercaptid in Gegenwart einer hochsiedenden organischen Base bei erhöhter Temperatur bis zur Riickflußtemperatur des Reaktionsgemisches umsetzt,

(2) a) das so erhaltene 3-MethyImercaptoketon '·" an sich bekannter \Veise mit einem

in

Grignard-Reagens der aligemeinen Formel

HaIMgCH₂CH₂CH₂N

CH,

in der Hal ein Halogenatom bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt,

(3) a) das dabei erhaltene Gngnard-Addukt in üblicher Weise hydrolysiert und

(4)

(2)

(3)

a) Das so erhaltene 3-Methylmercapto-5-hydroxy-5-(3-dimethylaminopropyl)-derivat in an sich bekannter Weise zweckmäßig mit Wasserstoffperoxid in Eisessig oxidiert und gegebenenfalls gebildetes N-Oxid mit Reduktionsmitteln wie Natriumsulfit oder Schwefeldioxid reduziert oder zunächst

b) das in Stufe (1) erhaltene 3-Methylmercaptoketon in an sich bekannter Weise mit Wasserstoffperoxid oxidiert,

b) das so erhaltene 3-Methylsulfonylketon in üblicher Weise mit einem Grignard-Reagens der allgemeinen Formel

HaIMgCH₂CH₂CH₂N

CH₃

in der Hai ein Halogenatom bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und

(4) b) das so erhaltene Grignard-Addukt in üblicher Weise hydrolysiert.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden bevorzugt das 3 - Brom - 5 H - dibenzo[a,d] - cyclohepten-5-on oder 3-Brom-10,11-dihydro-5 H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on als Ausgangsmaterial eingesetzt.

Schematisch kann das erfindungsgemäße Verfahren wie folgt dargestellt werden:

\ Stufe 1
___x + CuSCH₃

Grignard,
Hydrolyse

Stufe 2a, 3 a

SCH,

CH-,CH,CH,N

CH,

CH₃

In diesem Schema bedeutet X Brom oder Jod, vorzugsweise Brom und Hai stellt ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, dar.

Die gestrichelte Linie, zwischen dem 10- und llständigen Kohlenstoffatom gibt an, daß die Verbindungen in dieser Stellung gesättigt oder ungesättigt sein können; die gesättigte Verbindung ist die 10,11 -Dihydroverbindung.

Die Ausgangsverbindungen, nämlich 5H-Dibenzo[a,d] - cyclohepten - 5 - on und 10.11 - Dihydro-5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten - 5 - on. die einen Brom- oder Jodsubstituentcn in der 3-Stellung des Benzolrings besitzen, können nach dem in .1. Org. Chem. 27, S. 230 (1962), für die Herstellung von 3-chlor-5H-dibenzo[a,d]cycloheptcn-5-on beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

;>^L- SCH₃

4- HalMizCH,CH,CH,N

Stufe 4a

1. Oxidation

2. Reduktion

HO

SO₂CH₃

CH-,CH,CH,N

Die auf diese Weise hergestellten 3-Brom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on und 3-Brom-10,l 1 -dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten - 5 - on - Verbindungen besitzen Schmelzpunkte von 108 bis 109 C bzw. 79,5 bis 80.5 C.

Die Stufe 1 des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise bei einer organischen Base mit einem hohen Siedepunkt, vorzugsweise über 180" C, bei erhöhten Temperaturen bis zur Rückflußtemperatur des Systems durchgeführt. Das Verhältnis der Reaktionskomponenlen ist nicht kritisch, und es können äquimolare Mengen verwendet werden, obgleich vorzugsweise ein kleiner Überschuß des Mercaptids verwendet wird. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch mit wäßriger Säure gewaschen und das

Produkt durch Extraktion mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel gewonnen. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das Rohprodukt, das durch Kristallisation oder Vakuumdestillation gereinigt werden kann.

Mg + HaICH₂CH₂CH₂N

CH,

CH₃

Das in Stufe 2a verwendete Grignard-Reagens, kann nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden; doch mit besonders hohen Ausbeuten kann es wie folgt hergestellt werden:

Tetrahydrofuran HaIMgCH₂CH₂CH₂N

CH₃

Bei der Verwendung von Tetrahydrofuran als Lösungsmittel erhält man rasch das Grignard-Reagens in hoher Ausbeute.

Die Umsetzung mit dem Grignard-Reagens (Stufe 2a) wird in an sich bekannter Weise und vorzugsweise zu Beginn unter Kühlen, beispielsweise durch Verwendung eines Eisbads, und schließlich bei Zimmertemperatur durchgeführt. Tetrahydrofuran ist ein ausgezeichnetes Lösungsmittel zur Durchführung der Reaktion, und demzufolge kann das Keton direkt zu dem Reaktionsgemisch, in dem das Grignard-Reagens hergestellt wurde, zugegeben werden. Man kann jedoch auch jedes beliebige inerte Lösungsmittel für die Reaktionskomponenten verwenden. Die Hydrolyse des Grignard-Addukts (Stufe 3 a) wird so durchgeführt, daß stark saure Verbindungen vermieden werden. Wasser allein kann ausreichend sein.

Nach Beendigung der Additionsreaktion wird die Hauptmasse des Lösungsmittels durch Vakuumdestillation entfernt, und das Grignard-Addukl in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, gelöst und durch Zugabe von Wasser oder Ammoniumchloridlösung unter Kühlen hydrolysiert. Das Produkt wird durch Verdampfen des Lösungsmittels nach Abfiltrieren von organischem Material gewonnen.

In Stufe 4a wird die Methylmercaptogruppe des 3 - Methylmercapto - 5 - hydroxy- 5 -(3 - dimethylaminopropyl)-derivats unter Verwendung eines geeigneten Oxidationsmittels, wie Wasserstoffperoxid in Eisessig, Peressigsäure in Eisessig oder Perbenzoesäure in Eisessig, in an sich bekannter Weise oxidiert und anschließend jegliches N-Oxid, das sich während der Oxidation auch gebildet haben kann, mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie Natriumsulfit und Schwefeldioxid, reduziert. Vorzugsweise wird die Reduktion durch Sättigung des Gemisches mit gasförmigem Schwefeldioxid durchgeführt. Es sei jedoch bemerkt, daß die Reduktion überflüssig sein kann, wenn kein oder nur eine kleine Menge N-Oxid gebildet ist oder wenn hohe Ausbeuten an der gewünschten Verbindung nicht wesentlich sind. Das gewünschte Produkt wird durch Extraktion mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel nach Alkalischmachen des Gemisches gewonnen. Das Rohprodukt kann durch Kristallisation gereinigt werden.

Eine Abänderung des obigen Verfahrens umfaßt die Oxidation des in Stufe 1 erhaltenen 3-Methylmercaptoketons zu dem entsprechenden 3-Methylsulfonylketon in an sich bekannter Weise unter Verwendung von Wasserstoffperoxid, die anschließende, an sich bekannte Kondensation des zuletztgenannten Ketons mit dem Grignard-Reagens (Stufe 3 b) und die Hydrolyse des erhaltenen Grignard-Addukts (Stufe 4b) unter Anwendung der gleichen Bedingungen, wie sie für Stufe 3a angegeben sind, um das entsprechende 5-Hydroxy-5-(3-dimethylaminopropyl)-derivat zu bilden.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Verbindungen.

Durch Behandeln mit dehydratisierenden Mitteln erhält man die entsprechenden Propylidenvcrbindungen, die eine Tranquilizerwirkung haben. Fm Vergleich der aus der DT-AS 11 09 166 bekannten Verbindung 5 - (3 - Dimethylaminopropylideni-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten mit der entsprechenden, in DT-^S 12 47 303 beschriebenen 3-Methylsulfonylverbindung ergibt nach der Bestimmungsmethode von Sidman, Science 118, S. 157 bis 158 (1953). eine 7,8fache relative Wirksamkeit der 3-Methylsulfonylverbindung gegenüber der nicht in 3-Stellung substituierten Verbindung. Auch die 10,11-Dihydroveibindung ist wirksamer als die Vergleichssubstanz. Die Struktur der vorliegenden Verbindungen dürfte somit ursächlich verantwortlich für die vorteilhaften Higenschaften der daraus herstellbaren Endprodukte sein.

Beispiel

3-Mcthylsulfonyl-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5 H-dibenzo[a,d]-cyclohepten

Herstellung des Ausgangsmaterials
Herstellung von Cupromethylmercaplid

300 ml konzentrierte Ammoniumhydroxidlösung werden in einen 1-1-Dreihalskolben eingebracht, der mit einem Rührer und einem Gaseinleitungsrohr ausgestattet ist. Die Apparatur wird in einem Eisbad gekühlt und mit trockenem Stickstoff gespült, während 40,0 g (0,40 Mol) Cuprochlorid anteilweise unter Rühren zugegeben werden. Zu der dunkelblauen Lösung werden 300 ml 95%iges Äthanol zugegeben, und anschließend wird Methylmercaptan in die gekühlte Lösung eingeleitet, bis die Ausfällung vollständig ist und die überstehende Lösung gelb wird. Die Festsubstanz wird gesammelt und durch Zentrifugieren mit 4 Anteilen verdünnter Ammoniumhydroxidlösung und anschließend mit 4 Anteilen absolutem Äthanol gewaschen. Das gelbe Produkt wird unter vermindertem Druck bei 45 bis 50⁰C und schließlich in einem Vakuumexsikkator über kenzentrierter Schwefelsäure getrocknet. Die Ausbeute des Produkts beträgt 41.4 g (93%).

Erfindungsgemäßes Verfahren

3-Methylmercapto-5 I l-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on (Stufe 1)

7.93 g (0,028MoI) 3-Brom-5H-dibenzo[a.d]cyelohcptcn-5-on und 4.01 g (0,036 Mol) Cupromelhyl-

mercaptid, das wie vorstehend beschrieben hergestellt worden ist, werden in einen 100-ml-Kolben eingebracht, der mit einem Rührer und einem Rückflußkühler ausgestattet ist. 44,8 ml Chinolin und 4,0 ml Pyridin werden zugegeben, und die Aufschlämmung wird unter Rühren 6 Stunden auf 200° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 120 ml 6n-Salzsäure und Eis gegossen und fünfmal mit je 150 ml siedendem Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden dreimal mit je 200 ml 3 η-Salzsäure extrahiert. Nach to dem Waschen mit Wasser wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, wobei ein 7,41 g wiegendes braunes öl als Rückstand verbleibt. Das öl wird in 125 ml absolutem Methanol gelöst und 30 Minuten mit 370 mg Entfärbungskohle gekocht Das Filtrat wird auf 60 ml eingeengt; es scheidet sich eine gelbe Festsubstanz zusammen mit einem braunen öl ab. Die Festsubstanz wird mechanisch von dem öl getrennt und in einem Vakuumexsikkator über konzentrierter Schwefelsäure getrocknet. Das Produkt wiegt 2,77 g und schmilzt bei 66,5 bis 67,5° C. Das braune öl wird bei 146°C/0,l mm Hg destilliert und das Sublimat aus 25 ml absolutem Methanol kristallisiert, wobei man 2,65 g Substanz vom F. = 66,5 bis 67,5° C erhält (77%ige Ausbeute). *5

Analyse für C₁₆H₁₂OS:-

Berechnet ... C 76,16, H 4,80, S 12,71%;
gefunden .... C 76,35, H 4,61, S 12,60%.

30

3-Methylmercapto-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten (Stufe 2 a, 3 a)

Das Grignard-Reagens wird aus 4,86 g (0,2 g Atom) Magnesium und 24,34 g (0,2MoI) 3-Dimethylaminopropylchlorid in 100 ml Tetrahydrofuran nach der Vorschrift in HeIv. Chim. Acta 24, 209 E (1941) hergestellt. Die Lösung wird durch Bestimmung des Magnesiumgehalts standardisiert. Ein 0,043 Mo! des Grignard-Reagens enthaltendes Volumen der Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt und gerührt, während eine Lösung von 5,38 g (0,0213MoI) 3-Methylmercapto - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten - 5 - on in 28 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 20 Minuten zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten in einem Eisbad und 90 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die Hauptmenge des Lösungsmittels wird dann bei 45° C unter vermindertem Druck abdestilliert, und 70 ml Benzol werden zu dem Rückstand zugegeben. Die Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt und das Grignard-Addukt durch tropfenweise Zugabe von 20 ml Wasser unter Rühren hydrolysiert. Die Benzollösung wird abgetrennt und der gelatinöse Rucks'and dreimal mit je 50 ml siedendem Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden dreimal mit je 45 ml 0,5 m-Cilronensäurelösung extrahiert und einmal mit 50 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Lösungen werden mit Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der gelbe feste Rückstand vom F. = 127 bis 129° C wiegt 6,88 g (95%). Durch Umkristallisieren aus Äthanol—Wasser erhält man 6,50 g Substanz vom F. = 128 bis 129° C.

Analyse Tür C₂₁H₂₅NOS:

Berechnet ... C 74,29, H 7,42, N 4,13%;
gefunden .... C 74,60, H 7,56, N 3,94%.

3-Methylsulfonyl-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten (Stufe 4a)

21,53 g (0,063 Mol) 3-Methylmercapto-5-(3-dimethylaminopropyl) - 5 - hydroxy - 5 H - dibenzo[a,d]-cyclohepten werden in 250 ml Eisessig gelöst, und die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt, während 25,8 ml 30%iges Wasserstoffperoxid tropfenweise unter Rühren zugegeben werden. Nach 22stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Lösung 1 Stunde mit Schwefeldioxid unter von Zeit zu Zeit erfolgendem Kühlen in einem Eisbad gesättigt. Die Lösung wird mit 625 ml lOn-Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und dreimal mit je 300 ml Benzol extrahiert. Nach Waschen der vereinigten Extrakte mit Wassei wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein gelber öliger Rückstand verbleibt, der 23,20 g wiegt. Das öl verfestigt sich beirr Stehen bei Zimmertemperatur. Durch viermalige! Umkristallisieren aus Methanol —Wasser erhält mai 13,22 g (57%) Substanz vom F. = 170,5 bis 171,5"C

Analyse Tür C₂₁H₂₅NO₃S:

Berechnet ... C 67,89, H 6,78. N 3,77%;
gefunden .... C 67.72, H 6,78, N 3,59%.

509645/3

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindungen der F ormeln

)— SO₂CH₃

HO

CH₁CHXH₁N

CH.,